Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/02894, 2014/02895, 2014/02896, 2014/02897, 2014/02898, 2014/02899-PRE

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/01152-ZIB

Písomná informácia pre používateľa

TEMOSTAD 5 mg

TEMOSTAD 20 mg

TEMOSTAD 100 mg

TEMOSTAD 140 mg

TEMOSTAD 180 mg

TEMOSTAD 250 mg

tvrdé kapsuly

temozolomid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika . To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je TEMOSTAD a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako začnete užívať TEMOSTAD

3. Ako užívať TEMOSTAD

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať TEMOSTAD

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je TEMOSTAD a na čo sa používa

TEMOSTADobsahuje liečivo nazývané temozolomid. Toto liečivo je protinádorová látka.

TEMOSTAD sa používa na liečbu špecifických foriem nádorov mozgu:

• u dospelých s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom. TEMOSTAD sa najprv používa spolu s rádioterapiou (súbežná fáza liečby) a následne samotný (fáza monoterapie),

• detí vo veku 3 roky a starších a u dospelých pacientov so so zhubným gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm. TEMOSTAD sa používa pri týchto nádoroch, ak sa po štandardnej liečbe vracajú alebo sa zhoršujú.

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako užijete TEMOSTAD

NEUŽÍVAJTE TEMOSTAD

• ak ste alergický na temozolomid alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak ste mali alergickú reakciu na dakarbazín (protirakovinový liek, niekedy nazývaný DTIC). Znaky alergickej reakcie zahŕňajú pocit svrbenia, dýchavičnosť alebo chrčanie, opuch tváre, pier, jazyka alebo hrdla.

• ak máte závažne znížené niektoré druhy krviniek (myelosupresia), ako je počet vašich bielych krviniek a počet krvných doštičiek. Tieto krvinky sú dôležité na boj s infekciami a na správne zrážanie krvi. Váš lekár vám bude kontrolovať krv, aby sa uistil, že máte dosť týchto buniek pred začatím liečby.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať TEMOZOLOMID, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• keďže budete dôsledne sledovaný kvôli vzniku závažnej formy infekcie hrudníka nazývanej pneumónia Pneumocystis jirovecii (PCP). Ak ste novodiagnostikovaným pacientom (s multiformným glioblastómom), môžete dostávať TEMOSTAD počas 42-dní v kombinácii s rádioterapiou. V tomto prípade vám lekár predpíše tiež liek, ktorý vám pomôže predísť zápalu pľúc (PCP) tohto typu.

• ak máte nízky počet červených krviniek (anémiu), bielych krviniek a krvných doštičiek alebo problémy so zrážavosťou krvi pred začatím liečby alebo ak takéto stavy vzniknú v priebehu liečby. Váš lekár možno bude musieť znížiť dávku, prerušiť, ukončiť alebo zmeniť liečbu. Možno budete potrebovať inú liečbu. V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutné liečbu

TEMOSTADom ukončiť.

• keďže môžete mať malé riziko iných zmien krviniek, vrátane leukémie.

• ak máte nevoľnosť (pocit ťažkosti v žalúdku) a/alebo vracanie, čo sú veľmi časté vedľajšie

účinky TEMOSTADu(pozri časť 4). Váš lekár vám môže predpísať liek (antiemetikum), ktorý vám pomôže predísť vracaniu.

Keď často vraciate pred liečbou alebo v priebehu liečby, požiadajte vášho lekára o určenie najvhodnejšieho času užívania TEMOSTADu, kým nie je vracanie pod kontrolou. Ak vraciate po užití vašej dávky lieku, v ten istý deň už druhú dávku neužite.

• ak sa u vás objaví horúčka alebo príznaky infekcie, okamžite sa skontaktujte s Vaším lekárom.

• ak ste starší ako 70 rokov môžete byť náchylnejší na infekcie, modriny alebo krvácanie.

• ak máte problémy s pečeňou alebo s obličkami, môže byť potrebné Vašu dávku TEMOSTADu upraviť.

Deti a dospievajúci

Tento liek nedávajte deťom mladším ako 3 roky, pretože sa u nich neskúmal. U pacientov starších ako 3 roky, ktorí užívali TEMOSTAD, existuje obmedzená informácia.

Iné lieky a TEMOSTAD

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek. Je to kvôli tomu, že počas tehotenstva sa nesmiete liečiť TEMOSTADom, pokiaľ to jasne neurčí váš lekár.

Počas užívania TEMOSTADu musia muži a ženy používať účinné prostriedky na zabránenie počatia (pozri tiež časť „Plodnosť u mužov“ nižšie).

Počas liečby TEMOSTADom máte dojčenie ukončiť.

Plodnosť u mužov

TEMOSTAD môže spôsobiť trvalú neplodnosť. Muži musia používať účinné antikoncepčné opatrenia a nesmú splodiť dieťa počas 6 mesiacov po ukončení liečby. Odporúča sa, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

TEMOSTADvám môže spôsobiť pocit únavy alebo ospalosti. V takomto prípade neveďte vozidlo ani neobsluhujte žiadne nástroje alebo stroje alebo bicykel, pokiaľ nevidíte, ako na vás tento liek vplýva (pozri časť 4)..

TEMOSTADobsahuje laktózu.

Ak vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, skôr ako užijete tento liek, kontaktujte svojho lekára.

TEMOSTAD 20 mg obsahuje v obale kapsuly pomocnú látku oranžovú žlť FCF (D110), ktorá môže spôsobiť alergické reakcie.

3. Ako užívať TEMOSTAD

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekáralebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekáraalebolekárnika.

Dávkovanie a dĺžka liečby

Váš lekár určí správnu dávku TEMOSTADu. Je určená na základe vašej veľkosti (výšky a váhy) a či máte opakujúci sa nádor a či ste v minulosti podstúpili chemoterapeutickú liečbu.

Môže vám predpísať aj ďalšie lieky (antiemetiká), ktoré budete užívať pred a/alebo po užití TEMOSTADu na zabránenie alebo liečbu nevoľnosti a vracania.

Pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom:

Ak ste novodiagnostikovaný pacient, liečba bude prebiehať v 2 fázach:

• najprv liečba spolu s rádioterapiou (súbežná fáza),

• nasledovaná liečbou samotným TEMOSTADom (fáza monoterapie).

Počas súbežnej fázy, váš lekár začne s TEMOSTADom v dávke 75 mg/m² (zvyčajná dávka). Túto dávku budete užívať každý deň počas 42 dní (až do 49 dní) v kombinácii s rádioterapiou. Dávka TEMOSTADsa môže posunúť alebo zastaviť, v závislosti od počtu vašich krviniek a od toho, ako liek počas súbežnej fázy znášate.

Keď sa skončí liečba ožarovaním, liečbu prerušíte na 4 týždne, aby ste vášmu telu dali šancu zregenerovať sa. Potom začnete s fázou monoterapie.

Počas fázy monoterapie bude dávka a spôsob, akým budete užívať TEMOSTAD odlišný. Váš lekár vám určí presnú dávku. Môžete dostať až 6 liečebných fáz (cyklov). Každá trvá 28 dní. Novú dávku TEMOSTAD budete užívať raz denne počas prvých 5 dní („dni liečby“) v každom cykle. Prvá dávka bude 150 mg/m². Potom budete mať 23 dní bez TEMOSTADu. Dovedna je to 28-dňový liečebný cyklus.

Po 28 dňoch sa začne ďalší cyklus, v ktorom budete opäť užívať TEMOSTAD raz denne počas 5 dní, nasledovaných 23 dňami bez TEMOSTADu. Dávku TEMOSTADu možno upraviť, posunúť alebo ukončiť v závislosti od počtu vašich krviniek a podľa toho, ako znášate váš liek počas každého liečebného cyklu.

Pacienti, ktorí užívajú len TEMOSTADa majú nádory, ktoré sa vrátili alebo zhoršili (malígny glióm, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm):

Liečebný cyklus TEMOSTADu trvá 28 dní.

TEMOSTAD budete užívať samotný raz denne počas prvých 5 dní. Táto denná dávka závisí od toho, či ste predtým dostávali chemoterapiu.

Ak ste sa predtým chemoterapiou neliečili, vaša prvá dávka TEMOSTADu bude 200 mg/m²raz denne počas prvých 5 dní. Ak ste sa predtým chemoterapiou liečili, vaša prvá dávka TEMOSTADu bude 150 mg/m²raz denne počas prvých 5 dní. Potom bude nasledovať 23 dní bez TEMOSTADu.Dovedna je to 28-dňový liečebný cyklus.

Po 28. dni sa začne nový cyklus. Znovu budete dostávať TEMOSTAD raz denne počas 5 dní, po ktorých bude nasledovať 23 dní bez TEMOSTADu.

Pred každým novým liečebným cyklom vám budú vyšetrovať krv, aby sa zistilo, či nie je potrebná úprava dávky TEMOSTADu. Podľa výsledkov vašich krvných testov vám lekár môže liečbu v nasledujúcom cykle upraviť.

Ako užívať TEMOSTAD

Predpísanú dávku TEMOSTADuužívajte raz denne, najlepšie v rovnakom čase každý deň.

Kapsuly užívajte nalačno; napríklad najmenej 1 hodinu pred plánovanými raňajkami. Prehltnite kapsulu (kapsuly) celé a zapite ju (ich) pohárom vody. Kapsuly neotvárajte, nedrvte ani nežuvajte. Ak je kapsula poškodená, zabráňte kontaktu prášku s kožou, očami alebo nosom. Ak sa vám náhodou dostane nejaké množstvo prášku do očí alebo nosa, opláchnite miesto vodou.

Na základe predpísanej dávky, budete možno musieť užívať spolu viacero kapsúl, prípadne rozličné sily (obsah liečiva v mg). Farba a označenie kapsuly je pre každú silu iná (pozri tabuľku nižšie).

	Sila	Farba/označenie
TEMOSTAD 5 mg		na vrchnáčiku sú zeleným atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je zeleným atramentom vytlačené „T 5 mg
TEMOSTAD 20 mg		na vrchnáčiku sú oranžovým atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je oranžovým atramentom vytlačené „T 20 mg“
TEMOSTAD 100 mg		na vrchnáčiku sú ružovým atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je ružovým atramentom vytlačené „T 100 mg“
TEMOSTAD 140 mg		na vrchnáčiku sú modrým atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je modrým atramentom vytlačené „T 140 mg“
TEMOSTAD 180 mg		na vrchnáčiku sú červeným atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je červeným atramentom vytlačené „T 180 mg“
TEMOSTAD 250 mg		na vrchnáčiku sú čiernym atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je čiernym atramentom vytlačené „T 250 mg“

Presvedčte sa, že úplne rozumiete a pamätáte si nasledovné:

• koľko kapsúl musíte užiť každý deň. Požiadajte svojho lekára alebo lekárnika, aby vám to napísal (vrátane farby).

• ktoré dni sú dni vašej liečby.

Vždy, keď začínate nový cyklus, skontrolujte so svojím lekárom dávku. Môže sa líšiť od predchádzajúceho cyklu.

Vždy užívajte TEMOSTADpresne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Chyby v spôsobe užívania tohto lieku môžu zanechať vážne následky na vašom zdraví.

Ak užijete viac TEMOSTADu, ako máte

Ak ste náhodou užili viac kapsúl TEMOSTADu, ako vám bolo povedané, ihneď vyhľadajte svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

Ak zabudnete užiť TEMOSTAD

Užite zabudnutú dávku čo najskôr počas toho istého dňa. Ak od predchádzajúcej dávky uplynul už celý deň, kontaktujte svojho lekára. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku, ak vám tak nepovedal váš lekár.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ihneďsa spojte so svojím lekárom, ak sa u vás vyskytne niektorý z nasledujúcich vedľajších účinkov:

• závažná alergická (hypersenzitívna) reakcia (žihľavka, sipot alebo iné ťažkosti s dýchaním),

• nekontrolované krvácanie,

• záchvaty (kŕče),

• horúčka,

• ťažká bolesť hlavy, ktorá neprechádza.

Liečba TEMOSTADommôže spôsobiť úbytok určitých druhov krviniek. Toto môže spôsobiť zvýšenie tvorby modrín alebo krvácania, anémiu (nedostatok červených krviniek), horúčku a zníženú odolnosť voči infekciám. Zníženie počtu krviniek je zvyčajne krátkodobé. V niektorých prípadoch môže byť predĺžené a môže viesť k veľmi závažnej forme anémie (aplastickej anémii). Váš lekár bude pravidelne sledovať vašu krv, aby odhalil akékoľvek zmeny a rozhodne, či je potrebná nejaká zvláštna liečba. V niektorých prípadoch dávku TEMOSTADuzníži alebo liečbu ukončí.

Vedľajšie účinky z klinických štúdií:

Vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť s určitými frekvenciami, ktoré sa môžu definovať nasledovne:

TEMOSTADv kombinovanej liečbe s rádioterapiou u novodiagnostikovaného glioblastómu

U pacientov, ktorí dostávajú TEMOSTADv kombinácii s rádioterapiou, sa môžu vyskytnúť iné vedľajšie účinky ako u pacientov, ktorí užívajú samotný TEMOSTAD.

Môžu sa objaviť nasledovné vedľajšie účinky a môžu si vyžadovať lekársku pozornosť.

Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb): strata chuti do jedla, bolesť hlavy, zápcha (ťažko priechodná stolica), nevoľnosť (pocit ťažkosti v žalúdku), vracanie, vyrážka, strata vlasov, únava.

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb): infekcie v ústach, infekcia v rane, zníženie počtu krviniek (neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia), zvýšenie cukru v krvi, zníženie telesnej hmotnosti, zmena duševného stavu alebo ostražitosti, úzkosť/depresia, ospanlivosť, ťažkosti s rozprávaním, porucha rovnováhy, závrat, zmätenosť, zabúdanie, problém sústrediť sa, neschopnosť zaspať alebo prerušovaný spánok, pocit brnenia, tvorba modrín, tras, nezvyčajné alebo rozmazané videnie, dvojité videnie, porucha sluchu, skrátenie dychu, kašeľ, krvné zrazeniny v nohách, zadržiavanie tekutín v tele, opuch nôh, hnačka, bolesť žalúdka alebo brucha, pálenie záhy, žalúdočná nevoľnosť, problém s prehĺtaním, sucho v ústach, podráždenie alebo sčervenanie kože, suchá koža, svrbenie, svalová slabosť, bolestivé kĺby, pobolievanie a bolesti svalov, časté močenie, problém s udržaním moču, alergická reakcia, horúčka, poškodenie ožiarením, opuch tváre, bolesť, nezvyčajná chuť, nezvyčajné výsledky testov funkcie pečene.

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):príznaky podobné chrípke, červené bodky pod kožou, vzhľad opuchnutej tváre alebo svalová slabosť, nízka hladina draslíka v krvi, zvýšenie hmotnosti, zmeny nálady, halucinácie a porucha pamäti, čiastočné ochrnutie, zhoršená koordinácia, sťažené prehĺtanie, zhoršené vnímanie, čiastočná strata zraku, suché alebo bolestivé oči, hluchota, infekcia stredného ucha, zvonenie v ušiach, bolesť ucha, palpitácie (môžete cítiť búšenie srdca), krvné zrazeniny v pľúcach, vysoký krvný tlak, zápal pľúc, zápal prínosových dutín, bronchitída, prechladnutie alebo chrípka, nafúknutý žalúdok, sťažené ovládanie črevných pohybov, hemoroidy, olupovanie kože, zvýšená citlivosť kože na slnečné svetlo, zmena zafarbenia kože, zvýšené potenie, poškodenie svalov, bolesť chrbta, ťažkosti s močením, krvácanie z pošvy, sexuálna impotencia, vynechanie menštruácie alebo ťažká menštruácia, podráždenie pošvy, bolesť prsníka, návaly tepla, tras, zmena zafarbenia jazyka, zmena čuchu, smäd, porucha zubov.

Monoterapia TEMOSTADomu opakujúceho sa alebo postupujúceho gliómu

Môžu sa objaviť nasledovné vedľajšie účinky a môžu si vyžadovať lekársku pozornosť.

Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb): znížené množstvo krviniek (neutropénia alebo lymfopénia, trombocytopénia), strata chuti do jedla, bolesť hlavy, vracanie, nevoľnosť (pocit ťažkosti v žalúdku), zápcha (ťažko priechodná stolica).

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb): zníženie hmotnosti, únava, závrat, pocit brnenia, skrátenie dychu, hnačka, bolesť brucha, žalúdočná nevoľnosť, vyrážka, svrbenie, strata vlasov, horúčka, únava, tras, pocit slabosti, bolesť, zmena chuti.

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb): znížené množstvo krviniek (pancytopénia, anémia, leukopénia).

Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb): kašeľ, infekcie vrátane zápalu pľúc.

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ao 1 z 10 000 osôb):sčervenanie kože, urtikária (žihľavka), kožný výsev, alergické reakcie.

Iné vedľajšie účinky

Pozorovali sa veľmi zriedkavé prípady závažnej kožnej vyrážky s opuchom kože, vrátane výskytu na dlaniach a chodidlách, alebo bolestivého sčervenenia kože a/alebo pľuzgierov na tele alebo v ústach.

Ak sa u vás objaví, ihneďto povedzte svojmu lekárovi.

Pri užívaní TEMOSTADusa pozorovali veľmi zriedkavé prípady vedľajších účinkov na pľúcach. Pacienti mali zvyčajne dýchavičnosť a kašeľ. Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, povedzte to svojmu lekárovi.

Pacienti, ktorí užívajú TEMOSTADa podobné lieky môžu mať vo veľmi zriedkavých prípadoch malé riziko vývoja sekundárnych nádorov, vrátane leukémie.

Objavili sa prípady vedľajších účinkov na pečeň vrátane zvýšenia hladín pečeňových enzýmov, zvýšenej hladiny bilirubínu, problémov s prúdením žlče (cholestáza) a zápalu pečene. Hlásilo sa poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať TEMOSTAD

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné požitie pre ne môže byť smrteľné.

Neužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na etikete a škatuľke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Fľaše uchovávajte pevne uzatvorené na ochranu pred vlhkosťou.

Ak spozorujete akúkoľvek zmenu vo vzhľade kapsúl, povedzte o tom svojmu lekárnikovi.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo TEMOSTAD obsahuje

- Liečivo je temozolomid. Každá kapsula obsahuje 5/20/100/140/180/250 mg temozolomidu.

- Ďalšie zložky sú:

• obsah kapsuly: bezvodá laktóza, koloidný oxid kremičitý, sodná soľ karboxymetylškrobu

typu A, kyselina vínna, kyselina stearová.

TEMOSTAD 5 mg:

• obal kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E171), šelak, propylénglykol, žltý oxid železitý (E 172), hlinitý lak indigokarmínu (E 132).

TEMOSTAD 20 mg:

• obal kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E171), šelak, propylénglykol, hlinitý lak oranžovej žlte FCF (E 110)

TEMOSTAD 100 mg:

• obal kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E 172), šelak, propylénglykol, žltý oxid železitý (E 172).

TEMOSTAD 140 mg:

• obal kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E171), šelak, propylénglykol, hlinitý lak indigokarmínu (E 132).

TEMOSTAD 180 mg:

• obal kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E 172), šelak, propylénglykol

TEMOSTAD 250 mg:

• obal kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E171), šelak, propylénglykol, čierny oxid železitý

(E 172)

Ako vyzerá TEMOSTAD a obsah balenia

TEMOSTAD 5 mg tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a uzáver kapsuly a zeleným atramentom vytlačené dva pásiky na uzávere a „T 5 mg“ na tele kapsuly s priemerom približne 5,7 mm a dĺžkou približne 15,9 mm.

TEMOSTAD 20 mg tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a uzáver kapsuly a oranžovým atramentom vytlačené dva pásiky na uzávere a „T 20 mg“ na tele kapsuly s priemerom približne 6,2 mm a dĺžkou približne 18,0 mm.

TEMOSTAD 100 mg tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a uzáver kapsuly a ružovým atramentom vytlačené dva pásiky na uzávere a „T 100 mg“ na tele kapsuly s priemerom približne 6,8 mm a dĺžkou približne 19,4 mm.

TEMOSTAD 140 mg tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a uzáver kapsuly a modrým atramentom vytlačené dva pásiky na uzávere a „T 140 mg“ na tele kapsuly s priemerom približne 7,5 mm a dĺžkou približne 21,7 mm.

TEMOSTAD 180 mg tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a uzáver kapsuly a červeným atramentom vytlačené dva pásiky na uzávere a „T 180 mg“ na tele kapsuly s priemerom približne 7,5 mm a dĺžkou približne 21,7 mm.

TEMOSTAD 250 mg tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a uzáver kapsuly a čiernym atramentom vytlačené dva pásiky na uzávere a „T 250 mg“ na tele kapsuly s priemerom približne 7,5 mm a dĺžkou približne 21,7 mm.

Tvrdé kapsuly na perorálne použitie sa dodávajú v jantárových sklenených fľašiach, ktoré obsahujú 5 alebo 20 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

Výrobca

NERPHARMA S.R.L.

Viale Pasteur, 10

20014 Nerviano (MI)

Taliansko

cell pharm GmbH

Feodor-Lynen-Str. 35

30625 Hannover

Nemecko

Haupt Pharma Amareg GmbH

Donaustaufer Straße 378

93055 Regensburg

Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko Temozolomide CF 5/20/100/140/180/250 mg, capsules, hard

Dánsko Temozolomid STADA

Holandsko Temozolomide CF 5/20/100/140/180/250 mg, capsules, hard

Írsko Temozolomide Clonmel

5/20/100/140/180/250 mg hard capsules

Luxembursko Temozolomide EG 5/20/100/140/180/250 mg gélules

Maďarsko Temostad 5/20/100/140/180/250 mg Kemény kapszula

Nemecko TEMOZO-cell 5/20/100/140/180/250 mg Hartkapseln

Poľsko Temostad

Portugalsko Temozolomida Stada

Rumunsko Temozolomida HF

Slovensko TEMOSTAD 5/20/100/140/180/250 mg

Švédsko Temozolomid STADA 5/20/100/140/180/250 mg harda kapslar

Taliansko TEMOZOLOMIDE CRINOS

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 04/2015.

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/02894, 2014/02895, 2014/02896, 2014/02897, 2014/02898, 2014/02899-PRE

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/01152-ZIB

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

TEMOSTAD 5 mg

TEMOSTAD 20 mg

TEMOSTAD 100 mg

TEMOSTAD 140 mg

TEMOSTAD 180 mg

TEMOSTAD 250 mg

tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 5/20/100/140/180/250 mg temozolomidu.

TEMOSTAD 5 mg:

Pomocná látka so známym účinkom: Každá tvrdá kapsula obsahuje 87 mg bezvodej laktózy.

TEMOSTAD 20 mg:

Pomocná látka so známym účinkom: Každá tvrdá kapsula obsahuje 72 mg bezvodej laktózy a oranžovú žlť FCF (E110).

TEMOSTAD 100 mg:

Pomocná látka so známym účinkom: Každá tvrdá kapsula obsahuje 84 mg bezvodej laktózy.

TEMOSTAD 140 mg:

Pomocná látka so známym účinkom: Každá tvrdá kapsula obsahuje 117 mg bezvodej laktózy.

TEMOSTAD 180 mg:

Pomocná látka so známym účinkom: Každá tvrdá kapsula obsahuje 150 mg bezvodej laktózy.

TEMOSTAD 250 mg:

Pomocná látka so známym účinkom: Každá tvrdá kapsula obsahuje 209 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

TEMOSTAD 5 mg:

Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a uzáver kapsuly a zeleným atramentom vytlačené dva pásiky na uzávere a „T 5 mg“ na tele kapsuly s priemerom približne 5,7 mm a dĺžkou približne 15,9 mm.

TEMOSTAD 20 mg:

Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a uzáver kapsuly a oranžovým atramentom vytlačené dva pásiky na uzávere a „T 20 mg“ na tele kapsuly s priemerom približne 6,2 mm a dĺžkou približne 18,0 mm.

TEMOSTAD 100 mg:

Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a uzáver kapsuly a ružovým atramentom vytlačené dva pásiky na uzávere a „T 100 mg“ na tele kapsuly s priemerom približne 6,8 mm a dĺžkou približne 19,4 mm.

TEMOSTAD 140 mg:

Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a uzáver kapsuly a modrým atramentom vytlačené dva pásiky na uzávere a „T 140 mg“ na tele kapsuly s priemerom približne 7,5 mm a dĺžkou približne 21,7 mm.

TEMOSTAD 180 mg:

Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a uzáver kapsuly a červeným atramentom vytlačené dva pásiky na uzávere a „T 180 mg“ na tele kapsuly s priemerom približne 7,5 mm a dĺžkou približne 21,7 mm.

TEMOSTAD 250 mg:

Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a uzáver kapsuly a čiernym atramentom vytlačené dva pásiky na uzávere a „T 250 mg“ na tele kapsuly s priemerom približne 7,5 mm a dĺžkou približne 21,7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

TEMOSTAD je indikovaný na liečbu:

• dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia,

• detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii k recidíve alebo progresii ochorenia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

TEMOSTAD majú predpisovať len lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu.

Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

TEMOSTAD sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až do 6 cyklov monoterapiou temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).

Súbežná fáza

TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m²denne počas 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:

• absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l,

• počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l,

• celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria – CTC) nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.

Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a terapie TMZ

Toxicita	Prerušenie TMZa	Ukončenie TMZ
Absolútny počet neutrofilov	≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Počet trombocytov	≥ 10 a < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)	CTC 2. stupňa	CTC 3. alebo 4. stupňa

^a Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Fáza monoterapie

Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m²raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m², ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je ≥ 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 10⁹/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva na 200 mg/m²denne počas prvých 5 dní v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.

Počas liečby sa má 22. deň vyšetriť úplný krvný obraz (21 dní od prvej dávky TMZ). Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa Tabuľky 3.

Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou

Stupeň dávkovania	Dávka (mg/m2/deň)	Poznámky
–1	100	Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite
0	150	Dávka počas 1. cyklu
1	200	Dávka počas 2. – 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita

Tabuľka 3. Znižovanie dávky alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou

Toxicita	Zníženie TMZ o 1 stupeň dávkovaniaa	Ukončenie TMZ
Absolútny počet neutrofilov	< 1,0 x 109/l	Pozri poznámku pod čiarou
Počet trombocytov	< 50 x 109/l	Pozri poznámku pod čiarou b
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)	CTC 3. stupňa	CTC 4b. stupňa

a: Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2.

b: TMZ sa má prerušiť ak:

• pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m²) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita,

• sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Dospelí a pediatrickí pacienti vo veku 3 rokov alebo starší s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva perorálne v dávke 200 mg/m²raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na 23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí sa predtým liečili chemoterapiou, je úvodná dávka 150 mg/m²raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m²raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).

Špeciálne populácie

Pediatrická populácia

U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poškodenou funkciou pečene alebo obličiek

Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im venovať zvýšená pozornosť.

Starší pacienti

Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

TEMOSTAD sa má podávať nalačno.

Kapsuly sa majú prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť).

Keď sa po podaní dávky objaví vracanie, v ten istý deň už druhú dávku nepodávajte.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).

Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pneumocystis jirovecii pneumónia

Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42-dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.

Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. U pacientov užívajúcich TMZ najmä v kombinácii s dexametazónom alebo s inými steroidmi, sa hlásili fatálne prípady respiračného zlyhania.

Hepatotoxicita

U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.

Malignity

Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).

Antiemetická liečba

S užívaním TMZ sa veľmi často spájajú nevoľnosť a vracanie.

Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas fázy monoterapie.

Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4. stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.

Laboratórne parametre

U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelosuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred začatím liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l. 22. deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytov > 100 x 10⁹/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 10⁹/l alebo je počet trombocytov < 50 x 10⁹/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m², 150 mg/m² a 200 mg/m².

Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m².

Pediatrická populácia

Nie sú nijaké klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (> 70 rokov)

Zdá sa, že starší pacienti sú oproti mladším pacientom vo vyššej miere ohrození neutropéniou a trombocytopéniou. Preto sa má starším pacientom pri podaní TMZ venovať zvláštna starostlivosť.

Pacienti mužského pohlavia

Mužov, ktorí sa majú liečiť TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití poslednej dávky a aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermy zmrazením (pozri časť 4.6).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózovo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

TEMOSTAD 20 mg:

Pomocná látka oranžová žlť FCF (E110) obsiahnutá v kapsulách môže vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

V samostatnej I. fáze štúdie, podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC)

o 9 %.

Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, TEMOSTAD sa nemá podávať s jedlom.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky pozorovanej v skúšaniach II. fázy, súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2 receptorov alebo fenobarbitalu nemení klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.

Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže sa však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).

Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícií žiadne údaje o použití u gravidných žien. V predklinických štúdiách sa potkanoch a králikoch, ktorí dostávali 150 mg/m²TMZ bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). TEMOSTAD sa nemá podávať gravidným ženám. Ak musíte zvažovať

použitie v gravidite, oboznámte pacientku o možnom riziku pre plod. Ženám v plodnom veku sa má odporučiť, aby počas užívania TMZ zabránili otehotneniu účinnou antikoncepciou.

Laktácia

Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do materského mlieka u ľudí; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ prerušiť.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.

Fertilita u mužov

TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí sa ním liečia upozorniť, aby počas 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky nesplodili dieťa a tiež ich treba informovať o možnosti konzervácie spermy zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinického skúšania

U pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT pri novodiagnostikovanom multiformnom gliobastóme, alebo ako monoterapii u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené podobné nežiaduce reakcie: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče boli veľmi často hlásené u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom, ktorí sa liečili monoterapiou a vyrážka bola veľmi často hlásená u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom, ktorí sa liečili TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov 3. – 4. stupňa je uvedená po každej tabuľke.

Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytujú počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového systému	TMZ + súbežná RT n = 288*	monoterapia TMZ n = 224
Infekcie a nákazy
Časté:	infekcia, herpes simplex, infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza	infekcia, orálna kandidóza
Menej časté:		herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:	neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia	febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Menej časté:	febrilná neutropénia, anémia	lymfopénia, petechie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté:	Cushingoidný stav	Cushingoidný stav
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	anorexia	anorexia
Časté	hyperglykémia, pokles hmotnosti	pokles hmotnosti
Menej časté:	hypokaliémia, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti	hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti
Psychické poruchy
Časté:	úzkosť, emočná labilita, insomnia	úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
Menej časté:	agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie	halucinácie, strata pamäti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	bolesť hlavy	kŕče, bolesť hlavy
Časté:	kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závrat, zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, neuropatia, parestézia, porucha reči, tras	hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
Menej časté:	status epilepticus, extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia	hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická porucha
Poruchy oka
Časté:	rozmazané videnie	výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
Menej časté:	hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť oka	znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	porucha sluchu	porucha sluchu, tinitus
Menej časté:	otitis media, tinitus, zvýšená citlivosť sluchu, bolesť ucha	hluchota, vertigo, bolesť ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	palpitácie
Poruchy ciev
Časté:	krvácanie, edém, edém nohy	krvácanie, hlboká žilová trombóza, edém nohy
Menej časté:	mozgové krvácanie, hypertenzia	pľúcna embólia, edém, periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	dyspnoe, kašeľ	dyspnoe, kašeľ
Menej časté:	pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia	pneumónia, sínusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	zápcha, nevoľnosť, vracanie	zápcha, nevoľnosť, vracanie
Časté:	stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia	stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
Menej časté:		abdominálna distenzia, inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída, hemoroidy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	kožná vyrážka, alopécia	kožná vyrážka, alopécia
Časté:	dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus	suchá koža, pruritus
Menej časté:	exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia, nezvyčajná pigmentácia	erytém, nezvyčajná pigmentácia, zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:	svalová slabosť, artralgia	svalová slabosť, artralgia, muskuloskeletálna bolesť, myalgia
Menej časté:	myopatia, bolesť chrbta, muskuloskeletálna bolesť, myalgia	myopatia, bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté:	zvýšené močenie, inkontinencia moču	inkontinencia moču
Menej časté		dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	impotencia	krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť prsníka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	únava	únava
Časté:	alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti	alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť, porucha chuti
Menej časté:	asténia, sčervenenie, návaly tepla, zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, porucha čuchu, smäd	asténie, opuch tváre, bolesť, zhoršenie stavu, zimnica, porucha zubov
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté:	zvýšenie ALT	zvýšenie ALT
Menej časté:	Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST

*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.

Laboratórne výsledky

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov 3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.

Rekurentný alebo pogredujúci malígny glióm

V klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou gastrointestinálne poruchy, konkrétne nevoľnosť (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nevoľnosti a vracania bola 4 %.

Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TEMOSTADu na trh sú zhrnuté v Tabuľke 5.

Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
Infekcie a nákazy
Zriedkavé	oportúnne infekcie vrátane PCP
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté:	neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
Menej časté:	pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	anorexia
Ćasté:	pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	bolesť hlavy
Časté:	somnolencia, závrat, parestézia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	vracanie, nevoľnosť, zápcha
Časté:	hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté:	kožná vyrážka, pruritus, alopécia
Veľmi zriedkavé:	multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	únava
Časté:	horúčka, asténia, zimnica, malátnosť, bolesť, zmena chuti
Veľmi zriedkavé:	alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém

Laboratórne výsledky

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1 – 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 10⁹/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 10⁹/l), 9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia

4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní s 0 % mužov.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Počas expozície po uvedení lieku na trh boli identifikované ďalšie nasledovné závažné nežiaduce reakcie:

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri temozolomide po uvedení lieku na trh*
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé:	dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Veľmi zriedkavé:	myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé:	intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza pľúc, zlyhanie dýchania†
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme:	zvýšenia hladiny enzýmov pečene, hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé:	toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m²(celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní) a nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01AX03

Mechanizmus účinku

Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O⁶guanínu spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N⁷. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n =287), alebo samotnú RT (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m²) jedenkrát denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, počas 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m²) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu počas 6 cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.

Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33 – 1,91) s log-rank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).

Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat population – populácia, v ktorej bola liečba zamýšľaná)

Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre [Karnofsky perfomance status – KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ vs.prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.

V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ ramene (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom (44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80.

Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Priemer časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01 – 0,03).

Rekurentný anaplastický astrocytóm

V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse, bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilné ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa študoval u pediatrických pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime denne, počas 5 dní, každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1-yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O⁶ a N⁷ guanínu. V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.

Absorpcia

Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ rýchlo vstrebáva a maximálne koncentrácie sa dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného ¹⁴C, počas 7 dní po podaní bola priemerná exkrécia ¹⁴C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.

Distribúcia

TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny. PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat

Eliminácia

Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania ¹⁴Csú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín a zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo neidentifikovateľné polárne metabolity.

Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.

Špeciálne populácie

Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Detskí pacienti mali vyššiu AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola 1 000 mg/m²/cyklus u detí aj u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Boli vykonané jednocyklové (5-dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, semenníkoch a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, objavila sa degenerácia sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilná, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.

TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6-cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.

Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnnu odpoveď.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

TEMOSTAD 5 mg:

Obsah kapsuly:

bezvodá laktóza

sodná soľ karboxymetylškrobu typu A

koloidný oxid kremičitý

kyselina vínna

kyselina stearová

Obal kapsuly:

želatína

oxid titaničitý (E171)

Potlač:

šelak

propylénglykol

oxid titaničitý (E171)

žltý oxid železitý (E 172)

hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

TEMOSTAD 20 mg:

Obsah kapsuly:

bezvodá laktóza

sodná soľ karboxymetylškrobu typu A

koloidný oxid kremičitý

kyselina vínna

kyselina stearová

Obal kapsuly:

želatína

oxid titaničitý (E171)

Potlač:

šelak

propylénglykol

oxid titaničitý (E171)

hlinitý lak oranžovej žlte FCF (E 110)

TEMOSTAD 100 mg:

Obsah kapsuly:

bezvodá laktóza

sodná soľ karboxymetylškrobu typu A

koloidný oxid kremičitý

kyselina vínna

kyselina stearová

Obal kapsuly:

želatína

oxid titaničitý (E171)

Potlač:

šelak

propylénglykol

červený oxid železitý (E 172)

žltý oxid železitý (E 172)

oxid titaničitý (E171)

TEMOSTAD 140 mg:

Obsah kapsuly:

bezvodá laktóza

sodná soľ karboxymetylškrobu typu A

koloidný oxid kremičitý

kyselina vínna

kyselina stearová

Obal kapsuly:

želatína

oxid titaničitý (E171)

Potlač:

šelak

propylénglykol

hlinitý lak indigokarmínu (E132)

TEMOSTAD 180 mg:

Obsah kapsuly:

bezvodá laktóza

sodná soľ karboxymetylškrobu typu A

koloidný oxid kremičitý

kyselina vínna

kyselina stearová

Obal kapsuly:

želatína

oxid titaničitý (E171)

Potlač:

šelak

propylénglykol

červený oxid železitý (E 172)

TEMOSTAD 250 mg:

Obsah kapsuly:

bezvodá laktóza

sodná soľ karboxymetylškrobu typu A

koloidný oxid kremičitý

kyselina vínna

kyselina stearová

Obal kapsuly:

želatína

oxid titaničitý (E171)

Potlač:

šelak

čierny oxid železitý (E 172)

propylénglykol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z jantárového skla s polypropylénovým skrutkovacím uzáverom bezpečným pre deti vybavené indukčným polyetylénovým tesnením obsahujúce 5 alebo 20 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa TEMOSTAD dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite

a dôkladne sa musí postihnutá oblasť umyť mydlom a vodou.

Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dosahu a dohľadu detí, najlepšie v uzamknutej

skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými

požiadavkami.

Tehotné zdravotnícke pracovníčky nesmú narábať s týmto liekom.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

TEMOSTAD 5 mg: 44/0224/10-S

TEMOSTAD 20 mg: 44/0225/10-S

TEMOSTAD 100 mg: 44/0226/10-S

TEMOSTAD 140 mg: 44/0227/10-S

TEMOSTAD 180 mg: 44/0228/10-S

TEMOSTAD 250 mg: 44/0229/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. apríla 2010.

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2015