Tenofovir Zentiva 245 mg

Príbalový leták
Súhrn údajov o lieku

Príbalový leták

Písomná informácia pre používateľa

filmom obalené tablety

tenofovir-dizoproxil

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácií pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Tenofovir Zentiva 245 mg a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Tenofovir Zentiva 245 mg

3. Ako užívať Tenofovir Zentiva 245 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Tenofovir Zentiva 245 mg

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Ak bol Tenofovir Zentiva 245 mgpredpísaný vášmu dieťaťu, všetky informácie v tejto písomnej informácii pre používateľa sú adresované vášmu dieťaťu (v takomto prípade čítajte oslovenie „vy“ ako „vaše dieťa“, v príslušnom tvare).

1. Čo je Tenofovir Zentiva245 mg a na čo sa používa

Tenofovir Zentiva 245 mg obsahuje liečivo tenofovir-dizoproxil. Toto liečivo je antiretrovírusový alebo antivírusový liek, ktorý sa používa na liečbu infekcie HIV alebo HBV alebo oboch infekcií. Tenofovir je nukleotidovýinhibítor reverznej transkriptázy, všeobecne známy ako NRTI (nucleoside/nucleotide reversetranscriptase inhibitor) a účinkuje zasahovaním do normálnej činnosti enzýmov (u HIV reverznejtranskriptázy; u hepatitídy B DNA polymerázy), ktoré sú nevyhnutné na samostatné rozmnožovanie vírusov. Tenofovir Zentiva 245 mg sa musí vždy používať v kombinácii s inými liekmi na liečbu HIV infekcie.

Tenofovir Zentiva245 mg sa používa na liečbu infekcie HIV (vírus ľudskej imunodeficiencie).

Tablety sú vhodné pre:

dospelých
dospievajúcich vo veku od 12 do menej ako 18 rokov, ktorí sa už liečili inými liekmi proti HIV, ktoré už nie sú plne účinné vzhľadom na rozvoj rezistencie alebo ktoré spôsobovali vedľajšie účinky.

Tenofovir Zentiva 245 mgsa tiež používa na liečbu chronickej hepatitídy B, infekcie HBV (vírus hepatitídy B). Tablety sú vhodné pre:

dospelých
dospievajúcich vo veku od 12 do menej ako 18 rokov.

Aby ste boli liečení Tenofovirom Zentiva 245 mg na HBV, nemusíte mať HIV.

Tento liek nevylieči HIV infekciu. Pokým užívate Tenofovir Zentiva 245 mg, môžu sa u vás predsa len rozvíjať infekcie alebo iné choroby pridružené k HIV infekcii.

Môžete tiež preniesť HIV alebo HBV na iných, preto je dôležité dodržiavať opatrenia, aby sa zabránilo nakazeniu ďalších ľudí.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Tenofovir Zentiva 245 mg

Neužívajte Tenofovir Zentiva 245 mg

ak ste alergický na tenofovir, tenofovir-dizoproxilfumarát alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6). Ak je to váš prípad, okamžite informujte svojho lekára a neužívajte Tenofovir Zentiva 245 mg.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Tenofovir Zentiva 245 mg, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Dávajte pozor, aby ste nenakazili ostatných. Infekciu HIV môžete preniesť napriek tomu, že užívate tento liek, hoci účinná antiretrovírusová liečba toto riziko znižuje. Porozprávajte sa so svojím lekárom o opatreniach potrebných na zabránenie nakazeniu iných ľudí. Tenofovir Zentiva 245 mg neznižuje riziko prenosu HBV na iných prostredníctvom sexuálneho kontaktu alebo nakazenou krvou. Musíte i naďalej dodržiavať opatrenia, aby sa predišlo nakazeniu ostatných.

Ak ste mali ochorenie obličiek alebo ak testy preukazovali problémy s vašimi obličkami, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. Tenofovir Zentiva 245 mg sa nemá podávať dospievajúcim, ktorí majú problémy s obličkami. Váš lekár môže pred začiatkom liečby nariadiť krvné testy, aby posúdil funkciu vašich obličiek. Tenofovir Zentiva 245 mg môže mať počas liečby vplyv na vaše obličky. Váš lekár môže nariadiť vykonanie krvných testov počas liečby na sledovanie činnosti vašich obličiek. Ak ste dospelá osoba, môže vám váš lekár odporučiť, aby ste užívali tablety menej často. Neznižujte predpísanú dávku, pokiaľ vám to nenariadil váš lekár.

Tenofovir Zentiva 245 mg sa zvyčajne neužíva s inými liekmi, ktoré môžu poškodiť vaše obličky (pozri Iné liekya Tenofovir Zentiva 245 mg). Ak sa tomu nedá zabrániť, váš lekár bude raz do týždňa sledovať funkciu vašich obličiek.

Problémy s kosťami. U niektorých dospelých pacientov s HIV, ktorí sú liečení kombinovanou antiretrovírusovou liečbou, sa môže rozvinúť ochorenie kostí nazývané osteonekróza (odumieranie kostného tkaniva spôsobené prerušením prísunu krvi do kosti). Niektoré z mnohých rizikových faktorov pre rozvoj tohto ochorenia môžu byť, okrem iného, dĺžka kombinovanej antiretrovírusovej liečby, používanie kortikosteroidov, konzumácia alkoholu, závažné potlačenie imunitných reakcií, vyšší index telesnej hmotnosti. Prejavmi osteonekrózy sú stuhnutosť kĺbov, bolesť kĺbov (hlavne bedier, kolien a ramien) a ťažkosti pri pohybe. Ak spozorujete akýkoľvek z týchto príznakov, oznámte to svojmu lekárovi.

Problémy s kosťami (niekedy končiace zlomeninami) sa môžu vyskytnúť aj z dôvodu poškodenia buniek obličkových kanálikov (pozri časť 4, Možné vedľajšie účinky).

Informujte svojho lekára, ak máte v anamnéze (lekárske údaje o vašom zdravotnom stave a zdravotnom stave vašej rodiny) ochorenie pečene vrátane hepatitídy. U pacientov s ochorením pečene vrátane chronickej hepatitídy B alebo C, ktorí sú liečení antiretrovirotikami, je vyššie riziko vážnych a potenciálne smrteľných komplikácií pečene. Ak máte infekciu hepatitídy B, váš lekár starostlivo zváži pre vás najlepšiu liečbu. Ak máte v anamnéze ochorenie pečene alebo chronickú infekciu hepatitídy B, váš lekár vám môže vykonávať krvné testy, aby sledoval funkciu vašej pečene.

Akonáhle začnete užívať Tenofovir Zentiva 245 mg, sledujte možné príznaky laktátovej acidózy (nadbytok kyseliny mliečnej v krvi).

Možné prejavy laktátovej acidózy sú:

hlboké rýchle dýchanie,
ospalosť,
pocit na vracanie, vracanie a bolesť brucha.

Tento zriedkavý, ale závažný vedľajší účinok môže spôsobiť zväčšenie pečene a môže byť ojedinele smrteľný. Laktátová acidóza sa vyskytuje častejšie u žien, najmä ak majú veľkú nadváhu. Ak máte ochorenie pečene, môže byť u vás tiež väčšie riziko vzniku laktátovej acidózy. Pokiaľ ste liečení Tenofovirom Zentiva 245 mg, váš lekár u vás bude dôkladne sledovať všetky príznaky, ktoré by mohli znamenať rozvoj laktátovej acidózy.

Počas liečby HIV môžu kombinované antiretrovírusové liečby (vrátane Tenofoviru Zentiva 245 mg) zvýšiť krvný cukor, zvýšiť množstvo krvných tukov (hyperlipémia), spôsobiť zmeny telesného tuku a inzulínovú rezistenciu (pozri časť 4, Možné vedľajšie účinky).

Informujte svojho lekára, ak ste diabetik, máte nadváhu alebo vysoký cholesterol.

Sledujte príznaky infekcií. Ak máte pokročilú HIV infekciu (AIDS) a máte inú infekciu, môžu sa na začiatku liečby Tenofovirom Zentiva 245 mg rozvinúť príznaky infekcie a zápalu alebo zhoršenie príznakov už existujúcej infekcie. Tieto príznaky môžu poukazovať na skutočnosť, že zlepšený imunitný systém vášho tela bojuje s infekciou. Sledujte prejavy zápalu alebo infekcie čoskoro potom, ako začnete užívať Tenofovir Zentiva 245 mg. Okamžite informujte svojho lekára, ak spozorujete prejavy zápalu alebo infekcie.

Potom, ako začnete užívať lieky na liečbu infekcie HIV, ktorú máte, sa môžu okrem oportunistických infekcií objaviť autoimunitné poruchy (ochorenie, ktoré sa objavuje, keď imunitný systém napáda zdravé telesné tkanivo). Autoimunitné poruchy sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby. Ak zaznamenáte akékoľvek príznaky infekcie alebo nejaké ďalšie príznaky ako je svalová slabosť, slabosť začínajúca v rukách a chodidlách, ktorá sa posúva smerom nahor k trupu, palpitácie, tremor alebo hyperaktivitu, informujte o tom bezodkladne svojho lekára, aby ste dostali potrebnú liečbu.

Informujte svojho lekára alebo lekárnika, ak ste starší ako 65 rokov. Tenofovir Zentiva 245 mg sa neskúmal u pacientov starších ako 65 rokov. Ak ste starší ako 65 rokov a bol vám predpísaný Tenofovir Zentiva 245 mg, váš lekár vás bude starostlivo sledovať.

Deti a dospievajúci

Tenofovir Zentiva 245 mg je vhodný pre:

dospievajúcich infikovaných HIV-1 vo veku od 12 do menej ako 18 rokov s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg, ktorí sa už liečili inými liekmi proti HIV, ktoré už nie sú plne účinné vzhľadom na rozvoj rezistencie alebo ktoré spôsobovali vedľajšie účinky,
dospievajúcich infikovaných HBV vo veku od 12 do menej ako 18 rokov s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg.

Tenofovir Zentiva 245 mg nie je vhodný pre nasledujúce skupiny:

Nevhodný pre deti infikované HIV-1 mladšie ako 12 rokov.
Nevhodný pre deti infikované HBV mladšie ako 12 rokov.

Informácie o dávkovaní, pozri časť 3, Ako užívať Tenofovir Zentiva 245 mg.

Iné lieky a Tenofovir Zentiva 245 mg

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Neukončujte liečbu liekmi proti HIV, ktoré vám predpísal váš lekár, keď začnete užívať Tenofovir Zentiva 245 mg, ak máte HBV aj HIV.

Neužívajte Tenofovir Zentiva 245 mg, ak už užívate iné lieky obsahujúce tenofovir-dizoproxilfumarát. Neužívajte Tenofovir Zentiva 245 mg spolu s liekmi obsahujúcimi adefovir-dipivoxil (liek používaný na liečbu chronickej hepatitídy B).

Je veľmi dôležité informovať svojho lekára o tom, ak užívate iné lieky, ktoré môžu poškodiť vaše obličky.

Tieto zahŕňajú:

-aminoglykozidy, pentamidín alebo vankomycín (proti bakteriálnej infekcii),

-amfotericín B (proti hubovej infekcii),

-foskarnet, ganciklovir alebo cidofovir (proti vírusovej infekcii),

-interleukín-2 (na liečbu rakoviny),

-adefovir-dipivoxil (na liečbu HBV),

-takrolimus (na utlmenie činnosti imunitného systému),

-nesteroidné protizápalové lieky (NSAID, na úľavu od bolesti kostí alebo svalov).

Iné lieky obsahujúce didanozín (proti HIV infekcii): Užívanie Tenofoviru Zentiva 245 mg s inými antivírusovými liekmi, ktoré obsahujú didanozín, môže zvýšiť hladiny didanozínu v krvi a znížiť počty CD4 buniek. Pri súbežnom užívaní liekov obsahujúcich tenofovir-dizoproxilfumarát a didanozín sa v zriedkavých prípadoch pozoroval zápal pankreasu a laktátová acidóza (nadbytok kyseliny mliečnej v krvi), ktorá bola niekedy smrteľná. Váš lekár starostlivo zváži, či vás bude liečiť kombináciou tenofoviru a didanozínu.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Počas tehotenstva nesmiete užívať Tenofovir Zentiva 245 mg bez toho, aby ste sa dôkladne porozprávali so svojím lekárom. Aj keď sú k dispozícii obmedzené klinické údaje o použití Tenofoviru Zentiva 245 mg u tehotných žien, zvyčajne sa používa, iba ak je to bezpodmienečne nevyhnutné.

Pokúste sa zabrániť otehotneniu počas užívania Tenofoviru Zentiva 245 mg. Musíte používať účinnú antikoncepčnú metódu na zabránenie otehotnenia.

Ak otehotniete alebo ak tehotenstvo plánujete, opýtajte sa svojho lekára na možné prínosy a riziká vašej antiretrovírusovej liečby pre vás a vaše dieťa.

Ak ste Tenofovir Zentiva 245 mg užívali počas tehotenstva, váš lekár môže požadovať pravidelné krvné testy a ďalšie diagnostické testy na sledovanie vývoja vášho dieťaťa. U detí, ktorých matky počas tehotenstva užívali lieky ako Tenofovir Zentiva 245 mg (NRTIs), prínos z ochrany proti vírusu prevážil riziko vedľajších účinkov.

Počas liečby Tenofovirom Zentiva 245 mg nedojčite, pretože liečivo v tomto lieku prechádza do materského mlieka.

Ak ste žena a máte HIV alebo HBV nedojčite, aby sa zabránilo prenosu vírusu na dojča cez materské mlieko.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Tenofovir Zentiva245 mg môže spôsobiť závraty. Ak máte počas užívania Tenofoviru Zentiva245 mg pocit závratu, neveďte vozidlo, nejazdite na bicykli a nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje.

Tenofovir Zentiva245 mg obsahuje monohydrát laktózy

Tenofovir Zentiva 245 mg obsahuje monohydrát laktózy. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Tenofovir Zentiva 245 mg

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Odporúčaná dávka je:

Dospelí: každý deň 1 tableta s jedlom (napr. s hlavným jedlom alebo menším jedlom).
Dospievajúci vo veku od 12 rokov do menej ako 18 rokov s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg: každý deň jedna tableta s jedlom (napr. s hlavným jedlom alebo menším jedlom).

Ak máte určité ťažkosti s prehĺtaním, môžete použiť hrot lyžičky na rozdrvenie tablety. Potom zmiešajte prášok v približne 100 ml (polovica pohára) vody, pomarančovej šťavy alebo hroznovej šťavy a okamžite vypite.

Užite vždy dávku, ktorú odporučil váš lekár. To zaistí, že váš liek je plne účinný a že sa obmedzí riziko vývoja rezistencie voči liečbe. Nemeňte dávkovanie,pokiaľ tak nenariadi váš lekár.

Ak ste dospelý a máte problémy s obličkami, môže vám váš lekár odporučiť užívať Tenofovir Zentiva 245 mg menej často.

Ak máte HBV, váš lekár vám môže navrhnúť testovanie na HIV, aby zistil, či máte HBV aj HIV.

Údaje týkajúce sa pokynov k užívaniu ďalších antiretrovirotík si prezrite v príslušnej písomnej informácii pre používateľa.

Ak užijete viac Tenofoviru Zentiva 245 mg, ako máte

Ak ste náhodne užili priveľa tabliet Tenofoviru Zentiva 245 mg, môže byť u vás zvýšené riziko výskytu možných vedľajších účinkov spojených s užívaním tohto lieku (pozri časť 4, Možné vedľajšie účinky). Spojte sa so svojím lekárom alebo s najbližším oddelením pohotovosti, aby vám poradili. Vezmite si fľašu s tabletami so sebou, aby ste mohli ľahšie popísať, čo ste užili.

Ak zabudnete užiť Tenofovir Zentiva 245 mg

Je dôležité nevynechať žiadnu dávku Tenofoviru Zentiva 245 mg.

Ak vynecháte dávku Tenofoviru Zentiva 245 mg, zistite, aká dlhá doba uplynula od času, keď ste ju mali užiť.

Ak je to menej ako 12 hodín od zvyčajného času užívania, užite ju čo najskôr ako môžete a potom užite vašu nasledujúcu dávku v jej pravidelnom čase.
Ak uplynulo viac ako 12 hodín od času, kedy ste ju mali užiť, neužívajte vynechanú dávku. Počkajte a užite nasledujúcu dávku v pravidelnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak ste vracali menej ako 1 hodinu po užití Tenofoviru Zentiva 245 mg,užite ďalšiu tabletu. Ak ste vracali viac ako 1 hodinu po užití Tenofoviru Zentiva 245 mg, nemusíte užiť ďalšiu tabletu.

Ak prestanete užívať Tenofovir Zentiva 245 mg

Neukončujte užívanie Tenofoviru Zentiva 245 mg bez toho, aby vám to poradil váš lekár. Ukončenie liečby Tenofovirom Zentiva 245 mg môže znížiť účinnosť liečby odporúčanej vašim lekárom.

Ak máte hepatitídu B alebo HIV a hepatitídu B súčasne (súbežná infekcia), je veľmi dôležité neukončiť liečbu Tenofovirom Zentiva 245 mg bez toho, aby ste o tom najprv povedali svojmu lekárovi. Krvné testy alebo príznaky niektorých pacientov naznačujú, že u nich došlo k zhoršeniu hepatitídy po ukončení liečby Tenofovirom Zentiva 245 mg. Krvné testy môžete požadovať niekoľko mesiacov po ukončení liečby. U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo cirhózou sa neodporúča ukončiť liečbu, pretože to môže u niektorých pacientov viesť k zhoršeniu ich hepatitídy.
Informujte svojho lekára predtým, ako z akéhokoľvek dôvodu ukončíte užívanie Tenofoviru Zentiva 245 mg, najmä ak zaznamenáte akékoľvek vedľajšie účinky alebo máte ešte inú chorobu.
Informujte okamžite svojho lekára o nových alebo nezvyčajných príznakoch potom, ako ukončíte liečbu, najmä o príznakoch, ktoré spájate s infekciou hepatitídy B.
Spojte sa so svojím lekárom predtým, ako znovu začnete užívať tablety Tenofoviru Zentiva 245 mg.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Možné závažné vedľajšie účinky: ihneď informujte svojho lekára

Laktátová acidóza (nadbytok kyseliny mliečnej v krvi) je zriedkavý (môže postihnúť menej ako 1 z 1 000 osôb), ale závažný vedľajší účinok, ktorý môže byť smrteľný. Nasledovné vedľajšie účinky môžu byť príznakmi laktátovej acidózy:

hlboké, rýchle dýchanie
ospalosť
pocit na vracanie (nevoľnosť), vracanie a bolesť brucha

Ak sa domnievate, že máte laktátovú acidózu, spojte sa ihneď so svojím lekárom.

Iné možné závažné vedľajšie účinky

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

bolesť v bruchu spôsobená zápalom pankreasu

Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb):

zápal obličiek, vylučovanie veľkého množstva moču a pocit smädu, poškodenie buniek obličkových kanálikov
zmeny v moči a bolesť chrbta spôsobené problémami s obličkami vrátane zlyhania obličiek
mäknutie kostí (spojené s bolesťou kostí a niekedy končiace zlomeninami), ktoré sa môže vyskytnúť z dôvodu poškodenia buniek obličkových kanálikov
vysoký obsah tuku v pečeni
Zmeny tvaru tela

Počas liečby HIV môže kombinovaná antiretrovírusová liečba (vrátane Tenofoviru Zentiva 245 mg) zmeniť tvar vášho tela tým, že sa zmení rozdelenie telesného tuku. Môžete stratiť tuk z nôh, rúk a tváre, získať tuk okolo brucha a vnútorných orgánov, nadobudnúť väčšie prsia alebo tukové hrče na šiji („byvolí hrb“). Príčina a dlhodobé účinky týchto zmien nie sú ešte známe.

Ak si myslíte, že máte niektoré z týchto závažných vedľajších účinkov, obráťte sa na svojho lekára.

Najčastejšie vedľajšie účinky

Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb):

hnačka, vracanie, pocit na vracanie (nevoľnosť), závraty, vyrážky, pocit slabosti

Testy tiež môžu ukázať:

pokles hladiny fosfátov v krvi

Iné možné vedľajšie účinky

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

bolesť hlavy, bolesť brucha, únava, nadúvanie, vetry

Testy tiež môžu ukázať:

problémy s pečeňou

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

rozpad svalového tkaniva, bolesť alebo slabosť svalov

Testy tiež môžu ukázať:

pokles hladiny draslíka v krvi
zvýšený kreatinín v krvi
problémy s pankreasom

Z dôvodu poškodenia buniek obličkových kanálikov sa môže vyskytnúť rozpad svalového tkaniva, mäknutie kostí (spojené s bolesťou kostí a niekedy končiace zlomeninami), bolesť svalov, slabosť svalov a pokles hladiny draslíka alebo fosfátu v krvi.

Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb):

bolesť v bruchu spôsobená zápalom pečene
opuch tváre, pier, jazyka alebo hrdla

Počas liečby HBV môže kombinovaná antiretrovírusová liečba tiež spôsobiť zvýšené množstvo tukov v krvi (hyperlipémiu) a inzulínovú rezistenciu. Váš lekár bude tieto zmeny testovať.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika.To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Tenofovir Zentiva 245 mg

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaške a škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Po prvom otvorení liek spotrebujte do 30 dní.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne.

Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Tenofovir Zentiva 245 mg obsahuje

Liečivo jetenofovir. Každá tableta Tenofoviru Zentiva 245 mgobsahuje 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako 300 mg tenofovir-dizoproxilfumarátu).

Ďalšie zložky sú:monohydrát laktózy, povidón K-25, sodná soľ kroskarmelózy, mikrokryštalická celulóza (E460), magnéziumstearát, hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), triacetín (E1518), hlinitý lak indigokarmínu (E132).

Ako vyzerá Tenofovir Zentiva 245 mga obsah balenia

Tenofovir Zentiva 245 mg filmom obalené tablety sú svetlomodré podlhovasté bikonvexné filmom obalené tablety.

Obsah balenia:

Škatuľka obsahuje 1 x 30 filmom obalených tabliet vo fľaške alebo 3 x 10 filmom obalených tabliet v blistroch.

Na trh nemusia byť uvedenévšetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Zentiva, k. s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praha, Česká republika

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Veľká Británia	Tenofovir Zentiva 245 mg film-coated tablets
Bulharsko	Тенофовир Зентива 245 mg филмирани таблетки
Česko, Slovensko	Tenofovir Zentiva 245 mg
Poľsko	Tenofovir Zentiva

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná vo februári 2015.

Súhrn údajov o lieku

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Tenofovir Zentiva 245 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako 300 mg tenofovir-dizoproxilfumarátu).

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy. Každá tableta obsahuje 214 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Svetlomodré podlhovasté bikonvexné filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Infekcia HIV‑1

Tenofovir Zentiva 245 mg je indikovaný na liečbu dospelých infikovaných HIV-1 v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi.

U dospelých je preukázanie prínosu Tenofoviru Zentiva 245 mg pri infekcii HIV-1 založené na výsledkoch jednej štúdie u predtým neliečených pacientov vrátane pacientov s vysokou vírusovou záťažou (> 100 000 kópií/ml) a štúdií, v ktorých sa Tenofovir Zentiva 245 mg pridal k stálej pôvodnej liečbe (hlavná liečba tromi liečivami) u antiretrovírusovo predliečených pacientov, u ktorých došlo k skorému virologickému zlyhaniu (< 10 000 kópií/ml, s väčšinou pacientov majúcich < 5 000 kópií/ml).

Tenofovir Zentiva 245 mg je tiež indikovaný na liečbu dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov infikovaných HIV-1 s rezistenciou na NRTI alebo toxicitami vylučujúcimi použitie liekov prvej línie.

Rozhodnutie o použití Tenofoviru Zentiva 245 mg na liečbu pacientov s infekciou HIV-1, ktorí už boli liečení antiretrovirotikami, je nutné založiť na testovaní vírusovej rezistencie a/alebo anamnéze liečby jednotlivých pacientov.

Infekcia hepatitídy B

Tenofovir Zentiva 245 mg je indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy B u dospelých s:

kompenzovaným ochorením pečene s preukázanou aktívnou vírusovou replikáciou, trvale zvýšenými hladinami sérovej alanínaminotransferázy (ALT) a histologickým nálezom aktívneho zápalu a/alebo fibrózy (pozri časť 5.1).

dokázanou prítomnosťou vírusu hepatitídy B rezistentného voči lamivudínu (pozri časti 4.8 a 5.1).

dekompenzovaným ochorením pečene (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Tenofovir Zentiva 245 mg je indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy B u dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov s:

kompenzovaným ochorením pečene a preukázaným aktívnym imunitným ochorením, t. j. aktívnou vírusovou replikáciou, trvalo zvýšenými hladinami sérovej ALT a histologickým nálezom aktívneho zápalu a/alebo fibrózy (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu musí začať lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcií a/alebo liečbou chronickej hepatitídy B.

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná dávka Tenofoviru Zentiva 245 mg na liečbu HIV alebo na liečbu chronickej hepatitídy B je 245 mg (jedna tableta) jedenkrát denne, ktorá sa má užívať perorálne s jedlom.

Chronická hepatitída B

Optimálna dĺžka trvania liečby nie je známa. O prerušení liečby sa môže uvažovať v nasledujúcich prípadoch:

U HBeAg pozitívnych pacientov bez cirhózy sa má v liečbe pokračovať aspoň 6-12 mesiacov po potvrdení sérokonverzie HBe (úbytok HBeAg a HBV DNA s detekciou protilátok anti-HBe) alebo po HBs sérokonverzii alebo do dokázania straty účinnosti (pozri časť 4.4). Po prerušení liečby sa majú pravidelne kontrolovať hladiny sérovej ALT a HBV DNA, aby sa zaznamenala akákoľvek neskorá virologická recidíva.

U HBeAg negatívnych pacientov bez cirhózy sa má v liečbe pokračovať aspoň po sérokonverziu HBs alebo do dokázania straty účinnosti. Pri liečbe dlhšej ako 2 roky sa odporúča pravidelne prehodnotiť, či je pokračovanie v zvolenej liečbe pre pacienta ešte vhodné.

Pediatrická populácia

HIV-1

U dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg je odporúčaná dávka Tenofoviru Zentiva 245 mg (jedna tableta) jedenkrát denne, ktorá samá užívať perorálne s jedlom (pozri časti 4.8 a 5.1).

Znížené dávky tenofoviru (liečivo Tenofoviru Zentiva 245 mg) sú používané na liečbu u pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku 2 až < 12 rokov. Keďže Tenofovir Zentiva 245 mg je k dispozícii iba vo forme 245 mg filmom obalených tabliet, nie je vhodný na použitie u pediatrických pacientov vo veku 2 < 12 rokov. K dispozícii sú iné vhodné liekové formy.

Bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu u detí mladších ako 2 roky infikovaných HIV-1 neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Chronická hepatitída B

U dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg je odporúčaná dávka Tenofoviru Zentiva 245 mg (jedna tableta) jedenkrát denne, ktorá sa užíva perorálne s jedlom (pozri časti 4.8 a 5.1). Optimálna dĺžka trvania liečby nie je v súčasnosti známa.

Bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu u detí s chronickou hepatitídou B vo veku 2 až < 12 rokov alebo s telesnou hmotnosťou < 35 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Vynechaná dávka

Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Tenofoviru Zentiva 245 mg do 12 hodín od zvyčajného času užívania, má ju užiť s jedlom čo najskôr a ďalej pokračovať vo svojej obvyklej dávkovacej schéme. Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Tenofoviru Zentiva 245 mg o viac ako 12 hodín a je takmer čas na nasledujúcu dávku, pacient nemá užiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Ak pacient vracia do 1 hodiny od užitia Tenofoviru Zentiva 245 mg, má užiť ďalšiu tabletu. Ak pacient vracia po viac ako 1 hodine od užitia Tenofoviru Zentiva 245 mg, nemusí užiť ďalšiu dávku.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Údaje pre odporúčanie dávky u pacientov starších ako 65 rokov nie sú k dispozícii (pozri časť 4.4).

Porucha funkcieobličiek

Tenofovir sa eliminuje renálnou exkréciou a u pacientov s renálnou dysfunkciou sa expozícia tenofoviru zvyšuje.

Dospelí

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-dizoproxilfumarátu u dospelých pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) sú obmedzené a údaje o dlhodobej bezpečnosti neboli vyhodnotené u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50-80 ml/min). Preto sa má u dospelých pacientov s poruchou funkcie obličiek tenofovir-dizoproxilfumarát použiť iba v prípade, keď potenciálny prínos prevažuje jeho potenciálne riziko. Úpravy dávkovacieho intervalu sa odporúčajú pre dospelých pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min.

Mierna porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50-80 ml/min)

Obmedzené údaje z klinických štúdií podporujú podávanie 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) jedenkrát denne u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek.

Stredná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30-49 ml/min)

Na základe modelov farmakokinetických údajov jednorazovej dávky u HIV-negatívnych a HBV neinfikovaných pacientov s rozdielnymi stupňami poruchy funkcie obličiek vrátane poslednej fázy renálneho ochorenia vyžadujúcej hemodialýzu sa odporúča podávanie 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) každých 48 hodín, ktoré však nie je potvrdené v klinických štúdiách. Klinická odpoveď na liečbu a renálna funkcia sa preto musia u týchto pacientov dôkladne sledovať (pozri časti 4.4 a 5.2).

Závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a hemodialyzovaní pacienti

U tejto skupiny pacientov sa použitie neodporúča, nakoľko sa z dôvodu nedostatku alternatívnych síl tabliet nedá upraviť dávka. Ak nie je dostupná iná alternatívna liečba, môžu sa použiť nasledovné predĺžené dávkovacie intervaly:

Závažná porucha funkcie obličiek:245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) sa môže podať každých 72-96 hodín (dávkovanie 2 krát týždenne). Hemodialyzovaní pacienti: 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) sa môže podať každých 7 dní po ukončení hemodialyzačného cyklu*.

Tieto upravené dávky neboli potvrdené v klinických štúdiách. Simulácie naznačujú, že predĺžený dávkovací interval nie je optimálny a môže viesť k zvýšenej toxicite a možnej nedostatočnej odpovedi. Klinická odpoveď na liečbu a renálna funkcia sa preto musia dôkladne sledovať (pozri časti 4.4 a 5.2).

* Všeobecne, dávkovanie jedenkrát týždenne predpokladá tri hemodialýzy za týždeň, každú s približne 4-hodinovým trvaním alebo po 12-hodinovej kumulatívnej hemodialýze.

Pre nehemodialyzovaných pacientov s klírensom kreatinínu < 10 ml/min nemôžu byť stanovené žiadne odporúčania dávok.

Pediatrická populácia

Použitie tenofovir-dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Keď sa preruší liečba Tenofovirom Zentiva 245 mg u pacientov s chronickou hepatitídou B so súbežnou infekciou HIV alebo bez nej, treba týchto pacientov dôkladne sledovať kvôli dôkazu exacerbácie hepatitídy (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Tenofovir Zentiva 245 mg sa má užívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom.

Pre pacientov, ktorí majú ťažkosti s prehĺtaním filmom obalených tabliet Tenofovir Zentiva 245 mg sa môže podať po rozpustení tablety v najmenej 100 ml vody, pomarančovej šťavy alebo hroznovej šťavy.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Testovanie na protilátky proti HIV sa má navrhnúť všetkým pacientom infikovaným HBV pred začiatkom liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom (pozri nižšie Súbežná infekcia HIV-1 a hepatitídy B).

HIV-1

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Chronická hepatitída B

Pacienti musia byť oboznámení so skutočnosťou, že nebolo dokázané, že tenofovir-dizoproxilfumarát poskytuje ochranu pred rizikom prenosu HBV na iných prostredníctvom sexuálneho kontaktu alebo kontaminovanej krvi. Musí sa pokračovať v používaní náležitých opatrení.

Súbežné podávanie s inými liekmi

Tenofovir Zentiva 245 mg sa nesmie podávať súbežne s liekmi obsahujúcimi tenofovir-dizoproxilfumarát.
Tenofovir Zentiva 245 mg sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom.
Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča. Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu má za následok 40-60% zvýšenie systémovej expozície didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné. Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu v dávke 400 mg denne bolo spojené so značným poklesom počtu CD4 buniek, pravdepodobne z dôvodu intracelulárnej interakcie zvyšujúcej hladinu fosforylovaného (t. j. aktívneho) didanozínu. Dávka didanozínu znížená na 250 mg súbežne podávaná s tenofovir-dizoproxilfumarátom na liečbu infekcie HIV-1 bola spojená s hláseniami vysokej miery virologického zlyhania vo viacerých testovaných kombináciách.

Trojterapia nukleozidmi/nukleotidmi

Keď bol tenofovir-dizoproxilfumarát kombinovaný s lamivudínom a abakavirom ako aj s lamivudínom a didanozínom v režime jedenkrát denne, vyskytovali sa hlásenia vysokej miery virologického zlyhania a výskytu rezistencie v skorej fáze liečby u pacientov infikovaných HIV.

Renálne účinky a účinky na kosti u dospelých

Renálne účinky

Tenofovir sa eliminuje hlavne obličkami. Počas používania tenofovir-dizoproxilfumarátu v klinickej praxi boli hlásené prípady renálneho zlyhania, poruchy funkcie obličiek, zvýšenej hladiny kreatinínu, hypofosfatémie a proximálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu) (pozri časť 4.8).

Sledovanie renálnej funkcie

Pred začiatkom liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom sa odporúča vypočítať klírens kreatinínu u všetkých pacientov a tiež sledovať renálnu funkciu (klírens kreatinínu a sérové fosfáty) každé štyri týždne počas prvého roka a potom každé tri mesiace. U pacientov s rizikom poruchy funkcie obličiek, vrátanie pacientov, u ktorých boli počas užívania adefovir-dipivoxilu zaznamenané renálne príhody, sa má zvážiť častejšie sledovanie renálnej funkcie.

Liečba obličiek

Ak sú sérové fosfáty < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) alebo klírens kreatinínu poklesne na < 50 ml/min u niektorých dospelých pacientov užívajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát, treba v priebehu jedného týždňa prehodnotiť renálnu funkciu vrátane meraní koncentrácií krvnej glukózy, krvného draslíka a glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). U dospelých pacientov s klírensom kreatinínu zníženým na < 50 ml/min alebo so znížením sérových fosfátov na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), sa má tiež zvážiť prerušenie liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom.

Súbežné podávanie a riziko renálnej toxicity

Treba sa vyhnúť použitiu tenofovir-dizoproxilfumarátu pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov (napr. aminoglykozidov, amfotericínu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidínu, vankomycínu, cidofoviru alebo interleukínu-2). Ak sa súbežnému použitiu tenofovir-dizoproxilfumarátu a nefrotoxických látok nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať renálna funkcia.

U pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom a s rizikovými faktormi pre renálnu dysfunkciu boli po začatí podávania vysokých dávok alebo viacerých nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) hlásené prípady akútneho renálneho zlyhania. Ak sa tenofovir-dizoproxilfumarát podáva súbežne s nejakým NSAID, musí sa adekvátne sledovať renálna funkcia.

Tenofovir-dizoproxilfumarát sa klinicky nehodnotil u pacientov užívajúcich lieky, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, vrátane tých istých transportných proteínov, ľudských organických aniónových transportérov (human organic anion transporter, hOAT) 1 a 3 alebo MRP 4 (napr. cidofovir, známy nefrotoxický liek). Tieto renálne transportné proteíny môžu byť zodpovedné za tubulárnu sekréciu a sčasti renálnu elimináciu tenofoviru a cidofoviru. Farmakokinetika týchto liekov, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, vrátane tých istých transportných proteínov, hOAT 1 a 3 alebo MRP 4, ak sa podávajú súbežne, môže byť v dôsledku toho modifikovaná. Súbežné použitie týchto liekov, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, sa neodporúča, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné, ale ak sa takémuto použitiu nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať renálna funkcia (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie obličiek

Renálna bezpečnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu u dospelých pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 80 ml/min) bola skúmaná iba veľmi obmedzene.

Dospelí pacienti s klírensom kreatinínu < 50 ml/min, vrátanie hemodialyzovaných pacientov

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov s poruchou funkcie obličiek sú obmedzené. Preto sa má tenofovir-dizoproxilfumarát použiť iba v prípade, keď potenciálny prínos prevažuje jeho potenciálne riziko. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a u pacientov vyžadujúcich hemodialýzu sa podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu neodporúča. Ak nie je dostupná iná alternatívna liečba, musí sa dávkovací interval upraviť a renálna funkcia starostlivo sledovať (pozri časti 4.2 a 5.2).

Účinky na kosti

V 144-týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov infikovaných HIV, ktorá porovnávala tenofovir-dizoproxilfumarát so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom sa u predtým antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov v oboch liečebných skupinách pozorovali malé zníženia hustoty minerálov (bone mineral density, BMD) v bedrových kostiach a kostiach chrbtice. Zníženia BMD v kostiach chrbtice a zmeny kostných biomarkerov oproti počiatočným hladinám boli významne väčšie v skupine liečenej tenofovir-dizoproxilfumarátom v 144. týždni. Zníženia BMD v bedrových kostiach boli významne väčšie v tejto skupine do 96 týždňov. Počas 144 týždňov sa všakriziko fraktúr nezvýšilo a ani sa nepreukázali klinicky relevantné abnormality kostí.

Abnormality kostí (občas prispievajúce k zlomeninám) môžu byť spojené s proximálnou renálnou tubulopatiou (pozri časť 4.8).

Pri podozrení na abnormalitu kostí alebo pri jej zistení sa má zaobstarať vhodná konzultácia.

Renálne účinky a účinky na kosti u pediatrických pacientov

S dlhodobými účinkami kostnej a renálnej toxicity sú spojené určité nejasnosti. Okrem toho nemožno úplne zaručiť zvratnosť renálnej toxicity. Preto sa odporúča multidisciplinárny prístup na adekvátne zváženie pomeru prínosu/rizika liečby v každom individuálnom prípade, rozhodnutie o vhodnom sledovaní počas liečby (vrátane rozhodnutia o ukončení liečby) a zváženie potreby doplnkovej liečby.

Renálne účinky

U pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od 2 do < 12 rokov boli v klinickej štúdii GS-US-104-0352 hlásené renálne nežiaduce účinky konzistentné s proximálnou renálnou tubulopatiou (pozri časti 4.8 a 5.1).

Sledovanie renálnej funkcie

Renálna funkcia (klírens kreatinínu a sérové fosfáty) sa má vyhodnotiť pred liečbou a sledovať počas liečby rovnako ako u dospelých (pozri vyššie).

Liečba obličiek

Ak je potvrdená hodnota sérových fosfátov < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) u niektorých pediatrických pacientov užívajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát, treba v priebehu jedného týždňa prehodnotiť renálnu funkciu vrátane meraní koncentrácií krvnej glukózy, krvného draslíka a glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). Pri podozrení na renálne abnormality alebo pri ich zistení sa má zabezpečiť konzultácia s nefrológom a na jej základe sa má zvážiť prerušenie liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom.

Súbežné podávanie a riziko renálnej toxicity

Platia rovnaké odporúčania ako u dospelých (pozri vyššie).

Porucha funkcie obličiek

Použitie tenofovir-dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom sa nemá začať u detí s poruchou funkcie obličiek a má sa prerušiť u detí, u ktorých sa rozvinie porucha funkcie obličiek počas liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom.

Účinky na kosti

Tenofovir Zentiva 245 mg môže spôsobiť zníženie BMD. Účinky zmien BMD súvisiace s užívaním tenofovir-dizoproxilfumarátu na dlhodobé zdravie kostí a na riziko fraktúr v budúcnosti nie sú v súčasnosti známe (pozri časť 5.1).

Pri zistení alebo pri podozrení na abnormalitu kostí u pediatrických pacientov sa má zabezpečiť konzultácia s endokrinológom a/alebo nefrológom.

Ochorenie pečene

Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov s transplantáciou pečene sú veľmi obmedzené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov infikovaných HBV s dekompenzovaným ochorením pečene a Childovým-Pughovým-Turcotteovým (CPT) skóre > 9 sú obmedzené. U týchto pacientov môže existovať vyššie riziko výskytu závažných hepatických alebo renálnych nežiaducich účinkov. Preto sa majú u tejto populácie pacientov dôkladne monitorovať hepatobiliárne a renálne parametre.

Exacerbácie hepatitídy

Exacerbácia počas liečby: Spontánne exacerbácie chronickej hepatitídy B sú relatívne časté a sú charakterizované prechodným zvýšením sérovej ALT. Po začatí antivírusovej liečby sa môže u niektorých pacientov sérová ALT zvýšiť (pozri časť 4.8). U pacientov s kompenzovaným ochorením pečene tieto zvýšenia sérovej ALT obvykle nesprevádza zvýšenie koncentrácie sérového bilirubínu alebo dekompenzácia pečene. Pacienti s cirhózou môžu byť vystavení vyššiemu riziku dekompenzácie pečene po exacerbácii hepatitídy a preto majú byť počas liečby dôkladne sledovaní.

Exacerbácia po prerušení liečby: Akútna exacerbácia hepatitídy bola tiež hlásená u pacientov, ktorí prerušili liečbu hepatitídy B. Exacerbácie po ukončení liečby sú zvyčajne spojené s nárastom HBV DNA a javí sa, že väčšina z nich sama ustúpi. Boli však hlásené závažné exacerbácie vrátane smrteľných prípadov. Funkcia pečene sa má sledovať na základe klinických a laboratórnych vyšetrení v opakovaných intervaloch najmenej 6 mesiacov po prerušení liečby hepatitídy B. Ak je to potrebné, môže sa začať opätovná liečba hepatitídy B. U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo cirhózou sa prerušenie liečby neodporúča, pretože poliečebné exacerbácie hepatitídy môžu viesť k dekompenzácii pečene.

Exacerbácie pečene sú obzvlášť závažné a niekedy fatálne u pacientov s dekompenzáciou pečene.

Súbežná infekcia hepatitídy C alebo D: Neexistujú údaje o účinnosti tenofoviru u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy C alebo D.

Súbežná infekcia HIV-1 a hepatitídy B: Z dôvodu rizika vzniku rezistencie voči HIV sa má tenofovir-dizoproxilfumarát používať iba ako časť vhodnej kombinácie antiretrovírusovej liečby u pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV. U pacientov s existujúcou pečeňovou dysfunkciou vrátane chronickej aktívnej hepatitídy je počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby (combination antiretroviral therapy - CART)zvýšená frekvencia abnormalít funkcie pečene a preto musia byť sledovaní podľa štandardného postupu. Ak sa u takýchto pacientov ukáže zhoršenie ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby. Treba brať na vedomie, že zvýšená hladina ALT môže byť súčasťou klírensu HBV počas liečby tenofovirom, pozri vyššie Exacerbácie hepatitídy.

Laktátová acidóza

Pri použití nukleozidových analógov bola hlásená laktátová acidóza, zvyčajne spojená so steatózou pečene. Predklinické a klinické údaje naznačujú, že riziko výskytu laktátovej acidózy, skupinového účinku nukleozidových analógov, je pre tenofovir-dizoproxilfumarát nízke. Keďže tenofovir je štrukturálne príbuzný s nukleozidovými analógmi, toto riziko sa predsa len nemôže vylúčiť. Včasné symptómy (symptomatická hyperlaktatémia) zahŕňajú neškodné tráviace symptómy (nevoľnosť, vracanie a bolesť brucha), nešpecifický nepokoj, stratu chuti do jedla, úbytok na váhe, respiračné symptómy (rýchle a/alebo hlboké dýchanie) alebo neurologické symptómy (vrátane motorickej slabosti). Laktátová acidóza má vysokú mortalitu a môže byť spojená s pankreatitídou, zlyhaním pečene alebo renálnym zlyhaním. Laktátová acidóza sa zvyčajne vyskytla po niekoľko málo alebo viacerých mesiacoch liečby.

Liečba nukleozidovými analógmi sa musí na podklade symptomatickej hyperlaktatémie a metabolickej/laktátovej acidózy, progresívnej hepatomegálie alebo rýchlo sa zvyšujúcich hladín aminotransferáz ukončiť.

Pri podávaní nukleozidových analógov je potrebné postupovať opatrne u pacientov (najmä obéznych žien) s hepatomegáliou, hepatitídou alebo inými známymi rizikovými faktormi pre ochorenie pečene a steatózu pečene (vrátane určitých liekov a alkoholu). Pacienti súbežne infikovaní hepatitídou C a liečení interferónom alfa a ribavirínom môžu byť vystavení osobitnému riziku.

Pacienti so zvýšeným rizikom sa musia dôkladne sledovať.

Lipodystrofia

Kombinovaná antiretrovírusová terapia (CART) je u pacientov infikovaných HIV spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé následky týchto javov nie sú doteraz známe. Poznatky o mechanizme nie sú kompletné. Predpokladá sa spojitosť medzi viscerálnou lipomatózou a proteázovými inhibítormi a lipoatrofiou a nukledozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy. Vyššie riziko lipodystrofie sa spája s individuálnymi faktormi ako sú starší vek a s liekmi súvisiacimi faktormi ako je dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby a pridružené metabolické poruchy. Klinické skúšanie by malo zahŕňať vyhodnotenie fyzických znakov redistribúcie tuku. Do úvahy treba brať množstvo sérových lipidov a krvnej glukózy nalačno. Poruchy lipidov majú byť klinicky vhodne liečené (pozri časť 4.8).

Tenofovir je štrukturálne príbuzný s nukleozidovými analógmi a preto sa nemôže vylúčiť riziko lipodystrofie. 144-týždňové klinické údaje u predtým antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov infikovaných HIV však poukazujú na skutočnosť, že riziko vzniku lipodystrofie bolo nižšie, keď sa tenofovir-dizoproxilfumarát podával s lamivudínom a efavirenzom ako keď sa stavudín podával s lamivudínom a efavirenzom.

Mitochondriálna dysfunkcia

In vitro a in vivo sa dokázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Hlavné zaznamenané nežiaduce účinky sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia), metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky sú často prechodné. Zaznamenané boli neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Každé dieťa vystavené nukleozidovým alebo nukleotidovým analógom in utero, dokonca aj HIV-negatívne deti, musí byť klinicky a laboratórne sledované a musí byť kompletne vyšetrené na možnú mitochondriálnu dysfunkciu v prípade závažných prejavov a symptómov. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže na začiatku CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po iniciácii CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystisjirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí začať liečba.

Boli tiež zaznamenané aj autoimunitné poruchy (ako je Gravesova choroba) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciouCART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Starší pacienti

Tenofovir-dizoproxilfumarát nebol skúmaný u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je pravdepodobnejšie, že budú mať zníženú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe týchto pacientov tenofovir-dizoproxilfumarátom postupovať opatrne.

Tenofovir Zentiva 245 mg obsahuje monohydrát laktózy. Preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, vrodeného deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Na základe výsledkov in vitro experimentov a známej cesty eliminácie tenofoviru je potenciál pre CYP450 sprostredkované interakcie tenofoviru s inými liekmi nízky.

Súbežné užívanie sa neodporúča

Tenofovir Zentiva 245 mg sa nesmie podávať súbežne s liekmi obsahujúcimi tenofovir-dizoproxilfumarát.

Tenofovir Zentiva 245 mg sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom.

Didanozín

Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 1).

Lieky vylučované renálnou cestou

Keďže je tenofovir primárne vylučovaný obličkami, môže súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu s liekmi znižujúcimi renálnu funkciu alebo konkurujúcimi v aktívnej tubulárnej sekrécii pomocou transportných proteínov hOAT 1, hOAT 3 alebo MRP 4 (napr. cidofovir) zvýšiť sérové koncentrácie tenofoviru a/alebo súbežne podávaných liekov.

Treba sa vyhnúť použitiu tenofovir-dizoproxilfumarátu pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Niektoré príklady zahŕňajú aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, ganciklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir alebo interleukín-2, avšak nie sú obmedzené len na tieto lieky (pozri časť 4.4).

Keďže takrolimus môže mať vplyv na renálnu funkciu, odporúča sa v prípade súbežného podávania s tenofovir-dizoproxilfumarátom starostlivo sledovať pacientov.

Iné interakcie

Interakcie medzi tenofovir-dizoproxilfumarátom a inhibítormi proteázy a inými antiretrovírusovými látkami ako sú inhibítory proteázy sú uvedené nižšie v tabuľke 1 (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“, dvakrát denne ako „b.i.d.“ a jedenkrát denne ako „q.d.“).

Tabuľka 1: Interakcie medzi tenofovir-dizoproxilfumarátom a inými liekmi

Liečivo podľa terapeutickej oblasti (dávka v mg)	Účinky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, Cmax, Cmin		Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s 245 mg tenofovirdizoproxilom (ako fumarát)
ANTIINFEKTÍVA
Antiretrovirotiká
Inhibítory proteázy
atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	atazanavir: AUC: ↓ 25% C_max: ↓ 28% C_min: ↓ 26% tenofovir: AUC: ↑ 37% C_max: ↑ 34% C_min: ↑ 29%	Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšená expozícia tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom vrátane poškodenia obličiek. Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).
lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	lopinavir/ritonavir: Žiadne závažné účinky na farmakokinetické parametre lopinaviru/ritonaviru. tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%	Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšená expozícia tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom vrátane poškodenia obličiek. Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).
darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)	darunavir: Žiadne závažné účinky na farmakokinetické parametre darunaviru/ritonaviru. tenofovir: AUC: ↑ 22% C_min: ↑ 37%	Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšená expozícia tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom vrátane poškodenia obličiek. Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).
NRTI
didanozín	Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu má za následok 40-60% zvýšenie systémovej expozície didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom. Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné. Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu v dávke 400 mg denne bolo spojené so značným poklesom počtu CD4 buniek pravdepodobne z dôvodu intracelulárnej interakcie zvyšujúcej hladinu fosforylovaného (t. j. aktívneho) didanozínu. Dávka didanozínu znížená na 250 mg súbežne podávaná s tenofovir-dizoproxilfumarátom na liečbu infekcie HIV-1 bola spojená s hláseniami vysokej miery virologického zlyhania vo viacerých testovaných kombináciách.		Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4).
adefovir dipivoxil	AUC: ↔ C_max: ↔		Tenofovir-dizoproxilfumarát sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom (pozri časť 4.4.).
entekavir	AUC: ↔ C_max: ↔		Žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie pri súbežnom podávaní tenofovir-dizoproxilfumarátu s entekavirom.

Štúdie s inými liekmi

Nedošlo k žiadnym klinicky významným farmakokinetickým interakciám pri súbežnom podávaní tenofovir-dizoproxilfumarátu a emtricitabínu, lamivudínu, indinaviru, efavirenzu, nelfinaviru, sachinaviru (posilneného ritonavirom), metadónu, ribavirínu, rifampicínu, takrolimu alebo hormonálnej antikoncepcie norgestimátu/etinylestradiolu.

Tenofovir-dizoproxilfumarát sa musí užívať s jedlom, keďže jedlo zvyšuje biologickú dostupnosť tenofoviru (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 až 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu spojené s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Štúdie na zvieratách nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). O užívaní tenofovir-dizoproxilfumarátu počas gravidity sa má uvažovať, iba ak je to nevyhnutné.

Laktácia

Bolo preukázané, že sa tenofovir vylučuje do materského mlieka u ľudí. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch tenofoviru u novorodencov/dojčiat, preto sa Tenofovir Zentiva 245 mg nemá užívať počas laktácie.

Ako všeobecné pravidlo sa odporúča, aby ženy infikované HIV a HBV nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV a HBV na dieťa.

Fertilita

Nie sú dostatočné klinické údaje o účinku tenofovir-dizoproxilfumarátu na fertilitu. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky tenofovir-dizoproxilfumarátu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti však musia byť informovaní, že počas liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom boli hlásené závraty.

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

HIV-1 a hepatitída B: U pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát boli hlásené zriedkavé prípady poruchy funkcie obličiek, renálneho zlyhania a proximálnej renálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu), ktoré niekedy viedli k abnormalitám kostí (občas prispievajúcim k zlomeninám). U pacientov užívajúcich Tenofovir Zentiva 245 mg sa odporúča sledovanie renálnej funkcie (pozri časť 4.4).

HIV-1:Približne u jednej tretiny pacientov sa môže očakávať výskyt nežiaducich účinkov v dôsledku liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami. Tieto účinky sú zvyčajne mierne až stredné gastrointestinálne ťažkosti. Približne 1 % dospelých pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom ukončilo liečbu kvôli gastrointestinálnym ťažkostiam.

S tenofovir-dizoproxilfumarátom sú spojené laktátová acidóza, závažná hepatomegália so steatózou a lipodystrofia (pozri časti 4.4 a 4.8 Popis vybraných nežiaducich účinkov).

Súbežné podávanie Tenofoviru Zentiva 245 mg a didanozínu sa neodporúča, pretože to môže viesť k zvýšenému riziku nežiaducich účinkov (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné (pozri časť 4.4).

Hepatitída B: Približne u jednej štvrtiny pacientov sa môže očakávať výskyt nežiaducich účinkov v dôsledku liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom, pričom väčšina z nich je mierna. V klinických štúdiách pacientov infikovaných HBV bol najčastejším nežiaducim účinkom na tenofovir-dizoproxilfumarát nevoľnosť (5,4 %).

Akútna exacerbácia hepatitídy bola hlásená u liečených pacientov aj u pacientov, ktorí prerušili liečbu hepatitídy B (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov

Hodnotenie nežiaducich účinkov pre tenofovir-dizoproxilfumarát sa zakladá na údajoch o bezpečnosti z klinických štúdií a skúseností po uvedení lieku na trh. Všetky nežiaduce účinky sú uvedené v tabuľke 2.

Klinické štúdie s HIV-1: Hodnotenie nežiaducich účinkov z údajov z klinických štúdií s HIV-1 sa zakladá na skúsenostiach z dvoch štúdií u 653 už liečených pacientov, ktorí dostali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 443) alebo placebom (n = 210) v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi počas 24 týždňov a tiež v dvojito zaslepenej porovnávacej kontrolovanej štúdii, v ktorej 600 predtým neliečených pacientov dostávalo liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) (n = 299) alebo stavudínom (n = 301) v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom počas 144 týždňov.

Klinické štúdie s hepatitídou B: Hodnotenie nežiaducich účinkov z údajov z klinických štúdií s HBV sa zakladá hlavne na skúsenostiach z dvoch dvojito zaslepených kontrolovaných porovnávacích štúdií, v ktorých podstúpilo 641 dospelých pacientov s chronickou hepatitídou B a kompenzovaným ochorením pečene liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg denne (ako fumarát) (n = 426) alebo adefovir dipivoxilom 10 mg denne (n = 215) počas 48 týždňov. Nežiaduce účinky pozorované pri pokračovaní v liečbe do 288 týždňov boli v súlade s bezpečnostným profilom tenofovir-dizoproxilfumarátu.

Pacienti s dekompenzovaným ochorením pečene: Bezpečnostný profil tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene bol vyhodnocovaný v dvojito zaslepenej aktívne kontrolovanej štúdii (GS-US-174-0108), v ktorej dospelí pacienti dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 45) alebo emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 45) alebo entekavirom (n = 22) počas 48 týždňov.

V liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom ukončilo 7 % pacientov liečbu z dôvodu nežiaduceho účinku; u 9 % pacientov sa vyskytlo potvrdené zvýšenie sérového kreatinínu ≥ 0,5 mg/dl alebo potvrdená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl do 48. týždňa; nepozorovali sa žiadne štatisticky významné rozdiely medzi kombinovanými skupinami zahŕňajúcimi tenofovir a skupinou s entekavirom. Po 168 týždňoch došlo u 16 % (7/45) pacientov zo skupiny s tenofovir-dizoproxilfumarátom, u 4 % (2/45) pacientov zo skupiny s emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom a u 14 % (3/22) pacientov zo skupiny s entekavirom ku zlyhaniu znášanlivosti. U 13 % (6/45) pacientov zo skupiny s tenofovir-dizoproxilfumarátom, 13 % (6/45) pacientov zo skupiny s emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 9 % (2/22) pacientov zo skupiny s entekavirom sa vyskytlo potvrdené zvýšenie sérového kreatinínu ≥ 0,5 mg/dl alebo potvrdená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

V 168. týždni bola v tejto populácii pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene miera výskytu úmrtí 13 % (6/45) v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom, 11 % (5/45) v skupine s emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 14 % (3/22) v skupine s entekavirom. Miera výskytu hepatocelulárneho karcinómu bola 18 % (8/45) v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom, 7 % (3/45) v skupine s emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 9 % (2/22) v skupine s entekavirom.

U jedincov s vysokým počiatočným skóre CPT bolo vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).

Pacienti s chronickou hepatitídou B rezistentní voči lamivudínu: V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (GS-US-174-0121), v ktorej bolo 280 pacientov rezistentných voči lamivudínu liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 141) alebo emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 139) počas 96 týždňov, neboli identifikované žiadne nové nežiaduce účinky tenofovir-dizoproxilfumarátu. .

Nežiaduce účinky so suspektným (prinajmenšom možným) vzťahom k liečbe sú uvedené nižšie podľa telesných tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabuľka 2: Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov spojených s tenofovir-dizoproxilfumarátom založený na základe klinických štúdií a na skúsenostiach po uvedení lieku na trh

Frekvencia	Tenofovir-dizoproxilfumarát
Poruchy metabolizmu a výživy:
Veľmi časté:	hypofosfatémia¹
Menej časté:	hypokaliémia¹
Zriedkavé:	laktátová acidóza³
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté:	závraty
Časté:	bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Veľmi časté:	hnačka, vracanie, nevoľnosť
Časté:	bolesť brucha, abdominálna distenzia, flatulencia
Menej časté:	pankreatitída³
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Časté:	zvýšené aminotransferázy
Zriedkavé:	steatóza pečene³, hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Veľmi časté:	vyrážky
Zriedkavé:	angioedém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Menej časté:	rabdomyolýza¹, svalová slabosť¹
Zriedkavé:	osteomalácia (prejavuje sa ako bolesť kostí a občas prispieva k zlomeninám)^{1, 2}, myopatia¹
Poruchy obličiek a močových ciest:
Menej časté:	zvýšený kreatinín
Zriedkavé:	akútne renálne zlyhanie, renálne zlyhanie, akútna tubulárna nekróza, proximálna renálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu), nefritída (vrátane akútnej intersticiálnej nefritídy)², nefrogénny diabetes insipidus
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Veľmi časté:	asténia
Časté:	únava

¹Tento nežiaduci účinok sa môže vyskytnúť ako dôsledok proximálnej renálnej tubulopatie. Bez jej výskytu sa nepovažuje za kauzálne spojený s tenofovir-dizoproxilfumarátom.

² Tento nežiaduci účinok bol identifikovaný po uvedení lieku na trh v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách alebo rozšírenom programe dostupnosti tenofovir-dizoproxilfumarátu sa však nepozoroval. Kategória frekvencie bola stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených tenofovir-dizoproxilfumarátu v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách a rozšírenom programe dostupnosti (n = 7 319).

³ Pre bližšie informácie pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich účinkov.

Popis vybraných nežiaducich účinkov

HIV-1 a hepatitída B:

Porucha funkcie obličiek

Keďže Tenofovir Zentiva 245 mg môže spôsobiť poruchu funkcie obličiek, odporúča sa sledovanie renálnej funkcie (pozri časti 4.4 a 4.8 Súhrn bezpečnostného profilu).

HIV-1:

Interakcia s didanozínom

Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča, pretože má za následok 40-60% zvýšenie systémovej expozície didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné.

Lipidy, lipodystrofia a metabolické abnormality

CART je spojená s metabolickými abnormalitami ako je hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová rezistencia, hyperglykémia a hyperlaktatémia (pozri časť 4.4). CART u HIV pacientov je spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofia) vrátane úbytku periférneho a tvárového podkožného tuku, zvýšenia uloženia vnútorného brušného tuku a tuku vnútorných orgánov, hypertrofiou pŕs a akumuláciou chrbtovokrčného tuku (byvolí hrb) (pozri časť 4.4).

V 144-týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii u predtým antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov, ktorá porovnávala tenofovir-dizoproxilfumarát so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom, pacienti, ktorí dostávali tenofovir-dizoproxil mali významne nižšiu incidenciu lipodystrofie v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali stavudín. Liečebná skupina tenofovir-dizoproxilfumarátu mala tiež významne menšie priemerné zvýšenie hodnôt triglyceridov a celkovéhocholesterolu nalačno ako porovnávacia skupina.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže na začiatku CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj autoimunitné poruchy (ako je Gravesova choroba); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby(pozri časť 4.4).

Osteonekróza

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Laktátová acidóza a závažná hepatomegália so steatózou

Pri použití nukleozidových analógov bola hlásená laktátová acidóza zvyčajne spojená so steatózou pečene. Liečba nukleozidovými analógmi sa musí na podklade symptomatickej hyperlaktatémie a metabolickej/laktátovej acidózy, progresívnej hepatomegálie alebo rýchlo sa zvyšujúcich hladín aminotransferáz ukončiť (pozri časť 4.4).

Hepatitída B:

Exacerbácie hepatitídy počas liečby

V štúdiách u pacientov predtým neliečených nukleozidmi sa počas liečby vyskytli zvýšené hladiny ALT o > 10-násobok ULN (upper limit of normal, horný limit normálnej hodnoty) a o > 2-násobok počiatočnej hodnoty u 2,6 % pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom. ALT zvýšenia mali medián nástupu 8 týždňov, ktoré ustúpili s pokračujúcou liečbou a ktoré boli vo väčšine prípadov spojené s redukciou vírusovej záťaže o ≥ 2 log10 kópií/ml, ktorá predchádzala alebo sprevádzala zvýšenie hladiny ALT. Počas liečby sa odporúča pravidelné sledovanie funkcie pečene (pozri časť 4.4).

Exacerbácie hepatitídy po vysadení liečby

U pacientov infikovaných HBV sa po prerušení liečby HBV vyskytli klinické a laboratórne dôkazy exacerbácií hepatitídy (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

HIV-1

Hodnotenie nežiaducich účinkov sa zakladá na dvoch randomizovaných štúdiách (štúdie GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) u 184 pediatrických pacientov(vo veku 2 až < 18 rokov) infikovaných HIV-1, ktorí počas 48 týždňov dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 93) alebo placebo/aktívny komparátor (n = 91) v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami (pozri časť 5.1). Nežiaduce účinky pozorované u pediatrických pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom, boli v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách tenofovir-dizoproxilfumarátu u dospelých (pozri časti 4.8 Tabuľkový súhrn nežiaducichúčinkov a 5.1).

U pediatrických pacientov boli hlásené poklesy BMD. U dospievajúcich infikovaných HIV-1 bolo Z-skóre BMD pozorované u pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát nižšie ako u pacientov dostávajúcich placebo. U detí infikovaných HIV-1 bolo Z-skóre BMD pozorované u pacientov, ktorí prešli na liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom nižšie ako u pacientov, ktorí pokračovali v liečebných schémach obsahujúcich stavudín alebo zidovudín (pozri časti 4.4 a 5.1).

Z 89 pacientov (vo veku 2 až < 12 rokov), ktorí dostávali tenofovir-dizoproxilfumarát v štúdii GS-US-104-0352 (medián expozície 104 týždňov), 4 pacienti predčasne ukončili štúdiu z dôvodu nežiaducich účinkov zhodných s proximálnou renálnou tubulopatiou.

Chronická hepatitída B

Hodnotenie nežiaducich účinkov sa zakladá na jednej randomizovanej štúdii (štúdia GS-US-174-0115) u 106 dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až < 18 rokov) s chronickou hepatitídou B dostávajúcich liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) (n = 52) alebo placebo (n = 54) po dobu 72 týždňov. Nežiaduce účinky pozorované u dospievajúcich pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom, boli v súlade s tými, ktoré sa pozorovali v klinických štúdiách tenofovir-dizoproxilfumarátu u dospelých (pozri časti 4.8 Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkova 5.1).

U dospievajúcich infikovaných HBV boli pozorované poklesy BMD. Z-skóre BMD pozorované u pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát bolo nižšie ako u pacientov dostávajúcich placebo (pozri časti 4.4 a 5.1).

Iné osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Tenofovir-dizoproxilfumarát sa neštudoval u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je pravdepodobnejšie, že budú mať zníženú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe týchto pacientov tenofovir-dizoproxilfumarátom postupovať opatrne (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Keďže tenofovir-dizoproxilfumarát môže spôsobiť renálnu toxicitu, u dospelých pacientov s poruchou funkcie obličiek liečených Tenofovirom Zentiva 245 mg sa odporúča dôkladné sledovanie renálnej funkcie (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2). Použitie tenofovir-dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosua rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať na príznaky toxicity (pozri časti 4.8 a 5.3) a ak je to potrebné, musí sa použiť štandardná podporná liečba.

Liečba

Tenofovir sa môže odstrániť hemodialýzou; stredná hodnota hemodialyzačného klírensu tenofoviru je 134 ml/min. Nie je známe, či sa tenofovir môže odstrániť peritoneálnou dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AF07

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Tenofovir-dizoproxilfumarát je fumarátová soľ prekurzora tenofovir-dizoproxilu. Tenofovir-dizoproxil sa absorbuje a konvertuje na liečivo tenofovir, ktorý je nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg. Tenofovir sa potom konvertuje na aktívny metabolit tenofovirdifosfát, obligátny terminátor reťazca pomocou celulárnych neustále exprimovaných enzýmov. Tenofovirdifosfát má intracelulárny polčas 10 hodín v aktivovaných a 50 hodín v pokojových mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovirdifosfát inhibuje HIV-1 reverznú transkriptázu a HBV polymerázu priamou väzbovou kompetíciou s prirodzeným deoxyribonukleotidovým substrátom a po inkorporácii do DNA spôsobuje prerušenie DNA reťazca. Tenofovirdifosfát je slabý inhibítor bunkových polymeráz α, β, a γ. V skúškach in vitrov koncentráciách až do 300 μmol/l, tenofovir taktiež nepreukázal žiadny účinok na syntézu mitochondriálnej DNA alebo na tvorbu kyseliny mliečnej.

Údaje týkajúce sa HIV

HIV antivírusová aktivita in vitro: Koncentrácia tenofoviru požadovaná na 50% inhibíciu (EC₅₀) divokého typu laboratórneho kmeňa HIV-1_IIIBje 1-6 μmol/l v líniách lymfoidných buniek a 1,1 μmol/l voči primárnemu HIV-1 subtypu B izolátu v PBMCs. Tenofovir je tiež aktívny voči HIV-1 subtypom A, C, D, E, F, G a O a voči HIVBaL v primárnych bunkách monocytov/makrofágov. Tenofovir ukazuje in vitro aktivitu voči HIV-2 s EC50 4,9 μmol/l v MT-4 bunkách.

Rezistencia: In vitro a u niektorých pacientov (pozri Klinická účinnosť a bezpečnosť) sa selektovali kmene HIV-1 s redukovanou citlivosťou voči tenofoviru a K65R mutáciou reverznej transkriptázy. Podávaniu tenofovir-dizoproxilfumarátu sa treba vyhnúť u pacientov s kmeňmi prechovávajúcimi K65R mutáciu, ktorí už boli liečení antiretrovirotikami (pozri časť 4.4).

Klinické štúdie u už liečených pacientov hodnotili anti-HIV aktivitu tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) proti kmeňu HIV-1 s rezistenciou na nukleozidové inhibítory. Výsledky naznačujú, že pacienti, ktorých HIV vykazovala 3 alebo viac mutácií spojených s tymidínovými analógmi (thymidine-analogue associated mutations, TAMs), ktoré zahŕňali buď mutáciu M41L alebo L210W reverznej transkriptázy, preukázali zníženú odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinky tenofovir-dizoproxilfumarátu u už liečených a predtým neliečených dospelých infikovaných HIV-1 boli preukázané v 48-týždňov a 144-týždňov trvajúcich štúdiách.

V štúdii GS-99-907 sa počas 24 týždňov liečilo 550 už liečených dospelých pacientov placebom alebo tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát). Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol 427 buniek/mm3, priemerná HIV-1 RNA počiatočná hodnota plazmy bola 3,4 log10 kópií/ml (78 % pacientov malo vírusovú záťaž < 5 000 kópií/ml) a priemerné trvanie predchádzajúcej HIV liečby bolo 5,4 roka. Počiatočná genotypová analýza HIV izolátov od 253 pacientov preukázala, že 94 % pacientov malo HIV-1 mutácie vyvolávajúce rezistencie spojené s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, 58 % malo mutácie spojené s proteázovými inhibítormi a 48 % malo mutácie spojené s inými ako nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy.

V 24. týždni časovo hodnotený priemer zmeny oproti počiatočným hladinám plazmy v log10 HIV-1 RNA (DAVG24) bol -0,03 log10 kópií/ml a -0,61 log10 kópií/ml pre príjemcov (p < 0,0001) placeba a tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát). Štatisticky významný rozdiel v prospech tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) sa pozoroval v časovo hodnotenom priemere zmeny počtu CD4 oproti základnej hodnote v 24. týždni (DAVG24) (+13 buniek/mm3 pre tenofovirdizoproxil 245 mg (ako fumarát) versus -11 buniek/mm³pre placebo, p-hodnota = 0,0008). Antivírusová odpoveď na tenofovir-dizoproxilfumarát trvala počas 48 týždňov (DAVG48 bolo -0,57 log10 kópií/ml, podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 alebo 50 kópií/ml bol 41 % a 18 % v uvedenom poradí). U ôsmich (2 %) pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) sa počas prvých 48 týždňov rozvinula K65R mutácia.

144-týždňová dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná fáza štúdie GS-99-903 hodnotila účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) versus stavudín, keď sa použili v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom u HIV-1 infikovaných dospelých pacientov predtým neliečených antiretrovírusovou liečbou. Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol 279 buniek/mm³, priemerná počiatočná hodnota HIV-1 RNA v plazme bola 4,91 log10 kópií/ml, 19 % pacientov malo symptomatickú HIV-1 infekciu a 18 % malo AIDS. Pacienti boli rozvrstvení podľa počiatočných hodnôt HIV-1 RNA a počtu CD4. Štyridsaťtri percent pacientov malo počiatočné vírusové zaťaženie > 100 000 kópií/ml a 39 % malo počet CD4 buniek < 200 buniek/ml.

V analýze súboru, ktorý bolo zamýšľané liečiť (chýbajúce údaje a zmena v antiretrovírusovej liečbe (ART) boli považované ako zlyhanie), bol podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a 50 kópií/ml v 48. týždni liečby 80 % a 76 % v uvedenom poradí v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát), v porovnaní s 84 % a 80 % v stavudínovom ramene. V 144. týždni bol podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a 50 kópií/ml 71 % a 68 % v uvedenom poradí v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát), v porovnaní so 64 % a 63 % v stavudínovom ramene.

Priemer zmeny oproti počiatočným hodnotám pre HIV-1 RNA a počtu CD4 v 48. týždni liečby bol podobný v oboch liečebných skupinách (-3,09 a -3,09 log10 kópií/ml; +169 a 167 buniek/mm³v skupinách tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) a stavudínu v uvedenom poradí). Priemer zmeny oproti počiatočným hodnotám v 144. týždni liečby ostal podobný v oboch liečebných skupinách (-3,07 a -3,03 log10 kópií/ml; +263 a +283 buniek/mm3 v skupinách tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) a stavudínu v uvedenom poradí). Rovnaká odpoveď na liečbu tenofovirdizoproxilom 245 mg (ako fumarát) sa pozorovala bez ohľadu na počiatočné hodnoty HIV-1 RNA a počet CD4.

K65R mutácia sa vyskytla u nepatrne vyššieho percenta pacientov v skupine tenofovir-dizoproxilfumarátu ako v aktívne kontrolovanej skupine (2,7 % versus 0,7 %). Rezistencia na efavirenz alebo lamivudín vo všetkých prípadoch buď predchádzala alebo sprevádzala rozvoj K65R. Osem pacientov malo HIV, ktorá vykazovala K65R v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát), 7 z nich sa vyskytlo počas prvých 48 týždňov liečby a posledný v 96. týždni. Žiadny ďalší rozvoj K65R sa do 144. týždňa nepozoroval. Genotypová ani fenotypová analýza neposkytla žiadny dôkaz pre iné cesty rezistencie voči tenofoviru.

Údaje týkajúce sa HBV

HBV antivírusová aktivita in vitro: Antivírusová aktivita tenofoviru voči HBV bola hodnotená in vitro v bunkovej línii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pre tenofovir boli v rozmedzí od 0,14 do 1,5 μmol/l, shodnotami CC50 (50% cytotoxická koncentrácia) > 100 μmol/l.

Rezistencia: Neboli identifikované žiadne mutácie HBV spojené s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilfumarátu (pozri Klinická účinnosť a bezpečnosť). V skúškach s bunkami HBV kmene vykazujúce mutácie rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistenciou voči lamivudínu a telbivudínu preukázali citlivosť voči tenofoviru v rozsahu od 0,7 do 3,4-násobku v porovnaní s vírusom divokého typu. HBV kmene vykazujúce mutácie rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistenciou voči entekaviru preukázali citlivosť voči tenofoviru v rozsahu od 0,6 do 6,9-násobku v porovnaní s vírusom divokého typu. HBV kmene vykazujúce mutácie rtA181V a rtN236T spojené s rezistenciou voči adefoviru preukázali citlivosť voči tenofoviru v rozsahu od 2,9 do 10-násobku v porovnaní s vírusom divokého typu. Vírusy obsahujúce mutáciu rtA181T ostali citlivé voči tenofoviru s hodnotami EC50 1,5 násobku v porovnaní s vírusom divokého typu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Preukázanie prínosu tenofovir-dizoproxilfumarátu pri kompenzovanom a dekompenzovanom ochorení sa zakladá na virologickej, biochemickej a sérologickej odpovedi u dospelých pacientov s HBeAg pozitívnou a HBeAg negatívnou chronickou hepatitídou B. Liečba zahŕňala predtým neliečených pacientov, pacientov predtým liečených lamivudínom, pacientov predtým liečených adefovir-dipivoxilom a pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu a/alebo adefovir-dipivoxilu na počiatku štúdie. Prínos bol tiež preukázaný na základe histologických odpovedí u pacientov s kompenzovaným ochorením.

Skúsenosti u pacientov s kompenzovaným ochorením pečene v 48. týždni (štúdie GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103)

48-týždňové výsledky z dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených štúdií fázy 3 porovnávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát a adefovir-dipivoxil u dospelých pacientov s kompenzovaným ochorením pečene sú uvedené nižšie v tabuľke 3. Štúdia GS-US-174-0103 bola vykonaná u 266 (randomizovaných a liečených) HBeAg pozitívnych pacientov, zatiaľ čo štúdia GS-US-174-0102 bola vykonaná u 375 (randomizovaných a liečených) HBeAg negatívnych a HBeAb pozitívnych pacientov.

V oboch štúdiách bol tenofovir-dizoproxilfumarát významne účinnejší ako adefovir-dipivoxil ohľadne primárneho koncového ukazovateľa účinnosti úplnej odpovede na liečbu (definovaného ako hladina HBV DNA < 400 kópii/ml a zlepšenie Knodellovho nekroinflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy). Liečba tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) bola tiež spojená s významne vyšším podielom pacientov s HBV DNA < 400 kópii/ml v porovnaní s liečbou adefovir-dipivoxilom 10 mg. Obe liečby mali podobné výsledky s ohľadom na histologickú odpoveď (definovanú ako zlepšenie Knodellovho nekroinflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy) v 48. týždni (pozri tabuľku 3 nižšie).

V štúdii GS-US-174-0103 dosiahol v 48. týždni významne vyšší podiel pacientov normalizovanú hladinu ALT a úbytok HBsAg v skupine liečenej tenofovir-dizoproxilfumarátom oproti skupine liečenej adefovir-dipivoxilom (pozri tabuľku 3 nižšie).

Tabuľka 3: Parametre účinnosti v 48. týždni u kompenzovaných HBeAg negatívnych

a HBeAg pozitívnych pacientov

	Štúdia 174-0102 (HBeAg negatívni pacienti)		Štúdia 174-0103 (HBeAg pozitívni pacienti)
Parameter	Tenofovir- dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 250	Adefovir- dipivoxil 10 mg n = 125	Tenofovir- dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 176	Adefovir- dipivoxil 10 mg n = 90
Úplná odpoveď (%)^a	71*	49	67*	12
Histológia Histologická odpoveď (%)^b	72	69	74	68
Stredná hodnota HBV DNA redukcie oproti počiatočnému stavu^c (log₁₀ kópií/ml)	-4.7*	-4.0	-6.4*	-3.7
HBV DNA (%) < 400 kópií/ml (< 69 IU/ml)	93*	63	76*	13
ALT (%) Normalizovaná ALT^d	76	77	68*	54
Sérológia (%) HBeAg úbytok/sérokonverzia HBsAg úbytok/sérokonverzia	n/a 0/0	n/a 0/0	22/21 3*/1	18/18 0/0

* p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.

^aÚplná odpoveď definovaná ako hladina HBV DNA < 400 kópií/ml a zlepšenie Knodellovho nekroinflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy.

^bZlepšenie Knodellovho nekroinflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy.

^c Stredná hodnota zmeny HBV DNA oproti počiatočnému stavu odzrkadľuje iba rozdiel medzi počiatočnou hodnotou HBV DNA a hranicou detekcie (limit of detection, LOD) skúšky.

^dPopulácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s ALT nad počiatočnou hodnotou ULN.

n/a = not applicable (neaplikovateľné).

Tenofovir-dizoproxilfumarát bol spojený s významne vyšším podielom pacientov s nedetekovateľnou HBV DNA (< 169 kópií/ml [< 29 IU/ml]; hranica kvantifikovateľnosti skúšky HBV Roche Cobas Taqman), v porovnaní s adefovir-dipivoxilom (štúdia GS-US-174-0102; 91%, 56% a štúdia GS-US-174-0103; 69%, 9%).

V kombinácii štúdií GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 bola odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom porovnateľná u pacientov na počiatku štúdie už liečených nukleozidmi (n = 51) a u pacientov predtým neliečených nukleozidmi (n = 375) a u pacientov s normálnou ALT (n = 21) a abnormálnou ALT (n = 405) na počiatku štúdie. 49 z 51 pacientov liečených nukleozidmi bolo predtým liečených lamivudínom. 73 % pacientov už liečených nukleozidmi a 69 % pacientov predtýmneliečených nukleozidmi dosiahlo úplnú odpoveď na liečbu; 90 % pacientov už liečených nukleozidmi a 88% pacientov predtým neliečených nukloezidmi dosiahlo supresiu HBV DNA < 400 kópií/ml. Všetci pacienti s normálnou počiatočnou hodnotou ALT a 88 % pacientov s abnormálnou počiatočnou hodnotou ALT dosiahlo supresiu HBV DNA < 400 kópií/ml.

Skúsenosti s liečbou trvajúcou dlhšie ako 48 týždňov v štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103

V štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojito slepej liečbe trvajúcej 48 týždňov (buď tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát), alebo adefovir-dipivoxilom 10 mg) prešli pacienti bez prerušenia liečby na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom. V štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 pokračovalo do 288. týždňa 78 % a 65 % pacientov v uvedenom poradí. V 96., 144., 192., 240. a 288. týždni sa vírusová supresia a biochemická a sérologická odpoveď udržiavali pokračujúcou liečbou tenofovir-dizoproxilfumarátom (pozri tabuľky 4 a 5 nižšie).

Tabuľka 4: Parametre účinnosti v 96., 144., 192., 240. a 288. týždni otvorenej liečby u kompenzovaných HBeAg negatívnych pacientov

Štúdia 174-0102 (HBeAg negatívni pacienti)
Parameter^a	Tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 250					Prechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 125
Týždeň	96^b	144^e	192^g	240ⁱ	288^l	96^c	144^f	192^h	240^j	288^m
HBV DNA (%) < 400 kópií/ml (< 69 IU/ml)	90	87	84	83	80	89	88	87	84	84
ALT (%) Normalizovaná ALT^d	72	73	67	70	68	68	70	77	76	74
Sérológia (%) HBeAg úbytok/ sérokonverzia	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a
HBsAg úbytok/ sérokonverzia	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0^k	1/1ⁿ

^a Na základe algoritmu dlhodobého vyhodnocovania (analýza LTE – Long Term Evaluation) - pacienti, ktorí ukončili štúdiu pred 288. týždňom z dôvodu koncového ukazovateľa definovaného protokolom, ako aj tí, ktorí dokončili 288-týždňovú liečbu, sú zahrnutí v menovateli.

^b48-týždňová dvojito zaslepená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala 48-týždňová otvorená liečba.

^c48-týždňová dvojito zaslepená liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 48-týždňová otvorená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom.

^dPopulácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s ALT nad počiatočnou hodnotou ULN.

^e48-týždňová dvojito zaslepená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala 96-týždňová otvorená liečba.

^f48-týždňová dvojito zaslepená liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 96-týždňová otvorená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom.

^g48-týždňová dvojito zaslepená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala 144-týždňová otvorená liečba.

^h 48-týždňová dvojito zaslepená liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 144-týždňová otvorená liečba tenofovirdizoproxilfumarátom.

ⁱ48-týždňová dvojito slepá liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala 192-týždňová otvorená liečba.

^j48-týždňová dvojito zaslepená liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 192-týždňová otvorená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom.

^kJeden pacient v tejto skupine sa stal prvýkrát HBsAg negatívnym pri prehliadke v 240. týždni a v štúdii pokračoval v čase uzávierky údajov. Pacientov úbytok HBsAg bol však potvrdený pri nasledujúcej prehliadke.

^l48-týždňová dvojito zaslepenáliečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 240-týždňová otvorená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom.

^gUvedené údaje predstavujú kumulatívne percentuálne hodnoty založené na Kaplan-Meierovej analýze, okrem údajov zhromaždených po pridaní emtricitabínu do otvorenej liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom (KM-TDF).

n/a = not applicable (neaplikovateľné).

Tabuľka5:Parametre účinnosti v 96., 144., 192., 240. a 288. týždni otvorenej liečby u kompenzovaných HBeAg pozitívnych pacientov

Štúdia 174-0103 (HBeAg pozitívni pacienti)
Parameter^a	Tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 176					Prechod z adefovir-dipivoxil 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 90
Týždeň	96^b	144^e	192^h	240^j	288^m	96^c	144^f	192ⁱ	240^k	288ⁿ
HBV DNA (%) < 400 kópií/ml (< 69 IU/ml)	76	72	68	64	61	74	71	72	66	65
ALT (%) Normalizovaná ALT^d	60	55	56	46	47	65	61	59	56	57
Sérológia (%) HBeAg úbytok/ sérokonverzia HBsAg úbytok/ sérokonverzia	26/ 23 5/ 4	29/ 23 8/ ₆^g	34/ 25 11/ ₈^g	38/ 30 11/ ₈^l	37/ 25 12/ ₈^l	24/ 20 6/ 5	33/ 26 8/ ₇^g	36/ 30 8/ ₇^g	38/ 31 10/ 10^l	40/ 31 11/ 10^l

^aNa základe algoritmu dlhodobého vyhodnocovania (analýza LTE – Long Term Evaluation) - pacienti, ktorí ukončili štúdiu pred 288. týždňom z dôvodu koncového ukazovateľa definovaného protokolom, ako aj tí, ktorí dokončili 288-týždňovú liečbu, sú zahrnutí v menovateli.

^b48-týždňová dvojito zaslepená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala 48-týždňová otvorená liečba.

^c48-týždňová dvojito zaslepená liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 48-týždňová otvorená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom.

^dPopulácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s ALT nad počiatočnou hodnotou ULN.

^e48-týždňová dvojito zaslepená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala 96-týždňová otvorená liečba.

^f48-týždňová dvojito zaslepená liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 96-týždňová otvorená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom.

^gUvedené údaje predstavujú kumulatívne percentuálne hodnoty založené na Kaplan-Meierovej analýze, vrátane údajov zhromaždených po pridaní emtricitabínu do otvorenej liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom (KM-ITT).

^h48-týždňová dvojito zaslepená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala 144-týždňová otvorená liečba.

ⁱ48-týždňová dvojito zaslepená liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 144-týždňová otvorená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom.

^j48-týždňová dvojito zaslepená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala 192-týždňová otvorená liečba.

^k48-týždňová dvojito zaslepená liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 192-týždňová otvorená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom.

^lUvedené údaje predstavujú kumulatívne percentuálne hodnoty založené na Kaplan-Meierovej analýze, okrem údajov zhromaždených po pridaní emtricitabínu do otvorenej liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom (KM-TDF).

^m48-týždňová dvojito zaslepená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala 240-týždňová otvorená liečba.

ⁿ48-týždňová dvojito zaslepená liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 240-týždňová otvorená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom

Párované údaje z biopsie pečene na počiatku štúdie a v 240. týždni boli k dispozícii pre 331/489 pacientov, ktorí pokračovali v štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 (pozri tabuľku 5 nižšie). U 95 % (225/237) pacientov bez cirhózy na počiatku štúdie a u 99 % (93/94) pacientov s cirhózou na počiatku štúdie buď nedošlo k žiadnej zmene,alebo došlo k zlepšeniu fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientov s cirhózou na počiatku štúdie (Ishakovo skóre fibrózy 5 – 6), u 26 % (24) pacientov nedošlo k žiadnej zmene v Ishakovom skóre fibrózy a u 72 % (68) došlo do 240. týždňa k zníženiu cirhózy so znížením Ishakovho skóre fibrózy najmenej o 2 body.

Tabuľka 6: Histologická odpoveď (v %) u HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych kompenzovaných pacientov v 240. týždni v porovnaní s hodnotami na počiatku štúdie

Štúdia 174-0102

(HBeAg negatívni pacienti)

Štúdia 174-0103

(HBeAg pozitívni pacienti)

Tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát)

n = 250^c

Prechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát)

n = 125^d

Tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát)

n = 176^c

Prechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát)

n = 90^d

Histologická odpoveď ^a^,^b (%)

[130/148]

[63/74]

[63/70]

[36/39]

^aPopulácia použitá na analýzu histológie zahŕňala len pacientov s dostupnými údajmi z biopsie pečene (chýbajúce údaje = pacienti vynechaní z analýzy) do 240. týždňa. Odpoveď po pridaní emtricitabínu je vynechaná (celkom 17 pacientov v rámci oboch štúdií).

^bZlepšenie Knodellovho nekroinflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy.

^c48-týždňová dvojito zaslepená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala až 192-týždňová otvorená liečba.

^d 48-týždňová dvojito zaslepená liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala až 192-týždňová otvorená liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom.

Skúsenosti u pacientov so súbežnou infekciou HIV predtým liečených lamivudínom

V randomizovanej, 48-týždňovej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii s tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) u dospelých pacientov súbežne infikovaných HIV-1 a chronickou hepatitídou B predtým liečených lamivudínom (štúdia ACTG 5127), boli počiatočné priemerné sérové hladiny HBV DNA u pacientov randomizovaných do skupiny tenofoviru 9,45 log10 kópií/ml (n = 27). Liečba tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) bola spojená s priemernou zmenou v sérovej hladine HBV DNA oproti počiatočnej hodnote -5,74 log10 kópií/ml (n = 18) u pacientov s 48. týždňovými údajmi. Okrem toho malo v 48. týždni 61 % pacientov normálnu hladinu ALT.

Skúsenosti u pacientov s trvalou vírusovou replikáciou (štúdia GS-US-174-0106)

Účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) alebo tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) spolu s 200 mg emtricitabínu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (štúdia GS-US-174-0106) u HBeAg pozitívnych a HBeAg negatívnych dospelých pacientov s trvalou virémiou (HBV DNA ≥ 1 000 kópií/ml), počas liečby adefovir-dipivoxilom 10 mg po dobu viac ako 24 týždňov. Na počiatku štúdie bolo 57 % pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny s tenofovir-dizoproxilfumarátom versus 60 % pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny s emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom už predtým liečených lamivudínom. Celkovo viedla liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom v 24. týždni u 66 % (35/53) pacientov k HBV DNA < 400 kópií/ml (< 69 IU/ml) versus 69 % (36/52) pacientov liečených emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom (p = 0,672). Okrem toho 55 % (29/53) pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom malo nedetekovateľnú HBV DNA (< 169 kópií/ml [< 29 IU/ml]; hranica kvantifikovateľnosti skúšky HBV Roche Cobas TaqMan) versus 60 % (31/52) pacientov liečených emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom (p = 0,504). Porovnania medzi liečebnými skupinami s liečbou trvajúcou dlhšie ako 24 týždňov sú ťažko interpretovateľné, pretože skúšajúci mali možnosť zintenzívniť liečbu na otvorenú liečbu emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom. Dlhodobé štúdie na vyhodnotenie prínosu/rizika dvojitej liečby emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilfumarátom u pacientov infikovaných iba HBV stále prebiehajú.

Skúsenosti u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene po 48 týždňoch (štúdia GS-US-174-0108)

Štúdia GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia vyhodnocujúca bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu (n = 45), emtricitabínu podávaného spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 45) a entekaviru (n = 22) u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene. V liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom mali pacienti na počiatku štúdie priemerné skóre CPT 7,2, priemerný počet HBV DNA 5,8 log10 kópií/ml a priemerné sérové hladiny ALT 61 U/l. 42 % (19/45) pacientov bolo na počiatku štúdie aspoň 6 mesiacov už liečených lamivudínom, 20 % (9/45) pacientov bolo už liečených adefovir-dipivoxilom a 9 zo 45 pacientov (20 %) malo mutácie vyvolávajúce rezistenciu voči lamivudínu a/alebo adefovir-dipivoxilu. Spoločné primárne koncové ukazovatele bezpečnosti boli predčasné ukončenie liečby z dôvodu nežiaduceho účinku a potvrdené zvýšenie sérového kreatinínu ≥ 0,5 mg/dl alebo potvrdená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientov so skóre CPT ≤ 9 dosiahlo 74 % (29/39) pacientov z liečebnej skupiny s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 94 % (33/35) pacientov z liečebnej skupiny s emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml po 48 týždňoch liečby.

Celkové sú údaje odvodené z tejto štúdie príliš obmedzené na vyvodenie akýchkoľvek definitívnych záverov ohľadne porovnania emtricitabínu spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom oproti tenofovir-dizoproxilfumarátu (pozri tabuľku 7 nižšie).

Tabuľka 7: Parametre bezpečnosti a účinnosti u pacientov s dekompenzovaným ochorením v 48. týždni

	Štúdia 174-0108
Parameter	Tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) (n = 45)	Emtricitabín 200 mg/ tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) (n = 45)	Entekavir (0,5 mg alebo 1 mg) n = 22
Zlyhanie znášanlivosti (trvalé vysadenie skúšaného lieku z dôvodu nežiaduceho účinku, ktorý sa vyskytol počas liečby) n (%)a	3 (7%)	2 (4%)	2 (9%)
Potvrdené zvýšenie sérového kreatinínu ≥0,5 mg/dl od počiatku štúdie alebo potvrdená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl n (%)^b	4 (9%)	3 (7%)	1 (5%)
HBV DNA n (%) < 400 kópií/ml n (%)	31/44 (70%)	36/41 (88%)	16/22 (73%)
ALT n (%) Normálna hladina ALT	25/44 (57%)	31/41 (76%)	12/22 (55%)
≥ 2-bodové zníženie CPT od počiatku štúdie n (%)	7/27 (26%)	12/25 (48%)	5/12 (42%)
Priemerná zmena skóre CPT od počiatku štúdie	-0,8	-0,9	-1,3
Priemerná zmena skóre MELD (Model for End-Stage Liver Disease, Model pre poslednú fázu ochorenia pečene) od počiatku štúdie	-1,8	-2,3	-2,6

^ap-hodnota porovnávajúca kombinované skupiny zahŕňajúce tenofovir so skupinou s entekavirom = 0,622,

^bp-hodnota porovnávajúca kombinovanú skupiny zahŕňajúce tenofovir so skupinou s entekavirom = 1,000.

Skúsenosti s liečbou trvajúcou dlhšie ako 48 týždňov v štúdii GS-US-174-0108

Na základe analýzy, v ktorej nedokončenie/zmena liečby = zlyhanie, dosiahlo 50 % (21/42) pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát, 76 % (28/37) pacientov dostávajúcich emtricitabín spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 52 % (11/21) pacientov dostávajúcich entekavir hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml v 168. týždni.

Skúsenosti u pacientov s HBV rezistentnou voči lamivudínu v 96. týždni (štúdia GS-US-174-0121)

Účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) sa vyhodnocovala v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitívnych a HBeAg negatívnych pacientov (n = 280), s kompenzovaným ochorením pečene, virémiou (HBV DNA ≥ 1 000 IU/ml) a genotypovým dôkazom rezistencie voči lamivudínu (rtM204I/V +/- rtL180M). Iba päť pacientov malo na počiatku liečby mutácie spojené s rezistenciou voči adefoviru. 141 a 139 dospelých pacientov bolo randomizovaných do liečebnej skupiny s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 139 dospelých pacientov do liečebnej skupiny s emtricitabínom plus tenofovir-dizoproxilfumarátom. Počiatočné demografické údaje boli medzi obomi liečebnými skupinami podobné: na počiatku štúdie bolo 52,5 % pacientov HBeAg negatívnych, 47,5 % bolo HBeAg pozitívnych, priemerná hladina HBV DNA bola 6,5 log10 kópií/ml a priemerná hodnota ALT bola 79 U/l.

Po 96 týždňoch liečby malo 126 zo 141 pacientov (89 %) randomizovaných do skupiny s tenofovir-dizoproxilfumarátom hladinu HBV DNA < 400 kópií/ml a 49 zo 79 pacientov (62%) malo normalizovanú hodnotu ALT. Po 96 týždňoch liečby emtricitabínom plus tenofovir-dizoproxilfumarátom malo 120 zo 139 pacientov (86%) hladinu HBV DNA < 400 kópií/ml a 52 z 83 pacientov (63 %) malo normalizovanú hodnotu ALT. Spomedzi HBeAg pozitívnych pacientov randomizovaných do skupiny s tenofovir-dizoproxilfumarátom malo 10 zo 65 pacientov (15 %) úbytok HBeAg a u 7 zo 65 pacientov (11 %) sa vyskytla anti-HBe sérokonverzia do 96. týždňa. Spomedzi HBeAg pozitívnych pacientov randomizovaných do skupiny s emtricitabínom plus tenofovir-dizoproxilfumarátom malo 9 zo 68 pacientov (13 %) úbytok HBeAg a u 7 zo 68 pacientov (10 %) sa vyskytla anti-HBe sérokonverzia do 96. týždňa. U žiadneho pacienta randomizovaného do skupiny s tenofovir-dizoproxilfumarátom sa nevyskytol úbytok HBsAg ani anti-HBs sérokonverzia. U jedného pacienta randomizovaného do skupiny s emtricitabínom plus tenofovir-dizoproxilfumarátom sa vyskytol úbytok HBsAg.

Klinická rezistencia

U 426 HBeAg negatívnych (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitívnych pacientov (GS-US-174-0103, n = 176) pôvodne randomizovaných do skupiny s dvojito zaslepenou liečbou tenofovir-dizoproxilfumarátom, ktorí potom prešli na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátomboli hodnotené genotypové zmeny v HBV polymeráze oproti počiatočnej hodnote. Genotypové hodnotenia, vykonané u všetkých pacientov s HBV DNA > 400 kópií/ml v 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4) a 288. (n = 6) týždni monoterapie tenofovir-dizoproxilfumarátom, nepreukázali rozvoj žiadnych mutácií v súvislosti s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilfumarátu.

U 215 HBeAg negatívnych (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitívnych pacientov (GS-US-174-0103, n = 90) pôvodne randomizovaných do skupiny s dvojito zaslepenou liečbou adefovir-dipivoxilom, ktorí potom prešli na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom, boli hodnotené genotypové zmeny v HBV polymeráze oproti počiatočnej hodnote. Genotypové hodnotenia vykonané u všetkých pacientov s HBV DNA > 400 kópií/ml v 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2) a 240. (n = 1) týždni monoterapie tenofovir-dizoproxilfumarátom nepreukázali rozvoj žiadnych mutácií v súvislosti s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilfumarátu.

V štúdii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientov (vrátane 9 pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu a/alebo adefovir-dipivoxilu na počiatku štúdie) tenofovir-dizoproxilfumarát počas až 168 týždňov.

Genotypové údaje z párovaných hodnôt izolátov HBV na počiatku štúdie a počas liečby boli k dispozícii pre 6/8 pacientov s hodnotu HBV DNA > 400 kópií/ml v 48. týždni. V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilfumarátu. Genotypová analýza sa vykonala pre 5 pacientov zo skupiny s tenofovir-dizoproxilfumarátom po 48. týždni. U žiadneho pacienta neboli zistené substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilfumarátu.

V štúdii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientov so substitúciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu na počiatku štúdie tenofovir-dizoproxilfumarát počas 96 týždňov. Genotypové údaje z párovaných hodnôt izolátov HBV na počiatku štúdie a počas liečby boli k dispozícii pre 6 z 9 pacientov s hladinou HBV DNA > 400 kópií/ml v ich poslednom časovom bode liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom. V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilfumarátu.

V pediatrickej štúdii (GS-US-174-0115) dostávalo 52 pacientov (vrátane 6 pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu na počiatku štúdie) tenofovir-dizoproxilfumarát počas až 72 týždňov. Genotypové hodnotenia boli prevedené u všetkých pacientov s hodnotou HBV DNA > 400 kópií/ml v 48. týždni (n = 6) a 72. týždni (n = 5). V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilfumarátu.

Pediatrická populácia

HIV-1: V štúdii GS-US-104-0321 bolo 87 už liečených pacientov vo veku 12 až < 18 rokov infikovaných HIV-1 liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 45) alebo im bolo podávané placebo (n = 42) v kombinácii s optimalizovaným základným režimom (optimised backgroundregimen, OBR) po dobu 48 týždňov. Vzhľadom na obmedzenia štúdie sa nepreukázal prínos tenofovir-dizoproxilfumarátu v porovnaní s placebom na základe plazmatických hladín HIV-1 RNA v 24. týždni. Očakáva sa však prínos pre populáciu dospievajúcich na základe extrapolácie údajov získaných u dospelých a komparačných farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2).

U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom alebo im bolo podávané placebo, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice -1,004 a -0,809 a priemerné počiatočné Z-skóre BMD celého tela -0,866 a -0,584, v uvedenom poradí. V 48. týždni (koniec dvojito zaslepenej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice u skupiny liečenej tenofovir-dizoproxilfumarátom a skupiny liečenej placebom -0,215 a -0,165 a priemerné zmeny v Z-skóre BMD celého tela boli -0,254 a -0,179, v uvedenom poradí. Priemerná rýchlosť rastu BMD bola nižšia v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom v porovnaní so skupinou s placebom. V 48. týždni sa u šiestich dospievajúcich v skupine užívajúcej tenofovir-dizoproxilfumarát a u jedného dospievajúceho v skupine užívajúcej placebo vyskytol závažný úbytok BMD lumbálnej chrbtice (definovaný ako úbytok > 4 %). U 28 pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom počas 96 týždňov sa Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice znížilo o -0,341 a Z-skóre BMD celého tela o -0,458.

V štúdii GS-US-104-0352 bolo 97 predtým liečených pacientov vo veku 2 až < 12 rokov so stabilnou virologickou supresiou, ktorí podstupovali liečebné režimy obsahujúce stavudín alebo zidovudín, randomizovaných buď na náhradu stavudínu alebo zidovudínu tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 48), alebo na pokračovanie liečby v ich pôvodnom režime (n = 49) po dobu 48 týždňov. V 48. týždni malo 83 % pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 92 % pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA < 400 kópií/ml. Rozdiel v podiele pacientov, u ktorých sa udržala hranica < 400 kópií/ml v 48. týždni, bol ovplyvnený hlavne vyšším počtom ukončení liečby v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Keď sa vylúčili chýbajúce údaje, malo v 48. týždni 91 % pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 94 % pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA < 400 kópií/ml.

U pediatrických pacientov boli hlásené poklesy BMD. U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom, prípadne stavudínom alebo zidovudínom, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice –1,034 a –0,498 a priemerné počiatočné Z-skóre BMD celého tela –0,471 a – 0,386, v uvedenom poradí.V 48. týždni (koniec randomizovanej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice 0,032 a 0,087 a priemerné zmeny v Z-skóre BMD celého –0,184 a –0,027 pre skupiny s tenofovir-dizoproxilfumarátom a stavudínom alebo zidovudínom, v uvedenom poradí. Priemerná miera nárastu kostnej hmoty lumbálnej chrbtice v 48. týždni bola pre liečebnú skupinu s tenofovir-dizoproxilfumarátom a liečebnú skupinu so stavudínom alebo zidovudínom podobná. Celkový nárast kostnej hmoty v tele bol nižší v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom v porovnaní s liečebnou skupinou so stavudínom alebo zidovudínom. Významné (> 4 %) zníženie BMD lumbálnej chrbtice sa v 48. týždni pozorovalo u jedného pacienta liečeného tenofovir-dizoproxilfumarátom a nepozorovalo sa u žiadneho z pacientov liečených stavudínom alebo zidovudínom. U 64 pacientov, ktorí boli liečení tenofovir-dizoproxilfumarátom po dobu 96 týždňov, kleslo Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice o -0,012 a celého tela o -0,338. Z-skóre BMD nebolo upravené podľa výšky a telesnej hmotnosti.

V štúdii GS-US-104-0352 ukončili liečbu 4 z 89 pediatrických pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom z dôvodu nežiaducich účinkov konzistentných s proximálnou renálnou tubulopatiou (medián expozície tenofovir-dizoproxilfumarátu 104 týždňov).

Chronická hepatitída B: V štúdii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych pacientov vo veku 12 až < 18 rokov s chronickou infekciou HBV [HBV DNA ≥ 105 kópií/ml, zvýšená sérová ALT (≥ 2 x ULN) alebo zvýšené hladiny sérovej ALT v anamnéze počas uplynulých 24 mesiacov] tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) (n = 52) alebo placebo (n = 54) počas 72 týždňov. Pacienti nesmeli byť predtým liečení tenofovir-dizoproxilfumarátom, ale mohli už predtým dostávať liečebné režimy na báze interferónu (> 6 mesiacov pred skríningom) alebo akúkoľvek inú perorálnu nukleozidovú/nukleotidovú liečbu proti HBV neobsahujúcu tenofovir-dizoproxilfumarát (> 16 týždňov pred skríningom). V 72. týždni malo spolu 88 % (46/52) pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 0 % (0/54) pacientov v skupine užívajúcej placebo hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml. Sedemdesiatštyri percent (26/35) pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom malo normalizované hladiny ALT v 72. týždni v porovnaní s 31 % (13/42) v skupine užívajúcej placebo. Odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom bola porovnateľná u pacientov predtým neliečených nukleoz(t)idmi (n = 20) a u pacientov už liečených nukleoz(t)idmi (n = 32) vrátane pacientov s rezistenciou na lamivudín (n = 6). Deväťdesiatpäť percent pacientov predtým neliečených nukleoz(t)idmi, 84 % pacientov už liečených nukleoz(t)idmi a 83 % pacientov s rezistenciou na lamivudín dosiahlo hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml v 72. týždni. Tridsaťjeden z 32 pacientov už liečených nukleoz(t)idmi bolo predtým liečených lamivudínom. V 72. týždni malo 96 % (27/28) z imunitne aktívnych pacientov (HBV DNA ≥ 105 kópií/ml, sérová ALT > 1,5 x ULN) v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 0 % (0/32) pacientov v skupine užívajúcej placebo hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml. Sedemdesiatpäť percent (21/28) z imunitne aktívnych pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom malo normálne hladiny ALT v 72. týždni v porovnaní s 34 % (11/32) v skupine s placebom.

U žiadneho pacienta sa nedosiahol primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti, ktorým bolo 6% zníženie skóre BMD lumbálnej chrbtice. U pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát alebo placebo boli priemerné počiatočné hodnoty (SD) v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice –0,43 (0,764) a -0,28 (0,813) a priemerné počiatočné hodnoty v Z-skóre BMD celého tela -0,20 (1,126) a -0,26 (0,878), v uvedenom poradí. Priemerná zmena (SD) v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice od počiatku štúdie po 72. týždeň bola u pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát -0,05 (0,310) a u pacientov dostávajúcich placebo 0,07 (0,377). Priemerná zmena v Z-skóre BMD celého tela bola u pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát -0,15 (0,379) a u pacientov dostávajúcich placebo 0,06 (0,361). Z-skóre BMD nebolo upravené podľa výšky a telesnej hmotnosti. U pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát bolo priemerné percentuálne zvýšenie BMD celého tela a lumbálnej chrbtice od počiatku štúdie po 72. týždeň na úrovni 2,84 % a 4,95 %, v uvedenom poradí. Tieto priemerné percentuálne hodnoty zvýšenia BMD celého tela a lumbálnej chrbtice boli o 2,53 % a 3,19 %, v uvedenom poradí nižšie, ako u pacientov dostávajúcich placebo. U troch pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 2 pacientov v skupine s placebom sa vyskytlo zníženie BMD chrbtice o > 4 %.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre tenofovir-dizoproxilfumarát v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich s HIV a chronickou hepatitídou (informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-dizoproxilfumarát je vo vode rozpustný esterový prekurzor, ktorý sa in vivo rýchlo konvertuje na tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir sa intracelulárne konvertuje na tenofovirmonofosfát a na aktívnu zložku tenofovirdifosfát.

Absorpcia

Po perorálnom podaní tenofovir-dizoproxilfumarátu HIV infikovaným pacientom sa tenofovir-dizoproxilfumarát rýchlo absorbuje a konvertuje na tenofovir. Podanie viacnásobných dávok tenofovir-dizoproxilfumarátu HIV infikovaným pacientom s jedlom malo za následok priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru C_max, AUC a C_min326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml a 64,4 (39,4 %) ng/ml v uvedenom poradí. Maximálna koncentrácia tenofoviru v sére sa pozorovala v stave nalačno do jednej hodiny od podania a do dvoch hodín, keď sa podal s jedlom. Perorálna biologická dostupnosť tenofoviru z tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov nalačno bola približne 25 %. Podanie tenofovir-dizoproxilfumarátu s veľmi tučným jedlom zvýšilo perorálnu biologickú dostupnosť so zvýšením AUC tenofoviru o približne 40 % a Cmax o približne 14 %. Po prvej dávke tenofovir-dizoproxilfumarátu najedeným pacientom sa stredná hodnota Cmax v sére pohybovala od 213 po 375 ng/ml. Podanie tenofovir-dizoproxilfumarátu s ľahkým jedlom však nemalo významný účinok na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribúcia

Po intravenóznom podaní sa ustálený stav distribučného objemu tenofoviru odhadol na približne 800 ml/kg. Po perorálnom podaní tenofovir-dizoproxilfumarátu sa tenofovir distribuoval do väčšiny tkanív s najvyššou koncentráciou vyskytujúcou sa v obličkách, pečeni a črevnom obsahu (predklinické štúdie). In vitro proteínová väzba tenofoviru na plazmatické alebo sérové proteíny bola menej ako 0,7 a 7,2 %, v uvedenom poradí, pri rozmedzí koncentrácie tenofoviru 0,01 až 25 μg/ml.

Biotransformácia

In vitro štúdie stanovili, že ani tenofovir-dizoproxilfumarát ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy CYP450. Okrem toho tenofovir v koncentráciách podstatne vyšších (približne 300-násobok) ako tých, ktoré boli pozorované in vivo, neinhiboval metabolizmus lieku in vitro sprostredkovaný niektorou z hlavných ľudských CYP450 izoforiem zahrnutých do biotransformácie lieku (CYP3A4, CYP2D6,

CYP2C9, CYP2E1, or CYP1A1/2). Tenofovir-dizoproxilfumarát v koncentrácii 100 μmol/l nemá účinok na žiadnu z izoforiem CYP450, okrem CYP1A1/2, kde sa pozorovala malá (6 %), ale štatisticky významná redukcia metabolizmu substrátu CYP1A1/2. Na základe týchto údajov je nepravdepodobné, že by sa vyskytli klinicky významné interakcie zahŕňajúce tenofovir-dizoproxilfumarát a lieky metabolizované cez CYP450.

Eliminácia

Tenofovir sa primárne vylučuje obličkami, ako filtráciou tak aj aktívnym tubulárnym transportným systémom, pričom približne 70-80 % nezmenenej dávky sa po intravenóznom podaní vylúči do moču. Celkový klírens sa odhaduje na približne 230 ml/h/kg (približne 300 ml/min). Renálny klírens, ktorý je v nadbytku hodnoty glomerulárnej filtrácie sa odhaduje na približne 160 ml/h/kg (približne 210 ml/min). To poukazuje na skutočnosť, že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitá časť eliminácie tenofoviru. Po perorálnom podaní je konečný polčas tenofoviru približne 12 až 18 hodín.

Štúdie odhalili cestu aktívnej tubulárnej sekrécie tenofoviru ako influx do proximálnej tubulárnej bunky ľudskými organickými aniónovými transportérmi (hOAT) 1 a 3 a eflux do moču viacliekovým rezistentným proteínom 4 (MRP 4, multidrug resistant protein).

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika tenofoviru bola nezávislá od dávky tenofovir-dizoproxilfumarátu pri dávke v rozmedzí 75 až 600 mg a pri opakovanom podávaní nebola ovplyvnená žiadnou hladinou dávky.

Vek

Farmakokinetické štúdie sa neuskutočnili na starších pacientoch (vo veku nad 65 rokov).

Pohlavie

Obmedzené údaje o farmakokinetike tenofoviru u žien nepoukazujú na žiadne väčšie vplyvy pohlavia.

Etnikum

Farmakokinetika nebola špecificky študovaná na rôznych etnických skupinách.

Pediatrická populácia

HIV-1: Farmakokinetické vlastnosti tenofoviru pri ustálenom stave sa hodnotili u 8 dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až < 18 rokov) infikovaných HIV-1 s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg. Priemerné hodnoty (± SD) C_maxa AUC_tausú 0,38 ± 0,13 μg/ml a 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Expozícia tenofoviru dosiahnutá u dospievajúcich pacientov dostávajúcich denné perorálne dávky tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) bola podobná expozíciám dosiahnutým u dospelých dostávajúcich dávky tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) jedenkrát denne.

Chronická hepatitída B: Expozícia tenofoviru v ustálenom stave u detí a dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až < 18 rokov) infikovaných HBV dostávajúcich dennú perorálnu dávku tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) bola podobná expozíciám dosiahnutým u dospelých dostávajúcich dávku tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) jedenkrát denne.

Farmakokinetické štúdie s 245 mg tabletami tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) u detí mladších ako 12 rokov alebo u detí s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnili.

Porucha funkcie obličiek

U 40 HIV a HBV neinfikovaných dospelých pacientov s rozdielnymi stupňami poruchy funkcie obličiek definovanými podľa základného klírensu kreatinínu (CrCl) (normálna renálna funkcia keď CrCl > 80 ml/min; mierna porucha funkcie s CrCl = 50-79 ml/min; stredná porucha funkcie s CrCl = 30-49 ml/min a ťažká porucha funkcie s CrCl = 10-29 ml/min) sa po jednorazovom podaní dávky tenofovir-dizoproxilfumarátu 245 mg stanovovali farmakokinetické parametre tenofoviru. V porovnaní s pacientmi s normálnou renálnou funkciou sa priemerné (koeficient odchýlky v %) vystavenie sa tenofoviru zvýšilo z 2 185 (12 %) ng.h/ml u jedincov s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30 %) ng.h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml a 15 985 (45 %) ng·h/ml v uvedenom poradí u pacientov s miernou, strednou a ťažkou poruchou funkcie obličiek. Pri odporúčaniach dávok u pacientov s poškodením obličiek, so zvýšeným dávkovacím intervalom sa v porovnaní s pacientmi s normálnou renálnou funkciou očakáva vyšší vrchol plazmatických koncentrácií a nižšie hladiny Cmin. Nie sú známe klinické dôsledky vyššie uvedeného.

U pacientov v terminálnom štádiu renálneho ochorenia (end-stage renal disease, ESRD), (CrCl < 10 ml/min) vyžadujúcich hemodialýzu medzi dialýzou počas 48 hodín sa podstatne zvýšili koncentrácie tenofoviru dosiahnúc priemerné C_max1 032 ng/ml a priemerné AUC_0-48h hodnoty 42 857 ng·h/ml.

Odporúča sa, aby sa dávkovací interval pre tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) u dospelých pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min alebo u pacientov, ktorí už majú ESRD a vyžadujú dialýzu modifikoval (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika tenofoviru u nehemodialyzovaných pacientov s klírensom kreatinínu < 10 ml/min a u pacientov s ESRD liečených peritoneálnou alebo inými formami dialýzy nebola skúmaná.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientov s poškodením obličiek nebola študovaná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje, na základe ktorých by sa dali stanoviť odporúčané dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene

Jednorazová dávka 245 mg tenofovir-dizoproxilu bola podaná HIV a HBV neinfikovaným dospelým pacientom s rozdielnymi stupňami poruchy funkcie pečene definovanými podľa Childovej-Pughovej-Turcotteovej (CPT) klasifikácie. Farmakokinetika tenofoviru bola u jedincov s poškodením pečene v podstate nezmenená, čo naznačuje, že u týchto jedincov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru Cmax a AUC0-∞ boli u zdravých jedincov 223 (34,8 %) ng/ml a 2 050 (50,8 %) ng·h/ml, v uvedenom poradí, v porovnaní s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 310 (43,5%) ng·h/ml u jedincov so strednou poruchou funkcie pečene a 305 (24,8 %) ng/ml a 2 740 (44,0 %) ng·h/ml u jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Intracelulárna farmakokinetika

V neproliferatívnych mononukleárnych bunkách periférnej krvi (PBMCs) u ľudí sa zistil polčas tenofovirdifosfátu približne 50 hodín, pričom polčas fytohemaglutinínu stimulovaného PBMCs sa zistil približne 10 hodín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické farmakologické štúdie bezpečnosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Nálezy zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní na potkanoch, psoch a opiciach pri expozíciách vyšších alebo rovnakých ako sú klinické expozície a s možným významom pre klinické použitie zahŕňajú renálnu toxicitu a toxicitu voči kostiam a pokles koncentrácie sérových fosfátov. Toxicita voči kostiam sa diagnostikovala ako osteomalácia (opice) a redukovaná hustota minerálov v kostiach (BMD) (potkany a psy). Toxicita voči kostiam u mladých dospelých potkanov a psov sa vyskytla pri ≥ 5-násobných expozíciách u pediatrických alebo dospelých pacientov. U mladých infikovaných opíc sa toxicita voči kostiam vyskytla pri veľmi vysokých expozíciách po subkutánnom podaní dávky (≥ 40-násobok expozície u pacientov). Výsledky štúdií na potkanoch a opiciach poukázali na pokles intestinálnej absorpcie fosfátov s potenciálnou sekundárnou redukciou BMD súvisiacou s liečivom.

Štúdie genotoxicity preukázali pozitívne výsledky v in vitro skúške s myším lymfómom, nejednoznačné výsledky u jedného z kmeňov používaných v Amesovom teste a slabo pozitívne výsledky v teste neplánovanej syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárnymi potkaními hepatocytmi. V in vivo skúške s myšími mikrojadrami kostnej drene boli však výsledky negatívne.

Perorálne štúdie karcinogenity na potkanoch a myšiach preukázali len nízku incidenciu duodenálnych tumorov u myší pri použití mimoriadne vysokej dávky. Výskyt týchto tumorov pravdepodobne nie je relevantný pre ľudí.

Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch a králikoch nepreukázali žiadne účinky na párenie, fertilitu, graviditu ani fetálne parametre. V štúdiách peri-/postnatálnej toxicity však tenofovir-dizoproxilfumarát v dávkach toxických pre matku redukoval index životaschopnosti a hmotnosť mláďat.

Liečivo tenofovir-dizoproxilfumarát a hlavné produkty jeho biotransformácie zostávajú dlhodobo v životnom prostredí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Monohydrát laktózy

Povidón K-25

Sodná soľ kroskarmelózy

Mikrokryštalická celulóza (E460)

Magnéziumstearát

Filmový obal:

Monohydrát laktózy

Hypromelóza (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Triacetín (E1518)

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

Po prvom otvorení: 30 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným uzáverom a indukčným tepelným tesnením (s hliníkovou fóliou), papierová škatuľka.

Fľaša obsahuje 30 filmom obalených tabliet a silikagélový absorbér vlhkosti (v obale).

Tri OPA/Al/PVC/Al blistre, každý obsahuje 10 filmom obalených tabliet v jednej papierovej škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedenévšetky veľkosti balenia

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k. s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

42/0411/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:22. októbra 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

02/2015

Tenofovir Zentiva 245 mg

^ Nahoru
Príbalový leták
Súhrn údajov o lieku

+ ipil.sk

Tenofovir Zentiva 245 mg

Príbalový leták

Tenofovir Zentiva 245 mg

Súhrn údajov o lieku

Tenofovir Zentiva 245 mg