Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2108/02730

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Tacrolimusum Astron 1 mg tvrdé kapsule

takrolimus

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte.

• Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Tacrolimusum Astron a na čo sa používa

2. Skôr ako použijete Tacrolimusum Astron

3. Ako používať Tacrolimusum Astron

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Tacrolimusum Astron

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE TACROLIMUSUM ASTRON A NA ČO SA POUŽÍVA

Tacrolimusum Astron patrí do skupiny liekov nazývaných imunosupresíva. Po transplantácii Vášho orgánu (napr. pečene, obličky, srdca) sa Váš imunitný systém bude snažiť odmietnuť nový orgán. Tacrolimusum Astron sa používa na to, aby zabraňoval odmietnutiu nových transplantovaných orgánov.

Tacrolimusum Astron môže byť predpísaný aj na liečbu odmietania transplantovaného orgánu. Ak užívate lieky, ktoré majú zabrániť odmietnutiu orgánu, a ak tieto lieky nie sú dostatočne účinné, lekár môže v rámci Vašej liečby prejsť na liečbu takrolimom.

Tacrolimusum Astron sa často používa v kombinácii s inými liekmi, ktoré tiež potláčajú imunitný systém.

2. SKÔR AKO POUŽIJETE TACROLIMUSUM ASTRON

Nepoužívajte Tacrolimusum Astron:

• keď ste alergický (precitlivený) na takrolimus alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek takrolimu.

• keď ste alergický (precitlivený) na ktorékoľvek antibiotikum patriace do podskupiny makrolidových antibiotík (napr. erytromycín, klaritromycín, josamycín).

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Tacrolimusum Astron

• Užívajte takrolimus každý deň dovtedy, pokiaľ bude potrebné potlačenie imunitného systému na zabránenie odmietnutia transplantovaného orgánu. Musíte byť v pravidelnom kontakte s Vaším lekárom.

• Počas liečby Tacrolimusum Astron 1 mg tvrdými kapsulami Vás lekár môže z času na čas podrobiť rôznym testom (vrátane krvných a močových testov, testov činnosti srdca, testov vizuálneho a neurologického stavu). Tieto vyšetrenia sú bežné a pomáhajú lekárovi určiť dávku takrolimu, ktorá je pre Vás najvhodnejšia.

• Nepoužívajte žiadne rastlinné prípravky, ako je napríklad ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), ani žiadne iné rastlinné lieky, pretože tieto môžu ovplyvniť účinok takrolimu a následne aj dávku, ktorú potrebujete užívať. Ak máte pochybnosti opýtajte sa, prosím, svojho lekára predtým, ako užijete akékoľvek rastlinné prípravky alebo lieky.

• Ak máte problémy s pečeňou alebo ak ste prekonali chorobu, ktorá mala vplyv na Vašu pečeň, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi, pretože to môže mať vplyv na dávku Tacrolimusum Astron tvrdých kapsúl, ktoré musíte užívať.

• Ak ste mali hnačku, ktorá trvala dlhšie ako jeden deň, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi, pretože to môže byť potrebné pri upravovaní dávku Tacrolimusum Astron tvrdých kapsúl, ktoré musíte užívať.

• Počas užívania Tacrolimusum Astron tvrdých kapsúl sa nevystavujte slnečnému svetlu ani ultrafialovému žiareniu. Noste ochranný odev, ktorý zakryje celé telo, a používajte krém s vysokým ochranným faktorom. Je to kvôli možnému riziku vzniku zhubných kožných zmien súvisiacich s imunosupresívnou liečbou.

• Ak potrebujete akékoľvek očkovanie, informujte, prosím, vopred svojho lekára. Lekár navrhne ďalší postup, ktorý bude pre Vás najvhodnejší.

Používanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Takrolimus sa nemôže užívať s cyklosporínom.

Hladina takrolimu v krvi môže byť ovplyvnená inými liekmi, ktoré užívate, a hladiny iných liekov v krvi zas môžu byť ovplyvnené podávaným takrolimom. To môže následne viesť k zvýšeniu alebo zníženiu dávky takrolimu. Lekára informujte najmä v prípade, ak užívate alebo ste nedávno užívali lieky s týmito aktívnymi látkami:

• lieky proti hubovým ochoreniam a antibiotiká, najmä takzvané makrolidové antibiotiká, ako je napr. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol, erytromycín, klaritromycín, josamycín a rifampicín,

• inhibítory HIV proteázy, napr. ritonavir,

• omeprazol, ktorý sa používa na liečbu žalúdočných vredov,

• hormonálne liečby s etinylestradiolom (napr. tablety na zabránenie počatia užívané ústami) alebo danazol,

• lieky na vysoký krvný tlak alebo problémy so srdcom ako nifedipín, nikardipín, diltiazem a verapamil,

• lieky známe ako „statíny“ používané na liečbu zvýšenej hladiny cholesterolu a triacylglycerolov,

• fenytoín alebo fenobarbital, ktoré sa používajú na liečbu epilepsie,

• kortikosteroidy prednizolón a metylprednizolón,

• nefazodón, ktorý sa používa na liečbu depresie,

• ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Informujte svojho lekára, ak musíte používať (alebo ak momentálne používate) ibuprofen, amfotericín B alebo antivirotiká (ako napríklad aciklovir). Tieto lieky môžu podráždiť obličky alebo nervový systém, ak sa podávajú spolu s Tacrolimusum Astron tvrdými kapsulami.

Keď používate Tacrolimusum Astron tvrdé kapsule, lekára je potrebné informovať aj v prípade, ak užívate draslíkové výživové doplnky alebo draslík šetriace lieky (pilulky ako amilorid, triamteren alebo spironolaktón), niektoré lieky proti bolesti (známe ako nesteroidné protizápalové lieky, napríklad ibuprofen), lieky proti zrážavosti alebo ústne podávané lieky na diabetes.

Používanie Tacrolimusum Astron s jedlom a nápojmi

Tacrolimusum Astron by ste mali vo všeobecnosti užívať nalačno alebo aspoň 1 hodinu pred jedlom alebo 2 až 3 hodiny po jedle. Počas užívania Tacrolimusum 1 mg tvrdých kapsúl sa nesmie konzumovať grapefruit ani grapefruitová šťava.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak plánujete otehotnieť, alebo si myslíte, že môžete byť tehotná, skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Takrolimus sa vylučuje do materského mlieka. Preto počas užívania takrolimu nemôžete dojčiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Neveďte vozidlá alebo neobsluhujte stroje, ak po užití Tacrolimusum Astron máte pocity závratu, ospalosti alebo poruchy videnia. Tieto účinky sa oveľa častejšie pozorujú pri užití Tacrolimusum Astron s alkoholom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Tacrolimusum Astron

Tacrolimusum Astron 1 mg tvrdé kapsule obsahujú 0,048 g laktózy. Pri podávaní podľa odporúčaní pre dávkovanie je potrebné brať do úvahy, že každá dávka obsahuje 0,048 g laktózy. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím svojho lieku. Pacienti so zriedkavým dedičným ochorením galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

3. AKO POUŽÍVAŤ TACROLIMUSUM ASTRON

Vždy užívajte takrolimus presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak v niečom nemáte istotu, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Počiatočnú dávku Tacrolimusum Astron tvrdých kapsúl na zabránenie odmietnutia transplantovaného orgánu určuje lekár v závislosti od Vašej telesnej hmotnosti. Prvá dávka priamo po transplantácii býva zvyčajne v rozsahu od 0,075 do 0,30 mg na 1 kg telesnej hmotnosti denne v závislosti od toho, ktorý orgán bol transplantovaný.

Vaša dávka závisí od Vášho celkového stavu a od toho, aké ďalšie lieky na potlačenie imunitného systému užívate. Budú nevyhnutné pravidelné krvné vyšetrenia, aby sa určila správna dávka a aby sa z času na čas upravila. Po stabilizácii Vášho stavu lekár za normálnych okolností zníži dávku Tacrolimusum Astron tvrdých kapsúl. Lekár Vám zvyčajne povie, koľko kapsúl máte užiť a ako často ich máte užívať.

Tacrolimusum Astron tvrdé kapsule sa užívajú ústami dvakrát denne, zvyčajne ráno a večer. Takrolimus sa zvyčajne užíva nalačno alebo aspoň 1 hodinu pred jedlom alebo 2 až 3 hodiny po jedle. Kapsule sa majú prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Tvrdú kapsulu užite ihneď ako ju vyberiete z blistra. Pokiaľ užívate takrolimus, vyhýbajte sa konzumácii grapefruitu a grapefruitovej šťavy.

Ak použijete viac Tacrolimusum Astron, ako máte

Ak ste náhodou užili priveľa kapsúl, okamžite vyhľadajte svojho lekára alebo kontaktujte najbližšiu pohotovosť.

Ak zabudnete použiť Tacrolimusum Astron

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak ste zabudli užiť Tacrolimusum Astron tvrdé kapsule, počkajte na čas, kedy bude potrebné užiť ďalšiu dávku, a potom pokračujte ako zvyčajne.

Ak prestanete používať Tacrolimusum Astron

Zastavenie liečby Tacrolimusum tvrdými kapsulami môže zvýšiť riziko odmietnutia transplantovaného orgánu. Neprerušujte Vašu liečbu, pokiaľ Vám tak nepovie Váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Tacrolimusum Astron môžu spôsobovať vedľajšie účinky, hoci tie sa neprejavia u každého.

Možné vedľajšie účinky sú zoradené podľa frekvencie výskytu s použitím nasledujúcich kategórií:

veľmi časté: hlásený u viac ako 1 z 10 pacientov

časté: hlásený u 1 až 10 z 100 pacientov

menej časté: hlásený u 1 až 10 z 1 000 pacientov

zriedkavé: hlásený u 1 až 10 z 10 000 pacientov

veľmi zriedkavé: hlásený u menej ako 1 z 10 000 pacientov

neznáme: frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov

Veľmi časté

zvýšená hladina cukru v krvi	cukrovka	zvýšenie hladiny draslíka v krvi
problémy so spánkom	triaška	bolesť hlavy
zvýšený krvný tlak	hnačka	nevoľnosť
problémy s obličkami

Časté

zníženie počtu krviniek (krvných doštičiek, červených alebo bielych krviniek), zvýšenie počtu bielych krviniek, zmeny počtu červených krviniek

zníženie hladiny horčíka, fosforu, draslíka, vápnika alebo sodíka v krvi, nadmerný obsah tekutín, zvýšenie hladiny kyseliny močovej alebo tukov v krvi, znížená chuť do jedla, zvýšená kyslosť krvi, iné zmeny solí v krvi,

príznaky úzkosti, zmätenosť a strata orientácie, zmeny nálady, nočné mory, duševné poruchy,

poruchy vedomia, mravčenie, zníženie citlivosti (niekedy bolestivé) rúk a chodidiel, závraty, zníženie schopnosti písať, poruchy nervového systému,

rozmazané videnie, zvýšená citlivosť na svetlo,

zvonenie v ušiach,

znížený prietok krvi v srdcových cievach, rýchlejší srdcový rytmus,

krvácanie, čiastočné alebo úplné zablokovanie krvných ciev, znížený krvný tlak,

problémy s dychom, zmeny pľúcneho tkaniva, hromadenie tekutiny v oblasti pľúc, zápal hltana, kašeľ, príznaky podobné chrípke,

zápaly vredov spôsobujúce bolesti brucha alebo hnačku, krvácanie do žalúdka, zápaly alebo vredy v ústach, hromadenie tekutiny v bruchu, vracanie, bolesti brucha, poruchy trávenia, zápchy, plynatosť, nafukovanie, riedka stolica, problémy so žalúdkom,

zmeny funkcií a pečene a pečeňových enzýmov, zožltnutie kože v dôsledku problémov s pečeňou, poškodenie pečeňového tkaniva a zápaly pečene,

svrbenie, vyrážka, vypadávanie vlasov, akné, zvýšené potenie,

bolesť kĺbov, končatín alebo chrbta, svalové kŕče,

nedostatočná činnosť obličiek, znížená tvorba moču, narušené alebo bolestivé močenie,

celková slabosť, horúčka, hromadenie tekutiny v tele, bolesť a nepokoj, zvýšenie hladiny enzýmu alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenie telesnej hmotnosti, narušené vnímanie telesnej teploty,

nedostatočná činnosť transplantovaného orgánu.

Menej časté

zmeny zrážavosti krvi, zníženie počtu všetkých krvných teliesok,

odvodnenie organizmu, zníženie obsahu bielkovín alebo cukru v krvi, zvýšenie hladiny fosfátu v krvi,

kóma, krvácanie do mozgu, mozgové príhody, paralýza, poruchy mozgovej činnosti, reči a výslovnosti, poruchy pamäte,

zákal očnej šošovky,

poruchy sluchu,

nepravidelný rytmus srdca, zastavovanie srdca, znížený výkon srdca, poruchy srdcového svalu, zväčšenie srdcového svalu, silnejší tlkot srdca, zmeny EKG, abnormálny tlkot srdca a pulz,

krvná zrazenina v žile končatiny, šok,

ťažkosti s dýchaním, poruchy dýchacieho traktu, astma,

upchanie čreva, zvýšenie hladiny enzýmu amyláza v krvi, spätný prechod obsahu žalúdka do hrdla, oneskorené vyprázdňovanie žalúdka,

zápal kože, pocit pálenia na slnku,

poruchy kĺbov

neschopnosť vymočiť sa, bolestivá menštruácia a neobvyklé menštruačné krvácanie,

zlyhanie niektorých orgánov, príznaky podobné chrípke, zvýšená citlivosť na teplo a chlad, pocit tlaku na hrudi, nervozita alebo neobvyklý pocit, zvýšenie hladiny enzýmu laktátdehydrogenázy v krvi, úbytok telesnej hmotnosti.

Zriedkavé

drobné krvácania na Vašej pokožke v dôsledku krvných zrazenín	zvýšená stuhnutosť svalov	hromadenie tekutiny v blízkosti srdca
slepota	hluchota (poruchy sluchu)	náhla dýchavičnosť
tvorba cýst vo Vašom pankrease	problémy s prietokom krvi v pečeni	zvýšenie ochlpenia
závažné ochorenia s opuchmi kože, úst, očí a pohlavných orgánov,	smäd	pocit ťažoby na hrudníku,
znížená pohyblivosť	vred

Veľmi zriedkavé

svalová slabosť	abnormálny echokardiogram	zlyhanie pečene
zúženie žlčovodu	bolestivé močenie v krvou v moči	zvýšenie objemu tukového tkaniva

Imunosupresíva vrátane takrolimu oslabujú obranné mechanizmy Vášho tela, aby tak zabránili odmietnutiu transplantovaného orgánu. Vaše telo tak nie je tak odolné voči infekciám ako za normálnych okolností. Ak teda užívate takrolimus, ľahšie a častejšie ako zvyčajne sa môžete infikovať infekciami kože, úst, žalúdka a tráviacej sústavy, pľúc a močových ciest.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ TACROLIMUSUM ASTRON

• Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

• Nepoužívajte Tacrolimusum Astron po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

• Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

• Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Tacrolimusum Astron obsahujú

Liečivo je takrolimus.

Každá kapsula obsahuje 1 mg takrolimu.

Ďalšie zložky lieku Tacrolimusum Astron 1 mg tvrdé kapsule sú: monohydrát laktózy, sodná soľ kroskarmelózy (E468), hypromelóza (E464) a stearát horečnatý (E572).

Zloženie jadra Tacrolimus 1 mg tvrdej kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E 171), laurylsulfát sodný

Potlač na povrchu kapsule: šelak, propylénglykol, hydroxid draselný, čierny oxid železitý (E172).

Ako vyzerajú Tacrolimusum Astron a obsah balenia:

Biele želatínové tvrdé kapsule (veľkosť "5" vytlačená s označením TCR na obale a s označením „1“ na tele) obsahujúce biely až sivobiely granulárny prášok.

Tacrolimusum Astron sú k dispozícii v blistroch

Balenia po 20, 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Astron Research Limited

Sage House, 319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex,

HA1 4HF,

Veľká Británia

Výrobca:

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex,

HA1 4HF,

Veľká Británia

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Názov členského štátu	Názov lieku
Holandsko	Tacrolimus Astron 1 mg Capsule hard
Česká republika	Tacrolimus Astron 1 mg tvrdé tobolky
Nemecko	Tacrolimus Astron 1 mg hartkapseln
Maďarsko	Tacrolimus Astron 1 mg kemény kapszula
Poľsko	Tacrolimus Astron 1 mg, kapsułki twarde
Rumunsko	Tacrolimusum Astron 1 mg, Capsule
Slovenská republika	Tacrolimusum Astron 1 mg tvrde kapsule
Španielsko	Tacrolimus Astron Research 1 mg cápsulas duras

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v septembri 2011.

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2108/02730

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

_{0><Invented Name>_<}100{>

Tacrolimusum Astron 1 mg tvrdé kapsule

_<0}

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna kapsula obsahuje 1 mg takrolimu.

Pomocná látka: 48,68 mg monohydrátu laktózy

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsule

Biele želatínové tvrdé kapsule (veľkosť "5" vytlačená s označením TCR na obale a s označením „1“ na tele) obsahujúce biely až sivobiely granulárny prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Profylaxia odvrhnutia transplantátu u príjemcov štepu pečene, obličiek a srdca.

Liečba odvrhnutia štepu rezistentného na liečbu inými imunosupresívnymi liekmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba takrolimom si vyžaduje starostlivé sledovanie personálom s požadovanou kvalifikáciou a vybavením. Liek majú predpisovať a zmeny v imunosupresívnej liečbe vykonávať len lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a s manažmentom pacientov po transplantácii.

Neúmyselné, náhodné alebo neodkontrolované zámeny liekových foriem s obsahom takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním sú nebezpečné. Môže to viesť k odvrhnutiu štepu alebo k zvýšenému výskytu nežiaducich účinkov vrátane nízkej alebo nadmernej imunosupresie zapríčinenej klinicky relevantnými rozdielmi v systémovej expozícii takrolimu. Pacienti sa majú udržiavať na jednej liekovej forme s obsahom takrolimu s patričným denným dávkovacím režimom. Zmeny liekovej formy alebo dávkovacieho režimu sa môžu vykonať len pod prísnym dohľadom odborníka na transplantáciu (pozri časť 4.4 a 4.8.). Po zmene na akúkoľvek alternatívnu liekovú formu sa musí vykonať terapeutické monitorovanie lieku a vykonať úpravy v dávkovaní, aby sa zabezpečilo udržanie systémovej expozície takrolimu.

Všeobecné odporúčania

Počiatočné odporúčané dávkovania uvedené ďalej sú určené výhradne ako návod.Dávkovanie lieku Tacrolimusum kapsule má byť v prvom rade založené na individuálnom klinickom posúdení odvrhnutia a znášanlivosti u každého pacienta a podporené sledovaním hladiny v krvi (pozri nižšie odporúčané cieľové koncentrácie v celom objeme krvi). Ak sa objavia klinické príznaky odvrhnutia, má sa zvážiť zmena imunosupresívneho režimu.

Takrolimus sa môže podávať intravenózne alebo perorálne. Zvyčajne sa dávkovanie môže začať perorálne; v prípade potreby sa obsah kapsule suspendovaný vo vode podáva pomocou nazogastrickej sondy.

Tacrolimusum kapsule sa zvyčajne podávajú v kombinácii s inými imunosupresívnymi liečivami v počiatočnom pooperačnom období. Dávka Tacrolimusum kapsúl sa môže meniť v závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu.

Spôsob podania

Odporúča sa, aby sa perorálna denná dávka podávala v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Kapsule by sa mali užiť bezprostredne po vylúpnutí z blistra. Kapsule sa majú prehltnúť s tekutinou (najlepšie s vodou).

Aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2), kapsule sa majú obvykle užívať na prázdny žalúdok alebo najmenej 1 hodinu pred alebo 2 až 3 hodiny po jedle.

Trvanie liečby

Na potlačenie odmietnutia štepuje nutné zachovávať imunosupresiu. Preto nie je možné pre trvanie terapie stanoviť žiadny limit.

Odporúčania pre dávkovanie – transplantácia pečene

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí

Perorálna liečba takrolimom sa má začať dávkou 0,10 – 0,20 mg/kg/deň podanou v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Podávanie sa má začať približne 12 hodín po ukončení operácie.

Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať intravenózna liečba dávkou 0,01 – 0,05 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti

Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne podávanie, počiatočná intravenózna dávka 0,05 mg/kg/deň sa má podať ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí

Dávky Tacrolimusum kapsúl sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu, čo vedie k monoterapii Tacrolimusum kapsulami. Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a môže vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.

Liečba odvrhnutia – dospelí a deti

Zvýšené dávky Tacrolimusum kapsúl, doplnková liečba kortikosteroidmi a zahájenie krátkodobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami sa všetky používali na zvládnutie epizód odvrhnutia. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr. zvýraznené nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže sa vyžadovať zníženie dávky Tacrolimusum kapsúl.

Pri prechode na Tacrolimusum kapsule sa liečba má začať odporúčanou počiatočnou perorálnou dávkou pre primárnu imunosupresiu.

Informácie o zmene z cyklosporínu na takrolimus, pozri nižšie v časti „Stanovenie dávky u špecifických populácií pacientov“.

Odporúčania pre dávkovanie – transplantácia obličiek

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí

Perorálna liečba takrolimom sa má začať dávkou 0,20 – 0,30 mg/kg/deň podanou v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Podávanie sa má začať do 24 hodín po ukončení operácie.

Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať intravenózna liečba dávkou 0,05 – 0,10 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti

Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne podávanie, má sa podať počiatočná intravenózna dávka 0,075 – 0,100 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí

Dávky Tacrolimusum kapsúl sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu, čo vedie k duálnej terapii, ktorej základom sú Tacrolimusum kapsule. Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a môže vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.

Liečba odvrhnutia – dospelí a deti

Zvýšené dávky Tacrolimusum kapsúl, doplnková liečba kortikosteroidmi a zahájenie krátkodobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami sa všetky používali na zvládnutie epizód odvrhnutia. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr. zvýraznené nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže sa vyžadovať zníženie dávky Tacrolimusum kapsúl.

Pri prechode na Tacrolimusum kapsule sa liečba má začať odporúčanou počiatočnou perorálnou dávkou pre primárnu imunosupresiu.

Informácie o zmene z cyklosporínu na takrolimus, pozri nižšie v časti „Stanovenie dávky u špecifických populácií pacientov“.

Odporúčania pre dávkovanie – transplantácia srdca

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí

Tacrolimusum kapsule sa môžu použiť s indukciou protilátkou (čo umožňuje oddialenie začiatku liečby Tacrolimusum kapsulami) alebo bez nej u klinicky stabilných pacientov.

Po indukcii protilátkou sa môže začať perorálna liečba Tacrolimusum kapsulami v dávke 0,075 mg/kg/deň podanej v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Podanie sa má začať do 5 dní po ukončení operácie, ihneď ako je klinický stav pacienta stabilizovaný. Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať intravenózna liečba dávkou 0,01 – 0,02 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Bol publikovaný alternatívny postup, kde sa takrolimus podával perorálne do 12 hodín po transplantácii. Tento postup bol určený pre pacientov bez orgánovej dysfunkcie (napr. renálna dysfunkcia).V tomto prípade bola použitá počiatočná perorálna dávka takrolimu 2 až 4 mg na deň v kombinácii s mykofenolátmofetilom a kortikosteroidmi alebo v kombinácii so sirolimom a kortikosteroidmi.

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti

Pri transplantácii srdca u pediatrických pacientov sa Tacrolimusum kapsule používali s indukciou protilátkou alebo bez nej.

Ak sa u pacientov bez indukcie protilátkou liečba takrolimom začína intravenózne, odporúčaná počiatočná dávka je 0,03 – 0,05 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia s cieľom dosiahnuť koncentráciu takrolimu v celom objeme krvi 15 – 25 ng/ml. Pacienti sa majú prestaviť na perorálnu liečbu tak rýchlo, ako je to klinicky možné. Prvá perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať 8 až 12 hodín po ukončení intravenóznej liečby.

Ak sa po indukcii protilátkou liečba Tacrolimusum kapsulami začína perorálne, odporúčaná počiatočná dávka je 0,10 – 0,30 mg/kg/deň podávaná v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer).

Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí

Dávky Tacrolimusum kapsúl sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú.Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a môže vyžadovať úpravu dávkovania.

Liečba odvrhnutia – dospelí a deti

Zvýšené dávky Tacrolimusum kapsúl, doplnková liečba kortikosteroidmi a zahájenie krátkodobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami sa všetky používali na zvládnutie epizód odvrhnutia.

U dospelých pacientov prestavených na Tacrolimusum kapsúl sa má počiatočná perorálna dávka 0,15 mg/kg/deň podávať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer).

U pediatrických pacientov prestavených na Tacrolimusum kapsule sa má počiatočná perorálna dávka 0,20 – 0,30 mg/kg/deň podávať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer).

Informácie o zmene z cyklosporínu na takrolimus, pozri nižšie v časti „Stanovenie dávky u špecifických populácií pacientov“.

Odporúčania pre dávkovanie – liečba odvrhnutia, iné aloštepy

Odporúčania pre dávkovanie pri transplantácii pľúc, pankreasu a čreva sú založené na obmedzených údajoch z klinického skúšania. U pacientov po transplantácii pľúc sa Tacrolimusum tvrdé kapsuly použili v počiatočnej perorálnej dávke 0,10 – 0,15 mg/kg/deň, u pacientov po transplantácii pankreasu v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň a po transplantácii čreva v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.

Úpravy dávkovania u osobitných skupín pacientov

Pacienti s poruchou činnosti pečene

U pacientov so závažnou poruchou činnosti pečene sa môže vyžadovať zníženie dávky kvôli udržaniu hladín v krvi v odporúčanom cieľovom rozmedzí.

Pacienti s poruchou činnosti obličiek

Keďže renálna funkcia neovplyvňuje farmakokinetiku takrolimu, úprava dávky sa nevyžaduje. Vzhľadom na nefrotoxický potenciál takrolimu sa však odporúča pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane koncentrácie kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu a sledovania vylučovania moču).

Pediatrickí pacienti

U pediatrických pacientov sa zvyčajne vyžadujú 1½ - 2-násobne vyššie dávky ako sú dávky pre dospelých na dosiahnutie podobných hladín v krvi.

Starší pacienti

V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by naznačovali, že sa má dávka u starších pacientov upravovať.

Prestavenie z cyklosporínu

Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí sa prestavujú z liečby založenej na cyklosporíne na liečbu založenú na takrolime (pozri časť 4.4 a 4.5). Liečba Tacrolimusum kapsulami sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi a klinického stavu pacienta. Pri zvýšených hladinách cyklosporínu v krvi sa má podanie dávky odložiť. V praxi sa liečba Tacrolimusum kapsulami začala 12 - 24 hodín po ukončení podávania cyklosporínu. Po zmene sa má pokračovať v sledovaní hladiny cyklosporínu v krvi, pretože klírens cyklosporínu môže byť ovplyvnený.

Odporúčania na dosiahnutie cieľovej koncentrácie v celom objeme krvi

Dávkovanie musí byť primárne založené na klinickom hodnotení odvrhnutia a znášanlivosti u každého jednotlivého pacienta.

Na optimalizáciu dávkovania je dostupných niekoľko imunologických testov pre stanovenie koncentrácie takrolimu v celom objeme krvi vrátane poloautomatickej mikročasticovej enzýmovej imunoanalýzy (MEIA). Porovnania koncentrácií publikovaných v literatúre s individuálnymi hodnotami v klinickej praxi sa musia zhodnotiť pozorne a na základe znalosti použitej metódy. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v celom objeme krvi monitorujú použitím imunoanalytických metód.

Hladiny takrolimu v celom objeme sa majú sledovať počas celého posttransplantačného obdobia. Pri perorálnom podávaní sa majú hladiny v celom objeme krvi stanoviť približne po 12 hodinách od jeho podania, krátko pred podaním nasledujúcej dávky. Frekvencia monitorovania hladiny v krvi má byť na základe klinických potrieb. Vzhľadom na to, že Tacrolimusum kapsule sú liekom s nízkym klírensom, úpravy v dávkovacom režime sa môžu prejaviť v krvi až po niekoľkých dňoch. Hladiny v celom objeme krvi sa počas skorého posttransplantačného obdobia majú sledovať približne dvakrát za týždeň a potom pravidelne počas celej udržiavacej liečby. Hladiny takrolimu v celom objeme krvi sa majú sledovať aj po úprave dávky, zmenách imunosupresívneho režimu alebo počas súbežnej liečby s liečivami, ktoré môžu meniť koncentrácie takrolimu v celom objeme krvi (pozri časť 4.5).

Analýzy výsledkov klinických štúdií naznačujú, že väčšinu pacientov je možné úspešne liečiť, keď sa hladiny takrolimu v celom objeme krvi udržiavajú pri hodnotách pod 20 ng/ml. Pri interpretácii hladín v celom objeme krvi je potrebné vziať do úvahy celkový klinický stav pacienta.

V klinickej praxi sa počas včasného posttransplantačného obdobia hladiny takrolimu v celom objeme krvi obvykle pohybujú v rozsahu 5 – 20 ng/ml u recipientov transplantátu pečene a 10 – 20 ng/ml u pacientov s transplantovanou obličkou a srdcom.Následne počas udržiavacej liečby boli koncentrácie v krvi zvyčajne v rozmedzí 5 – 15 ng/ml u recipientov transplantátu pečene, obličiek a srdca.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na takrolimus alebo iné makrolidy.

Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas počiatočného posttransplantačného obdobia sa majú rutinne sledovať nasledujúce parametre: krvný tlak, EKG, neurologický a vizuálny status, hladiny glukózy v krvi nalačno, elektrolyty (najmä draslík), vyšetrenia na hodnotenie funkcie pečene a obličiek, hematologické parametre, hodnoty koagulácie a stanovenie hladín plazmatických proteínov. Pokiaľ sa zistia klinicky závažné zmeny, musí sa uvažovať o úprave imunosupresívneho režimu.

Boli zaznamenané chyby v liečbe, ktoré zahrňovali neúmyselné, náhodné alebo neodkontrolované zámeny liekových foriem s obsahom takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním. Toto viedlo k vážnym formám nežiaducich účinkov vrátane odmietnutia štepu alebo k iným vedľajším účinkom, ktoré mohli vzniknúť v dôsledku nízkej alebo vysokej expozície takrolimu. Pacienti sa majú udržiavať na jednej liekovej forme s obsahom takrolimu s patričným denným dávkovacím režimom. Zmeny liekovej formy alebo dávkovacieho režimu sa môžu vykonať len pod prísnym dohľadom odborníka na transplantáciu (pozri časť 4.2 a 4.8).

Užívaniu rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) alebo iných rastlinných prípravkov súčasne s takrolimom sa má vyhnúť kvôli riziku interakcií, ktoré vedú k poklesu koncentrácie takrolimu v krvi a k zníženiu klinického účinku takrolimu (pozri časť 4.5).

Pretože hladiny takrolimu v krvi sa môžu počas epizód hnačky výrazne meniť, odporúča sa osobitné sledovanie koncentrácií takrolimu počas epizód hnačky.

Má sa predísť súbežnému podávaniu cyklosporínu a takrolimu a pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, sa má postupovať obozretne (pozri časť 4.2 a 4.5).

Veľmi vzácne sa vyskytla hypertrofia komory alebo hypertrofia septa, ktoré boli hlásené ako kardiomyopatie. Väčšina prípadov bola reverzibilná, vyskytli sa najmä u detí, ktoré mali koncentrácie takrolimu v celom objeme krvi oveľa vyššie ako odporúčané maximálne hladiny. K iným faktorom, u ktorých sa pozorovalo zvýšenie rizika týchto klinických stavov, patria už existujúce ochorenie srdca, užívanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna a hepatálna dysfunkcia, infekcie, retencia tekutín a edém.Preto sa vysoko rizikoví pacienti, najmä malé deti a pacienti, ktorí dostávajú vysoké dávky imunosupresív, majú sledovať pomocou vyšetrení ako echokardiografia alebo EKG pred a po transplantácii (napr. na začiatku každé tri mesiace a potom v 9 – 12-mesačných intervaloch). Ak sa vyskytnú abnormality, musí sa zvážiť zníženie dávky Tacrolimusum kapsúl alebo zmena liečby s iným imunosupresívom. Takrolimus môže predĺžiť QT-interval, ale o zapríčinení Torsades de Pointes v súčasnosti chýbajú preukázateľné dôkazy. Opatrne sa musí postupovať u pacientov s diagnostikovaným vrodeným syndrómom dlhého QT-intervalu alebo s podozrením na tento syndróm.

U pacientov liečených Tacrolimusum kapsulami bol hlásený vznik lymfoproliferatívnych ochorení spojených s EBV.Pacienti prestavení na terapiu Tacrolimusum kapsulami nesmú súbežne dostávať antilymfocytárnu liečbu. U veľmi malých (< 2 roky) EBV-VCA-negatívnych detí sa zaznamenalo zvýšené riziko vzniku lymfoproliferatívnych ochorení. Preto sa v tejto skupine pacientov ešte pred začiatkom liečby takrolimom musí zistiť sérologia EBV-VCA. Počas liečby sa odporúča starostlivé sledovanie s EBV-PCR. Pozitívne EBV-PCR môže pretrvávať niekoľko mesiacov, čo nie je samo osebe indikáciou lymfoproliferatívneho ochorenia alebo lymfómu.

U pacientov liečených takrolimom bol hlásený výskyt syndrómu posteriornej reverzibilnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov užívajúcich takrolimus prejavujú príznaky poukazujúce na PRES ako bolesť hlavy, zmenený duševný stav, záchvaty a poruchy videnia, musí sa vykonať rádiologické vyšetrenie (napr. MRI). Ak sa diagnostikuje PRES, odporúča sa náležité sledovanie krvného tlaku a okamžité vysadenie systémovo podávaného takrolimu. Pri prijatí vhodných opatrení dôjde u väčšiny pacientov k úplnému obnoveniu pôvodného stavu.

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane takrolimu hrozí zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálne, hubové, vírusové a protozoálne). Medzi tieto stavy patrí nefropatia spojená s BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom. Tieto infekcie často súvisia s vysokým celkovým množstvom imunosupresívnych škodlivín v organizme a môžu viesť k vážnym alebo smrteľným stavom, ktoré musí lekár vziať do úvahy pri pacientoch s porušenou činnosťou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

Podobne ako u iných imunosupresívnych liečiv, z dôvodu možného rizika malígnych kožných zmien sa má obmedziť vystavenie slnečnému žiareniu a UV žiareniu nosením ochranného oblečenia a používaním krému s vysokým ochranným faktorom.

Podobne ako u iných silných imunosupresívnych liečiv, riziko sekundárneho karcinómu nie je známe (pozri časť 4.8).

Keďže Tacrolimusum kapsule obsahujú laktózu, pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j., v podstate neobsahuje sodík.

Interakcie metabolizmu

Systémovo dostupný takrolimus je metabolizovaný pečeňovým CYP3A4. Existuje tiež dôkaz o gastrointestinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej stene. Súbežné užívanie liekov alebo rastlinných prípravkov, o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu a znížiť alebo zvýšiť tak jeho hladiny v krvi.Pri súbežnom užívaní akýchkoľvek látok, ktoré by mohli meniť metabolizmus CYP3A, sa preto odporúča sledovať hladiny takrolimu v krvi a upraviť vhodnú dávku takrolimu na udržanie rovnakej expozície (pozri časť 4.2 a 4.4).

Inhibítory metabolizmu

U nasledujúcich liečiv bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladiny takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom erytromycínom alebo s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavirom). Súbežné užívanie týchto liečiv si môže vyžadovať znížené dávky takrolimu u takmer všetkých pacientov.

Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne, jozamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazéme, verapamile, danazole, etinylestradiole, omeprazole a nefazodóne.

In vitro bolo dokázané, že ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu sa javia nasledujúce liečivá: bromokriptín, kortizón, dapsón, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretisterón, guanidín, tamoxifen, troleandomycín.

Bolo hlásené, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi, a preto je potrebné sa jej vyhnúť.

Induktory metabolizmu

U nasledujúcich liečiv bolo klinicky dokázané, že znižujú hladiny takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom alebo ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), čo môže vyžadovať zvýšené dávky takrolimu skoro u všetkých pacientov. Boli pozorované aj klinicky významné interakcie s fenobarbitalom. Ukázalo sa, že udržiavacie dávky kortikosteroidov znižujú hladiny takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednizolónu alebo metylprednizolónu podávané pri liečbe akútnej rejekcie majú potenciál zvyšovať alebo znižovať hladiny takrolimu v krvi.

Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie takrolimu.

Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov

Takrolimus je známy CYP3A4 inhibítor, a preto súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov.

Polčas cyklosporínu je predĺžený, ak sa súbežne podáva takrolimus. Okrem toho sa môžu objaviť synergicko/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu a má sa postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým bol predtým podávaný cyklosporín (pozri časť 4.2 a 4.4).

Bolo preukázané, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.

Vzhľadom na to, že takrolimus môže znižovať klírens kontraceptív na báze steroidov, čo vedie k zvýšenej expozícii hormónom, osobitná pozornosť sa musí venovať rozhodnutiu o užívaní kontraceptív.

K dispozícii sú len obmedzené vedomosti o interakcii medzi takrolimom a statínmi.Údaje, ktoré sú k dispozícii, ukazujú, že farmakokinetika statínov sa väčšinou nemení pri súbežnom podaní s takrolimom.

Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znižovať klírens a zvyšovať polčas pentobarbitalu a fenazónu.

Ostatné interakcie, ktoré viedli ku klinicky škodlivým účinkom

Súbežné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické alebo neurotoxické účinky, môže tieto účinky zvýšiť (napr. aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, sulfametoxazol+trimetoprim, NSAID, ganciklovir alebo aciklovir).

Zvýšená nefrotoxicita bolo pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofénu v spojení s takrolimom.

Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť už existujúcu hyperkaliémiu, je potrebné predísť vysokému príjmu draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť reakciu na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Má sa vyhnúť použitiu živých atenuovaných vakcín.

Zváženie väzby na bielkoviny

Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Musia sa vziať do úvahy možné interakcie s inými liekmi, o ktorých je známe, že vykazujú vysokú afinitu k plazmatickým bielkovinám (napr. NSAID, perorálne antikoagulanciá alebo perorálne antidiabetiká).

4.6 Gravidita a laktácia

Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus dokáže prechádzať placentou. Obmedzené údaje získané od príjemcov transplantovaných orgánov nepreukazujú zvýšené riziko nežiaducich účinkov na priebeh a ukončenie gravidity pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie relevantné epidemiologické údaje. Po zvážení potreby liečby môže byť takrolimus podávaný gravidnej žene, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva a ak očakávaný prínos vyváži potenciálne riziko pre plod. V prípade vystavenia nenarodeného jedinca in uteropôsobeniu liečiva sa odporúča monitorovanie novorodenca kvôli možným nežiaducim účinkom takrolimu (najmä účinkom na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu (< 37. týždeň), ako aj hyperkaliémia u novorodencov (incidencia 8 zo 111 novorodencov, t. j., 7,2 %), hoci táto sa upraví na fyziologickú spontánne.

U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3). Takrolimus mal vplyv na plodnosť samcov potkana (pozri časť 5.3).

Laktácia

Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prestupuje do materského mlieka. Keďže škodlivé účinky na novorodenca sa nedajú vylúčiť, ženy nemajú dojčiť, pokiaľ užívajú Tacrolimusum tvrdé kapsuly.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Tento účinok sa môže zosilniť, ak sa Tacrolimusum tvrdé kapsuly podávajú v kombinácii s alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je kvôli základnému ochoreniu a súbežnému užívaniu viacnásobnej medikácie často ťažké stanoviť.

Mnohé nežiaduce účinky uvedené nižšie sú reverzibilné a/alebo reagujú na zníženie dávky. Ukazuje sa, že s perorálnym podávaním je spojená nižšia incidencia nežiaducich účinkov v porovnaní s intravenóznym použitím. Nežiaduce účinky sú uvedené nižšie v klesajúcom poradí podľa frekvencie výskytu: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), menej časté (≥1/1 000, <1/100), zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

V rámci postmarketingových skúseností boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie:

Poruchy srdca a poruchy srdcovej činnosti
Časté:	ischemické poruchy koronárnej artérie, tachykardia
Menej časté:	ventrikulárne arytmie a zástava srdca, srdcové zlyhanie, kardiomyopatia, ventrikulárna hypertrofia, supraventrikulárne arytmie, palpitácie, abnormálne EKG nálezy, abnormality srdcového rytmu a tepu
Zriedkavé:	perikardiálna efúzia
Veľmi zriedkavé:	abnormálny echokardiogram
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:	anémia, leukopénia, trombocytopénia, leukocytóza, abnormálne výsledky vyšetrení červených krviniek
Menej časté:	koagulopatia, abnormálne výsledky vyšetrení koagulácie a krvácania, pancytopénia, neutropénia
Zriedkavé:	trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	triaška, bolesti hlavy
Časté:	záchvaty, poruchy vedomia, parestézia a dyzestézia, periférna neuropatia, závraty, zhoršenie písania, poruchy nervového systému
Menej časté:	kóma, hemorágia centrálneho nervového systému a cerebrovaskulárne príhody, paralýza a paréza, encefalopatia, abnormality v používaní reči a jazyka, amnézia
Zriedkavé	hypertónia
Veľmi zriedkavé:	myasténia
Poruchy oka
Časté:	rozmazané videnie, fotofóbia, poruchy oka
Menej časté:	katarakta
Zriedkavé:	slepota
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	tinitus
Menej časté:	hypoakúzia
Zriedkavé:	neurosenzorická hluchota
Veľmi zriedkavé:	poruchy sluchu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	dyspnoe, poruchy pľúcneho parenchýmu, pleurálna efúzia, faryngitída, kašeľ, prekrvenie nosa a zápaly
Menej časté:	respiračné zlyhanie, poruchy dýchacej sústavy, astma
Zriedkavé:	akútny respiračný distres syndróm
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	hnačka, nauzea
Časté:	zápaly gastrointestinálneho traktu, vredy a perforácie gastrointestinálneho traktu, krvácania do gastrointestinálneho traktu, stomatitída a ulcerácia, ascites, vracanie, bolesti gastrointestinálneho traktu a brušnej dutiny, dyspeptické príznaky a symptómy zápchy, plynatosť, meteorizmus a distenzia, riedka stolica, gastrointestinálne príznaky a symptómy
Menej časté:	paralytický ileus, peritonitída, akútna a chronická pankreatitída, zvýšená hladina amylázy v krvi, ochorenie gastroezofagálneho reflexu, poruchy vyprázdňovania žalúdka
Zriedkavé:	neúplný ileus, pankreatické pseudocysty
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Veľmi časté:	poškodenie činnosti obličiek
Časté:	zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, oligúria, tubulárna nekróza obličiek, toxická nefropatia, abnormality močových ciest, príznaky ochorenia močového mechúra a močovodu
Menej časté:	anúria, hemolytický uremický syndróm
Veľmi zriedkavé:	nefropatia, hemoragická cystitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté:	pruritus, vyrážka, alopécia, akné, zvýšené potenie
Menej časté:	dermatitída, fotosenzitivita
Zriedkavé:	toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)
Veľmi zriedkavé:	Stevensov-Johnsonov syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:	artralgia, svalové kŕče, bolesti končatín, bolesti chrbta
Zriedkavé:	poruchy kĺbov
Poruchy endokrinného systému
Zriedkavé:	hirzutizmus
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia
Časté:	hypomagnezémia, hypofosfatémia, hypokaliémia, hypokalciémia, hyponatriémia, nadmerné zavodnenie, hyperurikémia, znížená chuť do jedla, anorexia, metabolická acidóza, hyperlipidémia, hypercholesterolémia, hypertriacylglyceridémia, iné abnormality elektrolytov
Menej časté	dehydratácia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia, hypoglykémia
Infekcie a nákazy
Ako je známe aj u iných imunosupresívnych liečiv, pacienti užívajúci takrolimus sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových, bakteriálnych, hubových, protozoálnych). Priebeh už existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované a lokálne infekcie. U pacientov liečených imunosupresívami vrátane takrolimu boli hlásené prípady nefropatie spojenej s BK vírusom, ako aj progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom.
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté:	primárna dysfunkcia transplantačného štepu
Benígne a malígne nádory a nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov)
Pacienti užívajúci imunosupresívnu liečbu sú vystavení zvýšenému riziku vzniku malígnych novotvarov. V súvislosti s liečbou takrolimom boli hlásené benígne ako aj malígne nádory vrátane EBV-pridružených lymfoproliferatívnych porúch a kožných malígnych novotvarov.
Poruchy ciev
Veľmi časté:	hypertenzia
Časté:	krvácanie, tromboembolické a ischemické príhody, periférne cievne poruchy, hypotenzné cievne poruchy
Menej časté:	infarkt, trombóza hĺbkových žíl končatín, šok
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté:	astenické stavy, horúčkovité stavy, edém, bolesť a pocit nepohodlia, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy krvi, zvýšená telesná hmotnosť, narušené vnímanie telesnej teploty
Menej časté:	multiorgánové zlyhanie, ochorenie podobné chrípke, teplotná neznášanlivosť, pocit tlaku na hrudi, pocit nervozity, neobvyklé pocity, zvýšenie hladiny laktátdehydrogenázy v krvi, zníženie telesnej hmotnosti
Zriedkavé:	smäd, úpadok, zvieranie hrudníka, znížená pohyblivosť, vredy
Veľmi zriedkavé:	zvýšenie objemu tukového tkaniva
Poruchy imunitného systému
U pacientov užívajúcich takrolimus boli pozorované alergické a anafylaktoidné reakcie (pozri časť 4.4)
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté:	abnormality pečeňových funkcií a enzýmov, cholestáza a žltačka, poškodenie pečeňových buniek a žltačka, cholangitída
Zriedkavé:	trombóza artérie pečene, venookluzívne ochorenie pečene
Veľmi zriedkavé:	zlyhanie pečene, stenóza žlčovodu
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	bolestivá menštruácia a krvácanie z uteru
Psychické poruchy
Veľmi časté:	nespavosť
Časté:	prejavy úzkosti, zmätenosť a dezorientácia, depresia, depresívna nálada, poruchy nálady a znepokojenie, nočné mory, halucinácie, duševné poruchy
Menej časté:	psychotické poruchy

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené.Bolo popísaných niekoľko prípadov náhodného predávkovania a príznaky zahrňovali tras, bolesť hlavy, nauzeu a vracanie, infekcie, žihľavku, letargiu, zvýšenú koncentráciu močovinového dusíka v krvi a zvýšenú koncentráciu kreatinínu v sére a zvýšené hladiny alanínaminotransferázy.

Špecifické antidotum pri liečbe takrolimom nie je dostupné. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, musia sa vykonať všeobecné podporné opatrenia a symptomatická liečba.

Na základe vysokej molekulovej hmotnosti, zlej rozpustnosti vo vode a silnej väzby na proteíny erytrocytov a plazmatické proteíny sa dá očakávať, že sa takrolimus nebude dialyzovať. U jednotlivých pacientov s veľmi vysokými plazmatickými hladinami je na zníženie toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo hemodiafiltrácia. V prípade perorálnej intoxikácie môže pomôcť výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa vykonajú krátko po užití.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory kalcineurínu, ATC kód: L04AD02

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Predpokladá sa, že účinky takrolimu na molekulovej úrovni sprostredkuje väzba na cytozolový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na kalcineurín, čo vedie k inhibícii signálu na transdukčnej dráhe T-buniek, ktorá je závislá od vápnika, čím bráni transkripcii určitého setu génov lymfokínu.

Takrolimus je silne účinné imunosupresívne liečivo a jeho aktivita sa dokázala v in vitroa in vivoexperimentoch.

Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú prevažne zodpovedné za odmietnutie štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek a T-pomocných buniek závislých od proliferácie B-buniek, ako aj tvorbu lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a γ-interferón) a expresiu receptoru interleukínu-2.

Výsledky z publikovaných údajov z iných primárne orgánových transplantácií

Takrolimus sa začína akceptovať aj ako primárny imunosupresívny liek po transplantácii pankreasu, pľúc a po transplantácii čriev. V prospektívnych publikovaných štúdiách bol takrolimus sledovaný ako primárne imunosupresívum približne u 175 pacientov po transplantácii pľúc, u 475 pacientov po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov po intestinálnej transplantácii. Vo všeobecnosti sa bezpečnostný profil takrolimu v týchto publikovaných štúdiách javil ako podobný tomu, ktorý bol zaznamenaný vo veľkých štúdiách, kde bol takrolimus použitý v primárnej liečbe po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti najväčších štúdií v každej indikácii sú sumarizované ďalej.

Transplantácia pľúc

Predbežná analýza nedávnej multicentrickej štúdie sa zaoberala 110 pacientmi, ktorí boli randomizovaní v pomere 1:1 na takrolimus alebo na cyklosporín. Terapia takrolimom sa začínala ako intravenózna infúzia v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt akútnych rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom voči pacientom liečeným cyklosporínom (11,5 % verzus 22,6 %) a nižší výskyt chronickej rejekcie, syndrómu bronchiolotis obliterans (2,86 % verzus 8,57 %). Miera prežívania pacientov po jednom roku bola 80,8 % v skupine s takrolimom a 83 % v skupine s cyklosporínom (Treede et al., 3^rdICI San Diego, US, 2004;Abstract 22).

V inej randomizovanej štúdii bolo 66 pacientov liečených takrolimom a 67 pacientov bolo liečených cyklosporínom. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,025 mg/kg/deň a perorálne bol takrolimus podávaný v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu na konci dávkového intervalu v rozmedzí 10 až 20 ng/ml. Miera prežívania pacientov po jednom bola 83 % pacientov v skupine s takrolimom a 71 % pacientov v skupine s cyklosporínom, miera prežívania po dvoch bola 76 % voči 66 %. Akútnych rejekčných epizód na 100 pacientskych dní bolo numericky menej v skupine s takrolimom (0,85 epizód) ako v skupine s cyklosporínom (1,09 epizód).Obliteratívna bronchiolitída sa vyvinula u 21,7 % pacientov v skupine s takrolimom v porovnaní s 38,0 % pacientov v skupine s cyklosporínom (p = 0,025). Signifikantne viacej pacientov liečených cyklosporínom (n = 13) vyžadovalo zmenu na takrolimus ako pacientov liečených takrolimom na cyklosporín (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

V ďalšej štúdii v dvoch centrách bolo randomizovaných 26 pacientov v takrolimovej voči 24 pacientom v cyklosporínovej skupine. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,05 mg/kg/deň a perorálne bol takrolimus podávaný v dávke 0,1 až 0,3 mg/kg/deň s následným nastavením na cieľovú hladinu na konci dávkového intervalu 12 až 15 ng/ml. Miera prežívania po jednom roku bola 73,1 % v skupine s takrolimom voči 79,2 % v skupine s cyklosporínom. Bez akútnej rejekcie bolo viac pacientov v skupine s takrolimom po 6 mesiacoch (57,7 % verzus 45,8 %) a po jednom roku po transplantácii pľúc (50 % verzus 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

V troch štúdiách bola miera prežívania podobná.Výskyt akútnej rejekcie bol numericky nižší s takrolimom vo všetkých troch štúdiách a v jednej štúdii zaznamenali signifikantne nižší výskyt syndrómu bronchiolitis obliterans s takrolimom.

Transplantácia pankreasu

V multicentrickej štúdii sa zúčastnilo 205 pacientov so simultánne transplantovaným pankreasom a obličkou, ktorí boli randomizovaní na takrolimus (n=103) alebo na cyklosporín (n=102). Počiatočná perorálna dávka takrolimu podľa protokolu bola 0,2 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľové hladiny na konci dávkového intervalu 8 až 15 ng/ml od 5. dňa a 5 až 10 ng/ml po 6. mesiaci. Miera prežívania pankreasu bola po 1 roku signifikantne vyššia s takrolimom: 91,3 % verzus 74,5 % s cyklosporínom (p<0,0005), kým miera prežívania obličkového štepu bola v obidvoch skupinách podobné. Celkovo bola u 34 pacientov zmenená liečba z cyklosporínu na takrolimus, kým len 6 takrolimových pacientov vyžadovalo alternatívnu liečbu (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Transplantácia čreva

Informácie publikované z jedného centra týkajúce sa užívania takrolimu na primárnu liečbu po transplantácii čriev ukázali, že zo 155 pacientov (65 črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multiviscerálne), ktorí dostávali takrolimus a prednizón, bola miera prežívania po 1 roku 75 %, 54 % po 5 rokoch a 42 % po 10 rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola počiatočná perorálna dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne zlepšovali s narastajúcimi skúsenosťami počas 11 rokov. Predpokladá sa, že množstvo inovácií, napr. techniky na skorú detekciu Epstein-Barr (EBV) a CMV infekcií, posilnenie kostnej drene, doplnkové používanie interleukín-2 antagonistu daclizumabu, nižšie počiatočné dávky takrolimu s cieľovými hladinami na konci dávkového intervalu 10 až 15 ng/ml a najnovšie ožarovanie štepu, prispieva k zlepšeniu výsledkov v tejto indikácii v priebehu času (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

U ľudí sa preukázalo, že takrolimus je schopný absorbovať sa cez gastrointestinálny trakt. Po perorálnom podaní Tacrolimusum kapsúl sa dosiahne maximum koncentrácie (C_max) takrolimu v krvi približne za 1 – 3 hodiny. Zdá, že u niektorých pacientov sa takrolimus kontinuálne absorbuje dlhú dobu, čo má za následok relatívne plochý absorpčný profil. Priemerná hodnota biologickej dostupnosti po perorálnom podaní takrolimu je v rozsahu 20 % - 25 %.

Po perorálnom podaní (0,30 mg/kg/deň) pacientom s transplantovanou pečeňou sa u väčšiny pacientov dosiahne rovnovážna koncentrácia takrolimu do 3 dní.

U zdravých jedincov bolo preukázané, že Tacrolimusum kapsule, 1 mg a Tacrolimusum kapsule, 5 mg sú bioekvivalentné, keď sa podávali v ekvivalentnej dávke.

Rýchlosť absorpcie a množstvo absorbovaného takrolimu je najväčšie nalačno. Prítomnosť potravy znižuje mieru aj rozsah absorpcie takrolimu, pričom tento účinok je najefektívnejší po prijatí jedla s vysokým obsahom tuku. Účinok jedla s vysokým obsahom cukrov je menej efektívny.

U stabilizovaných pacientov s transplantátom pečene bola perorálna biologická dostupnosť takrolimu znížená, keď sa podával po jedle so stredným obsahom tuku (34 % kalórií). Zníženie AUC (27 %) a C_max(50 %) a zvýšenie t_max(173 %) v celom objeme krvi bolo evidentné.

Podľa výsledkov zo štúdie na pacientoch so stabilným transplantátom pečene, ktorým bol podaný takrolimus okamžite po skonzumovaní štandardných kontinentálnych raňajok, bol účinok na perorálnu biologickú dostupnosť menší. Bolo evidentné zníženie AUC (2 až 12 %) a C_max(15 až 38 %) a zvýšenie t_max(38 % až 80 %) v celom objeme krvi.

Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu takrolimu.

Medzi AUC a hladinami na konci dávkového intervalu v krvi v rovnovážnom stave je výrazná korelácia. Monitorovanie hladín na konci dávkového intervalu v krvi preto poskytuje dobrý odhad systémovej expozície.

Distribúcia a eliminácia

Distribúcia takrolimu sa po intravenóznej infúzii u ľudí môže hodnotiť ako dvojfázová.

V systémovej cirkulácii sa takrolimus silne viaže na erytrocyty v distribučnom pomere krv/plazmatická koncentráciapribližne 20:1. V plazme sa takrolimus značne (> 98,8 %) viaže na plazmatické proteíny, hlavne na sérový albumín a α-1 kyslý glykoproteín.

Takrolimus sa rozsiahle distribuuje v tele. Distribučný objem v rovnovážnom stave založený na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na celej krvi sú priemerne 47,6 l.

Takrolimus je liečivo s nízkym klírensom. U zdravých jedincov priemerný telesný klírens (TBC) stanovený z koncentrácií v krvi bol 2,25 l/h. U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou a srdcom sa zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h, resp. 3,9 l/h. Pediatrickí recipienti pečene mali TBC približne dvojnásobné v porovnaní s dospelými pacientmi s transplantovanou pečeňou. Predpokladá sa, že faktory ako nízky hematokrit a hladiny proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie takrolimu alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu, sa považujú za zodpovedné za vyšší klírens pozorovaný po transplantácii.

Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je stredný polčas v krvi približne 43 hodín. U dospelých a pediatrických pacientov s transplantátom pečene je priemerne 11,7 hodiny, resp. 12,4 hodiny v porovnaní s 15,6 hodiny u dospelých recipientov transplantátu obličky.Zvýšené hodnoty klírensu prispievajú ku kratšiemu polčasu pozorovanému u recipientov transplantátu.

Metabolizmus a biotransformácia

Takrolimus sa prevažne metabolizuje v pečeni, a to najmä cytochrómom P450-3A4.Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva.Je identifikovaných viacero metabolitov.Len u jedného z nich sa preukázala in vitroimunosupresívna aktivita podobná takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu.Len jeden z inaktívnych metabolitov je prítomný v nízkej koncentrácii v krvnom obehu.Vzhľadom na to sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.

Vylučovanie

Po intravenóznom a perorálnom podaní ¹⁴C-značeného takrolimu bola väčšina rádioaktivity eliminovaná stolicou. Približne 2 % rádioaktivity boli eliminované močom. Menej ako 1 % nezmeneného takrolimu bolo detegované v moči a stolici, čo indikuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer úplne metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Obličky a pankreas sú orgány, ktoré boli primárne postihnuté pri štúdiách toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch. U potkanov takrolimus spôsobil toxický účinok na nervový systém a oči. Reverzibilné kardiotoxické účinky boli pozorované u králikov po intravenóznom podaní takrolimu.

Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola limitovaná dávkami, ktoré majú signifikantnú toxicitu pre matku zvierat. U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc vrátane pôrodu a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť a rast.

Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu a pohyblivosti spermií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah tvrdej kapsule:

monohydrát laktózy,

sodná soľ kroskarmelózy (E468),

hypromelóza (E464),

stearát horečnatý (E572).

Povrch tvrdej kapsule

želatína,

oxid titaničitý (E 171),

laurylsíran sodný.

Potlač na povrchu kapsule: šelak, propylénglykol, hydroxid draselný, čierny oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Takrolimus je inkompatibilný s PVC. Sondy, injekčné striekačky a ostatný materiál, ktorý sa používa na prípravu alebo podanie suspenzie obsahu Takrolimus tvrdých kapsúl, nesmú obsahovať PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ^oC

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Tvrdé kapsule by sa mali užiť bezprostredne po vylúpnutí z blistra.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

blister (alu/alu)

Balenia po 20, 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astron Research Limited

Sage House, 319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex,

HA1 4HF,

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0611/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU