Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.: 2014/07418; 2014/07407; 2014/07406

Písomná informácia pre používateľa

TARKA 180 mg/2 mg tablety

TARKA 240 mg/2 mg tablety

TARKA 240 mg/4 mg tablety

verapamiliumchlorid/trandolapril

filmom obalené tablety

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Tarka a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Tarku

3. Ako užívať Tarku

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Tarku

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Tarka a na čo sa používa

Tarkapatrí do skupiny liekov znižujúcich krvný tlak (nazývané aj antihypertenzíva).

Tarka obsahuje dva rôzne druhy liečiv:

- blokátor vápnikových kanálov (verapamil);

- inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (trandolapril).

Tarkasa používa na liečbu zvýšeného tlaku krvi u pacientov, u ktorých sa krvný tlak upravil liečivami verapamil a trandolapril podávanými samostatne v rovnakom pomere dávok alebo u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný užívaním samotného trandolaprilu alebo verapamilu.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Tarku

Neužívajte Tarku

- ak ste alergický (precitlivený) na trandolapril, verapamil alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6);

- ak ste vy (alebo člen vašej rodiny) mali niekedy ťažkú alergickú reakciu na akýkoľvek iný inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítor). Ak počas užívania Tarky pocítite ťažkú alergickú reakciu zahŕňajúcu opuch tváre, jazyka alebo hrdla (angioneurotický edém), obráťte sa na rýchlu záchrannú službu. Takéto stavy si môžu vyžadovať lekársku liečbu;

- ak sa u vás prejaví šok, spôsobený ťažkou poruchou funkcie srdca (kardiogénny šok);

- ak ste nedávno mali srdcový infarkt, ktorý bol spojený s komplikáciami;

• ak vám váš lekár povedal, že máte srdcovú blokádu druhého alebo tretieho stupňa (poškodený nervový signál v srdci – spôsobujúci veľmi pomalý tlkot srdca) alebo syndróm chorého sínusu (nepravidelný tlkot srdca, vyšší ako normálny) a nemáte kardiostimulátor;

- ak máte obštrukčnú hypertrofickú kardiomyopatiu (zhrubnutie srdcového svalu);

• ak máte srdcové problémy, také ako zlyhanie srdca, srdcová blokáda (nervová blokáda vo vašom srdci), abnormálne pomalý alebo nepravidelný srdcový tlkot alebo takzvaný Wolffov-Parkinsonov-Whiteov syndróm (WPW), Lown-Ganong-Levinov syndróm alebo problémy so srdcovými chlopňami;

• ak máte ťažkú chorobu pečene (cirhóza pečene), ktorá zahŕňa aj hromadenie tekutiny v brušnej dutine (ascites);

• ak máte ťažkú obličkovú chorobu alebo potrebujete dialýzu;

- ak máte poruchu, pri ktorej nadoblička produkuje veľa hormónu (primárny aldosteronizmus);

- ak ste súbežne liečený vnútrožilovo podávanými antagonistami β-adrenoreceptorov (používajú sa na liečbu porúch srdcového rytmu, vysokého krvného tlaku a pod.), okrem liečby na jednotke intenzívnej starostlivosti);

• ak máte cukrovku alebo poruchu funkcie obličiek a užívate liek na zníženie krvného tlaku obsahujúci aliskiren;

- ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace;

- Tarka nie je určená pre deti a mladistvých (mladších ako 18 rokov).

Ak máte akékoľvek otázky alebo si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Upozornenia a opatrenia

Na začiatku liečby sa môže váš lekár rozhodnúť pozorne sledovať váš krvný tlak a kontrolovať váš krvný obraz a zmeniť dávkovanie lieku, ak:

- ste starší pacient (viac ako 65 rokov);

- máte cukrovku;

- máte pečeňové alebo obličkové problémy alebo vám nedávno transplantovali obličku;

- ste mali srdcový záchvat alebo mŕtvicu;

- užívate lítium (liek používaný na liečbu mánie);

- máte diétu s nízkym obsahom soli alebo ste vracali, máte alebo ste nedávno mali hnačku, ste odvodnený alebo užívate diuretiká (niekedy nazývané tablety na odvodnenie) alebo iné lieky, ktoré môžu zmeniťvaše hladiny draslíka.

Alergické reakcie:

- v zriedkavých prípadoch majú niektorí pacienti po užití ACE inhibítorov, takých ako Tarka, ťažké alergické reakcie. Tieto reakcie sú častejšie u ľudí čiernej rasy a môžu mať za následok svrbivú vyrážku a/alebo opuch tváre, pier, jazyka alebo hrdla (angioneurotický edém). Ak sa to vyskytne, prestaňte Tarku užívať a ihneď sa obráťte na lekára.

- Počas liečby Tarkou sa u vás môžu vyskytnúť bolesti brucha (s nevoľnosťou a vracaním alebo bez nich), spôsobené opuchom čreva na alergickom podklade.

Ochorenie srdca:

- máte pomalý alebo nepravidelný tlkot srdca;

- váš lekár vám povedal, že máte srdcovú blokádu prvého stupňa (nervová blokáda v srdci spôsobujúca veľmi pomalý tlkot srdca) alebo poruchu funkcie ľavej srdcovej komory (ľavá strana vášho srdca zle pumpuje).

Iné:

• ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, ktoré sa používajú na liečbu vysokého tlaku krvi:

  • blokátor receptorov angiotenzínu II (ARB) (tiež známe ako sartany – napríklad valsartan, telmisartan, irbesartan), najmä ak máte problémy s obličkami súvisiace s cukrovkou;

  • aliskiren.

Lekár vám môže pravidelne kontrolovať funkciu obličiek, krvný tlak a množstvo elektrolytov (napríklad draslíka) v krvi.

Pozri tiež informácie v časti „Neužívajte Tarku“.

- máte zvýšené riziko nízkeho počtu bielych krviniek, ak užívate Tarku a lieky ovplyvňujúce imunitný systém (napr. cyklosporín), alebo máte ochorenie imunitného systému, také ako lupus erythematosus (ochorenie, ktoré spôsobuje bolesť kĺbu, kožné vyrážky a horúčku), alebo sklerodermiu (ochorenie vedúce k tvrdnutiu a hrubnutiu kože a možnému vypadávaniu vlasov);

- máte niektorú poruchu svalov/nervov, takú ako ťažká myasténia (chronická únava a svalová slabosť), Lambertov-Eatonov syndróm alebo pokročilú Duchenneovu svalovú dystrofiu;

- ste liečený desenzibilizáciou proti zvieracím toxínom. V takom prípade môže dôjsť k alergickým reakciám (v niektorých prípadoch život ohrozujúcim);

- podrobujete sa liečbe na odstránenie cholesterolu z krvi (LDL aferéza). V takom prípade sa môžu vyskytnúť život ohrozujúce reakcie z precitlivenosti;

- chystáte sa v blízkej budúcnosti podrobiť chirurgickému zákroku, ktorý bude vyžadovať narkózu. Pred začiatkom operácie informujte anesteziológa, ktorý je zodpovedný za vedenie narkózy, že užívate Tarku, pretože takáto situácia môže mať za následok veľmi nízky tlak krvi;

- počas liečby Tarkou môžete dostať suchý kašeľ, ktorý po ukončení liečby vymizne;

- dojčíte (pozri časť Tehotenstvo a dojčenie).

Iné lieky a Tarka

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Pokiaľ je to možné, vyhnite sa pri užívaní Tarkyužívaniu draslík šetriacich liekov na odvodnenie a draslíkových solí kvôli riziku vysokých hladín draslíka v krvi.

Vyhnite sa tiež súbežnému užívaniu Tarky s:

- dantrolénom (liek na liečbu neúmerne vysokej telesnej teploty);

- lítiom (liek používaný na liečbu mánie); účinok lítia môže byť buď zosilnený alebo oslabený;

- kolchicínom (liek na liečbu dny).

Pri užívaní Tarkys nasledovnými liekmi je potrebná opatrnosť:

- lieky znižujúce krvný tlak, lieky na odvodnenie (diuretiká), niektoré anestetiká, alkohol, kvôli riziku abnormálneho zníženia tlaku krvi;

- niektoré lieky používané na liečbu duševných chorôb (psychofarmaká) alebo imipramín (liek používaný na liečbu depresie), pretože ak sa postavíte príliš rýchlo, môže u vás dôjsť k náhlemu krátkodobému poklesu krvného tlaku, čo môžete pociťovať ako závrat;

- alopurinol (liek používaný na liečbu artritídy), lieky používané na liečbu rakoviny (cytostatiká), lieky na potlačenie imunitného mechanizmu (imunosupresívne lieky), hormóny kôry nadobličky (kortikosteroidy) alebo prokaínamid (liek používaný na liečbu porúch frekvencie srdca); môže dôjsť k rozvoju krvnej anomálie (znížený počet bielych krviniek) spojenej so zvýšenou náchylnosťou na infekcie;

- lieky, ktoré potláčajú činnosť srdca (také ako niektoré lieky znižujúce krvný tlak, napr. betablokátory), lieky používané na liečbu porúch srdcového rytmu (antiarytmiká), plynné anestetiká, kvôli riziku nadmerného potlačenia činnosti srdca;

- chinidín (liek používaný na liečbu porúch srdcového rytmu); ak sa u pacientov s niektorou srdcovou poruchou (hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia) používa súčasne s Tarkou, môže to mať za následok znížený krvný tlak alebo tekutinu v pľúcach;

- digoxín a digitoxín (na liečbu porúch srdcového rytmu), karbamazepín (na liečbu epilepsie), cyklosporín (liek, ktorý potláča imunitný mechanizmus), teofylín (liek na liečbu astmy), almotriptán (na liečbu migrény),buspirón (na liečbu stavov úzkosti),doxorubicín (na liečbu nádorových ochorení), everolimus, sirolimus, takrolimus (lieky, používané na zabránenie odvrhnutia transplantátu imunitným systémom),glibenklamid (na liečbu cukrovky),metoprolol, propranolol (na liečbu porúch srdcového rytmu a vysokého krvného tlaku), midazolam (liek na spanie a upokojenie),prazosín,terazosín (na liečbu zvýšeného krvného tlaku a nezhubného zväčšenia predstojnej žľazy); Tarka môže zosilňovať účinok týchto liekov;

• svalové relaxanciá, pretože ich účinky môžu byť zosilnené;

- niektoré lieky potláčajúce bolesť (takzvané nesteroidové protizápalové lieky), niektoré lieky používané na neutralizáciu žalúdočnej kyseliny (antacidá) a niektoré lieky, ktoré majú stimulačný účinok na činnosť centrálneho nervového systému (sympatikomimetiká); môžu pôsobiť proti účinku Tarkyna zníženie krvného tlaku a nesteroidové protizápalové lieky môžu tiež oslabovať obličkovú funkciu;

- kyselina acetylsalicylová; súbežné užívanie kyseliny acetylsalicylovej a Tarkymôže zvýšiť riziko vedľajších účinkov (takých ako krvácavosť);

- cimetidín (liek špecificky používaný na liečbu zvýšenej tvorby žalúdočnej kyseliny); zosilňuje účinok Tarky;

- rifampicín (liek na liečbu tuberkulózy), fenytoín a fenobarbital (lieky na liečbu epilepsie), sulfinpyrazón (na liečbu dny)a ľubovník bodkovaný; oslabujú účinok Tarky;

- erytromycín, klaritromycín a telitromycín(lieky proti infekčným ochoreniam) môžu zvýšiť účinok Tarky;

- niektoré lieky (takzvané statíny), ktoré znižujú tvorbu cholesterolu (tuková látka, ktorá sa ukladá v krvných cievach);účinok týchto liekov môže byť zvýšený;

- niektoré lieky používané na liečbu cukrovky; hladiny krvného cukru môžu klesnúť;

- niektoré lieky proti vírusu HIV (napr. ritonavir), pretože môžu zvýšiť účinok verapamilu;

- injekčne podávané zlato (nátriumaurotiomalát) môže v zriedkavých prípadoch vyvolať tzv. nitritoidnú reakciu, ktorá sa prejavuje sčervenaním tváre, nevoľnosťou, vracaním a poklesom krvného tlaku;

- grapefruitový džús: grapefruitový džús môže zvýšiť hladiny verapamilu v krvi; počas užívania Tarkysa vyhnite konzumácii grapefruitového džúsu;

• Lekár vám možno bude musieť zmeniť dávku a/alebo urobiť iné opatrenia:

  • ak užívate blokátor receptorov angiotenzínu II (ARB) alebo aliskiren (pozri tiež informácie v častiach „Neužívajte Tarku“ a Upozornenia a opatrenia“.

Tarka a jedlo a nápoje

Tarku užívajte ráno po raňajkách, približne v rovnakom čase.

Počas užívania Tarky nepite grapefruitový džús. Grapefruitový džús môže zvýšiť množstvo verapamilu, ktoré vaše telo absorbuje. Môže to zvýšiť riziko vedľajších účinkov Tarky na váš organizmus.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Tehotenstvo

Ak si myslíte, že ste tehotná (alebo by ste mohli otehotnieť), musíte to povedať vášmu lekárovi. Lekár vám pravdepodobne povie, aby ste Tarku prestali užívať ešte skôr, ako otehotniete alebo ihneď potom, ako zistíte, že ste tehotná a namiesto Tarky vám odporučí užívanie iného lieku. Užívanie Tarky sa neodporúča v počiatočnom štádiu tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože užívanie po treťom mesiaci tehotenstva môže vážne poškodiť vaše dieťa.

Dojčenie

Povedzte vášmu lekárovi, ak dojčíte alebo sa chystáte začať dojčiť. Tarka sa pre dojčiace matky neodporúča a ak chcete dojčiť, váš lekár vám môže vybrať inú liečbu, najmä ak je vaše dieťa novorodenec alebo sa narodilo predčasne.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Tarkamôže spomaliť rýchlosť vašich reakcií kvôli výskytu závratu a únavy. V takom prípade neveďte vozidlo a nepoužívajte žiadne nebezpečné nástroje alebo neobsluhujte žiadne nebezpečné stroje.

Tarka obsahuje sodík. Pacienti, ktorí majú diétu s kontrolovaným obsahom sodíka, to musia vziať do úvahy.

Tarka obsahuje laktózu.Ak vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, poraďte sa s lekárom o vhodnosti užívania Tarkyskôr, ako ju začnete užívať.

3. Ako užívať Tarku

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná denná dávka je jedna tableta užitá jedenkrát denne ráno po raňajkách. Tableta sa má prehltnúť vcelku s pohárom vody, bez cmúľania, žuvania alebo rozdrvenia.

Ak užijete viac Tarky, ako máte

Ak si myslíte, že ste užili príliš veľa Tarky, okamžite kontaktujte lekára alebo lekárnika. Takéto situácie si môžu vyžadovať urgentnú liečbu.

Ak užijete príliš veľa Tarky, budete sa cítiť ospalý alebo budete mať pocit závratu kvôli nadmernému zníženiu vášho krvného tlaku a spomaleniu tepu vášho srdca. Iné príznaky, ktoré sa môžu vyskytnúť, ak užijete príliš veľa Tarky, sú: šok (náhly pokles krvného tlaku alebo srdcového tepu), strnulosť, obličkové zlyhanie, rýchle dýchanie, rýchly tlkot srdca, nepravidelný tlkot srdca, nepokoj a kašeľ. Následkom predávkovania môže byť až úmrtie.

Ak zabudnete užiť Tarku

Užívajte Tarku každý deň v rovnakom čase. Vyhnete sa tomu, aby ste ju zabudli užiť. Ak zabudnete Tarku užiť, užite ju čo najskôr, avšak iba ak si na to spomeniete v ten istý deň. Nikdy neužívajte dve tablety, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Tarku

Liečbu Tarkou neprerušujte bez toho, aby ste sa poradili so svojím lekárom. Ak prestanete užívať Tarku, váš krvný tlak sa zvýši.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Vedľajšieúčinky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke a podľa frekvencie výskytu sú zoradené nasledovne: časté (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 pacientov), menej časté (vyskytujú sa u menej ako 1 zo 100 pacientov), zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 z 1000 pacientov), veľmi zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000 pacientov) a neznáme (z dostupných údajov nemožno odhadnúť ich výskyt).

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy			Opar (herpes)	Zápal priedušiek	Infekcia horných dýchacích ciest Zápal hltana Zápal prinosovách dutín* Nádcha* Zápal jazyka* Infekcia močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému				Pokles počtu bielych krviniek Pokles počtu všetkých typov krvných buniek Pokles počtu krvných doštičiek	Pokles počtu granulocytov (jeden z typov bielych krviniek) Pokles hemoglobínu Pokles počtu červených krviniek (anémia)*
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy		Zvýšenie hladiny tukov v krvi	Nechutenstvo		Zvýšená chuť do jedla Zvýšená hladina draslíka v krvi Zvýšená hladina cholesterolu v krvi Zvýšená hladina cukru v krvi Znížená hladina sodíka v krvi Zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi Dna
Psychické poruchy				Agresivita Úzkosť Depresia Nervozita	Nespavosť Porucha spánku* Halucinácie Znížené libido Zmätenosť*
Poruchy nervového systému	Závrat Bolesť hlavy	Tras Ospalosť	Krátkodobá strata vedomia (kolaps)	Krvácanie do mozgu Strata vedomia Nespavosť Porucha rovnováhy Zvýšená citlivosť na zmyslové podnety, napr. na dotyk Pocit brnenia, mravčenia (parestézia) Porucha chuti	Prechodné nedokrvenie mozgu (tranzitórny ischemický atak)* Mimovoľné svalové zášklby (myoklonus) Migréna Poruchy regulácie svalového napätia a pohybu (extrapyramídové poruchy) Ochrnutie končatín
Poruchy oka				Zhoršené videnie Rozmazané videnie	Zápal očných viečok Opuch spojoviek Porucha oka
Poruchy ucha a labyrintu	Závrat, točenie hlavy				Hučanie v ušiach (tinnitus)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Porucha srdcového rytmu (A-V blok prvého stupňa)	Búšenie srdca		Bolesť na hrudníku (angína pektoris) Poruchy srdcového rytmu (fibrilácia predsiení) Spomalený tep Zrýchlený tep Zlyhávanie srdca Zastavenie srdca	Srdcový infarkt Poruchy srdcového rytmu (A-V blok 2. a 3. stupňa a i.) Porucha prekrvenia srdca (ischémia)
Poruchy ciev	Nízky krvný tlaku Pokles krvného tlaku pri postavení sa Šok Návaly horúčavy Sčervenanie tváre			Kolísanie krvného tlaku	Zvýšený krvný tlak Kŕčové žily Iné poruchy ciev
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Kašeľ			Astma Dýchavica Zvýšené prekrvenie prinosových dutín	Kŕč svalstva priedušiek (bronchospazmus) Zápal horných dýchacích ciest Zvýšené prekrvenie horných dýchacích ciest Produktívny kašeľ Zápal hltana Bolesť v oblasti ústnej dutiny a hltana Krvácanie z nosa
Poruchy žalúdočno-črevného traktu	Zápcha	Nevoľnosť Hnačka Bolesť brucha Tráviace ťažkosti		Vracanie Suchosť v krku Suchosť v ústach Zápal pankreasu	Abdominálny dyskomfort Dyspepsia Zápal žalúdka Plynatosť Zväčšenie ďasien Vracanie krvi Črevná nepriechodnosť Alergický opuch črevnej sliznice*
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zmeny v pečeňových testoch	Zvýšená hladina bilirubínu v krvi	Zápal pečene Žltačka Porucha vylučovania žlče (cholestáza)	Žltačka zapríčinená poruchou vylučovania žlče (cholestatická žltačka)*
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka Svrbenie Opuch tváre Nadmerné potenie	Vypadávanie vlasov Kožné poruchy	Alergický opuch (angioedém) Multiformný erytém Psoriáza Zápal kože Žihľavka	Stevensov-Johnsonov syndróm Toxická epidermálna nekrolýza Krvácanie do kože a slizníc (purpura) Ekzém Akné Suchá koža
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Bolesť kĺbov Bolesť svalov Svalová slabosť	Bolesť chrbta Bolesť končatín Bolesť kostí Zápal kĺbov (osteoartritída) Svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest		Nadmerné močenie	Nahromadenie dusíkatých látok v krvi	Akútne zlyhanie obličiek*	Časté močenie s malým množstvom moču
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov				Poruchy erekcie Zväčšenie prsných žliaz u mužov	Tvorba a vylučovanie mlieka mimo obdobia dojčenia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Bolesť na hrudníku		Opuch Celková slabosť, vyčerpanie Únava	Horúčka Neobvyklé pocity Nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia				Zvýšenie hodnôt pečeňových testov Zvýšené hodnoty laktátdehydrogenázy Zvýšenie hladiny draslíka v krvi Zvýšené hladiny imunoglobulínov	Zvýšené hodnoty kreatinínu v krvi Zvýšené hodnoty močoviny v krvi Zvýšené hodnoty prolaktínu v krvi

*Vzťahuje sa na vedľajšie účinky skupiny ACE inhibítorov

Ihneď vyhľadajte lekára, ak u vás dôjde k reakciám z precitlivenosti, takým ako opuch pier, jazyka, hrdla, ktorý sa môže prejavovať dýchacími ťažkosťami a/alebo k svrbeniu a vyrážke, ktoré sú často alergickou reakciou. V týchto prípadoch sa liečba musí ukončiť.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Tarku

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Tarka obsahuje

Čo Tarka 180 mg/2 mg obsahuje

• Liečivo je verapamiliumchlorid a trandolapril. Každá tableta obsahuje 180 mg verapamiliumchloridu a 2 mg trandolaprilu.

• Ďalšie zložky sú kukuričný škrob, povidón, nátriumstearylfumarát, monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, nátriumalginát, magnéziumstearát, hypromelóza, hyprolóza, makrogol 400, makrogol 6000, nátriumdokuzát, mastenec, koloidný oxid kremičitý bezvodý, oxid titaničitý E 171, oxid železitý E 172.

Čo Tarka 240 mg/2 mg obsahuje

• Liečivá sú verapamiliumchlorid a trandolapril. Každá tableta obsahuje 240 mg verapamiliumchloridu a 2 mg trandolaprilu.

• Ďalšie zložky sú: kukuričný škrob, povidón, nátriumstearylfumarát, monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, nátriumalginát, magnéziumstearát, hypromelóza, hyprolóza, makrogol 400, makrogol 6000, nátriumdokuzát, mastenec, koloidný oxid kremičitý bezvodý, čistená voda, oxid titaničitý (E171), oxid železitý červený (E172), oxid železitý žltý (E172), oxid železitý čierny (E172).

Čo Tarka 240 mg/4 mg obsahuje

• Liečivá sú verapamiliumchlorid a trandolapril. Každá tableta obsahuje 240 mg verapamiliumchloridu a 4 mg trandolaprilu.

• Ďalšie zložky sú: kukuričný škrob, povidón, nátriumstearylfumarát, monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, nátriumalginát, magnéziumstearát, hypromelóza, hyprolóza, makrogol 400, makrogol 6000, nátriumdokuzát, mastenec, koloidný oxid kremičitý bezvodý, čistená voda, oxid titaničitý (E171), oxid železitý červený (E172), oxid železitý žltý (E172), oxid železitý čierny (E172).

Ako vyzerá Tarka

Ako vyzerá Tarka 180mg/2 mg a obsah balenia

Tarka 180 mg/2 mg je ružová filmom obalená tableta.

Tarka 180 mg/2 mg je dostupná v blistrových baleniach po 14, 28, 30, 50, 56, 98, 280 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Ako vyzerá Tarka 240 mg/2 mg a obsah balenia

Tarka 240 mg/2 mgje okrová oválna filmom obalená tableta na jednej strane s logom Knoll a nápisom „242“.

Tarka 240 mg/2 mgje dostupná v blistrových baleniach po 14, 28, 30, 50, 56, 98 a 280 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Ako vyzerá Tarka 240 mg/4 mg a obsah balenia

Tarka 240 mg/4 mg je okrová oválna filmom obalená tableta na jednej strane s logom Knoll a nápisom „244“.

Tarka 240 mg/4 mg je dostupná v blistrových baleniach po 14, 28, 30, 50, 56, 98 a 280 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

TS Pharma s.r.o.

Lazovná 68

974 01 Banská Bystrica

Slovenská republika

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v januári 2015.

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.: 2014/07418; 2014/07407; 2014/07406

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

TARKA 180 mg/2 mg tablety

TARKA 240 mg/2 mg tablety

TARKA 240 mg/4 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

TARKA 180 mg/2 mg tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 180 mg verapamiliumchloridu a 2 mg trandolaprilu.

Pomocná látka: 107 mg monohydrátu laktózy v 1 filmom obalenej tablete.

TARKA 240 mg/2 mg tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 240 mg verapamiliumchloridu a 2 mg trandolaprilu.

Pomocná látka: 107 mg monohydrátu laktózy v 1 filmom obalenej tablete.

TARKA 240 mg/4 mg tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 240 mg verapamiliumchloridu a 4 mg trandolaprilu.

Pomocná látka: 110,37 mg monohydrátu laktózy v 1 filmom obalenej tablete.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

TARKA 180 mg/2 mg tablety: ružové filmom obalené tablety.

TARKA 240 mg/2 mg tablety: oválne filmom obalené tablety okrovej farby označené na jednej strane logom Knoll a „242“.

TARKA 240 mg/4 mg tablety: oválne filmom obalené tablety okrovej farby označené na jednej strane logom Knoll a „244“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Esenciálna hypertenzia u pacientov, ktorých krvný tlak sa normalizoval individuálnymi liečivami v rovnakom pomere dávok alebo u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný užívaním trandolaprilu alebo verapamilu v monoterapii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na vnútorné použitie.

Dávkovanie

Dospelí

Obvyklá dávka je 1 filmom obalená tableta jedenkrát denne.

Odporúča sa individuálne nastavenie dávok jednotlivých liečiv. Ak je to klinicky vhodné, môže sa zvážiť priama zmena z monoterapie na fixnú kombináciu.

Osobitné populácie pacientov

Deti a mladiství

Bezpečnosť a účinnosť Tarky u detí a mladistvých nebola zatiaľ stanovená. Užívanie Tarky u tejto skupiny pacientov je preto kontraindikované (pozri časť 4.3).

Starší pacienti

Tarka sa sledovala iba u obmedzeného počtu starších pacientov s hypertenziou.

Systémová dostupnosť Tarky je u starších pacientov s hypertenziou vyššia v porovnaní s mladšími pacientmi, a preto môže dôjsť u niektorých starších pacientov k výraznejšiemu poklesu tlaku krvi (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Tarka je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pacienti s poruchoufunkcie pečene

Používanie Tarky sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Tarka je kontraindikovaná u pacientov s cirhózou pečene s ascitom (pozri časti 4.3 a 4.4).

Spôsob podávania

Filmom obalená tableta Tarky sa má prehltnúť vcelku a zapiť vodou, najlepšie po raňajkách.

4.3 Kontraindikácie

Kontraindikácie Tarky:

• Známa precitlivenosť na trandolapril alebo iný ACE inhibítor a/alebo na verapamil alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, uvedených v časti 6.1.

• Použitie u detí a mladistvých do 18 rokov.

• Súčasná liečba intravenóznymi antagonistami ß-adrenoreceptorov (s výnimkou jednotky intenzívnej starostlivosti).

Kontraindikácie Tarky, súvisiace s liečivom verapamiliumchlorid:

• Kardiogénny šok.

• Druhý alebo tretí stupeň atrioventrikulárnej blokády (okrem pacientov s kardiostimulátorom).

• Sick sinus syndróm (syndróm chorého sínusu; okrem pacientov s kardiostimulátorom).

• Zlyhávanie srdca s ejekčnou frakciou pod 35 % a/alebo stredným tlakom v pľúcnej artérii nad 20 mmHg.

• Atriálna fibrilácia/flutter v spojení s akcesórnou dráhou (napr. Wolff-Parkonson-Whiteov syndróm, Lown-Ganong-Levinov syndróm). U týchto pacientov je pri súbežnom podávaní verapamilu riziko vzniku ventrikulárnej tachyarytmie, vrátane ventrikulárnej fibrilácie.

Kontraindikácie Tarky, súvisiace s liečivom trandolapril:

• Angioneurotický edém v anamnéze v súvislosti s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom.

• Dedičný/idiopatický angioneurotický edém.

• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4. a 4.6).

• Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

• Dialýza.

• Cirhóza pečene s ascitom.

• Nedávny infarkt myokardu s komplikáciami.

• Sínoatriálna blokáda.

• Kongestívne srdcové zlyhanie.

• Aortálna alebo mitrálna stenóza, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia.

• Primárny aldosteronizmus.

• Súbežné používanie Tarky s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné upozornenia a opatrenia, súvisiace s liečivom trandolapril

Angioneurotický edém

ACE inhibítory (také ako trandolapril) môžu zriedkavo vyvolať angioneurotický edém, ktorý zahŕňa opuch tváre, končatín, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu. Pacienti s angioneurotickým edémom musia okamžite prerušiť liečbu trandolaprilom a musia byť monitorovaní až do ustúpenia edému.

Lokalizovaný angioneurotický edém tváre obvykle ustúpi spontánne. Edém postihujúci nielen tvár, ale aj hlasivky môže byť životu nebezpečný kvôli riziku obštrukcie dýchacích ciest.

U pacientov čiernej rasy, liečených ACE inhibítormi, bol v porovnaní s ostatnými pacientmi zaznamenaný vyšší výskyt angioedému.

Angioneurotický edém postihujúci jazyk, hlasivky alebo hrtan vyžaduje okamžité subkutánne podanie 0,3 ml až 0,5 ml roztoku adrenalínu (1:1000) spolu s inými vhodnými terapeutickými opatreniami. Pacientom s idiopatickým angioneurotickým edémom v anamnéze sa musí venovať zvýšená pozornosť. Tarka je kontraindikovaná u pacientov, u ktorých bol angioneurotický edém nežiaducou reakciou na ACE inhibítor (pozri časť 4.3).

Intestinálny angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi sa hlásil aj výskyt intestinálneho angioedému. Na toto je treba myslieť u pacientov s bolesťami brucha (s nevoľnosťou alebo vracaním či bez nich), užívajúcich trandolapril.

Pacienti s renovaskulárnou hypertenziou

ACE inhibítory sa môžu podávať až do vykonania kuratívnej liečby alebo v prípade, kedy takáto liečba nie je potrebná. Riziko ťažkej arteriálnej hypotenzie a renálnej insuficiencie je zvýšené v prípade, ak sú ACE inhibítormi liečení pacienti s predchádzajúcou unilaterálnou alebo bilaterálnou stenózou renálnej artérie. Toto riziko môžu ešte zvyšovať diuretiká. Zlyhávanie renálnej funkcie sa môže vyskytnúť aj pri malých zmenách hodnôt sérového kreatinínu, dokonca aj u pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie. U týchto pacientov sa má liečba začať v nemocnici pod dôkladným lekárskym dohľadom nízkymi dávkami lieku s opatrnou úpravou dávky. Liečba diuretikami sa musí ukončiť a renálne funkcie a hladinu draslíka v sére je potrebné monitorovať najmä počas prvých týždňov liečby.

Porucha funkcie obličiek (pozri tiež časť 4.3)

Pacientom so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má monitorovať funkcia obličiek. U pacientov s renálnou dysfunkciou môže Tarka vyvolať hyperkaliémiu. Akútne zhoršenie funkcie obličiek (akútne renálne zlyhanie) môže nastať najmä u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek alebo kongestívnym srdcovým zlyhaním. Nie sú dostatočné skúsenosti s užívaním Tarky pri sekundárnej hypertenzii a najmä pri renálnej vaskulárnej hypertenzii. Preto sa týmto pacientom Tarka nemá podávať, pretože najmä pacienti s obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo pacienti s jednostrannou stenózou renálnej artérie a jednou funkčnou obličkou (napr. pacienti s transplantovanou obličkou) sú ohrození akútnou stratou obličkovej funkcie.

Proteinúria

K proteinúrii môže dôjsť hlavne u pacientov s existujúcou poruchou funkcie obličiek alebo pri relatívne vysokých dávkach ACE inhibítorov.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1). Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Hyperkaliémia

Hyperkaliémia môže nastať počas liečby ACE inhibítorom, najmä pri renálnej nedostatočnosti a/alebo srdcovom zlyhaní. Výživové doplnky obsahujúce draslík alebo diuretiká šetriace draslík sa všeobecne neodporúčajú, pretože môžu viesť k značnému zvýšeniu hladín draslíka v plazme. Ak je súbežné užívanie vyššie uvedených liekov potrebné, odporúča sa časté monitorovanie draslíka v sére.

Rizikovým faktorom pre vznik hyperkaliémie je tiež diabetes mellitus.

Kašeľ

Počas liečby ACE inhibítormi sa môže vyskytnúť suchý a neproduktívny kašeľ, ktorý po prerušení liečby vymizne.

Gravidita

Liečba ACE inhibítormi sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba ACE inhibítorom nevyhnutná, pacientky plánujúce otehotnieť je potrebné prestaviť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Ak sa diagnostikuje gravidita, liečba ACE inhibítormi sa má okamžite ukončiť a v prípade potreby sa má začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Laktácia

Použitie kombinácie trandolapril/verapamil sa u dojčiacich žien neodporúča (pozri časť 4.6).

Symptomatická hypotenzia

Za určitých okolností môže Tarka príležitostne vyvolať symptomatickú hypotenziu. Toto riziko je zvýšené u pacientov so stimulovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom (RAAS; napr. deplécia krvného objemu a soli následkom užívania diuretík, diéty s nízkym obsahom sodíka, dialýzy, dehydratácie, hnačky alebo vracania; znížená činnosť ľavej komory, renovaskulárna hypertenzia).

U týchto pacientov je potrebné najprv upraviť depléciu krvného objemu alebo soli a liečbu začať prednostne počas hospitalizácie. Pacientov, u ktorých dôjde počas nastavovania dávky k hypotenzii, treba uložiť do vodorovnej polohy a na zvýšenie objemu môže byť vhodné perorálne požitie tekutín alebo intravenózne podanie fyziologického roztoku. Liečba Tarkou môže obvykle pokračovať, len čo sa upraví krvný objem a tlak.

Pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých nadmerný pokles krvného tlaku môže mať za následok infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu, je potrebné starostlivo sledovať na začiatku liečby a tiež pri úprave dávkovania.

Neutropénia/agranulocytóza

Zdá sa, že riziko neutropénie súvisí s typom a dávkou ACE inhibítora a závisí od klinického stavu pacienta. U pacientov bez komplikácií sa vyskytuje zriedkavo, ale môže sa vyskytnúť u pacientov s niektorým stupňom renálneho poškodenia, obzvlášť ak je sprevádzané vaskulárnou kolagenózou, napr. systémovým lupus erythematosus, sklerodermiou a liečbou imunosupresívami. Po prerušení terapie ACE inhibítorom je reverzibilná.

Ťažká porucha funkcie pečene

Pretože nie sú dostatočné skúsenosti s liečbou u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, použitie Tarky sa neodporúča. Tarka je kontraindikovaná u pacientov s cirhózou pečene s ascitom (pozri časť 4.3). Veľmi zriedkavo liečba ACE inhibítorom súvisela so syndrómom, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou alebo hepatitídou a progreduje do fulminantnej nekrózy, niekedy s fatálnym koncom. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacientom užívajúcim trandolapril/verapamil, u ktorých vznikne žltačka alebo dôjde k významnému zvýšeniu hodnôt pečeňových enzýmov, sa liečba trandolaprilom/verapamilom musí vysadiť a vyžadujú si lekársky dohľad.

Pacienti podrobujúci sa chirurgickému zákroku

U pacientov, ktorí sa podrobujú väčšiemu chirurgickému zákroku vyžadujúcemu celkovú anestéziu, môžu ACE inhibítory vyvolať hypotenziu, ktorá sa môže upraviť expandérmi plazmy.

Desenzibilizácia

U pacientov liečených ACE inhibítorom a súčasnou desenzibilizáciou proti zvieracím jedom sa môžu vyvinúť anafylaktické reakcie (v niektorých prípadoch život ohrozujúce).

LDL aferéza

U pacientov s LDL aferézou, ktorí súčasne užívali ACE inhibítory, sa zaznamenali život ohrozujúce anafylaktické reakcie.

Vyšetrenie týchto pacientov pred začatím a počas liečby má zahŕňať hodnotenie renálnej funkcie.

Pred podaním ďalšej dávky sa má vždy skontrolovať krvný tlak, aby sa vyhodnotila terapeutická odpoveď na Tarku.

Osobitné upozornenia a opatrenia, súvisiace s liečivom verapamil

Akútny infarkt myokardu

Kvôli obsahu verapamilu sa má užívať s opatrnosťou u pacientov s akútnym infarktom myokardu komplikovaným bradykardiou, významnou hypotenziou alebo dysfunkciou ľavej komory.

Srdcová blokáda/prvý stupeň AV blokády/bradykardia/asystólia

Verapamil ovplyvňuje AV a SA uzly a predlžuje AV prevodový čas. U pacientov s prvým stupňom atrioventrikulárnej blokády sa má Tarka používať s opatrnosťou (pozri časť 4.3). Výskyt 2. alebo 3. stupňa AV blokády (kontraindikácia) alebo unifascikulárnej, bifascikulárnej alebo trifascikulárnej blokády si vyžaduje prerušenie podávania verapamilu a v prípade potreby začatie vhodnej liečby.

Verapamil hydrochlorid ovplyvňuje AV a SA uzly a v zriedkavých prípadoch môže vyvolať vznik 2. alebo 3. stupňa AV blokády, bradykardiu a v krajných prípadoch až asystóliu. Ich výskyt je viac pravdepodobný u pacientov so syndrómom chorého sínusu (ochorenie SA uzla), ktorý je častejší u starších pacientov.

Asystólia u iných pacientov ako tých so syndrómom chorého sínusu má zvyčajne krátke trvanie (niekoľko sekúnd alebo menej) so spontánnym návratom k AV-nodálnemu alebo normálnemu sínusovému rytmu. Ak nenastane rýchly návrat k normálnemu srdcovému rytmu, je potrebné okamžite začať s vhodnou liečbou. Pozri časť 4.8.

Digoxín

V prípade súbežného podávania verapamilu s digoxínom je potrebné redukovať dávku digoxínu. Pozri časť 4.5.

Zlyhávanie srdca

Kvôli obsahu verapamilu majú byť pacienti so zlyhávaním srdca s ejekčnou frakciou vyššou ako 35 % pred začiatkom liečby Tarkou kompenzovaní a adekvátne liečení počas celej liečby Tarkou.

Hypotenzia

U niektorých pacientov, ktorí užívajú diuretiká, a to najmä v prípade, ak ich začali užívať len nedávno, sa môže po pridaní trandolaprilu do liečby vyskytnúť výrazný pokles krvného tlaku.

Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny) – pozri časť 4.5.

Ochorenia ovplyvňujúce neuromuskulárny prenos

Tarka sa má používať s opatrnosťou u pacientov s chorobami postihujúcimi neuromuskulárny prenos (myasténia gravis, Lambertov-Eatonov syndróm, pokročilá Duchenneova muskulárna dystrofia).

Ostatné

Pacienti s diabetom

U pacientov s diabetom liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom sa musí v priebehu prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom starostlivo sledovať kontrola glykémie (pozri časť 4.5).

Hyperkaliémia

Hyperkaliémia môže nastať počas liečby ACE inhibítorom, najmä pri renálnej nedostatočnosti a/alebo srdcovom zlyhaní. Výživové doplnky obsahujúce draslík alebo diuretiká šetriace draslík sa všeobecne neodporúčajú, nakoľko môžu viesť k značnému zvýšeniu hladín draslíka v plazme. Ak je súbežné užívanie vyššie uvedených liekov potrebné, odporúča sa časté monitorovanie draslíka v sére.

Poruchy vedenia

U pacientov s prvým stupňom atrioventrikulárnej blokády sa má Tarka používať s opatrnosťou (pozri časť 4.3).

Bradykardia

U pacientov s bradykardiou sa má Tarka používať s opatrnosťou (pozri časť 4.3).

Laktóza

Tarka obsahuje laktózu. Každá filmom obalená tableta obsahuje 108,625 mg (Tarka 180 mg/2 mg tablety), resp. 107 mg (Tarka 240 mg/2 mg tablety), resp. 110,37 mg (Tarka 240 mg/4 mg tablety) monohydrátu laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami galaktózovej intolerancie, Lapónskym deficitom laktázy alebo glukózovo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

Sodík

Tarka 180 mg/2 mg tablety

Tento liek obsahuje 1,12 mmol (alebo 25,71 mg) sodíka v jednej dávke.

Tarka 240 mg/2 mg tablety a Tarka 240 mg/4 mg tablety

Tento liek obsahuje 1,49 mmol (alebo 34,3 mg) sodíka v jednej dávke.

Pacienti, ktorí sú na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka, to majú vziať do úvahy.

Lítium

Kombinácia lítia s trandolaprilom/verapamilom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Starší pacienti

Tarka sa študovala iba na obmedzenom počte starších pacientov s hypertenziou. Farmakokinetické údaje ukazujú, že systémová dostupnosť Tarky je vyššia u starších ako u mladších pacientov s hypertenziou. U niektorých starších pacientov môže dôjsť k výraznejšiemu vplyvu na pokles krvného tlaku ako u iných pacientov. Odporúča sa vyhodnotenie renálnej funkcie na začiatku liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s inými liečivami môžu byť dôsledkom farmakodynamickej alebo farmakokinetickej interakcie alebo ich kombinácie. V prípadoch, kedy ide o dôsledok spôsobený tak farmakodynamickými ako aj farmakokinetickými interakciami, sa uvádza krížový odkaz na príslušnú časť.

Neodporúčaná kombinácia

Draslíkšetriace diuretiká alebo výživové doplnky, obsahujúce draslík

ACE inhibítory znižujú stratu draslíka indukovanú diuretikami. Draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), výživové doplnky a náhrady soli, obsahujúce draslík môžu spôsobiť významné zvýšenie hladiny draslíka v sére, najmä v prípade poruchy funkcie obličiek. Ak je súbežné používanie indikované kvôli preukázateľnej hypokaliémii, majú sa používať s opatrnosťou a pravidelne sa má monitorovať hodnota draslíka v sére.

Dantrolén

Súbežné užívanie verapamilu a dantrolénu sa neodporúča.

Lítium

Zaznamenalo sa zvýšenie aj zníženie účinkov lítia užívaného súčasne s verapamilom. Súbežné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zníženému vylučovaniu lítia. Hladina lítia v sére sa má často kontrolovať (pozri časť 4.4).

Intravenózne betablokátory

Počas liečby Tarkou sa nemajú podávať (pozri časť 4.3). Kombináciou verapamilu s betablokátormi môže dôjsť k ťažkej poruche AV vodivosti, ktorá v niektorých prípadoch môže viesť k závažnej bradykardii: môže dôjsť aj k ťažkej kardiodepresii.

Kolchicín

Kolchicín je substrátom CYP3A aj efluxného transportéru, P-glykoproteínu (P-gp). Je známe, že

verapamil inhibuje CYP3A a P-gp. Pri súbežnom podávaní verapamilu a kolchicínu môže inhibícia P-gp a/alebo CYP3A verapamilom viesť k zvýšenej expozícii kolchicínu. Súbežné podávanie sa neodporúča.

Opatrnosť pri používaní

Antihypertenzíva

Zvýšenie hypotenzného účinku Tarky (pozri Farmakokinetické interakcie verapamilu).

Diuretiká

U pacientov užívajúcich diuretiká, najmä ak majú depléciu krvného objemu a/alebo soli, môže po začatí liečby ACE inhibítormi dôjsť k výraznému poklesu krvného tlaku. Možnosť vzniku hypotenzie je možné znížiť prerušením podávania diuretík, zvýšením krvného objemu alebo príjmu soli pred liečbou a začatím liečby nízkymi dávkami. Následné zvýšenie dávky sa má vykonať s opatrnosťou.

Kombinácia s blokátormi receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenom

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Anestetiká

Tarka môže zvýšiť hypotenzný účinok niektorých anestetík.

Narkotiká/psychofarmaká

Môže sa vyskytnúť posturálna hypotenzia.

Trankvilizéry/antidepresíva

Rovnako ako u všetkých antihypertenzív, aj u Tarky je zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie, ak sa kombinuje s neuroleptikami alebo antidepresívami obsahujúcimi imipramín(pozri Farmakokinetické interakcie verapamilu).

Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové kortikostereoidy alebo prokaínamid

Súbežné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie.

Kardiodepresíva

Súčasné užívanie verapamilu a kardiodepresív, t.j. liekov inhibujúcich generovanie srdcových impulzov a vodivosť (napr. beta-adrenergné blokátory, antiarytmiká, inhalačné anestetiká) môže vyvolať aditívne nežiaduce účinky(pozri Farmakokinetické interakcie verapamilu).

Chinidín

Súčasné užívanie chinidínu a perorálneho verapamilu u pacientov s hypertrofickou (obštrukčnou) kardiomyopatiou viedlo v malom počte prípadov k hypotenzii a pulmonálnemu edému(pozri Farmakokinetické interakcie verapamilu).

Digoxín a digitoxín

Súčasné užívanie digoxínu a verapamilu viedlo k 50 až 75% zvýšeniu koncentrácie digoxínu v plazme, vyžadujúcemu zníženie dávok digoxínu a digitoxínu. Zistilo sa, že verapamil znižuje celkový telový klírens o 27 % a extrarenálny klírens o 29 % (pozri Farmakokinetické interakcie verapamilu).

Myorelaxanciá

Môže sa zvýšiť účinok myorelaxancií (napr. neuromuskulárnych blokátorov).

HIV antivírusové látky

Vzhľadom na potenciál niektorých HIV antivírusových látok (napr. ritonavir) inhibovať metabolizmus, môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácií verapamilu v plazme. Je potrebná zvýšená opatrnosť alebo sa môže znížiť dávka verapamilu.

Zlato

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane trandolaprilu a injekčne podávaným zlatom (nátrium aurotiomalát) sa v zriedkavých prípadoch vyskytli nitritoidné reakcie (prejavujúce sa ako sčervenanie tváre, nevoľnosť, vracanie a hypotenzia).

Je potrebné brať do úvahy

Nesteroidové protizápalové lieky(NSAID)

Rovnako ako všetky antihypertenzíva NSAID (vrátane kyseliny acetylsalicylovej používanej vo vyšších dávkach ako protizápalové liečivo, napr. na úľavu od bolesti) môžu znižovať antihypertenzné účinky trandolaprilu. Monitorovanie krvného tlaku má byť častejšie v prípadoch, kedy sa akékoľvek NSAID k liečbe trandolaprilom pridajú alebo sa pri liečbe trandolaprilom vysadia. Okrem toho sa zaznamenalo, že NSAID a ACE inhibítory vykazujú aditívny účinok na hladinu draslíka v sére, čím sa môže zhoršovať funkcia obličiek. Tieto účinky sú v podstate reverzibilné a vyskytujú sa prevažne u pacientov s poruchoufunkcie obličiek.

Použitiu NSAID, vrátane kyseliny acetylsalicylovej, pokiaľ sa nejedná o jej použitie v nižších dávkach ako inhibítora agregácie krvných doštičiek, je potrebné sa vyhnúť u pacientov so srdcovým zlyhávaním liečených ACE inhibítormi. Súbežným používaním kyseliny acetylsalicylovej s verapamilom sa môže zhoršovať profil nežiaducich účinkov kyseliny acetylsalicylovej (môže sa zvýšiť riziko krvácania).

Antacidá

Môžu spôsobiť zníženie biologickej dostupnosti ACE inhibítorov.

Sympatomimetiká

Môžu znížiť antihypertenzné účinky ACE inhibítorov, pacient sa má starostlivo monitorovať, aby sa potvrdilo, že sa uňho dosahuje požadovaný účinok.

Alkohol

Zvyšuje hypotenzný účinok Tarky.

Antidiabetiká

V ojedinelých prípadoch môže byť potrebná úprava dávky antidiabetík alebo Tarky, najmä na začiatku liečby, kvôli zvýšenému poklesu hladiny glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie s verapamilom

Metabolické štúdie in vitro naznačujú, že verapamil je metabolizovaný enzýmami cytochrómu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18. Je známe, že verapamil je inhibítorom enzýmov CYP3A4 a glykoproteínu-P (Pgp). Klinicky významné interakcie boli hlásené u inhibítorov CYP3A4, ktoré spôsobujú zvýšenie hladín verapamil chloridu v plazme, zatiaľ čo stimulátory CYP3A4 spôsobili zníženie hladín verapamilu v plazme, preto je potrebné monitorovať pacientov na liekové interakcie. Príkladmi takýchto interakcií sú:

1. verapamil môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu:

• almotriptanu, buspironu, karbamazepínu, cyklosporínu, digoxínu, digitoxínu, doxorubicínu,

everolimu, glyburidu (glibenklamidu), imipramínu, metoprololu, midazolamu, prazosínu,

propranololu, chinidínu, sirolimu, takrolimu, terazosínu a teofylínu, čím sa zvyšuje riziko

toxicity týchto látok. V prípade potreby sa má zvážiť úprava dávok alebo ďalšie sledovanie

plazmatických koncentrácií.

• inhibítorov HMG Co-A reduktázy: pri súbežnom podávaní s verapamilom bolo hlásené zvýšenie sérovej expozície simvastatínu (metabolizovanému CYP3A4). Bolo hlásené, že súbežné podávanie verapamilu a vysokých dávok simvastatínu zvyšovalo riziko myopatie/rabdomyolýzy. Dávka simvastatínu (a iných statínov metabolizovaných CYP3A4, ako je atorovastatín a lovastatín) sa má primerane upraviť.

2. koncentrácie verapamilu môžu byť zvýšené:

• atorvastatínom, cimetidínom, klaritromycínom, erytromycínom a telitromycínom

• zistilo sa, že grepfruitová šťava zvyšuje plazmatickú hladinu verapamilu, ktorý je súčasťou Tarky.

3. Koncentrácie verapamilu môžu byť znížené:

- fenobarbitalom, fenytoínom, rifampicínom, sulfinpyrazónom a ľubovníkom bodkovaným.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Použitie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je kontraindikované počas 2. a 3. trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nebol presvedčivý; mierne zvýšenie rizika sa však nemôže vylúčiť. Pokiaľ nie je pokračovanie v terapii ACE inhibítormi nevyhnutné, má sa u pacientok, ktoré plánujú otehotnieť, zmeniť antihypertenzná liečba tak, aby bol jej bezpečnostný profil vhodný pre užívanie u tehotných žien. Po stanovení gravidity sa má okamžite ukončiť liečba ACE inhibítormi a pokiaľ je to vhodné, je treba začať s alternatívnou liečbou.

Expozícia liečbe ACE inhibítormi počas druhého a tretieho trimestra môže zapríčiniť humánnu fetotoxicitu (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhávanie funkcie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). Pozri časť 5.3. Pokiaľ došlo k expozícii trandolaprilu v druhom trimestri gravidity a neskôr, odporúča sa ultrasonografická kontrola renálnej funkcie a lebky. Deti matiek, ktoré užívali ACE inhibítory sa majú starostlivo sledovať pre možný výskyt hypotenzie (pozri tiež časti 4.3. a 4.4).

Verapamil používaný na konci gravidity môže potláčať kontrakcie. Vzhľadom na farmakologické vlastnosti nemožno vylúčiť ani bradykardiu plodu a hypotenziu.

Laktácia

Verapamil sa v malých množstvách vylučuje do materského mlieka. Nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa užívania trandolaprilu počas dojčenia. Tarka sa preto neodporúča a počas dojčenia je vhodnejšia alternatívna liečba s overeným bezpečnostným profilom, a to najmä pri dojčení novorodencov alebo predčasne narodených detí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne štúdie, zaoberajúce sa vplyvom Tarky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Aj keď nie sú dostupné žiadne údaje, zníženie pozornosti sa nemôže vylúčiť, nakoľko Tarka môže vyvolať závrat a únavu.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky Tarky sa zhodujú s už známymi nežiaducimi účinkami oboch zložiek lieku alebo príslušných liekových skupín. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami sú zhoršenie kašľa, bolesť hlavy, zápcha, závraty a návaly tepla (pozri nižšie uvedenú tabuľku).

Spontánne hlásené nežiaduce účinky alebo nežiaduce účinky zaznamenané v klinických skúšaniach sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke. V rámci každej triedy orgánového systému sú nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie výskytu nasledovne: časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) a veľmi zriedkavé (>1/10 000), nie známe (z dostupných údajov nemožno odhadnúť ich výskyt).

MedDRA Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy			Herpex simplex	Bronchitída	Infekcia horných dýchacích ciest Faryngitída Sinusitída* Rinitída* Glositída* Infekcia močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému				Leukopénia Pancytopénia Trombocytopénia	Agranulocytóza Pokles hemoglobínu Pokles hematokritu Hemolytická anémia*
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy		Hyperlipidémia	Anorexia		Zvýšená chuť do jedla Hyperkaliémia Hypercholestero-lémia Hyperglykémia Hyponatriémia Hyperurikémia Dna Enzýmová abnormalita
Psychické poruchy				Agresia Úzkosť Depresia Nervozita	Nespavosť Porucha spánku* Halucinácie Znížené libido Zmätenosť*
Poruchy nervového systému	Závrat Bolesť hlavy	Tremor Ospalosť	Synkopa	Cerebrálna hemorágia Strata vedomia Nespavosť Porucha rovnováhy Hyperestézia Parestézia Dysgeúzia	Tranzitórny ischemický atak* Cerebrovaskulárna príhoda Myoklonus Migréna Extrapyramídové poruchy Paralýza (tetraparéza)
Poruchy oka				Zhoršené videnie Rozmazané videnie	Blefaritída Opuch spojiviek Porucha oka
Poruchy ucha a labyrintu	Vertigo				Tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	A-V blokáda prvého stupňa	Palpitácie		Angína pektoris Bradykardia Tachykardia Atriálna fibrilácia Zlyhávanie srdca Zastavenie srdca	Infarkt myokardu Atrioventrikulárny blok druhého a tretieho stupňa Sínusová bradykardia Zastavenie sínusového uzla Asystólia Arytmia Ventrikulárna tachykardia Ischémia myokardu Abnormálne EKG
Poruchy ciev	Hypotenzia Ortostatická hypotenzia Šok Návaly horúčavy Sčervenanie tváre (flush)			Kolísanie krvného tlaku	Hypertenzia Angiopatia Periférna vaskulárna porucha Varixy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Kašeľ			Astma Dyspnoe Zvýšené prekrvenie prinosových dutín	Bronchospazmus Zápal horných dýchacích ciest Zvýšené prekrvenie horných dýchacích ciest Produktívny kašeľ Faryngitída Orofaryngeálna bolesť Epistaxa Poruchy dýchacej sústavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápcha	Nevoľnosť Hnačka Bolesť brucha Gastrointestinálna porucha		Vracanie Suchosť v krku Suchosť v ústach Pankreatitída	Abdominálny dyskomfort Dyspepsia Gastritída Flatulencia Gingiválna hyperplázia Hemateméza Ileus Intestinálny angioedém*
Poruchy pečene a žlčových ciest		Abnormálne funkčné pečeňové testy	Hyperbilirubinémia	Hepatitída Žltačka Cholestáza	Cholestatická žltačka*
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka Pruritus Opuch tváre Hyperhidróza	Alopécia Kožné poruchy	Angioedém Multiformný erytém Psoriáza Dermatitída Žihľavka	Stevensov-Johnsonov syndróm Toxická epidermálna nekrolýza Purpura Ekzém Akné Suchá koža
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Artralgia Myalgia Svalová slabosť	Bolesť chrbta Bolesť končatín Bolesť kostí Osteoartritída Svalové spazmy
Poruchy obličiek a močových ciest		Polyúria	Azotémia	Akútne zlyhanie obličiek*	Polakizúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov				Erektilná dysfunkcia Gynekomastia	Galaktorea
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Bolesť na hrudníku		Edém Periférny edém Asténia Únava	Horúčka Neobvyklé pocity Nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia				Zvýšenie hodnôt transamináz Zvýšená hodnota alkalickej fosfatázy Zvýšené hodnoty laktátdehydrogenázy Zvýšená hodnota lipázy Zvýšenie hladiny draslíka v krvi Zvýšené hladiny imunoglobulínov Zvýšené hodnoty gamma- glutamyltransferázy	Zvýšené hodnoty kreatinínu v krvi Zvýšené hodnoty urey v krvi Zvýšené hodnoty prolaktínu v krvi

*Vzťahuje sa na nežiaduce účinky skupiny ACE inhibítorov

Po začatí liečby ACE inhibítormi sa príležitostne vyskytla symptomatická alebo ťažká hypotenzia. K tomuto dochádza najmä v určitých rizikových skupinách, napr. u pacientov so stimulovaným systémom renín-angiotenzín-aldosterón.

Hypotenzia u pacientov s angínou pektoris alebo cerebrovaskulárnym ochorením liečených verapamilom môže viesť k infarktu myokardu alebo k mozgovej príhode.

Po uvedení na trh sa vyskytlo ojedinelé hlásenie paralýzy (tetraparézy) spojené so súbežným užívaním verapamilu a kolchicínu. Mohlo byť spôsobené prechodom kolchicínu hematoencefalickou bariérou z dôvodu inhibície CYP3A4 a P-gp verapamilom. Súbežné užívanie verapamilu a kolchicínu sa neodporúča.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Najvyššia dávka pri klinickom skúšaní bola 16 mg trandolaprilu. Táto dávka nevykazovala žiadne znaky alebo príznaky neznášanlivosti. Pri predávkovaní Tarkou sa môžu kvôli obsahu verapamilu vyskytnúť nasledovné príznaky: hypotenzia, bradykardia, A-V blokáda, asystólia a negatívne inotropný účinok. Následkom predávkovania sa vyskytli aj fatálne prípady.Pri predávkovaní Tarkou sa môžu kvôli obsahu ACE inhibítora vyskytnúť nasledovné symptómy: ťažká hypotenzia, šok, stupor, bradykardia, nerovnováha elektrolytov, obličkové zlyhanie, hyperventilácia, tachykardia, palpitácie, závraty, úzkosť a kašeľ.

Liečba

Po predávkovaní tabletami trandolaprilu/verapamilu sa má zvážiť celkový výplach čriev. Ďalšej absorpcii verapamilu z gastrointestinálneho traktu sa zabráni výplachom žalúdka, podaním adsorbentov (aktívne uhlie) a laxatív.

Okrem všeobecných opatrení (udržiavanie dostatočného cirkulačného objemu podaním plazmy alebo náhrad plazmy) na zvládnutie ťažkej hypotenzie (napr. šoku) sa môže použiť inotropná podpora dopamínom, dobutamínom alebo izoprenalínom.

Liečba predávkovania trandolaprilom/verapamilom má byť podporná. Liečba predávkovania zložkou verapamiliumchlorid zahŕňa podanie parenterálneho kalcia, beta-adrenergnú stimuláciu a výplach gastrointestinálneho traktu. V súvislosti s možnosťou oneskorenej absorpcie verapamilovej zložky s predĺženým uvoľňovaním v kombinácii trandolapril/verapamil môže byť potrebné, aby pacienti boli sledovaní a hospitalizovaní až 48 hodín. Verapamiliumchlorid sa nedá odstrániť hemodialýzou.

Odporúčanou liečbou predávkovania trandolaprilom je intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Ak sa vyskytne hypotenzia, pacienta je potrebné uložiť do protišokovej polohy. Ak je to možné, môže sa zvážiť liečba infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenóznym podaním katecholamínov. Ak od užitia lieku uplynul krátky čas, majú sa vykonať opatrenia na elimináciu trandolaprilu (napr. vyvolanie vracania, výplach žalúdka, podanie absorbentov a síranu sodného). Nie je známe, či sa trandolapril (alebo jeho aktívny metabolit trandolaprilát) môže odstrániť hemodialýzou. V prípade výskytu bradykardie rezistentnej na liečbu je indikovaná liečba kardiostimulátorom. Je potrebné časté monitorovanie vitálnych funkcií, elektrolytov v sére a koncentrácií kreatinínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: verapamil, kombinácie

ATC kód: C09BB10

Tarka je fixná kombinácia kalciového antagonistu verapamilu znižujúceho frekvenciu srdca a ACE inhibítora trandolaprilu.

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Verapamil

Farmakologický účinok verapamilu sa dosahuje inhibíciou influxu kalciových iónov cez pomalé kanály bunkových membrán buniek hladkého svalstva ciev a vodivých a kontraktilných buniek srdca.

Mechanizmus pôsobenia verapamilu vyvoláva nasledujúce účinky:

1. Arteriálna vazodilatácia

Verapamil znižuje arteriálny tlak dilatáciou periférnych arteriol a to ako v kľude tak aj pri určitom stupni záťaže. Toto zníženie celkového periférneho odporu (afterload) znižuje nároky myokardu na kyslík a spotrebu energie.

2. Zníženie kontraktility myokardu

Negatívny inotropný účinok verapamilu môže byť kompenzovaný znížením celkového periférneho odporu.

Srdcový index sa nezníži, s výnimkou pacientov s dysfunkciou ľavej komory v anamnéze.

Verapamil nezasahuje do sympatickej regulácie srdca, pretože neblokuje beta-adrenergické receptory. Z tohto dôvodu nie je verapamil kontraindikovaný pri spastickej bronchitíde a podobných stavoch.

Trandolapril

Trandolapril potláča plazmatický renín-angiotenzín-aldosterónový systém (RAAS). Renín je endogénny enzým, ktorý je syntetizovaný obličkami a uvoľňovaný do obehu, kde konvertuje angiotenzinogén na relatívne neaktívny dekapeptid angiotenzín I. Angiotenzín I je potom konvertovaný angiotenzín-konvertujúcim enzýmom peptidyldipeptidázou na angiotenzín II. Angiotenzín II je silný vazokonstriktor, zodpovedný za arteriálnu vazokonstrikciu a zvýšený krvný tlak, ako aj za stimuláciu nadobličky na produkciu aldosterónu. Dôsledkom inhibície ACE je zníženie hladiny sérového angiotenzínu II, čo vedie k zníženému vazopresorickému učinku a zníženej sekrécii aldosterónu. Hoci je toto zníženie malé, môže sa vyskytnúť malý vzostup koncentrácie sérového draslíka, spolu so stratou sodíka a tekutín. Prerušenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu má za dôsledok zvýšenú aktivitu plazmového renínu.

Iná funkcia konvertujúceho enzýmu je degradácia účinného vazodilatačného kinínového peptidu bradykinínu na neaktívne metabolity. Preto má inhibícia ACE za následok zvýšenú aktivitu cirkulačného a lokálneho kinín-kalikreínového systému, ktorý prispieva k periférnej vazodilatácii aktiváciou prostaglandínového systému. Je možné, že tento mechanizmus je zahrnutý v hypotenznom účinku ACE inhibítorov a zodpovedá za určité nežiaduce účinky. Podanie ACE inhibítorov vedie u pacientov s hypertenziou k zníženiu tlaku krvi v ľahu a stoji na približne rovnakú hodnotu bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie. Periférna arteriálna rezistencia sa zníži bez zmeny alebo so zvýšením výkonu srdca.

Zvýši sa prietok krvi obličkami, objem glomerulárnej filtrácie sa zvyčajne nezmení. Dosiahnutie optimálneho zníženia krvného tlaku môže vyžadovať u niektorých pacientov niekoľkotýždňovú liečbu. Antihypertenzné účinky sa počas dlhodobej liečby udržiavajú. Náhle prerušenie liečby nebolo spojené s rýchlym zvýšením krvného tlaku.

Ďalšie štúdie u pacientov s hypertenziou:

Mikroalbuminúria u hypertenzných pacientov s diabetom mellitus 2. typu:

V multicentrickej, dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) sa sledovalo, či inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu a non-hydropyridínové blokátory kalciového kanála samotné alebo v kombinácii chránia pred vznikom mikroalbuminúrie u pacientov s hypertenziou, DM 2. typu a normoalbuminúriou. Celkovo bolo 1 209 pacientov randomizovaných do štyroch ramien liečby, s podávaním 2 mg trandolaprilu/deň + 180 mg verapamilu SR/deň, trandolaprilu samotného 2 mg/deň, verapamilu SR samotného 240 mg/deň alebo placeba, z celkového počtu pacientov bolo 1204 sledovaných v mediáne 3,6 roka. Počet pacientov, u ktorých vznikla perzistentná mikroalbuminúria v skupinách kombinovanej liečby a liečby trandolaprilom samotným (5,7 % a 6,0 %) bol nižší ako v skupinách, ktoré dostávali verapamil alebo placebo (11,9 % a 10,0 %). Liečbou trandolaprilom 2 mg/deň + verapamilom SR 180 mg/deň a trandolaprilom samotným 2 mg/deň sa v porovnaní s placebom oddialil vznik mikroalbuminúrie akceleračné faktory 2,6 a 2,1, zatiaľ čo účinok verapamilu bol podobný placebu.

Účinky na proteinúriu:

V prospektívnom, randomizovanom dvojito zaslepenom, kontrolovanom skúšaní PROCOPA sa u 119 pacientov s primárnym ochorením obličiek, krvným tlakom ≥130/85 mm Hg a proteinúriou ≥ 1g/deň (J Hypertens. 2002 Apr; 20(4):729-37) porovnávala redukcia proteinúrie použitím rôznych liečiv pri rovnakom stupni zníženia krvného tlaku. Pacienti boli randomizovaní na liečbu atenololom 50 mg/deň, trandolaprilom 2 mg/deň, verapamilom SR 240 mg/deň, alebo kombináciou verapamilu 180 mg a trandolaprilu 2 mg/deň. Po 6 mesiacoch liečby boli hodnoty krvného tlaku významne a porovnateľne znížené vo všetkých 4 skupinách liečby. Významné zníženie proteinúrie sa zaznamenalo iba v skupinách liečených trandolaprilom, 40,2 % [95 % interval spoľahlivosti (CI) 24,3-56,2 %] a verapamilom/ trandolaprilom 48,0 % (95% CI, 31,7-64,3 %), čo bolo sprevádzané zvýšenými hodnotami albumínu v sére (trandolapril: od 3,86 ± 0,64 do 4,03 ± 0,67 g/dl; verapamil/trandolapril: od 4,15 ±0,58 do 4,40 ± 0,51 g/ dl). V tejto štúdii sa u pacientov s primárnym ochorením obličiek a proteinúriou ≥1 g/deň liečbou trandolaprilom samotným alebo v kombinácii s verapamilom proteinúria znížila a hodnoty albumínu v sére sa zvýšili.

V štúdii TRAVEND (J Hum Hypertens. 2001 Dec;15(12):849-56) sa pri rovnakom stupni zníženia krvného tlaku porovnávali účinky 6-mesačnej liečby verapamilom SR 180 mg/trandolaprilom 2 mg s liečbou enalaprilom 20 mg/hydrochlorotiazidom 12,5 mg na metabolickú kontrolu a albuminúriu u 103 pacientov s diabetom 2. typu so stabilnou albuminúriou a krvným tlakom nekontrolovaným monoterapiou. Prospektívne, randomizované, dvojito zaslepené, paralelné, kontrolované skúšanie pozostávalo zo 4-týždňovej jednoducho zaslepenejfázys podávanímplaceba s následnou randomizáciou pacientov na liečbu verapamilom /trandolaprilom alebo enalaprilom/hydrochlorotiazidom a 6-mesačného obdobia liečby. Hlavnými cieľovými parametrami hodnotenia boli krvný tlak, 24-h albuminúria, hodnota glukózy v krvi a glykovaného hemoglobínu. Krvný tlak a albuminúria boli významne a porovnateľne znížené v obidvoch skupinách liečby. V skupine liečenej trandolaprilom/verapamilom sa nezistili žiadne zmeny v hodnotách glykovaného hemoglobínu (pred liečbou 5,91 ± 1,43 %; na konci liečby , 5,94 ± 1,62 %), zatiaľ čo v skupine liečenej trandolaprilom/hydrochlorotiazidom došlo k ich zvýšeniu (pred liečbou, 5,96 ± 1,25 %;na konci liečby, 6,41 ± 1,51 %, ANOVA interakcia P= 0,040). Na konci liečby sa zníženie hladiny glukózy v krvi nalačno < 126 mg/dl dosiahlo u 72,7 % pacientov v skupine liečby trandolaprilom/verapamilom, so zlepšením u 29,5 % pacientov a zhoršením u 6,8 % pacientov (P= 0,021) a u 50 % pacientov liečených enalaprilom/hydrochlorotiazidom, so zlepšením u 13,6 % pacientov a zhoršením u 11,4 % pacientov (P= 1,000).

Táto štúdia nepreukázala rozdiel v antihypertenznej a antialbuminurickej účinnosti fixnej kombinácie verapamilu SR 180 mg + trandolaprilu 2 mg v porovnaní s liečbou enalaprilom 20 mg + hydrochlorotiazidom, lepšia metabolická kontrola sa dosiahla v skupine liečenej trandolaprilom/ verapamilom.

Ďalšie účinky zaznamenané u hypertenzných pacientov s diabetom mellitus 2. typu:

V randomizovanom, dvojito zaslepenom skúšaní u 463 pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu neliečených inzulínom sa v porovnaní s kombináciou atenololu + chlórtalidónu sledovali účinky fixnej kombinácie verapamilu s predĺženým uvoľňovaním + trandolaprilu na kontrolu glykémie (Am J Hypertens 2003;16:381–386). Pacienti boli nastavení na stabilnú antidiabetickú liečbu najmenej 3 mesiace pred začatím štúdie a hodnoty HbA1c mali v rozmedzí 6,5 % and 10 %. Potom pacienti absolvovali 2-týždňovú fázu s placebom, po ktorej nasledovala 20- týždňová liečba fixnou kombináciou dávok verapamilu SR/trandolaprilu alebo atenololu/chlórtalidónu. Hlavnými cieľovými parametrami hodnotenia boli hodnota HbA1c, hladina glukózy v plazme nalačno, hladiny fruktozamínu a SBP/DBP. Hodnoty HbA1c ostali stabilné u 7,9 % pacientov liečených verapamilom SR/trandolaprilom a v skupine liečby atenololom/chlórtalidónom došlo k ich zvýšeniu zo 7,8 % na 8,6 %; rozdiely boli významné po 4, 12 a 20 týždňoch liečby a pri poslednej návšteve (P<0,0001). Po podaní verapamilu SR/trandolaprilu sa priemerný TK sa znížil zo 169/96 mmHg na 150/85 mm Hg a po podaní atenololu/chlórtalidónu sa priemerný TK 168/95 mm Hg znížil na 145/83 mm Hg. Po liečbe verapamilom SR/trandolaprilom ostali hodnoty fruktozamínu ako aj glukózy nalačno stabilné, zatiaľ čo v skupine liečenej atenololom/chlórtalidónom došlo k ich zvýšeniu. Dávkovanie antidiabetickej liečby sa zvýšilo u 8 (3,5 %) pacientov v skupine s verapamilom/trandolaprilom v porovnaní s 15 (6,8 %) pacientmi v skupine s atenololom/chlórtalidónom a dávkovanie sa znížilo u 4 pacientov v každej skupine, u 1,7 % pacientov v skupine s verapamilom/trandolaprilom a u 1,8 % pacientov v skupine s atenololom/ chlórtalidónom. Obidve kombinácie boli dobre tolerované. V tejto štúdii kombinácia verapamilu/trandolaprilu nesúvisela so zmenami v hodnotách HbA1c a v ďalších ukazovateľoch krátkodobej a dlhodobej kontroly glykémie u pacientov s diabetom 2. typu neliečených inzulínom, zatiaľ čo v prípade liečby atenololom/chlórtalidónom došlo k zhoršeniu glukózovej tolerancie.

Účinky zaznamenané u hypertenzných pacientov s ischemickou chorobou srdca:

V štúdii INternational VErapamil SR/trandolapril STudy (INVEST), randomizovanom, otvorenom, zaslepenom programe skúšania s cieľovými ukazovateľmi sa hodnotili výsledné ukazovatele mortality a morbidity pri liečbe na báze verapamilu SR v porovnaní s liečbou na báze atenololu u 22 576 pacientov vo veku 50 rokov alebo viac s diagnostikovanou hypertenziou a ischemickou chorobou srdca (ICHS). U účastníkov štúdie sa začalo liečbou verapamilom 240 mg, ak neboli dostatočne kontrolovaní monoterapiou, pridala sa liečba trandolaprilom. U takýchto pacientov sa použila Tarka, fixná kombinácia verapamilu SR a trandolaprilu v dávkach 180 mg/deň a 2 mg/deň, 240 mg/deň a 1 mg/deň; a 240 mg/deň a 4 mg/deň. Pacienti mohli byť aj ďalej titrovaní na Tarku 2/180 mg dvakrát denne a pri nedostatočnej kontrole TK predchádzajúcim režimom dávkovania sa pridalo diuretikum. U pacientov, ktorí začali liečbu atenololom 50 mg sa v prípade nedostatočnej kontroly TK monoterapiou pridal hydrochlorotiazid 25 mg/deň, dávka ktorého sa potom mohla zvýšiť na 25 mg dvakrát denne. Okrem toho sa pacientom pri nedostatočnej kontrole TK predchádzajúcim režimom dávkovania mohol pridať trandolapril 2 mg/deň. Pacienti v obidvoch skupinách mohli byť titrovaní na najvyššiu tolerovateľnú dávku a/alebo sa pridala antihypertenzná liečba, ktorá nebola predmetom štúdie.

Trandolapril sa odporúčal všetkým pacientom s poruchou funkcie obličiek, diabetom alebo srdcovým zlyhávaním, bez ohľadu na skupinu liečby. Stratégia bez použitia kalciových blokátorov znamenala vynechanie akýchkoľvek blokátorov kalciového kanála, pokiaľ sa liečba začala betablokátorom (atenololom), samotným alebo v kombinácii s diuretikom (hydrochlotiazidom) a ACE inhibítorom (trandolaprilom) v prípade potreby kontroly hypertenzie. Priemerné sledovanie v každej strategickej skupine trvalo 2,7 roka.

Stratégia liečby non-dihydropyridínovým blokátorom kalciového kanála bola u pacientov s hypertenziou a ischemickou chorobou srdca rovnocenná so stratégiou liečby betablokátorom v prevencii mortality zo všetkých príčin, infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody. Kontrola TK bola počas 2 rokov u obidvoch skupín podobná. Na dosiahnutie cieľových hodnôt TK sa u viac ako 80 % pacientov vyžadovalo podávanie 2 alebo viacerých liečiv, čo poukazuje na to, že použitie jedného typu liečby je pre kontrolu TK je v tejto skupine pacientov nedostatočné. Trandolapril sa použil pri stratégii na báze verapamilu u 63 % z celkového počtu pacientov a u 52 % v prípade stratégie na báze atenololu. Viac ako 70 % zo všetkých pacientov v štúdii INVEST dosiahlo cieľovú hodnotu TK <140/90 mm Hg. Vysoko rizikoví pacienti s hypertenziou, ako sú napr. pacienti s diabetom alebo obličkovým ochorením, potrebovali dosiahnuť dokonca nižšie hodnoty, aby sa TK považoval za kontrolovaný. Vo výskyte alebo prejavoch nežiaducich účinkov nebol medzi stratégiou na báze verapamilu v porovnaní so stratégiou na báze atenololu žiadny štatisticky významný rozdiel.

V ďalšej vopred špecifikovanej analýze štúdie INVEST sa porovnávali stratégie liečby na báze verapamilu SR (n = 3169) a atenololu (n = 3231) v kohorte s diabetom za účelom zistenia predvídateľných faktorov pre primárny výsledný ukazovateľ. Obidve stratégie sa u pacientov s ischemickou chorobou srdca a diabetom vyznačovali podobnou mierou výskytu kardiovaskulárnych výsledných ukazovateľov. Celkovo sa primárny výsledný ukazovateľ vyskytol u 913 (n = 3231) účastníkov štúdie s diabetom a u 1356 (8,4 %) pacientov bez diabetu (pomer rizika 1,77; 95 % interval spoľahlivosti 1,63 až 1,93).

Navyše, 16 176 pacientov bez diabetu mellitus pri vstupe do skúšania sa sledovalo z hľadiska novoobjaveného diabetu počas obdobia sledovania. V skupine liečenej na báze verapamilu SR bol výskyt novodiagnostikovaného diabetu menej častý v porovnaní so skupinou liečenou na báze atenololu (7,0 % vs. 8,2 %, pomer rizika 0,85, p < 0.01). Pridanie trandolaprilu k verapamilu znížilo riziko vzniku diabetu mellitus a pridanie hydrochlorotiazidu k atenololu riziko zvyšovalo.

Antihypertenzný účinok trandolaprilu nastupuje po 1 hodine od podania dávky a pretrváva 24 hodín, ale neinterferuje s cirkadiánnym rytmom krvného tlaku.

Štúdie u hypertonikov s diabetickou nefropatiou

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdie na zvieratách ani na zdravých dobrovoľníkoch nepreukázali farmakokinetické alebo RAAS interakcie medzi verapamilom a trandolaprilom. Pozorovaný synergický účinok týchto liečiv je teda vyvolaný ich komplementárnymi farmakodynamickými účinkami.

Počas klinického skúšania Tarka účinnejšie znižovala krvný tlak ako každé samostatne podané liečivo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TabletyTarky sú obalenéfilmom a sú zložené z vrstvy so spomaleným uvoľňovaním verapamiliumchloridu a oddelenej vrstvy s okamžitým uvoľňovaním trandolaprilu.

Pretože nie sú známe kinetické interakcie verapamilu a trandolaprilu alebo trandolaprilátu, kinetické parametre jednotlivých liečiv sa aplikujú rovnako aj na kombinovaný liek.

Verapamil

Verapamiliumchlorid je racemická zmes, pozostávajúca z rovnakých dielov R-enantioméru a S-enantioméru. Verapamil sa extenzívne metabolizuje. Norverapamil je jedným z 12 metabolitov identifikovaných v moči, má 10 až 20 % farmakologickej aktivity verapamilu a predstavuje asi 6 % vylúčeného lieku. Hladiny plazmatických koncentrácií norverapamilu a verapamilu v ustálenom stave sú podobné. Ustálený stav po opakovanom podávaní dennej jednorazovej dávky sa dosiahne po 3 až 4 dňoch.

Absorpcia

Viac ako 90 % verapamilu sa rýchlo absorbuje z tenkého čreva. Priemerná systémová dostupnosť nezmenenej zložky po jednorazovej dávke je kvôli rozsiahlemu metabolizmu pri prvom prechode pečeňou 22 %. Po opakovanom podaní môžepriemerná biodostupnosť vzrásť na 30 %. Priemerný čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie je 4 až 15 hodín. Maximálna plazmatická koncentrácia norverapamilu sa dosiahne približne 5 až 15 hodín po podaní. Prítomnosť potravy nemá vplyv na biodostupnosť verapamilu.

Distribúcia

Verapamil je široko distribuovaný do telesných tkanív, distribučný objem sa u zdravých jedincov pohybuje v rozsahu od 1,8 do 6,8 l/kg. Väzba verapamilu na plazmatické proteíny je asi 90 %.

Metabolizmus

Verapamil sa extenzívne metabolizuje. In vitro metabolické štúdie naznačujú, že verapamil sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18. Perorálne podaný verapamiliumchlorid podlieha u zdravých subjektov extenzívnemu metabolizmu v pečeni. Bolo identifikovaných 12 metabolitov, prevažne v stopových množstvách. Najviac zastúpenými metabolitmi sú rôzne N a O-dealkylované metabolity verapamilu. Zo všetkých metabolitov má jedine norverapamil významný farmakologický účinok (približne 20 % účinku materskej látky), ktorý bol pozorovaný v štúdii na psoch.

Vylučovanie

Priemerný polčas eliminácie po opakovanom podávaní je 8 hodín. Približne 50 % podanej dávky sa vylúči obličkami v priebehu 24 hodín, 70 % v priebehu 5 dní. Až 16 % dávky sa vylúči stolicou. Asi 3 až 4 % dávky sa vylúčia obličkami v nezmenenom stave. Celkový klírens verapamilu je takmer taký, ako prietok krvi pečeňou, cca 1 l/h/kg (priemer: 0,7-1,3 l/h/kg).

Biodostupnosť a polčas eliminácie verapamilu sú zvýšené u pacientov s cirhózou pečene. Avšak u pacientov s kompenzovanou dysfunkciou pečene nie je kinetika verapamilu zmenená. Funkcia obličiek nemá vplyv na vylučovanie verapamilu.

Špeciálne skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Dostupné sú len obmedzené údaje o farmakokinetike u pediatrickej populácie. Priemerný polčas verapamilu po intravenóznom podaní je 9,17 hodín a priemerný klírens je 30 l/hod, zatiaľ čo u dospelého pacienta s hmotnosťou 70 kg približne 70 l/hod. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sa zdajú byť o niečo nižšie pri perorálnom podaní u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými.

Geriatrickí pacienti

Starnutie môže mať vplyv na farmakokinetiku verapamilu u hypertonikov. Eliminačný polčas môže byť u starších pacientov predĺžený. Antihypertenzný účinok verapamilu nie je závislý od veku pacienta.

Renálna insuficiencia

Porušená funkcia obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku verapamilu, ako bolo preukázané v komparatívnych štúdiách u pacientov v terminálnom štádiu renálnej insuficiencie a subjektov so zdravými obličkami. Verapami a norverapamil sa dajú odstrániť hemodialýzou len v obmedzenom množstve.

Hepatálna insuficiencia

Biologická dostupnosť a eliminačný polčas verapamilu sú zvýšené u pacientov s cirhózou pečene. Farmakokinetika verapamilu je však u pacientov s kompenzovanou hepatálnou dysfunkciou nezmenená.

Trandolapril

Trandolapril je pro-drug a je hydrolyzovaný na aktívny diacidový metabolit trandolaprilát. Po opakovanom podávaní dávok trandolaprilu sa ustálený stav trandolaprilátu dosiahol u zdravých dobrovoľníkov, ako aj u mladších a starších hypertenzných pacientov asi po 4 dňoch.

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa trandolapril rýchlo absorbuje. Maximálna plazmatická koncentrácia trandolaprilu sa dosahuje asi hodinu po podaní. Absolútna biologická dostupnosť trandolaprilu je okolo 10 %. Absorpcia je 40 až 60 % a nezávisí od príjmu potravy.

Distribúcia

Trandolapril sa veľmi rýchlo uvoľňuje z plazmy a jeho polčas je menej ako jedna hodina. Množstvo vytvoreného trandolaprilátu nezávisí od príjmu potravy. Priemerné hodnoty maximálnych plazmatických koncentrácií trandolaprilátu sa dosiahnu po 3 až 8 hodinách. Absolútna biologická dostupnosť trandolaprilátu po podaní dávky trandolaprilu je asi 13 %. Potrava neovplyvňuje C_max alebo AUC trandolaprilátu.

Väzba trandolaprilátu na plazmatické proteíny je okolo 80 % a nezávisí od koncentrácie. Distribučný objem trandolaprilátu je asi 18 litrov. Väzba trandolaprilátu závisí od koncentrácie a pohybuje sa v rozmedzí od 65 % pri 1000 ng/ml do 94 % pri 0,1 ng/ml, čo naznačuje saturáciu väzby so zvyšujúcou sa koncentráciou.

Trandolaprilát sa s vysokou afinitou viaže na ACE v saturovateľnomprocese. Väčšina cirkulujúceho trandolaprilátu sa viaže na albumín v nesaturovateľnom procese. U zdravých dobrovoľníkov vymizne trandolapril z plazmy s priemerným polčasom menej ako jednu hodinu. V ustálenom stave je efektívny polčas trandolaprilátu 15 až 23 hodín, zahrňujúci malú časť podaného lieku, pravdepodobne naviazanú na plazmatický a tkanivový ACE.

Metabolizmus

Trandolapril je hydrolyzovaný esterázami na aktívny diacidový metabolit trandolaprilát.

Vylučovanie

Po perorálnom podaní izotopom značeného trandolaprilu sa 33 % izotopom značenej látky detekovalo v moči a 66 % v stolici. Asi 9 až 14 % podanej dávky trandolaprilu sa vylúči močom ako trandolaprilát. Zanedbateľné množstvo trandolaprilu sa vylúči močom nezmenené (<0,5 %). Po približne 2 mg IV dávok je celkový plazmatický klírens trandolaprilu asi 52 litrov/hodinu a trandolaprilátu asi 7 litrov/hodinu. Renálny klírens trandolaprilátu sa mení v závislosti od dávky od 0,15 do 4 litrov/hodinu.

Renálny klírens trandolaprilátu vykazuje lineárnu koreláciu s klírensom kreatinínu. Plazmatická koncentrácia trandolaprilátu je podstatne vyššia u pacientov, ktorých klírens kreatinínu je ≤ 30 ml/min. Po opakovanom podávaní pacientom s chronickou renálnou dysfunkciou sa však dosiahne ustálený stav tiež po 4 dňoch, nezávisle od rozsahu poruchy renálnej funkcie.

Plazmatická koncentrácia trandolaprilu môže byť 10-násobne vyššia u pacientov s cirhózou pečene ako u zdravých dobrovoľníkov. Plazmatická koncentrácia a renálne vylučovanie trandolaprilátu sú zvýšené aj u pacientov s cirhózou, ale v menšom rozsahu.

Kinetika trandolaprilátu je nezmenená u pacientov s kompenzovanou hepatickou dysfunkciou.

Špeciálne skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Farmakokinetika trandolaprilu sa nehodnotila u pacientov mladších ako 18 rokov.

Geriatrickí pacienti a pacienti rôzneho pohlavia

Farmakokinetika trandolaprilu sa skúmala u starších pacientov (nad 65 rokov) a u oboch pohlaví. Plazmatická koncentrácia trandolaprilu je zvýšená u starších pacientov s hypertenziou, ale plazmatická koncentrácia trandolaprilátu a inhibícia účinku ACE je u starších aj mladších pacientov podobná. Farmakokinetika trandolaprilu a trandolaprilátu a inhibícia ACE účinku sú u starších mužských a ženských pacientov s hypertenziou podobné.

Rasa

Farmakokinetické rozdiely u rôznych rás sa nehodnotili.

Renálna insuficiencia

U pacientov s klírensom kreatinínu pod 30 ml/min a u hemodialyzovaných pacientov sú v porovnaní so zdravými subjektmi plazmatické koncentrácie trandolaprilu a trandoplaprilátu približne dvojnásobne vyššie a renálny klírens je redukovaný asi o 85 %. U pacientov s renálnym poškodením sa odporúča úprava dávky.

Hepatálna insuficiencia

U pacientov s miernou až stredne ťažkou alkoholickou cirhózou boli v porovnaní so zdravými subjektmi plazmatické koncentrácie trandolaprilu 9-násobne a trandolaprilátu dvojnásobne vyššie, ale inhibícia ACE účinku nebola ovplyvnená. U pacientov s insuficienciou pečene sa majú zvážiť nižšie dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Všeobecné toxické účinky u zvierat sa pozorovali iba pri expozíciách, ktoré boli dostatočne vyššie, ako je maximálna dávka u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre bezpečnosť použitia u ľudí. Skúšky genotoxicity neodhalili žiadne bezpečnostné riziko u ľudí.

Štúdie na zvieratách ukázali, že ACE inhibítory majú nežiaduci účinok na neskorý vývoj plodu, čo má za následok odumretie plodu a vrodené abnormality, najmä abnormality lebky. Hlásila sa fetotoxicita, retardácia vnútromaternicového rastu a otvorený ductus arteriosus. Predpokladá sa, že tieto abnormality sú čiastočne dôsledkom farmakologického účinku týchto liečiv a môžu súvisieť s oligohydramniónom indukovaným ACE inhibítormi. Tieto abnormality môžu tiež čiastočne súvisieť s ischémiou vyplývajúcou z hypotenzie matky a zníženého feto-placentárneho prietoku krvi a zásobovania plodu kyslíkom/živinami.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

TARKA 180 mg/2 mg tablety

Jadro filmom obalenej tablety

Vrstva s trandolaprilom:

maydis amylum, lactosum monohydricum, povidonum, hypromellosum, natrii stearylis fumaras.

Vrstva s verapamilom:

cellulosum microcristallinum, povidonum, natrii alginas, magnesii stearas.

Filmový obal tablety

Hypromellosum, hyprolosum, macrogolum 400, macrogolum 6000, talcum, silica colloidalis anhydrica, docusatum natricum, titanii dioxidum (E 171), ferri oxidum rubrum (E 172).

TARKA 240 mg/2 mg tablety

Jadro tablety

Trandolaprilová vrstva: maydis amylum, lactosum monohydricum, povidonum, hypromellosum, natrii stearylis fumaras

Verapamilová vrstva: cellulosum microcristallinum, natrii alginas, povidonum, magnesii stearas, aqua purificata

Filmový obal tablety

hypromellosum, hyprolosum, macrogolum 400, macrogolum 6000, talcum, silica colloidalis anhydrica, docusatum natricum, titanii dioxidum (E 171), ferri oxidum rubrum (E 172), ferri oxidum flavum (E 172), ferri oxidum nigrum (E 172)

TARKA 240 mg/4 mg tablety

Jadro tablety

Trandolaprilová vrstva: maydis amylum, lactosum monohydricum, povidonum, hypromellosum, natrii stearylis fumaras

Verapamilová vrstva: cellulosum microcristallinum, natrii alginas, povidonum, magnesii stearas, aqua purificata

Filmový obal tablety

hypromellosum, hyprolosum, macrogolum 400, macrogolum 6000, talcum, silica colloidalis anhydrica, docusatum natricum, titanii dioxidum (E 171), ferri oxidum rubrum (E 172), ferri oxidum flavum (E 172), ferri oxidum nigrum (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 ºC.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/Al blister, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

Veľkosť balenia: 14, 28, 30, 50, 56, 98, 280 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TS Pharma s.r.o.

Lazovná 68

974 01 Banská Bystrica

Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

TARKA 180 mg/2 mg tablety: 58/0077/05-S

TARKA 240 mg/2 mg tablety: 58/0512/06-S

TARKA 240 mg/4 mg tablety: 58/0513/06-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

TARKA 180 mg/2 mg tablety

Dátum prvej registrácie: 29. marec 2005

Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. január 2010

TARKA 240 mg/2 mg tablety

Dátum prvej registrácie: 14. december 2006

Dátum posledného predĺženia registrácie: 6. september 2011

TARKA 240 mg/4 mg tablety

Dátum prvej registrácie: 14. december 2006

Dátum posledného predĺženia registrácie: 6. september 2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2015