Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2014/07001-Z1B

Písomná informácia pre používateľa

THYMOGLOBULINE 5 mg/ml, prášok na infúzny roztok

Králičí imunoglobulín proti ľudským tymocytom

Pozorne si prečítajtecelú písomnú informáciu predtým, ako začtene používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Tento liek vám podá lekár alebo sestra v nemocnici.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácií pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Thymoglobuline a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Thymoglobuline

3. Ako používať Thymoglobuline

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Thymoglobuline

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Thymoglobuline a na čo sa používa

Thymoglobuline sa dodáva vo forme lyofilizovaného prášku na infúzny roztok (25 mg – 1 injekčná liekovka v balení).

Thymoglobuline je imunoglobulín proti ľudským tymocytom vyrobený z krvi králikov, ktorým sa do krvného obehu aplikujú bunky z ľudského týmusu.

Patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú imunosupresíva (lieky proti rejekcii). Tieto lieky pomáhajú pri prevencii odvrhnutia transplantovaných orgánov. Môžu sa tiež použiť pri liečbe iných nežiaducich imunitných reakcií.

Používa sa na:

• imunosupresiu pri transplantácii: na prevenciu a liečbu rejekcie (odvrhnutia) transplantátu. Je to typ lieku, ktorý sa označuje ako imunosupresívum (liek proti rejekcii). Keď pacient dostane orgán, prirodzený obranný systém tela chce cudzí orgán odvrhnúť (rejektovať). Thymoglobuline mení obranné mechanizmy tela a tým pomáha prijať transplantovaný orgán.

• liečbu akútnej reakcie štep versus príjemca (t.j. reakcie, pri ktorej funkčné imunitné bunky v transplantovanej kostnej dreni považujú príjemcu za „cudzí“ organizmus a spustia imunitný útok), keď neúčinkujú iné lieky, známe ako kortikosteroidy.

• v hematológii: pri liečbe aplastickej anémie. Aplastická anémia je zriedkavé ochorenie krvi, pri ktorom si telo nevytvára dostatok krvných buniek. Môžete pri tom pociťovať únavu a vyzerať bledo. Okrem toho môžete byť náchylnejší na infekcie, môžu sa vám ľahko tvoriť modriny alebo môžete často krvácať z nosa.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Thymoglobuline

Nepoužívajte Thymoglobuline

• keď máte akútnu alebo chronickú infekciu, kvôli ktorej nie je možná ďalšia imunosupresia (pretože Thymoglobuline znižuje schopnosť vášho organizmu bojovať proti infekciám).

• keď ste alergický na globulín proti ľudským tymocytom, králičie proteíny alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Upozornenia a opatrenia

Thymoglobuline sa musí vždy podávať pod prísnym lekárskym dohľadom v nemocničných podmienkach.

Predtým, ako začnete používať Thymoglobuline, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika:

• ak ste už niekedy mali alergickú reakciu na zvieratá alebo iné lieky. Lekár vás bude dôkladne sledovať a pri príznakoch alergickej reakcie na Thymoglobuline včas zastaví liečbu.

• ak máte akékoľvek ochorenie krvi, napríklad trombocytopéniu (znížený počet krvných doštičiek) alebo leukopéniu (znížený počet bielych krviniek). Vaša dávka bude závisieť od počtu bielych krviniek alebo krvných doštičiek vo vašej krvi, ktorá sa bude kontrolovať pred liečbou, počas liečby a po nej.

Niektoré závažné nežiaduce reakcie môžu súvisieť s rýchlosťou infúzie. Pacientov treba starostlivo monitorovať po dobu celej infúzie.

V prípade nežiaducej reakcie je možné znížiť rýchlosť podávania infúzie alebo zastaviť infúziu, až kým príznaky nevymiznú.

V prípade výskytu celkovej alergickej reakcie sa podávanie infúzie musí okamžite zastaviť a natrvalo vylúčiť. Ak sa vyskytne šok (náhla malátnosť a pokles krvného tlaku), musí sa zahájiť symtomatická liečba šokového stavu.

Thymoglobuline sa často podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi liekmi. Po podaní takýchto kombinácií boli zaznamenané infekcie, reaktivácia infekcií, sepsa (vážna infekcia, ktorá je prítomná v krvi a šíri sa do ostatných častí tela) a febrilná neutropénia (horúčka spojená so znížením počtu niektorých bielych krviniek).

V prípade aplastickej anémie sa pri imunosupresívnej liečbe zvyšuje riziko infekcie (najmä hubovej) spojené už so samotnou aplastickou anémiou.

Podaním imunosupresívnych liekov vrátane Thymoglobuline sa môže zvýšiť riziko vzniku rakoviny, vrátane lymfómu alebo lymfoproliferatívneho ochorenia (pri ktorom sa abnormálne zvyšuje počet bielych krviniek).

Bezpečnosť imunizácie oslabenými (utlmenými, menej agresívnymi) živými vakcínami po liečbe liekom Thymoglobuline nebola preskúmaná; preto sa imunizácia oslabenými živými vakcínami u pacientov krátko po liečbe liekom Thymoglobuline neodporúča (pozri časť „Užívanie iných liekov“).

Pri výrobe lieku Thymoglobuline sa používajú ľudské krvné zložky (formaldehydom ošetrené červené krvinky) a bunky z týmusu. Ak sa liek vyrába z ľudskej krvi alebo plazmy, na zabránenie prenosu infekcií na pacientov sa využíva niekoľko opatrení. Je to najmä starostlivý výber darcov krvi a plazmy, aby sa vylúčili tí, u ktorých existuje riziko, že sú prenášačmi infekcií, a testovanie každej odobranej krvi a poolovanej plazmy na prítomnosť vírusov alebo infekcií. Výrobcovia týchto produktov okrem toho používajú pri spracovaní krvi a plazmy postupy, ktorými sa prípadné vírusy deaktivujú alebo odstránia. Napriek týmto opatreniam sa pri podávaní liekov vyrobených z ľudských krvných zložiek nedá úplne vylúčiť možnosť prenosu infekcie. Toto riziko sa vzťahuje aj na akékoľvek neznáme alebo novoobjavené vírusy alebo iné typy infekcií.

Uvedené opatrenia sa považujú za účinné proti obaleným vírusom, ako vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), vírus hepatitídy typu B, vírus hepatitídy typu C a neobalenému vírusu hepatitídy typu A.

Uvedené opatrenia môžu mať obmedzený účinok na neobalené vírusy, ako parvovírus B19.

Iné lieky a Thymoglobuline

Pri užívaní imunosupresív (cyklosporín, takrolimus alebo mykofenolát mofetil) existuje riziko nadmernej imunosupresie, ktorá môže viesť k lymfoproliferácii (abnormálnemu zvýšeniu počtu bielych krviniek). Preto váš lekár musí vedieť o tom, že užívate takéto lieky.

Počas a krátko po liečbe liekom Thymoglobuline sa nedávajte očkovať bez toho, aby ste sa o tom poradili s lekárom, pretože očkovanie by mohlo spôsobiť vedľajšie účinky (ak ide o živú vakcínu) alebo by mohlo byť neúčinné, pretože váš imunitný systém naň nemôže reagovať.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

Thymoglobuline a jedlo, nápoje a alkohol

Je nepravdepodobné, že by jedlo alebo pitie mohlo ovplyvniť účinok lieku.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete používať tento liek.

Kvôli nedostatku informácií sa Thymoglobuline nesmie podávať tehotným ženám, pokiaľ to nie je absolútne nevyhnutné.

Nedojčite, ak je vám podávaný liek Thymoglobuline, pretože sa môže dostať do vášho materského mlieka a účinkovať na dojčené dieťa.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neveďte žiadne vozidlo, nepoužívajte žiadne nástroje a neobsluhujte stroje, pretože Thymoglobuline môže spôsobiť, že budete pociťovať nevoľnosť, únavu alebo závraty.

3. Ako používať Thymoglobuline

Tento liek vám podá lekár alebo sestra v nemocnici.Thymoglobuline sa podáva cez plastovú hadičku (katéter) priamo do vášho krvného obehu (intravenóznou infúziou) najmenej počas 4 hodín. Podanie prvej dávky môže trvať dlhšie.

Dávka, ktorú dostanete, môže byť rôzna a závisí od vašej hmotnosti, od liečeného zdravotného problému a od toho, či súčasne dostávate iné lieky.

Imunosupresia pri transplantácii

• aby nedošlo k odvrhnutiu pri transplantácii orgánu:

od 1,25 mg do 2,5 mg na každý kilogram hmotnosti každý deň počas 1 – 3 týždňov po transplantácii obličky, pankreasu alebo pečene a 3 – 10 dní po transplantácii srdca.

• liečba epizód odvrhnutia pri transplantácii orgánu:

od 2,5 do 5 mg na každý kilogram hmotnosti každý deň až do zlepšenia stavu.

Liečba akútnej reakcie štep versus príjemca (GvHD):

od 2,5 do 5 mg na každý kilogram hmotnosti každý deň až do zlepšenia stavu.

Aplastická anémia

Od 2,5 do 5 mg na každý kilogram hmotnosti každý deň počas 5 po sebe idúcich dní.

Lekár alebo sestra bude pravidelne kontrolovať váš stav najmä počas prvej dávky, pretože vtedy je najväčšie riziko výskytu vedľajších účinkov. Budú sledovať, či nevzniká začervenanie kože, merať pulz, krvný tlak a kontrolovať dýchanie. Občas si lekár môže vyžiadať váš krvný test, aby mohol sledovať počty krvných buniek. Ak máte nízky počet bielych krviniek, lekár vám môže podať lieky na prevenciu alebo liečbu infekcií; ak máte nízky počet krvných doštičiek, lekár vám môže podať transfúziu krvných doštičiek.

Ak sa u vás vyskytnú vedľajšie účinky, lekár môže zmeniť dávkovanie lieku Thymoglobuline.

Iné lieky, ktoré vám lekár môže podať

Súčasne s liekom Thymoglobuline alebo pred jeho podaním vám lekár môže podať niekoľko iných liekov. Tieto lieky slúžia na prevenciu alebo liečbu možných vedľajších účinkov a môžu to byť:

• antipyretiká (napr. paracetamol) na zníženie horúčky,

• kortikosteroidy (napr. hydrokortizón) na prevenciu odvrhnutia orgánu a vedľajších účinkov,

• antihistaminiká (napr. cetirizín) na prevenciu alergických reakcií,

• heparín na zníženie rizika tvorby krvných zrazenín.

Ak dostanete viac Thymoglobuline, ako máte dostať

Je nepravdepodobné, že dostanete viac lieku Thymoglobuline než máte dostať, pretože počas liečby budete pod prísnym dohľadom lekára alebo sestry. Ak sa to však stane, môže u vás vzniknúť trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek) alebo leukopénia (nižší počet bielych krviniek). Môže sa to prejaviť horúčkou, zimnicou, bolesťou hrdla, vredmi v ústach a krvácaním alebo zvýšenou náchylnosťou na tvorbu modrín.

Čo by mal lekár urobiť, ak nedostanete dávku Thymoglobuline

Lekár vám podá ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase, ale nedá vám dvojnásobnú dávku, aby nahradil vynechanú dávku.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liekmôže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.Niektoré vedľajšie účinky, ako horúčka, vyrážka, bolesť hlavy a iné účinky ovplyvňujúce pulz, krvný tlak a dýchanie, ako aj niektoré reakcie podobné alergickým, majú vyššiu pravdepodobnosť výskytu pri prvej alebo druhej dávke lieku Thymoglobuline, než pri ďalších dávkach.

Svojmu lekárovi okamžite oznámte, ak sa u vás objavia:

• vystupujúca svrbiaca vyrážka,

• ťažkosti s dýchaním,

• bolesť žalúdka,

• opuch tváre, jazyka alebo hrdla.

Môžu to byť život ohrozujúce príznaky alergickej reakcie.

Infúzia Thymoglobuline môže niekedy mať aj ďalšie vedľajšie účinky.Svojho lekára čo najskôr informujte v prípade výskytu týchto vedľajších účinkov:

• ťažké dýchanie, dýchavičnosť alebo kašeľ,

• pocit nevoľnosti alebo choroby,

• závraty alebo slabosť,

• bolesť kĺbov,

• bolesť hlavy,

• zvýšená náchylnosť na krvácanie alebo tvorbu modrín,

• nepravidelná alebo zrýchlená činnosť srdca,

• príznaky infekcie, ako horúčka, zimnica, bolesť hrdla, vredy v ústach.

V priebehu liečby liekom Thymoglobuline dochádza u niektorých pacientov k prechodnému zvýšeniu niektorých hodnôt pečeňových testov (laboratórne testy, ktoré popisujú ako dobre funguje vaša pečeň). Všeobecne možno konštatovať, že sa neobjavujú žiadne príznaky a funkcie pečene sa bez liečby vracajú k normálnym hodnotám.

Počas pozorovacieho skúšobného obdobia boli zaznamenané aj ďalej uvedené vedľajšie účinky.To však neznamená, že museli byť spôsobené s liekom Thymoglobuline.

Veľmi časté (môžu postihnúť viac než 1 z 10 pacientov) vedľajšie účinky sú:

• zníženie počtu bielych krviniek, krvných doštičiek,

• horúčka,

• infekcia.

Časté (môžu postihnúť menej ako 1 z 10 pacientov) vedľajšie účinky sú:

• hnačka, ťažké prehĺtanie, nauzea, vracanie,

• triaška,

• sérová choroba, ktorú vyvolávajú protilátky proti lieku Thymoglobuline a prejavuje sa vyrážkou, svrbením, žihľavkou (svrbiace, červené lemy), bolesťami kĺbov, poruchami obličiek a opuchom lymfatických uzlín, a ktorá sa vyvinie do 5 až 15 dní. Sérová choroba má zvyčajne mierny priebeh a ustúpi spontánne alebo po krátkej liečbe steroidmi.

• bolesť svalov,

• malignity,

• nedostatočnosť dychu,

• svrbenie, vyrážka,

• nízky krvný tlak.

Tieto vedľajšie účinky môžu byť mierne a ustúpia po liečbe inými liekmi.Zmierniť sa môžu aj zmenou dávkovania Thymoglobuline alebo po predĺžení trvania infúzie.

Niektoré nežiaduce účinky sa môžu prejaviť až o niekoľko mesiacov.U pacientov, ktorí dostávali Thymoglobuline v kombinácii s inými imunosupresívami, sa môžu objaviť oneskorené účinky, ako napríklad zvýšená náchylnosť na infekcie a niektoré typy rakoviny.

Po podaní lieku Thymoglobuline v kombinácii s viacerými inými imunosupresívami boli zaznamenané infekcie, reaktivácia infekcií, febrilná neutropénia a sepsa. Zriedkavo boli zaznamenané malignity, ako napríklad lymfoproliferatívne poruchy a iné lymfómy, ako aj solídne nádory. Tieto prípady boli niekedy spájané s úmrtím. Tieto nežiaduce účinky vždy súviseli s podaním kombinácie viacerých imunosupresív.

Ak je vám podávaný Thymoglobuline spolu s inými liekmi na potlačenie imunitného systému, môžete byť náchylnejší na infekcie krvi alebo iné infekcie.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Thymoglobuline

Váš liek bude uchovávať lekár alebo sestra v nemocnici mimo dohľadu a dosahu detí.

Neotvorené injekčné liekovky Thymoglobuline sa musia uchovávať v chladničke pri teplote

(2 °C – 8 °C) a nesmú sa zmraziť. Injekčná liekovka sa musí uchovávať vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Pred prípravou roztoku lekár alebo sestra skontroluje, či liek nie je po dátume exspirácie.

Thymoglobuline sa nesmie používať, ak sú v roztoku v injekčnej liekovke prítomné tuhé čiastočky, ktoré sa nerozpustia po krúžení s liekovkou.

5. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Thymoglobuline obsahuje

Liečivom je 25 mg králičieho imunoglobulínu proti ľudským tymocytom.

Ďalšie zložky sú: manitol, glycín a chlorid sodný (jedlá soľ).

Ako vyzerá Thymoglobuline a obsah balenia

Thymoglobuline sa dodáva ako smotanovobiely prášok v sklenenej injekčnej liekovke.Pred použitím sa prášok zmieša s 5 mililitrami (ml) sterilnej vody a vytvorí sa roztok. Jeden mililiter (ml) roztoku obsahuje 5 mg králičieho imunoglobulínu proti ľudským tymocytom. Po rekonštitúcii je roztok číry alebo mierne opalizujúci.

Tento roztok sa potom zmieša s roztokom chloridu sodného alebo glukózy, aby sa cez plastovú hadičku (katéter) mohol pomaly (infúziou) aplikovať cez veľkú žilu do krvného obehu.

Každé balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Holandsko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v marci 2015.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Každá injekčná liekovka Thymoglobuline je určená len na jedno použitie.

V závislosti na dennej dávke, môže sa na vytvorenie roztoku použiť viacero injekčných liekoviek s práškom Thymoglobuline.

Zistite potrebný počet injekčných liekoviek a zaokrúhlite ich počet nahor, na najbližšiu celú injekčnú liekovku.

Prášok rozpustite za sterilných podmienok v 5 ml sterilnej vody na injekciu, čím získate roztok s obsahom 5 mg proteínu na ml. Roztok by mal byť číry alebo mierne opalizujúci. Rekonštituovaný roztok vizuálne skontrolujte, či neobsahuje nerozpustené čiastočky alebo či nie je zafarbený. Nepoužívajte injekčné liekovky s nerozpustenými čiastočkami alebo zafarbeným obsahom.

Odporúča sa použiť okamžite po nariedení, aby nedošlo k mikrobiálnej kontaminácii.

Ak sa liek nespotrebuje okamžite, za čas skladovania a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ, pričom za normálnych okolností by čas skladovania nemal presiahnuť 24 hodín pri teplote 2°C - 8°C, pokiaľ rekonštitúcia a riedenie boli vykonané za kontrolovaných a aseptických podmienok.

Príprava infúzneho roztoku Thymoglobuline (použite sterilnú metódu)

Odoberte požadovaný objem nariedeného roztoku z injekčných liekoviek Thymoglobuline. Pridajte dennú dávku do infúzneho roztoku (roztoku 9 mg/ml chloridu sodného (0,9 %) alebo 5 % roztoku glukózy) tak, aby infúzia mala celkový objem 50 až 500 ml (zvyčajne 50 ml/ injekčná liekovka).

Roztok sa má podať ten istý deň. Odporúča sa zaradiť filter 0,2 µm.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

THYMOGLOBULINE 5 mg/ml, prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 25 mg králičieho imunoglobulínu proti ľudským tymocytom.

Po rekonštitúcii s 5 ml vody na injekciu roztok obsahuje 5 mg králičieho ATG/ml (koncentrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Thymoglobuline je smotanovobiely lyofilizovaný prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• Transplantácia orgánov: prevencia a liečba epizód rejekcie (odvrhnutia) pri transplantácii obličky, srdca, pankreasu alebo pečene.

• Hematológia: liečba aplastickej anémie. Liečba reakcie štep versus príjemca.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Thymoglobuline sa musí vždy podávať pod prísnym dohľadom lekára a musí byť predpisovaný lekármi, ktorí majú skúsenosti z používania imunosupresív.

Dávkovanie

Dávkovanie závisí od indikácie, režimu podávania a možnosti kombinovania s inými imunosupresívami.

Ako návod je možné použiť nasledujúce odporúčané dávkovanie. Liečba sa môže ukončiť bez postupného znižovania dávky.

Imunosupresia pri transplantácii

Profylaxia proti odvrhnutiu štepu

1,25 až 2,5 mg/kg/deň počas 1 – 3 týždňov po transplantácii obličky, pankreasu alebo pečene,

3 – 10 dní po transplantácii srdca.

Liečba epizód rejekcie

2,5 až 5 mg/kg/deň až do vymiznutia klinických a biologických symptómov.

Liečba akútnej reakcie štep versus príjemca

2,5 až 5 mg/kg/deň až do vymiznutia klinických a biologických symptómov.

Aplastická anémia

2,5 až 5 mg/kg/deň počas piatich po sebe nasledujúcich dní.

Úpravy dávkovania

Pri podávaní sa môže vyskytnúť trombocytopénia a/alebo leukopénia (vrátane lymfopénie a neutropénie), ktoré je možné potlačiť úpravou dávkovania. Ak trombocytopénia a/alebo leukopénia nie sú súčasťou základného ochorenia a nesúvisia so stavom, kvôli ktorému sa Thymoglobuline podáva, odporúča sa znížiť dávkovanie týmto spôsobom:

• Ak je počet krvných doštičiek 50 000 až 75 000 buniek/ mm³, alebo ak je počet bielych krviniek 2 000 až 3 000 buniek/mm³, je nutné zvážiť možnosť zníženia dávok.

• Pri výskyte trvalej a závažnej trombocytopénie (< 50 000 buniek/mm³), alebo ak sa vyvinie leukopénia (< 2 000 buniek/mm³), je nutné zvážiť zastavenie podávania lieku Thymoglobuline.

Osobitné skupiny

Pediatrická populácia

Aktuálne dostupné údaje sú popísané v časti 4.8 a 5.1, ale nemožno dať žiadne odporúčania týkajúce sa dávkovania. Dostupné informácie naznačujú, že pediatrickí pacienti nepotrebujú iné dávkovanie než dospelí pacienti.

Starší pacienti

Odporúčané dávky u starších pacientov sú rovnaké ako pre dospelých.

Spôsob podávania

Králičí imunoglobulím proti ľudským tymocytom sa zvyčajne podáva v rámci terapeutického režimu v kombinácii s ďalšími imunosupresívami.

Pred infúziou králičieho imunoglobulínu proti ľudským tymocytom je nutné intravenózne podať dávku kortikosteroidov a antihistaminík.

Po rekonštitúcii je roztok číry alebo mierne opalizujúci.

Infúziu podávajte pomaly do veľkej žily. Rýchlosť infúzie nastavte tak, aby infúzia celej dávky trvala najmenej 4 hodiny. Pokyny na rekonštitúciu a riedenie, pozri časť 6.6. Pozri časť 4.4 a časť 4.8 pre odporúčania ohľadom riadenia nežiaducich udalostí spojených s infúziou.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na králičie proteíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• Akútne alebo chronické infekcie, ktoré sú kontraindikáciou akejkoľvek ďalšej imunosupresie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Thymoglobuline sa musí podávať len pod prísnym lekárskym dohľadom pri hospitalizácii, pričom počas celého priebehu infúzie sa musí pozorne sledovať stav pacienta.

Upozornenia

Imunitne sprostredkované reakcie

V zriedkavých prípadoch boli v súvislosti s podávaním lieku Thymoglobuline zaznamenané závažné imunitne sprostredkované reakcie v podobe anafylaxie alebo vážneho syndrómu uvoľnenia cytokínov (CRS – cytokine release syndrome).

Veľmi zriedkavo bola zaznamenaná fatálna anafylaxia (pozri časť 4.8). Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia, infúzia sa musí okamžite ukončiť a musí sa okamžite začať záchranná liečba. Pacientovi, u ktorého sa v minulosti vyskytla anafylaxia v súvislosti s podaním lieku Thymoglobuline, sa Thymoglobuline môže podať len po dôkladnom zvážení rizík.

Závažné, akútne reakcie spojené s infúziou (IARs) majú podobu syndrómu CRS, prisudzovaného uvoľňovaniu cytokínov aktivovaných monocytmi a lymfocytmi. V zriedkavých prípadoch boli v súvislosti s týmito reakciami zaznamenané závažné kardiorespiračné príhody a/alebo smrť (pozri časť „Opatrenia“ a časť 4.8).

Infekcia

Thymoglobuline sa bežne podáva v kombinácii s inými imunosupresívami. Po podaní lieku Thymoglobuline v kombinácii s viacerými inými imunosupresívami boli zaznamenané infekcie (bakteriálne, hubové, vírusové a protozoálne), reaktivácie infekcií (najmä cytomegalovírusových [CMV]) a sepsa. V zriedkavých prípadoch boli tieto infekcie smrteľné.

Opatrenia

Všeobecné

Vhodné dávkovanie lieku Thymoglobuline sa líši od dávkovania iných liekov s anti-tymocytovým globulínom (ATG), pretože zloženie proteínov a koncentrácie sa líšia v závislosti od použitého zdroja ATG. Lekár preto musí zabezpečiť, aby bolo predpísané dávkovanie vhodné vzhľadom na podávaný liek s ATG.

Prísnym dodržiavaním odporúčaného dávkovania a dĺžky infúzie sa môže znížiť riziko výskytu a závažnosť reakcií IAR. Spomalením dávkovania je navyše možné minimalizovať mnohé reakcie IAR. Premedikáciou antipyretikami, kortikosteroidmi a/alebo antihistaminikami je možné znížiť riziko výskytu aj závažnosť týchto nežiaducich reakcií.

Príliš rýchle podávanie infúzie sa spája s prípadmi výskytu CRS. V zriedkavých prípadoch môže mať CRS smrteľné následky.

Hematologické účinky

Pri podávaní sa môže vyskytnúť trombocytopénia a/alebo leukopénia (vrátane lymfopénie a neutropénie), ktoré je možné potlačiť upravením dávkovania. Ak trombocytopénia a/alebo leukopénia nie sú súčasťou základného ochorenia a nesúvisia so stavom, kvôli ktorému sa Thymoglobuline podáva, odporúča sa znížiť dávkovanie (pozri časť 4.2).

Počas podávania a po podaní lieku Thymoglobuline sa musí sledovať počet bielych krviniek a krvných doštičiek.

Infekcia

Po podaní lieku Thymoglobuline v kombinácii s viacerými inými imunosupresívami boli zaznamenané infekcie, reaktivácia infekcií a sepsa. Odporúča sa vykonávať dôkladné sledovanie stavu pacienta a aplikovať vhodnú antiinfekčnú profylaxiu.

Malignita

Podávanie imunosupresív, vrátane Thymoglobuline, môže spôsobiť zvýšenie výskytu malignít, ako sú lymfómy alebo lymfoproliferatívne ochorenia (ktoré môžu byť sprostredkované vírusmi). Tieto prípady boli niekedy spájané s úmrtím (pozri časť 4.8).

Riziko prenosu infekčných agensov

Pri výrobe lieku Thymoglobuline sa používajú ľudské krvné zložky (formaldehydom ošetrené červené krvinky) ako aj bunky z týmusu. Medzi štandardné opatrenia na zabránenie infekcií pri podávaní liekov vyrobených z ľudských krvných zložiek patrí výber vhodných darcov, testovanie jednotlivých odobraných vzoriek a poolovanej plazmy na výskyt špecifických infekčných markerov a používanie účinných výrobných postupov na inaktiváciu/odstránenie vírusov. Napriek týmto opatreniam sa pri podávaní liekov vyrobených z ľudských krvných zložiek nedá úplne vylúčiť možnosť prenosu infekčných agensov. Toto riziko sa vzťahuje aj na neznáme alebo novoobjavené vírusy a iné patogény.

Uvedené opatrenia sú považované za účinné u obalených vírusov ako sú HIV, HBV a HCV a u neobalených vírusov HAV. Účinnosť prijatých opatrení môže byť obmedzená u neobalených vírusov ako je parvovírus B19.

Špeciálne zretele pri infúzii lieku Thymoglobuline

Tak ako pri každej infúzii, môžu sa vyskytnúť reakcie v mieste vpichu napríklad v podobe bolesti, opuchu a začervenania.

Thymoglobuline sa odporúča podávať intravenóznou infúziou do žily s veľkým prietokom krvi; môže sa však podať aj cez periférnu žilu. Ak sa Thymoglobuline podáva cez periférnu žilu, aplikuje sa v infúznom roztoku, súčasne s heparínom a hydrokortizónom v izotonickom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), čím sa minimalizuje možnosť vzniku povrchovej tromboflebitídy a hlbokej žilovej trombózy.

Kombinácia lieku Thymoglobuline, heparínu a hydrokortizónu v glukózovom infúznom roztoku sa zvykne zrážať a preto sa neodporúča (pozri časť 6.2).

Imunizácia

Bezpečnosť imunizácie oslabenými živými vakcínami po liečbe liekom Thymoglobuline nebola sledovaná, preto sa imunizácia oslabenými živými vakcínami u pacientov krátko po liečbe liekom Thymoglobuline neodporúča (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri podaní v kombinácii s inými imunosupresívami hrozí riziko nadmernej imunosupresie.

Bezpečnosť imunizácie oslabenými živými vakcínami po liečbe liekom Thymoglobuline nebola skúmaná; preto sa imunizácia oslabenými živými vakcínami u pacientov krátko po liečbe liekom Thymoglobuline neodporúča.

Krv a krvné deriváty sa nesmú podávať súčasne s liekom Thymoglobuline.

Králičí globulín proti ľudským tymocytom môže vyvolať tvorbu protilátok, ktoré reagujú s inými králičími imunoglobulínmi.

Zatiaľ sa nezistilo, že by Thymoglobuline interferoval s ktorýmkoľvek bežným klinickým laboratórnym testom, pri ktorom sa používajú imunoglobulíny. Avšak, Thymoglobuline môže interferovať s imunologickými vyšetreniami, pri ktorých sa používajú králičie protilátky a s krížovými alebo panelovo-reaktívnymi testami protilátkovej cytotoxicity.

Pozri tiež časť 6.2.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity (pozri časť 5.3).Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.Thymoglobuline sa má používať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

Nie je známe, či sa králičí imunoglobulín proti ľudským tymocytom vylučuje do ľudského materského mlieka. Keďže iné imunoglobulíny sa do ľudského materského mlieka vylučujú, počas liečby liekom Thymoglobuline sa musí prerušiť dojčenie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzhľadom na možné vedľajšie účinky, ktoré sa môžu prejaviť v čase podávania lieku Thymoglobuline, a to najmä CRS, sa neodporúča, aby pacient počas liečby liekom Thymoglobuline viedol vozidlá a obsluhoval stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Vedľajšie účinky z francúzskej multicentrickej postmarketingovej štúdie

Na francúzskej multicentrickej postmarketingovej pozorovacej štúdii 00PTF0 sa podieľalo 18 francúzskych transplantačných centier od júna 1997 do marca 1998.

Na tejto prospektívnej, jednoramennej, pozorovacej kohortnej štúdii sa zúčastnilo celkovo 240 pacientov. Všetkým pacientom bol podávaný Thymoglobuline ako profylaxia akútnej rejekcie transplantovanej obličky.

Údaje o bezpečnosti v tabuľke predstavujú všetky nežiaduce účinky zaznamenané v rámci štúdie bez ohľadu na to, či súvisia s liekom Thymoglobuline.

Ochorenia krvi a lymfatického systému
Veľmi časté*:	lymfopénia, neutropénia, trombocytopénia
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté**:	dyspnoe
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté:	hnačka, dysfágia, nauzea, vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté:	pruritus, vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:	myalgia
Infekcie a nákazy
Veľmi časté:	infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Časté:	malignita
Cievne poruchy
Časté:	hypotenzia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	horúčka
Časté	triaška
Poruchy imunitného systému
Časté	sérová choroba

* Veľmi časté (1/10)

**Časté:(1/100 až <1/10)

Reakcie spojené s infúziou (IAR) a poruchy imunitného systému

Po podaní lieku Thymoglobuline sa môžu vyskytnúť IAR, pričom objaviť sa môžu pri prvej alebo až pri druhej infúzii v priebehu jednej liečebnej kúry liekom Thymoglobuline. Medzi klinické prejavy IAR patria tieto znaky a symptómy: horúčka, zimnica/triaška, dyspnoe, nauzea/vracanie, hnačka, hypotenzia alebo hypertenzia, malátnosť, vyrážka, žihľavka a/alebo bolesť hlavy. IAR súvisiace s podaním lieku Thymoglobuline sú zvyčajne mierne a je možné ich zvládnuť znížením rýchlosti infúzie a/alebo pomocou liekov (pozri časť 4.4). Boli zaznamenané aj závažné a v zriedkavých prípadoch aj fatálne anafylaktické reakcie (pozri časť 4.4).V priebehu podávania lieku Thymoglobuline bolo tiež hlásené prechodné reverzibilné zvýšenie transamináz bez akýchkoľvek klinických príznakov alebo symptómov. Smrť sa vyskytla v prípadoch, keď pacientovi s takouto reakciou nebol podaný adrenalín.

Boli zaznamenané aj IAR v podobe syndrómu CRS (pozri časť 4.4). Zriedkavo boli zaznamenané aj závažné a potenciálne život ohrozujúce prípady CRS. Postmarketingové záznamy o závažných prípadoch syndrómu CRS boli spojené s kardiorespiračnou poruchou (hypotenziou, akútnym syndrómom respiračnej tiesne ARDS, pľúcnym edémom, infarktom myokardu, tachykardiou a/alebo smrťou).

Sérová choroba

Počas postmarketingového sledovania boli zaznamenané reakcie ako horúčka, vyrážka, žihľavka, artralgia a/alebo myalgia, ktoré môžu byť príznakmi sérovej choroby.Sérová choroba sa zvyčajne objavuje 5 až 15 dní po začatí liečby liekom Thymoglobuline. Symptómy zvyčajne vymiznú spontánne alebo ich je možné rýchlo odstrániť pomocou kortikosteroidov.

Boli tiež zaznamenané lokálne nežiaduce reakcie, ako bolesť v mieste vpichu a tromboflebitída periférnych žíl.

Vedľajšie účinky spôsobené imunosupresiou

Po podaní lieku Thymoglobuline v kombinácii s viacerými inými imunosupresívami boli zaznamenané infekcie, reaktivácia infekcií, febrilná neutropénia a sepsa. Zriedkavo boli tieto prípady infekcie smrteľné (pozri časť 4.4). Zriedkavo boli zaznamenané malignity, ako napríklad lymfoproliferatívne ochorenia (LPD) a iné lymfómy (ktoré môžu byť sprostredkované vírusmi), ako aj solídne nádory. Tieto prípady boli niekedy spájané s úmrtím (pozri časť 4.4). Tieto vedľajšie účinky vždy súviseli s podaním kombinácie viacerých imunosupresív.

Bezpečnostné informácie týkajúce sa prenosných agens si prečítajte v časti 4.4.

Pediatrická populácia

V súčasnosti sú k dispozícii obmedzené údaje. Dostupné údaje naznačujú, že bezpečnostný profil lieku Thymoglobuline u pediatrických pacientov sa v porovnaní s dospelými zásadne nelíši.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosua rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neúmyselné predávkovanie môže spôsobiť leukopéniu (vrátane lymfopénie a neutropénie) a trombocytopéniu. Tieto javy je možné zvrátiť úpravou dávkovania alebo zastavením liečby (pozri časť 4.2). Neexistuje žiadne antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunopreparáty, imunosupresívum

ATC kód: L04AA04

Králičí globulín proti ľudským tymocytom je selektívny imunosupresívny agens (pôsobiaci na T lymfocyty).

Hlavným mechanizmom imunosupresie vyvolanej králičím imunoglobulínom proti ľudským tymocytom je pravdepodobne deplécia lymfocytov.

Thymoglobulinerozoznáva väčšinu molekúl zapojených v kaskáde T-buniek počas rejekcie štepu ako CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR a HLA trieda I.

T-bunky sú z obehu vylúčené lýzou závislou na komplemente a mechanizmom opsonizácie závislej na Fc receptoroch sprostredkovaných systémom monocytov a fagocytov.

Okrem redukcie počtu T-buniek pôsobia aj ďalšie javy účinkujúce na funkciu lymfocytov, ktoré súvisia s imunosupresívnou aktivitou.

In vitro pri koncentrácii približne 0,1 mg/ml Thymoglobulineaktivuje T-bunky a stimuluje ich proliferáciu (rovnako aj pre subpopulácie CD4⁺a CD8⁺) prostedníctvom syntézy IL-2 a IFN-a expresie CD25. Táto mitogénna aktivita primárne využíva cestičku CD2. Pri vyššej koncentrácii králičí globulín proti ľudským tymocytom inhibuje proliferatívne odozvy lymfocytov na iné mitogény s post-transkripčnou blokádou syntézy INF-a CD25, ale bez zníženia sekrécie IL-2.

In vitro, Thymoglobulineneaktivuje B-bunky.

Nízke riziko výskytu lymfómu B-buniek u pacientov, ktorým bol podávaný Thymoglobuline,je možné vysvetliť týmito mechanizmami:

• nedostatkom aktivácie B-buniek ako následok nediferencovania plazmocytov;

• antiproliferatívnou aktivitou proti B-bunkám a určitým líniám lymfoblastových buniek.

V priebehu imunosupresie v súvislosti s transplantáciou orgánu sa u pacientov, ktorým sa podáva králičí imunoglobulín proti ľudským tymocytom objavuje výrazná lymfopénia (definovaná redukciou o viac ako 50 % oproti počiatočnej hodnote) už 1 deň po začatí liečby. Táto lymfopénia pretrváva počas celej liečby aj po nej. Priemerne sa u 40 % pacientov obnoví do troch mesiacov viac ako 50 % z pôvodného počtu lymfocytov.

Monitorovanim podskupín lymfocytov (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 a CD25) sa potvrdila rozmanitosť T-bunkových špecifík lieku Thymoglobuline. Počas prvých dvoch týždňov liečby sa ukázal výrazný pokles absolútneho počtu vo všetkých podskupinách okrem B-lymfocytov a monocytov (viac ako 85 % v podskupinách CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 a CD57). Na začiatku liečby podliehajú monocyty menej výraznej deplécii.

Počet B-lymfocyty sa takmer nemení. Vo väčšine podskupín sa do dvoch mesiacov obnovilo viac ako 50 % pôvodného počtu buniek. Pokles počtu buniek CD4 je veľmi trvalý, pričom pretrváva až 6 mesiacov s následkom obrátenia pomeru CD4/CD8.

Pediatrická populácia

Boli publikované viaceré hlásenia ohľadom používania lieku Thymoglobuline u detí. Tieto hlásenia odrážajú všeobecné skúsenosti s týmto liekom u pediatrických pacientov a naznačujú, že profily bezpečnosti a účinnosti u pediatrických pacientov sa v porovnaní s dospelými zásadne nelíšia. Avšak neexistuje jednoznačná zhoda týkajúca sa dávkovania u pediatrických pacientov. Tak ako u dospelých, aj u pediatrických pacientov dávkovanie závisí od indikácie, dávkovacieho režimu a od kombinácie s inými imunosupresívami. Toto musí lekár zvážiť predtým, ako stanoví vhodné dávkovanie u pediatrických pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po prvej infúzii dávky 1,25 mg/kg lieku Thymoglobuline (u príjemcu transplantovanej obličky) sa hladina králičieho IgG v sére pohybuje od 10 do 40 µg/ml. Hladiny v sére rovnomerne klesajú až do podania ďalšej infúzie, pričom odhad polčasu eliminácie je 2 až 3 dni.

Spodné hodnoty hladiny králičieho IgG postupne rastú a na konci 11-dňovej liečebnej kúry dosiahnu hodnotu 20 až 170 µg/ml. Po ukončení liečby králičím imunoglobulínom proti ľudským tymocytom sa úroveň postupne znižuje. Králičí IgG je však u 80 % pacientov možné detegovať aj po 2 mesiacoch.

Približne u 40 % pacientov sa prejaví značná imunizácia proti králičiemu IgG. Imunizácia sa väčšinou vyvinie do 15 dní od začatia liečby. U pacientov s vyvinutou imunizáciou sa prejavuje rýchlejšie klesanie spodnej hladiny králičieho IgG.

Táto imunizácia však neznamená automatické vylúčenie ďalšej liečby liekom Thymoglobuline. Napríklad v prípade liečby akútnej rejekcie pri transplantácii obličky je úplný návrat pôvodného stavu (úplné vymiznutie IgG) možné pozorovať približne u 70 % pacientov, ktorým boli predtým podané antitymocytové globulíny ako indukcia, a u 80 % pacientov, ktorým bol Thymoglobuline podaný prvý raz.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie mutagenity, reprodukčnej toxicity a genotoxicity pri podávaní lieku Thymoglobuline.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

• glycín

• chlorid sodný

• manitol

Na základe otvorenej štúdie kompatibility sa zistilo, že kombinácia lieku Thymoglobuline, heparínu a hydrokortizónu v glukózovom infúznom roztoku sa zráža a preto sa neodporúča. Nevykonali sa iné štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi, a najmä sa nesmie miešať s lipidmi v jednej infúzii.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Odporúča sa použiť okamžite po nariedení, aby nedošlo k mikrobiálnej kontaminácii.

Ak sa liek nespotrebuje okamžite, za čas skladovania a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ, pričom za normálnych okolností by čas skladovania nemal presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ rekonštitúcia a riedenie neboli vykonané za kontrolovaných a aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Ak sa teplota pri preprave bude pohybovať do 25 °C maximálne počas 3 dní, vlastnosti lieku sa nezmenia.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok v injekčnej liekovke (sklo typu I.) so zátkou (chlorobutyl) - jedna injekčná liekovka v balení.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom

Prášok rozpustíte v 5 ml sterilnej vody na injekcie, čím získate roztok s obsahom 5 mg proteínu na ml. Roztok je číry alebo mierne opalizujúci. Rekonštituovaný roztok vizuálne skontrolujte, či neobsahuje nerozpustené čiastočky alebo či nie je zafarbený. Ak sú v roztoku nerozpustené čiastočky, injekčnú liekovku jemne otáčajte, až kým sa čiastočky úplne nerozpustia. Ak sa čiastočky nerozpúšťajú, injekčnú liekovku zlikvidujte. Rekonštituovaný roztok odporúčame použiť ihneď. Každá injekčná liekovka je určená len na jedno použitie. V závislosti od dennej dávky, môžte na vytvorenie roztoku potrebovať viac injekčných liekoviek s nariedeným práškom Thymoglobuline.Určite potrebný počet injekčných liekoviek a zaokrúhlite počet nahor, na najbližšiu celú injekčnú liekovku.Aby nedošlo k neúmyselnému podaniu roztoku s nerozpustenými čiastočkami, odporúčame Thymoglobuline podávať so zaradeným filtrom 0,2 μm.

Dennú dávku zrieďte v infúznom roztoku (roztok 9 mg/ml chloridu sodného (0,9 %) alebo 5 % glukóza) tak, aby infúzia mala celkový objem 50 až 500 ml (zvyčajne 50 ml/injekčná liekovka).

Roztok by sa mal podať ten istý deň.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0222/89-C/S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 06.10.1989

Dátum posledného predĺženia registrácie: 06.08.2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2015