Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/00117, 2014/02194

Písomná informácia pre používateľa

Tibaldix 400 mg filmom obalené tablety

imatinib

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete

1. Čo je Tibaldix a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Tibaldix

3. Ako užívať Tibaldix

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Tibaldix

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Tibaldix a na čo sa používa

Tibaldix je liek, ktorý obsahuje liečivo nazývané imatinib. Tento liek účinkuje tak, že bráni množeniu abnormálnych (nezvyčajných)buniek pri ochoreniach uvedených nižšie. Patria k nim niektoré druhy rakoviny.

Chronická myeloidná leukémia (CML).

Leukémia je rakovina bielych krviniek. Tieto biele krvinky obvykle pomáhajú telu bojovať proti infekciám. Chronická myeloidná leukémia je druhom leukémie, pri ktorej niektoré abnormálne biele krvinky (nazývané myeloidné bunky) sa začnú nekontrolovane množiť. U dospelých pacientov sa Tibaldix používa na liečbu neskorého štádia chronickej myeloidnej leukémie zvanej "blastická kríza". U detí a dospievajúcich sa však môže použiť pri liečbe všetkých štádií ochorenia.

Tibaldix je určený tiež na liečbu dospelých pri:

• Philadelphia chromozóm pozitívnej akútnej lymfoblastickej leukémie (Ph-pozitívna ALL).

Leukémia je rakovina bielych krviniek. Tieto biele krvinky zvyčajne pomáhajú telu bojovať proti infekciám. Akútna lymfoblastická leukémia je známa forma leukémie, pri ktorej začnú nekontrolovateľne rásť niektoré abnormálne biele krvinky (zvané lymfoblasty). Imatinib potláča rast týchto buniek.

• myelodysplastických/myeloproliferatívnych ochoreniach (MDS/MPD).Tieto tvoria skupinu ochorení krvi, pri ktorých začnú nekontrolovateľne rásť niektoré krvné bunky. Imatinib potláča rast týchto buniek pri niektorých podtypoch týchto ochorení.

• hypereozinofilnom syndróme (HES) a/alebo chronickej eozinofilnej leukémii (CEL).To sú ochorenia krvi, pri ktorých niektoré krvné bunky (zvané eozinofily) začnú nekontrolovateľne rásť. Imatinib potláča rast týchto buniek pri niektorých podtypoch týchto ochorení.

• dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).DFSP je rakovina tkaniva pod kožou, v ktorom začnú niektoré bunky nekontrolovateľne rásť. Imatinib potláča rast týchto buniek.

Ďalej v tejto písomnej informácii budú používané skratky týchto ochorení.

Ak sa chcete dozvedieť, ako Tibaldix účinkuje alebo prečo vám predpísali tento liek, obráťte sa na svojho lekára.

Imatinib, ktorý obsahuje Tibaldix, je tiež schválený aj na liečbu iných stavov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Ak máte ďalšie otázky, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Tibaldix

Tibaldix vám predpíše len lekár, ktorý má skúsenosti s liekmi používanými na liečbu rakoviny krvi alebo solídnych nádorov (nádory, postihujúce jednotlivé orgány).

Dôsledne dodržujte všetky pokyny svojho lekára, aj keď sa budú líšiť od všeobecných údajov v tejto písomnej informácii pre používateľov.

Neužívajte Tibaldix:

• ak ste alergický na imatinib alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Ak sa vás to týka, povedzte o tom svojmu lekárovi a neužite Tibaldix.

Ak si myslíte, že by ste mohli byť alergický, ale nie ste si istý, poraďte sa s lekárom.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Tibaldix, obráťte sa na svojho lekára:

• ak máte alebo ste niekedy mali ťažkosti s pečeňou, obličkami alebo srdcom.

• ak užívate liek levotyroxín, pretože vám odstránili štítnu žľazu.

Ak sa vás niečo z uvedeného týka, povedzte o tom svojmu lekárovi predtým, ako užijete Tibaldix.

Ihneď povedzte svojmu lekárovi, ak sa vám počas liečby Tibaldixom veľmi rýchlo zvýši telesná hmotnosť. Tibaldix môže spôsobiť, že telo zadržiava vodu (závažné zadržiavanie tekutiny).

Počas užívania Tibaldixu si lekár bude pravidelne overovať, či liek účinkuje. Pravidelne vám budú kontrolovať krv a telesnú hmotnosť.

Deti a dospievajúci

Tibaldixom sa lieči aj CML u detí. Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí s CML mladších ako 2 roky. U detí s Ph-pozitívnou ALL sú obmedzené skúsenosti a u detí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL sú skúsenosti veľmi obmedzené.

Niektoré deti a dospievajúci užívajúci Tibaldix môžu rásť pomalšie, ako je normálne. Lekár bude kontrolovať ich rast počas pravidelných návštev.

Iné lieky a Tibaldix

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis (napr. paracetamol) a liekov z liečivých rastlín (napr. ľubovník bodkovaný), povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Určité lieky môžu ovplyvniť účinok Tibaldixu, keď sa užívajú súčasne. Môžu zvýšiť alebo znížiť účinok Tibaldixu, čo má za následok buď zvýšenie vedľajších účinkov, alebo zníženie účinnosti Tibaldixu. Tibaldix môže rovnako ovplyvniť niektoré iné lieky.

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate lieky proti tvorbe krvných zrazenín.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

• Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, než začnete užívať tento liek.

• Tibaldix sa neodporúča užívať počas tehotenstva, ak to nie jednoznačne potrebné, pretože to môže poškodiť vaše dieťa. Lekár sa s vami porozpráva o možných rizikách užívania Tibaldixu v tehotenstve.

• Ženy, ktoré môžu otehotnieť, majú počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

• Počas liečby Tibaldixom nedojčite.

• Pacientkám, ktorých znepokojuje ich plodnosť počas užívania Tibaldixu, sa odporúča, aby sa poradili so svojím lekárom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Počas užívania tohto lieku môžete pocítiť závraty alebo ospanlivosť alebo mať neostré videnie. Ak sa to stane, neveďte vozidlá a nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, kým sa nebudete opäť cítiť dobre.

3. Ako užívať Tibaldix

Váš lekár vám predpísal Tibaldix, pretože trpíte závažným ochorením. Tibaldix vám môže pomôcť bojovať proti tomuto ochoreniu.

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Je dôležité, aby ste to robili tak dlho, ako vám lekár alebo lekárnik povie. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Neprestaňte užívať Tibaldix, kým vám to neodporučí váš lekár. Ak tento liek už nemôžete užívať tak, ako vám to predpísal lekár, alebo máte pocit, že ho už nepotrebujete, ihneď kontaktujte svojho lekára.

Koľko Tibaldixu užiť

Použitie u dospelých

Lekár vám presne povie, koľko tabliet Tibaldixu máte užiť.

• Ak sa liečite na CML:

V závislosti od vášho stavu sa zvyčajná počiatočná dávka 600 mg užíva ako 1 tableta 400 mg a 2 tablety 100 mg jedenkrátdenne.

Váš lekár vám môže pri CML predpísať vyššiu alebo nižšiu dávku v závislosti od vašej odpovede na liečbu. Ak je vaša denná dávka 800 mg (2 tablety), užívajte 1 tabletu ráno a 1 tabletu večer.

• Ak sa liečite na Ph-pozitívnu ALL:

Počiatočná dávka je 600 mg, ktorá sa užíva ako 1 tableta 400 mg a 2 tablety 100 mg jedenkrátdenne.

• Ak sa liečite na MDS/MPD:

Počiatočná dávka je 400 mg, ktorá sa užíva ako 1 tableta jedenkrátdenne.

• Ak sa liečite na HES/CEL:

Počiatočná dávka je 100 mg, ktorá sa užíva ako jedna 100 mg tableta jedenkrátdenne. Váš lekár môže rozhodnúť o zvýšení dávky na 400 mg, ktorá sa užíva ako 1 tableta jedenkrátdenne, v závislosti na vašej reakcii na liečbu.

• Ak sa liečite na DFSP:

Dávka je 800 mg denne (2 tablety), ktorá sa užíva ako 1 tableta ráno a 1 tableta večer.

Použitie u detí a dospievajúcich

Lekár vám povie, koľko tabliet Tibaldixu máte podať vášmu dieťaťu. Množstvo podávaného Tibaldixu závisí od ochorenia vášho dieťaťa, jeho telesnej hmotnosti a výšky. Celková denná dávka u detí nesmie prekročiť 800 mg. Liek možno podávať vášmu dieťaťu denne buď v jednej dávke, alebo dennú dávku možno rozdeliť na dve podania (polovica ráno a polovica večer).

Kedy a ako užívať Tibaldix

• Tibaldix užívajte súčasne s jedlom. Pomôže vás to ochrániť pred žalúdočnými problémami počas užívania Tibaldixu.

• Tablety prehĺtajte celé a zapíjajte ich veľkým pohárom vody.

Ak tablety nemôžete prehĺtať, môžete ich rozpustiť v pohári obyčajnej vody alebo jablkovej šťavy:

Tableta sa dá rozdeliť na rovnaké dávky.

Ako dlho užívať Tibaldix

Pokračujte v užívaní Tibaldixu každý deň tak dlho, ako vám to povie váš lekár.

Ak užijete viac Tibaldixu, ako máte

Ak ste omylom užili príliš veľa tabliet, okamžite o tom povedzte lekárovi. Možno budete potrebovať lekárske ošetrenie. Vezmite si so sebou balenie lieku.

Ak zabudnete užiť Tibaldix

• Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, keď si spomeniete. Ak je ale už takmer čas na ďalšiu dávku, vynechajte dávku, na ktorú ste zabudli.

• Potom pokračujte vo svojom normálnom rozvrhu užívania.

• Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Zvyčajne bývajú mierne až stredne silné.

Tieto vedľajšie účinky sa môžu vyskytovať s určitou častosťou, ktorá je určená nasledovne:

• Veľmi časté: môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí.

• Časté: môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí.

• Menej časté: môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí.

• Zriedkavé: môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí.

• Veľmi zriedkavé: môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí.

• Neznáme: z dostupných údajov sa častosť nedá odhadnúť.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné. Ak sa u vás vyskytne niektorý z nasledujúcich účinkov, okamžite o tom povedzte svojmu lekárovi:

Veľmi časté alebo časté vedľajšie účinky:

• Náhle zvýšenie telesnej hmotnosti. Tibaldix môže spôsobiť, že vaše telo zadržiava vodu (závažné zadržiavanie tekutiny).

• Príznaky infekcie, ako je horúčka, zimnica, bolesť hrdla alebo vredy v ústach. Tibaldix môže znížiť počet bielych krviniek, takže infekcie môžete dostávať ľahšie.

• Neočakávané krvácanie alebo vznik krvných podliatin (bez toho, aby ste sa zranili).

Menej časté alebo zriedkavé vedľajšie účinky:

• Bolesť na hrudi, nepravidelný srdcový rytmus (prejavy problémov so srdcom).

• Kašeľ, ťažkosti s dýchaním alebo bolestivé dýchanie (prejavy problémov s pľúcami).

• Závraty alebo mdloby (prejavy nízkeho tlaku krvi).

• Nutkanie na vracanie (nauzea) so stratou chuti do jedenia, svetlý moč, zožltnutie kože alebo očí (prejavy problémov s pečeňou).

• Vyrážky, sčervenenie kože s pľuzgiermi na perách, očiach, koži alebo v ústach, šúpanie kože, horúčka, vypuklé červené alebo purpurové miesta na koži, svrbenie, pocit pálenia, pľuzgierovité vyrážky (prejavy problémov s kožou).

• Silná bolesť brucha, krv pri vracaní, v stolici alebo v moči, čierna stolica (prejavy problémov s tráviacou sústavou).

• Závažné zníženie tvorby moču, pocit smädu (prejavy problémov s obličkami).

• Nutkanie na vracanie s hnačkou a vracaním, bolesť brucha alebo horúčka (prejavy problémov s črevami).

• Silná bolesť hlavy, slabosť alebo ochrnutie končatín alebo tváre, ťažkosti pri hovorení, náhla strata vedomia (prejavy problémov s nervovou sústavou).

• Bledosť kože, pocit únavy a dýchavičnosť a tmavý moč (prejavy nízkeho počtu červených krviniek).

• Bolesť očí alebo zhoršenie zraku.

• Bolesť bedrových kĺbov alebo ťažkosti pri chodení.

• Necitlivé alebo studené prsty na nohách a rukách (prejavy Raynaudovho syndrómu).

• Náhly opuch a sčervenenie kože (prejavy infekcie kože nazývanej celulitída).

• Nedoslýchavosť.

• Svalová slabosť a svalové kŕče s poruchou srdcového rytmu (prejavy zmien množstva draslíka v krvi).

• Podliatiny.

• Bolesť žalúdka s nutkaním na vracanie (nauzea).

• Svalové kŕče s horúčkou, červenohnedý moč, svalová bolesť alebo slabosť (prejav problémov so svalmi).

• Bolesť v panve, niekedy s nutkaním na vracanie a vracaním, s neočakávaným krvácaním z pošvy, závraty alebo mdloby následkom nízkeho krvného tlaku (prejavy problémov s vaječníkmi alebo maternicou).

• Nutkanie na vracanie, dýchavičnosť, nepravidelný tep srdca, zakalený moč, únava a/alebo nepríjemné pocity v kĺboch spojené s abnormálnymi výsledkami laboratórnych testov (napr. vysoká hladina draslíka, kyseliny močovej a fosforu a nízka hladina vápnika v krvi).

Ak sa u vás vyskytne niektorý z týchto účinkov, ihneď o tom povedzte svojmu lekárovi.

K ďalším vedľajším účinkom môžu patriť:

Veľmi časté vedľajšie účinky:

• Bolesť hlavy alebo pocit únavy.

• Nutkanie na vracanie (nauzea), vracanie, hnačka alebo tráviace ťažkosti.

• Kožné vyrážky.

• Svalové kŕče alebo bolesť kĺbov, svalov alebo kostí.

• Opuchy, napr. okolo členkov, alebo opuchnuté oči.

• Zvýšenie telesnej hmotnosti.

Ak vám niektorý z týchto účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Časté vedľajšie účinky:

• Strata chuti do jedla, zníženie telesnej hmotnosti alebo porucha vnímania chuti.

• Závraty alebo pocit slabosti.

• Nespavosť.

• Výtok z oka so svrbením, sčervenením a opuchom (zápal očných spojoviek), slzenie alebo neostré videnie.

• Krvácanie z nosa.

• Bolesť alebo nadúvanie brucha, plynatosť, pálenie záhy alebo zápcha.

• Svrbenie.

• Nezvyčajné vypadávanie alebo rednutie vlasov.

• Znížená citlivosť na rukách alebo nohách.

• Vredy v ústach.

• Bolesť a opuch kĺbov.

• Suchosť v ústach, suchosť kože alebo suchosť očí.

• Znížená alebo zvýšená citlivosť kože.

• Návaly tepla, zimnica alebo nočné potenie.

Ak vám niektorý z týchto účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Neznáme:

• Sčervenenie a/alebo opuch dlaní a chodidiel, ktoré môže sprevádzať mravčenie a pálčivá bolesť.

• Spomalenie rastu u detí a dospievajúcich.

Ak vám niektorý z týchto účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára,lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Tibaldix

• Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

• Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Tibaldix obsahuje

• Liečivo je imatinibiummesilát. Každá tableta Tibaldixu obsahuje imatinibiummesilát zodpovedajúci 400 mg imatinibu.

• Ďaľšie zložky sú, mikrokryštalická celulóza (E460), nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza (E463), povidón (E1201), krospovidón (Type A) (E1201), koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát (E572).

• Povrch tablety je z hypromelózy (E464), makrogolu 400, mastenca (E553b), červeného oxidu železitého (E172), žltého oxidu železitého (E172).

Ako vyzerá Tibaldix a obsah balenia

Tibaldix 400 mg filmom obalené tablety sú tmavo žlté až hnedo-oranžové, oválne, filmom obalené tablety, 21,6 mm dlhé a 10,6 mm široké (±5 %) s lomovou čiarou na jednej strane a ‘400’ na druhej strane. Tableta môže byť rozdelená na rovnaké dávky.

Sú dodávané v baleniach obsahujúcich 30 filmom obalených tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

PharmaSwiss Česká republika s. r.o.,

Jankovcova 1569/2c,

170 00 Praha 7, Česká republika

Výrobca

Remedica Ltd., Aharnon str., 3508 Limassol, Cyprus

PharmaSwiss d.o.o., Brodišče 32, 1236 Trzin, Slovinsko

Pharmadox Healthcare Ltd, KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta

ICN Polfa Rzeszów S.A.2, Przemyslowa Str., 35-959, RzeszówPoľsko

Tento liek je schválený v členských štátoch EEA pod nasledujúcimi názvami:

Holandsko - Tibaldix 400 mg Filmomhulde tabletten

Estónsko - Tibaldix

Lotyšsko - Tibaldix 400 mg plėvele dengtos tabletės

Litva - Tibaldix 400 mg apvalkotā tabletes

Poľsko - Tibaldix 400 mg

Slovenská republika - Tibaldix 400 mgfilmom obalené tablety

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledyaktualizovaná v 06/2014.

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/05570-ZIB

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Tibaldix 400 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tablety obsahuje 400 mg imatinibu (vo forme mezilátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety

Tmavožlté až hnedooranžové, oválne, filmom obalené tablety 21,6 mm dlhé a 10,6 mm široké (±5 %) s deliacou ryhou na jednej a ‘400’ na druhej strane. Tableta sa dá rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tibaldix je určený na liečbu

• pediatrických pacientov s novo diagnostikovaným chromozómom Philadelphia (bcr-abl) pozitívnou (Ph+) chronickou myeloidnou leukémiou (CML), u ktorých sa ako liečba prvej voľby nezvažuje transplantácia kostnej drene;

• pediatrických pacientov s Ph+ CML v chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom-alfa, alebo v zrýchlenej fáze alebo blastickej kríze;

• dospelých pacientov s Ph+ CML v blastickej kríze;

• dospelých pacientov s novo diagnostikovanou Philadelphia pozitívnou akútnou lymfoblastickou leukémiou (Ph+ ALL) spolu s chemoterapiou.

• dospelých pacientov s relabujúcou alebo refraktérnou Ph+ ALL v monoterapii.

• dospelých pacientov s myelodysplastickým/myeloproliferatívnym ochorením (MDS/MPD) spojeným s preskupovaním génov receptorov rastových faktorov odvodeným od krvných doštičiek (PDGFR).

• dospelých pacientov so syndrómom pokročilej hypereozinofílie (HES) a/alebo chronickou eozinofilnou leukémiou (CEL) s preskupením FIP1L1-PDGFRα.

Účinok imatinibu na výsledok transplantácie kostnej drene nebol stanovený.

Imatinib je indikovaný na

• liečbu dospelých pacientov s neresekovateľným dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP) a dospelých pacientov s rekurentným a/alebo metastázujúcim DFSP, u ktorých nie je vhodný chirurgický zákrok.

U dospelých a pediatrických pacientov sa účinnosť imatinibu zakladá na celkovej miere hematologickej a cytogenetickej odpovede a prežívaní bez progresie pri CML, na miere hematologickej a cytogenetickej odpovede pri Ph+ ALL, MDS/MPD, na miere hematologickej odpovede pri HES/CEL a na miere objektívnych odpovedí u dospelých pacientov s neresekovateľným a/alebo metastázujúcim DFSP. Skúsenosti s imatinibom u pacientov s MDS/MPD spojenými s preskupením génov PDGFR sú veľmi obmedzené (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár, ktorý má dostatočné skúsenosti s liečbou pacientov s hematologickými malignitami a malígnymi sarkómami.

Pre dávky 400 a viac mg (pozri odporúčania pre dávkovanie nižšie) sú dostupné 400 mg tablety.

Predpísaná dávka sa podáva perorálne s jedlom a veľkým pohárom vody pre zníženie rizika gastrointestinálneho podráždenia. Dávky 400 mg alebo 600 mg sa majú podávať raz denne, pokým dávku 800 mg treba podávať ako 400 mg dvakrát denne, ráno a večer.

Pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať filmom obalené tablety, možno tablety dispergovať v pohári minerálnej vody alebo jablkovej šťavy. Potrebné množstvo tabliet treba vložiť do vhodného objemu nápoja (približne 50 ml na 100 mg tabletu a 200 ml na 400 mg tabletu) a zamiešať lyžicou. Suspenziu treba podať bezprostredne po úplnom rozpadnutí tabliet.

Dávkovanie pri CML u dospelých pacientov

Odporúčaná dávka Tibaldixu je u pacientov v blastickej kríze 600 mg/deň. Blastická kríza je definovaná ako ≥30 % blastov v krvi alebo v kostnej dreni alebo extramedulárne ochorenie iné než hepatosplenomegália.

Trvanie liečby: V klinických skúšaniach pokračovala liečba imatinibom až do progresie ochorenia. Účinok zastavenia liečby po dosiahnutí úplnej cytogenetickej odpovede nebol skúmaný.

Zvýšenie dávok zo 600 mg na maximálne 800 mg (podávaných ako 400 mg dvakrát denne) u pacientov s blastickou krízou možno zvážiť v neprítomnosti závažných nežiaducich liekových reakcií a závažnej neutropénie alebo trombocytopénie nesúvisiacej s leukémiou za nasledujúcich okolností: progresia ochorenia (kedykoľvek); neschopnosť dosiahnuť uspokojujúcu hematologickú odpoveď počas najmenej 3 mesiacov liečby; neschopnosť dosiahnuť cytogenetickú odpoveď po 12 mesiacoch liečby; alebo strata doposiaľ dosiahnutej hematologickej a/alebo cytogenetickej odpovede. Pacientov treba po zvýšení dávky pozorne sledovať pre možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich reakcií pri zvýšených dávkach.

Dávkovanie pri CML u detí

Dávkovanie u detí sa zakladá na ploche povrchu tela (mg/m²). Dávka 340 mg/m²denne je odporúčaná pre deti s chronickou fázou CML a pokročilou fázou CML (neprekračovať celkovú dávku 800 mg). Liečbu možno podávať v jednej dennej dávke alebo sa dávka môže prípadne rozdeliť do dvoch podaní – jedna ráno a jedna večer. Odporúčania pre dávkovanie sa v súčasnosti zakladajú na malom množstve pediatrických pacientov (pozri časti 5.1 a 5.2).

S liečbou detí mladších ako 2 roky nie sú skúsenosti.

Zvýšenie dávky z 340 mg/m²denne na 570 mg/m²denne (neprekračovať celkovú dávku 800 mg) možno u detí zvážiť, pokiaľ nevzniknú závažné nežiaduce reakcie na liek a nie je prítomná závažná neutropénia alebo trombocytopénia nesúvisiaca s leukémiou, za nasledujúcich okolností: zhoršenie ochorenia (kedykoľvek); nedosiahnutie uspokojivej hematologickej odpovede po najmenej 3 mesiacoch liečby; nedosiahnutie cytogenetickej odpovede po 12 mesiacoch liečby; alebo vymiznutie už dosiahnutej hematologickej a/alebo cytogenetickej odpovede. Po zvýšení dávky sa musia pacienti dôsledne sledovať pre možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich reakcií pri vyšších dávkach.

Dávkovanie pri Ph+ ALL

Odporúčaná dávka Tibaldixu je 600 mg/deň u dospelých pacientov s Ph+ ALL. Nad liečbou tohto ochorenia má mať dohľad odborník v hematológii vo všetkých fázach starostlivosti.

Liečebná schéma: Na základe existujúcich údajov sa ukazuje, že Tibaldix je účinný a bezpečný, keď sa podáva 600 mg/deň v kombinácii s chemoterapiou v indukčnej fáze, konsolidačnej a udržiavacej fáze chemoterapie (pozri časť 5.1) u dospelých pacientov s novo diagnostikovanou Ph+ ALL. Trvanie liečby Tibaldixom sa môže líšiť podľa liečebného programu, avšak vo všeobecnosti priniesli dlhodobejšie expozície Tibaldixu lepšie výsledky.

U dospelých pacientov s relabujúcou alebo refraktérnou Ph+ALL je monoterapia Tibaldixom v dávke 600 mg/deň bezpečná a môže pokračovať do zhoršenia ochorenia.

Dávkovanie pri MDS/MPD

Odporúčaná dávka Tibaldixu u dospelých pacientov s MDS/MPD je 400 mg/deň.

Trvanie liečby: V jedinej dodnes vykonanej klinickej skúške pokračovala liečba Tibaldixom do zhoršenia ochorenia (pozri časť 5.1). V čase analýzy trvala liečba priemerne 47 mesiacov (24 dní – 60 mesiacov).

Dávkovanie pri HES/CEL

Odporúčaná dávka Tibaldixu u dospelých pacientov s HES/CEL je 100 mg/deň.

V neprítomnosti nežiaducich liekových reakcií a ak hodnotenie preukáže nedostatočnú odpoveď na liečbu možno zvážiť zvýšenie dávky zo 100 mg na 400 mg.

V liečbe treba pokračovať, pokým je pre pacienta prínosom.

Dávkovanie pri DFSP

Odporúčaná dávka Tibaldixu u dospelých pacientov s DFSP je 800 mg/deň.

Úprava dávky pri nežiaducich reakciách

Nehematologické nežiaduce reakcie

Ak sa pri užívaní Tibaldixu vyvinie závažná nehematologická nežiaduca reakcia, liečba sa musí prerušiť do vymiznutia prípadu. Potom možno v liečbe pokračovať primerane podľa počiatočnej závažnosti prípadu.

Ak je zvýšenie bilirubínu >3-násobok stanovenej hornej hranice normálu (IULN) alebo sa pečeňové aminotransferázy vyskytujú >5-násobok IULN, má sa Tibaldix vysadiť, pokým sa hladiny bilirubínu nevrátia na <1,5-násobok IULN a hladiny aminotransferáz na <2,5-násobok IULN. V liečbe Tibaldixom potom možno pokračovať v nižších denných dávkach. U dospelých sa má dávka znížiť zo 600 na 400 mg, alebo z 800 mg na 600 mg, a u detí z 340 na 260 mg/m²/deň.

Hematologické nežiaduce reakcie

Pri závažnej neutropénii alebo trombocytopénii sa odporúča zníženie dávky alebo prerušenie liečby, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Úprava dávky pre neutropéniu a trombocytopéniu:

HES/CEL (počiatočná dávka 100 mg)	ANC <1,0 × 109/l a/alebo trombocyty <50 × 109/l	1. Vysadiť Tibaldix pokým ANC nedosiahne ≥1,5 x 109/l a krvné doštičky ≥75 x 109/l. 2. Obnoviť liečbu Tibaldixom v predošlej dávke (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou).
MDS/MPD (počiatočná dávka 400 mg) HES/CEL (na dávke 400 mg)	ANC <1,0 × 109/l a/alebo trombocyty <50 × 109/l	1. Vysadiť Tibaldix pokým ANC nedosiahne ≥1,5 x 109/l a krvné doštičky ≥75 x 109/l. 2. Obnoviť liečbu Tibaldixom v predošlej dávke (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou). 3. V prípade návratu hodnôt ANC <1,0 x109/l a/alebo krvných doštičiek <50 x109/l zopakovať krok 1 a obnoviť liečbu Tibaldixom v dávke zníženej na 300 mg/m2.
Chronická fáza CML u detí (pri dávke 340 mg/m2)	ANC <1,0 x 109/l a/alebo krvné doštičky <50 x 109/l	1. Vysadiť Tibaldix pokým ANC nedosiahne ≥1,5 x 109/l a krvné doštičky ≥75 x 109/l. 2. Obnoviť liečbu Tibaldixom v predošlej dávke (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou). 3. V prípade návratu hodnôt ANC <1,0 x109/l a/alebo krvných doštičiek <50 x109/l zopakovať krok 1 a obnoviť liečbu Tibaldixom v dávke zníženej na 260 mg/m2.
Blastická kríza CML a Ph+ ALL (počiatočná dávka 600 mg)	aANC <0,5 x 109/l a/alebo krvné doštičky <10 x 109/l	1. Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou (odsatie kostnej drene alebo biopsia). 2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku Tibaldixu na 400 mg. 3. Ak cytopénia pretrváva 2 týždne, znížiť až na 300 mg. 4. Ak cytopénia pretrváva 4 týždne a stále nesúvisí s leukémiou, prerušiť Tibaldix do hodnôt ANC ≥1 x 109/l a krvných doštičiek ≥20 x 109/l, potom obnoviť liečbu s dávkou 300 mg.
Zrýchlená fáza CML a blastická kríza u detí (počiatočná dávka 340 mg/m2)	aANC <0,5 x 109/l a/alebo krvné doštičky <10 x 109/l	1. Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou (odsatie kostnej drene alebo biopsia). 2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku Tibaldixu na 260 mg/m2. 3. Ak cytopénia pretrváva 2 týždne, znížiť až na 200 mg/m2. 4. Ak cytopénia pretrváva 4 týždne a stále nesúvisí s leukémiou, prerušiť Tibaldix do hodnôt ANC ≥1 x 109/l a krvných doštičiek ≥20 x 109/l, potom obnoviť liečbu s dávkou 200 mg/m2.
DFSP (pri dávke 800 mg)	ANC <1,0 x 109/l a/alebo krvné doštičky <50 x 109/l	1. Vysadiť Tibaldix pokým ANC nedosiahne ≥1,5 x 109/l a krvné doštičky ≥75 x 109/l. 2. Obnoviť liečbu Tibaldixom v dávke 600 mg. 3. V prípade návratu hodnôt ANC <1,0 x109/l a/alebo krvných doštičiek <50 x109/l zopakovať krok 1 a obnoviť liečbu Tibaldixom v dávke zníženej na 400 mg/m2.
ANC = absolútny počet neutrofilov
a vyskytujúci sa po najmenej 1 mesiaci liečby

Osobitné skupiny pacientov

Použitie u detí: S použitím u detí s CML mladších ako 2 roky nie sú skúsenosti (pozri časť 5.1). U detí s Ph+ ALL sú obmedzené skúsenosti a veľmi obmedzené skúsenosti sú u detí s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL.

Bezpečnosť a účinnosť imatinibu u detí s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL mladších ako 18 rokov nebola stanovená v klinických štúdiách. Vsúčasnosti dostupné publikované údaje sú zhrnuté v bode 5.1, no bez odporúčania ohľadom dávkovania.

Nedostatočná funkcia pečene: imatinib sa metabolizuje predovšetkým v pečeni. Pacientom s miernou, strednou alebo závažnou dysfunkciou pečene treba podávať minimálnu odporúčanú dávku 400 mg denne. Ak pacient dávku netoleruje, možno ju znížiť (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikácia dysfunkcie pečene:

Dysfunkcia pečene	Testy funkcie pečene
mierna	celkový bilirubín: = 1,5 ULN AST: >ULN (môže byť v norme alebo <ULN ak celkový bilirubín je >ULN)
stredná	celkový bilirubín: >1,5–3,0 ULN AST: akákoľvek
závažná	celkový bilirubín: >3–10 ULN AST: akákoľvek

ULN = horný limit stanoveného normálu

AST = aspartátaminotransferáza

Nedostatočná funkcia obličiek: Pacientom s dysfunkciou obličiek alebo pacientom na dialýze, treba ako počiatočnú dávku podávať minimálnu odporúčanú dávku 400 mg denne. U týchto pacientov sa však odporúča opatrnosť. Ak pacient dávku neznáša, možno ju znížiť. Ak ju znáša, možno dávku v prípade nedostatku účinku zvýšiť (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti: farmakokinetika imatinibu nebola špecificky skúmaná u starších pacientov. V klinických skúšaniach, ktoré zahrnovali viac ako 20 % pacientov vo veku 65 a viac rokov neboli u dospelých pacientov pozorované žiadne rozdiely vo farmakokinetike súvisiace s vekom. Pre starších pacientov nie sú špecifické odporúčania pre dávkovanie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri súčasnom podávaní imatinibu s inými liekmi, sú možné liekové interakcie. Pri užívaní imatinibu s inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, niektorými makrolidmi (pozri časť 4.5), substrátmi CYP3A4 s úzkou terapeutickou šírkou (napr. cyklosporín, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamín, diergotamín, fentanyl, alfentanil, terfenadín, bortezomib, docetaxel, chinidín) alebo warfarín a iné kumarínové deriváty (pozri časť 4.5).

Súčasné užívanie imatinibu a liekov, ktoré indukujú CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital alebo Hypericum perforatum, tiež známy ako ľubovník bodkovaný) môže významne znížiť expozíciu imatinibu a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Preto je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu silných induktorov CYP3A4 a imatinibu (pozri časť 4.5).

Hypotyroidizmus

U pacientov po tyroidektómii liečených substitučným levotyroxínom boli počas liečby imatinibom hlásené klinické prípady hypotyroidizmu(pozri časť 4.5).U takýchto pacientov treba pozorne sledovať hladinu tyreotropínu (TSH).

Hepatotoxicita

Imatinibsa metabolizuje najmä v pečeni a iba 13 %sa vylučuje obličkami. U pacientov s dysfunkciou pečene (miernou, strednou alebo závažnou)treba pozorne sledovať krvný obraz a pečeňové enzýmy (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2). Treba mať na pamäti, že pacienti s GISTmôžu mať metastázy v pečeni, čo môže viesť k poruche funkcie pečene.

Pri imatinibe boli pozorované prípady poškodenia pečene vrátane zlyhania pečene a nekrózy pečene. Pri kombinovaní imatinibu s režimami vysokých dávok chemoterapie bolo zistené zvýšenie závažných reakcií pečene. V prípadoch, kedy sa imatinib kombinuje s režimami chemoterapie, o ktorých je tiež známe, že sa spájajú s poruchou funkcie pečene, treba starostlivo sledovať funkciu pečene (pozri časti 4.5 a 4.8).

Zadržiavanie tekutín

U približne 2,5 % pacientov s novo diagnostikovanou CML, užívajúcich imatinib, bol hlásený výskyt závažného zadržiavania tekutín (pleurálny výpotok, edém, pľúcny edém, ascites, povrchový edém). Preto je vysoko odporúčané pravidelné sledovanie telesnej hmotnosti pacientov. Neočakávané rýchle zvýšenie telesnej hmotnosti treba dôsledne vyšetriť, a ak je to nevyhnutné, treba zahájiť primeranú podpornú starostlivosť a liečebné opatrenia. V klinických skúšaniach bol zvýšený výskyt týchto udalostí u starších pacientov a pacientov s ochorením srdca v anamnéze. U pacientov so srdcovou dysfunkciou preto treba postupovať opatrne.

Pacienti s ochorením srdca

Pacientov s ochorením srdca, rizikovými faktormi pre zlyhanie srdca alebo zlyhaním obličiek v anamnéze treba starostlivo sledovať a každého pacienta so znakmi alebo príznakmi poukazujúcimi na zlyhanie srdca alebo obličiek je potrebné vyšetriť a liečiť.

U pacientov s hypereozinofilným syndrómom (HES) s okultnou infiltráciou HES buniek v myokarde sa s degranuláciou HES buniek po začatí liečby imatinibom spájali ojedinelé prípady kardiogénneho šoku/poruchy funkcie ľavej komory. Po podaní systémových steroidov, opatreniach na podporu cirkulácie a dočasnom vysadení imatinibu bol stav hlásený ako reverzibilný. Nakoľko nežiaduce účinky na srdce boli pri imatinibe hlásené menej často, treba u pacientov s HES/CEL pred začatím liečby zvážiť starostlivé vyhodnotenie pomeru jej prínosu a rizika.

S vysokými hladinami eozinofilov by sa mohli spájať myelodysplastické/myeloproliferatívne ochorenia s preskupeniami génu PDGFR. Preto treba u pacientov s HES/CEL a u pacientov s MDS/MPD spojenými s vysokými hladinami eozinofilov zvážiť pred podaním imatinibu vyhodnotenie stavu kardiológom, echokardiografické vyšetrenie a stanovenie sérového troponínu. Ak je ktorýkoľvek nález abnormálny, treba na začiatku liečby zvážiť sledovanie kardiológom a profylaktické použitie systémových steroidov (1-2 mg/kg) počas jedného až dvoch týždňov súčasne s imatinibom.

Gastrointestinálne krvácanie

V klinickom skúšaní s pacientmi s neresekovateľným a/alebo metastázujúcim GIST bolo hlásené gastrointestinálne krvácanie aj krvácanie v nádore (pozri časť 4.8). Na základe dostupných údajov neboli zistené predisponujúce faktory (napr. veľkosť nádoru, miesto nádoru, poruchy zrážania krvi), ktoré by u pacientov s GIST zvyšovali riziko niektorého z uvedených typov krvácania. Nakoľko zvýšená vaskularita a náchylnosť na krvácanie sú charakteristickou črtou a súčasťou klinického priebehu GIST, treba u všetkých pacientov používať štandardné postupy sledovania a liečby krvácania.

Syndróm z rozpadu nádoru

Pre možný výskyt syndrómu z rozpadu nádoru (TLS) sa pred začatím liečby imatinobom odporúča úprava klinicky významnej dehydratácie a liečba vysokých hladín kyseliny močovej (pozri časť 4.8).

Laboratórne vyšetrenia

Počas liečby imatinobom treba pravidelne vykonávať kontroly krvného obrazu. Liečba imatinibom sa u pacientov s CML spája s neutropéniou alebo trombocytopéniou. Výskyt týchto cytopénií však pravdepodobne súvisí so stavom liečeného ochorenia a je častejší u pacientov v zrýchlenej fáze CML alebo v blastickej kríze než u pacientov v chronickej fáze CML. Liečbu imatinibom možno prerušiť alebo možno znížiť dávku, ako sa odporúča v časti 4.2.

U pacientov liečených imatinibom treba pravidelne sledovať funkciu pečene (transaminázy, bilirubín, alkalická fosfatáza).

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa expozícia imatinibu v plazme zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek, pravdepodobne pre zvýšenie plazmatickej hladiny alfa-kyslého glykoproteínu (AGP), bielkoviny viažucej imatinib u týchto pacientov. Pacientom so zhoršenou funkciou obličiek treba podávať najnižšiu počiatočnú dávku. Pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek treba liečiť opatrne. Dávku možno znížiť, ak ju pacient netoleruje (pozri časti 4.5 a 5.2).

Pediatrickí pacienti

Vyskytli sa hlásenia prípadov spomalenia rastu u detí a dospievajúcich pred pubertou, liečených imatinibom. Dlhodobé účinky dlhotrvajúcej liečby imatinibom na rast u detí nie sú známe. Preto sa počas liečby imatinibom odporúča pozorné sledovanie rastu detí (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá, ktoré môžu zvýšiťplazmatickú koncentráciu imatinibu:

Látky, ktoré inhibujú aktivitu izoenzýmu CYP3A4 cytochrómu P450 (napr. inhibítory proteáz ako napr. indinavir, lopinavir/ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolové antimykotiká, vrátane ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu; niektoré makrolidy ako napr. erytromycín, klaritromycín a telitromycín), môžu spomaliť metabolizmus a zvýšiť koncentráciu imatinibu. U zdravých osôb sa expozícia imatinibu výrazne zvýšila (priemerná hodnota C_maximatinibu vzrástla o 26 % a AUC o 40 %), keď bol imatinib podaný súčasne s jednorazovou dávkou ketokonazolu (inhibítor CYP3A4). Pri podávaní imatinibu s inhibítormi skupiny CYP3A4 je potrebná opatrnosť.

Liečivá, ktoré môžu znížiťplazmatickú koncentráciu imatinibu:

Látky, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital, fosfenytoín, primidón alebo Hypericum perforatum, tiež známy ako ľubovník bodkovaný), môžu výrazne znížiť expozíciu imatinibu a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Predchádzajúca liečba opakovanými dávkami 600 mg rifampicínu, po ktorých nasledovala jedna dávka 400 mg imatinibu, mala za následok pokles C_maxo najmenej 54 % a AUC_(0-∞)o najmenej 74 % oproti zodpovedajúcim hodnotám bez liečby rifampicínom. Podobné výsledky boli pozorované u pacientov s malígnymi gliómami liečených imatinibom počas užívania antiepileptík indukujúcich enzýmy (EIAED), ako napr. karbamazepín, oxkarbazepín a fenytoín. Hodnota AUC imatinibu v plazme sa v porovnaní s pacientmi neliečenými EIAED znížila o 73 %. Súčasnému podávaniu rifampicínu alebo iných silných induktorov CYP3A4 a imatinibu sa treba vyhnúť.

Liečivá, ktorých plazmatickú koncentráciu môže imatinib ovplyvniť

Imatinib zvyšuje priemernú C_maxsimvastatínu (substrát CYP3A4) 2-násobne a AUC 3,5-násobne, čo poukazuje na inhibíciu CYP3A4 imatinibom. Preto sa pri podávaní imatinibu so substrátmi CYP3A4 s úzkou terapeutickou šírkou (napr. cyklosporín, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamín, diergotamín, fentanyl, alfentanil, terfenadín, bortezomib, docetaxel a chinidín) odporúča opatrnosť. Imatinib môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu iných liečiv metabolizovaných CYP3A4 (napr. triazolobenzodiazepíny, blokátory kalciových kanálov dihydropyridínového typu, niektoré inhibítory HMG-CoA-reduktázy, t.j. statíny atď.).

Pre známe zvýšenie rizika krvácania v súvislosti s použitím imatinibu (napr. haemorrhagia) treba pacientov, ktorí potrebujú antikoagulanciá, liečiť nízkomolekulovým alebo štandardným heparínom namiesto kumarínových derivátov ako napr. warfarín.

Imatinib inhibuje aktivitu izoenzýmu CYP2D6 cytochrómu P450 in vitrov podobných koncentráciách, aké ovplyvňujú aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávke 400 mg dvakrát denne má inhibičný účinok na metabolizmus metoprololu sprostredkovaný CYP2D6, so zvýšením C_maxa AUC metoprololu o približne 23 % (90 % CI [1,16-1,30]). Nezdá sa, že by úprava dávky bola potrebná, keď sa imatinib podáva súčasne so substrátmi CYP2D6, pri substrátoch CYP2D6 s úzkou terapeutickou šírkou, ako je metoprolol, sa však odporúča opatrnosť. U pacientov liečených metoprololom sa má zvážiť klinické monitorovanie.

Imatinib inhibuje O-glukuronidáciu paracetamolu s hodnotou Ki 58,5 µmol/l in vitro. Táto inhibícia nebola pozorovaná in vivopo podaní 400 mg imatinibu a 1000 mg paracetamolu. Vyššie dávky imatinibu a paracetamolu neboli skúmané.

Preto je pri súčasnom podávaní vysokých dávok imatinibu a paracetamolu potrebná opatrnosť.

U pacientov po tyreoidektómii, užívajúcich levotyroxín, sa pri súčasnom podávaní imatinibu môže znížiť plazmatická expozícia levotyroxínu (pozri časť 4.4). Preto sa odporúča opatrnosť. Mechanizmus pozorovanej interakcie však v súčasnosti nie je známy.

Existujú klinické skúsenosti so súčasným podávaním imatinibu a chemoterapie u pacientov s Ph+ ALL (pozri časť 5.1), avšak liekové interakcie medzi imatinibom a režimami chemoterapie nie sú dostatočne opísané. Nežiaduce udalosti pri imatinibe, napr. hepatotoxicita, myelosupresia alebo iné, sa môžu zhoršiť a bolo hlásené, že súčasné použitie s L-asparaginázou sa môže spájať so zvýšenou hepatotoxicitou (pozri časť 4.8). Preto použitie imatinibu v kombinácii vyžaduje mimoriadnu opatrnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje o použití imatinibu u gravidných žien sú obmedzené. Štúdie na zvieratách však preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3) a nie jen známe potenciálne riziko pre plod. Imatinib sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne potrebné. Ak sa použije počas gravidity, pacientku treba informovať o prípadnom riziku pre plod.

Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť používať počas liečby účinnú antikoncepciu počas liečby.

Dojčenie

Údaje o distribúcii imatinibu do materského mlieka sú obmedzené. Štúdie u dvoch dojčiacich žien odhalili, že imatinib aj jeho aktívny metabolit sa môžu distribuovať do materského mlieka. Hodnota pomeru v mlieku a plazme skúmaná u jednej pacientky bola zistená ako 0,5 pre imatinib a 0,9 pre metabolit, čo naznačuje väčšiu distribúciu metabolitu do mlieka. Ak sa zváži kombinovaná koncentrácia imatinibu a metabolitu a maximálny denný príjem mlieka dojčatami, celková očakávaná expozícia je nízka (~10 % terapeutickej dávky). Pretože účinky expozície dojčaťa nízkym dávkam imatinibu nie sú známe, ženy užívajúce imatinib nemajú dojčiť.

Fertilita

V predklinických štúdiách nebola ovplyvnená fertilita samcov a samíc potkana (pozri časť 5.3). Štúdie o pacientoch užívajúcich imatinib a jeho účinku na fertilitu a gametogenézu neboli vykonané. Pacienti, ktorých znepokojuje ich fertilita počas liečby imatinibom, sa majú poradiť so svojím lekárom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba upozorniť, že počas liečby imatinibom sa môžu prejaviť nežiaduce účinky ako napr. závrat, rozmazané videnie alebo ospanlivosť. Preto sa pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

U pacientov s pokročilými štádiami malignít sa môže vyskytovať mnoho komplikovaných stavov, ktoré sťažujú stanovenie príčinnosti nežiaducich reakcií pre rôznorodosť príznakov súvisiacich so základným ochorením, jeho zhoršenie a súčasné podávanie početných liekov.

V klinických skúšaniach pri CML bolo predčasné ukončenie liečby pre nežiaduce reakcie súvisiace s liekom pozorované u 2,4 % novo diagnostikovaných pacientov, 4 % pacientov v neskorej chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom, 4 % pacientov v zrýchlenej fáze po zlyhaní liečby interferónom a 5 % pacientov v blastickej kríze po zlyhaní liečby interferónom. Pri GIST bol skúšaný liek vysadený pre nežiaduce reakcie súvisiace s liekom u 4 % pacientov.

Nežiaduce reakcie boli až na dve výnimky pri všetkých indikáciách podobné. Myelosupresia bola pozorovaná vo väčšom rozsahu u pacientov s CML ako u pacientov s GIST, čo je pravdepodobne dôsledkom základného ochorenia. V štúdii s pacientmi s neresekovateľným a/alebo metastázujúcim GIST sa vyskytlo u 7 (5 %) pacientov krvácanie 3./4. stupňa CTC, a to gastrointestinálne krvácanie (3 pacienti), krvácanie vo vnútri nádoru (3 pacienti), alebo oboje (1 pacient). Miesta GI nádorov môžu byť príčinou gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4). GI krvácanie alebo krvácanie vo vnútri nádoru môže byť vážne a niekedy smrteľné. Najčastejšie hlásené (>10 %) nežiaduce reakcie súvisiace s liekom u oboch ochorení boli slabá nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesť brucha, únava, bolesť svalov, svalové kŕče a vyrážky. Povrchové edémy boli častým nálezom vo všetkých štúdiách a boli popísané prevažne ako periorbitálne edémy alebo edémy dolných končatín. Tieto edémy však boli len zriedka závažné a možno ich zvládnuť diuretikami, inými podpornými opatreniami alebo znížením dávky imatinibu.

Keď bol imatinib kombinovaný s vysokými dávkami chemoterapie u pacientov s Ph+ ALL, boli pozorované prechodné toxické účinky na pečeň vo forme zvýšenia aminotransferáz a hyperbilirubinémie.

Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a rýchle zvýšenie telesnej hmotnosti s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako „zadržiavanie tekutiny“. Tieto reakcie sa zvyčajne dajú zvládnuť dočasným vysadením imatinibu a podávaním diuretík a inými vhodnými podpornými opatreniami. Niektoré z týchto reakcií však môžu byť závažné alebo život ohrozujúce a niekoľko pacientov v blastickej kríze zomrelo po komplikovanom klinickom obraze pleurálneho výpotku, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek. V pediatrických klinických skúšaniach neboli žiadne osobitné nálezy o bezpečnosti.

Nežiaduce reakcie

Nežiaduce reakcie hlásené častejšie než ako ojedinelý prípad sú uvedené nižšie podľa tried systémových orgánov a frekvencie.Kategórie frekvencií sú definované podľa nasledujúcej konvencie:veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1.000 až<1/100), zriedkavé (≥1/10.000 až <1/1.000), veľmi zriedkavé (<1/10.000),neznáme (nedajú sa určiť podľa dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí frekvencie, najčastejšie ako prvé.

Nežiaduce reakcie a ich frekvencie uvedené v Tabuľke 1 sú založené na hlavných registračných štúdiách.

Tabuľka1 Nežiaduce reakcie v klinických štúdiách

Infekcie a nákazy
menej časté:	herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitída, pneumónia1, sinusitída, celulitída, infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, infekcia močových ciest, gastroenteritída, sepsa
zriedkavé:	hubová infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
zriedkavé:	syndróm z rozpadu nádoru
Poruchy krvi a lymfatického systému
veľmi časté:	neutropénia, trombocytopénia, anémia
časté:	pancytopénia, febrilná neutropénia
menej časté:	trombocytémia, lymfopénia, útlm kostnej drene, eozinofília, lymfadenopatia
zriedkavé:	hemolytická anémia
Poruchy metabolizmu a výživy
časté:	anorexia
menej časté:	hypokaliémia, zvýšená chuť do jedla, hypofosfatémia, znížená chuť do jedla, dehydratácia, dna, hyperurikémia, hyperkalciémia, hyperglykémia, hyponatriémia
zriedkavé:	hyperkaliémia, hypomagneziémia
Psychické poruchy
časté:	nespavosť
menej časté:	depresia, zníženie libida, úzkosť
zriedkavé:	stav zmätenosti
Poruchy nervového systému
veľmi časté:	bolesť hlavy2
časté:	závrat, parestézia, poruchy chuti, hypestézia
menej časté:	migréna, ospanlivosť, synkopa, periférna neuropatia, poruchy pamäte, zápal sedacieho nervu, syndróm nepokojných nôh, tremor, krvácanie do mozgu
zriedkavé:	zvýšený vnútrolebečný tlak, kŕče, zápal zrakového nervu
Poruchy oka
časté:	edém očného viečka, zvýšené slzenie, krvácanie do spojovky, konjunktivitída, suché oko, rozmazané videnie
menej časté:	podráždenie oka, bolesť oka, orbitálny edém, krvácanie do skléry, krvácanie do sietnice, blefaritída, makulárny edém
zriedkavé:	katarakta, glaukóm, papiloedém
Poruchy ucha a labyrintu
menej časté:	vertigo, tinnitus, strata sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
menej časté:	palpitácie, tachykardia, kongestívne zlyhanie srdca3, pľúcny edém
zriedkavé:	arytmia, fibrilácia predsiení, zastavenie srdca, infarkt myokardu, angina pectoris, výpotok perikardu
Poruchy ciev4
časté:	návaly tepla, krvácanie
menej časté:	hypertenzia, hematóm, periférny pocit chladu, hypotenzia, Raynaudov syndróm
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
časté:	dyspnoe, epistaxa, kašeľ
menej časté:	pleurálny výpotok5, bolesť hltanu a hrtanu, faryngitída
zriedkavé:	bolesť pohrudnice, pľúcna fibróza, pľúcna hypertenzia, krvácanie do pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu
veľmi časté:	nevoľnosť, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesť brucha6
časté:	flatulencia, distenzia brucha, gastroezofageálny reflux, zápcha, sucho v ústach, gastritída
menej časté:	stomatitída, vredy v ústach, gastrointestinálne krvácanie7, eruktácie, meléna, ezofagitída, ascites, žalúdočný vred, hemateméza, cheilitída, dysfágia, pankreatitída
zriedkavé:	kolitída, ileus, zápalové ochorenie čriev
Poruchy pečene a žlčových ciest
časté:	zvýšenie pečeňových enzýmov
menej časté:	hyperbilirubinémia, hepatitída, žltačka
zriedkavé:	zlyhanie pečene8, nekróza pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
veľmi časté:	periorbitálny edém, dermatitída/ekzém/vyrážka
časté:	svrbenie, edém tváre, suchá koža, erytém, alopécia, nočné potenie, fotosenzitívne reakcie
menej časté:	pustulárne vyrážky, pomliaždeniny, zvýšené potenie, žihľavka, ekchymózy, zvýšená náchylnosť k podliatinám, hypotrichóza, hypopigmentácia kože, exfoliatívna dermatitída, lámavosť nechtov, folikulitída, petechie, psoriáza, purpura, zvýšená pigmentácia kože, bulózne erupcie
zriedkavé:	akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm), zmena farby nechtov, angioneurotický edém, vezikulárna vyrážka, erythema multiforme, leukocytoklastická vaskulitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
veľmi časté:	svalové spazmy a kŕče, bolesti svalov a kostí vrátane myalgie, artralgia, bolesť kostí9
časté:	opuch kĺbov
menej časté:	stuhnutosť kĺbov a svalov
zriedkavé:	svalová slabosť, artritída, rabdomyolýza/myopatia
Poruchy obličiek a močových ciest
menej časté:	bolesť obličiek, hematúria, akútne zlyhanie obličiek, častejšie močenie
Poruchy reprodukčného systému
menej časté:	gynekomastia, erektilná dysfunkcia, menorágia, nepravidelná menštruácia, sexuálna dysfunkcia, bolesť bradaviek, zväčšenie prsníkov, edém mieška
zriedkavé:	krvácavé corpus luteum/krvácavé cysty vaječníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
veľmi časté:	zadržiavanie tekutín a edém, únava
časté:	slabosť, pyrexia, anasarka, zimnica, stuhnutosť
menej časté:	bolesť v hrudníku, malátnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
veľmi časté:	zvýšenie telesnej hmotnosti
časté:	zníženie telesnej hmotnosti
menej časté:	zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi
zriedkavé:	zvýšenie amylázy v krvi

1 Pneumónia bola hlásená najčastejšie u pacientov s transformovanou CML a u pacientov s GIST.

2 U pacientov s GIST bola najčastejšia bolesť hlavy.

3 Na základe pacientských rokov boli srdcové udalosti, vrátane kongestívneho zlyhania srdca pozorované častejšie u pacientov s transformovanou CML než u pacientov s chronickou CML.

4 Návaly tepla boli najčastejšie u pacientov s GISTa krvácanie (haematóm, krvácanie)bolo najčastejšie u pacientov s GISTa s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).

5 Pleurálny výpotok bol častejšie hlásený u pacientov s GISTa u pacientov s transformovanouCML (CML-AP a CML-BC)ako u pacientov s chronickou CML.

6+7 Bolesť brucha a gastrointestinálne krvácanie boli najčastejšie pozorované u pacientov s GIST.

8 Bolo hlásených niekoľko fatálnych prípadov zlyhania pečene a nekrózy pečene.

9 Bolesť svalov a kostí a súvisiace udalosti boli častejšie pozorované u pacientov s CML ako u pacientov s GIST.

Nasledujúce typy reakcií boli hlásené najmä zo skúseností po uvedení imatinibu na trh. Tie zahrnujú spontánne hlásenia prípadov ako aj vážne nežiaduce udalosti z prebiehajúcich štúdií, programov rozšíreného prístupu, klinických farmakologických štúdií a výskumných štúdií neschválených indikácií. Nakoľko tieto reakcie sú hlásené u populácie neistej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu alebo určiť príčinný vzťah s expozíciou imatinibu.

_{Tabuľka2 Nežiaduce reakcie z hlásení po uvedení na trh}

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
neznáme:	krvácanie nádoru/nekróza nádoru
Poruchy imunitného systému
neznáme:	anafylaktický šok
Poruchy nervového systému
neznáme:	edém mozgu
Poruchy oka
neznáme:	krvácanie do sklovca
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
neznáme:	perikarditída, tamponáda srdca
Poruchy ciev
neznáme:	trombóza/embólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
neznáme:	akútne respiračné zlyhanie1, intersticiálna choroba pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu
neznáme:	ileus/intestinálna obštrukcia, gastrointestinálna perforácia, divertikulitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
neznáme:	syndróm palmoplantárnej erytrodyzestézie, lichenoidná keratóza, lichen planus (plochý lišaj), toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
neznáme:	avaskulárna nekróza/nekróza bedrového kĺbu, spomalenie rastu u detí

1 Smrteľné prípady boli zaznamenané u pacientov s pokročilým ochorením, závažnými infekciami, ťažkou neutropéniou a inými závažnými sprievodnými ochoreniami.

Odchýlky laboratórnych hodnôt

Hematologické vyšetrenia

Cytopénie, najmä neutropénia a trombocytopénia, boli opakovane pozorované vo všetkých klinických štúdiách pri CML, so sklonom k častejšiemu výskytu pri vysokých dávkach ≥750 mg (klinické skúšanie I. fázy). Výskyt cytopénií však jednoznačne závisel aj od fázy ochorenia, pričom 3. alebo 4. stupeň neutropénií (ANC <1,0 x 10⁹/l) a trombocytopénií (počet trombocytov <50 x 10⁹/l) sa vyskytoval 4- až 6-krát častejšie v blastickej kríze a v zrýchlenej fáze (59–64 % neutropénií a 44–63 % trombocytopénií) v porovnaní s novo diagnostikovanými pacientmi v chronickej fáze CML (16,7 % neutropénií a 8,9 % trombocytopénií). Pri novo diagnostikovanej chronickej fáze CML bol pozorovaný 4. stupeň neutropénie (ANC <0,5 x 10⁹/l) u 3,6 % pacientov a trombocytopénie (počet trombocytov <10 x 10⁹/l) u menej ako 1 % pacientov. Tieto udalosti možno zvyčajne zvládnuť buď znížením dávky, alebo prerušením liečby imantinibom, ale v zriedkavých prípadoch si môžu vyžiadať trvalé ukončenie liečby. U pediatrických pacientov s CML boli najčastejšie pozorovanými príznakmi toxicity 3. alebo 4. stupeň cytopénií vrátane neutropénie, trombocytopénie a anémie. Spravidla sa vyskytujú počas prvých mesiacov liečby.

V klinickom skúšaní u pacientov s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST bola zaznamenaná anémia 3. stupňa v 5,4 % a 4. stupňa v 0,7 % prípadov a mohla súvisieť s gastrointestinálnym krvácaním alebo krvácaním do nádoru aspoň u niektorých z týchto pacientov. Neutropénia 3. stupňa bola pozorovaná u 7,5 % a 4. stupňa u 2,7 % pacientov, trombocytopénia 3. stupňa u 0,7 % pacientov. U žiadneho pacienta sa nevyvinula trombocytopénia 4. stupňa. Pokles počtu leukocytov (WBC) a neutrofilov sa vyskytoval najmä počas prvých 6 týždňov liečby, neskôr boli hodnoty pomerne stále.

Biochemické vyšetrenia

Závažné zvýšenie aminotransferáz (<5 %) alebo bilirubínu (<1 %) bolo pozorované u pacientov s CML a zvyčajne bolo zvládnuté znížením dávky alebo prerušením liečby (priemerné trvanie týchto epizód bolo približne 1 týždeň). Liečba musela byť ukončená pre odchýlky pečeňových laboratórnych testov u menej ako 1 % pacientov s CML. U 6,8 %pacientov s GIST (klinické skúšanie B2222) bolo pozorované zvýšenie ALT (alanínaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa a zvýšenie AST (aspartátaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 4,8 % pacientov. Bilirubín bol zvýšený u menej ako 3 % pacientov.

Vyskytli sa prípady cytolytickej a cholestatickej hepatitídy a zlyhania pečene, ktoré sa niekedy skončili smrťou, vrátane jedného pacienta po užití vysokej dávky paracetamolu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s dávkami vyššími ako odporúčaná terapeutická dávka sú obmedzené. Ojedinelé prípady predávkovania imantinibom boli hlásené spontánne a v literatúre. V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má mu byť podaná primeraná symptomatická liečba. Všeobecne bol hlásený výsledok v týchto prípadoch „zlepšenie“ alebo „zotavenie“. Pri iných rozmedziach dávok boli hlásené nasledujúce udalosti:

Dospelí pacienti

1200 až 1600 mg (doba trvania sa pohybovala od 1 do 10 dní): nauzea, vracanie, hnačka, vyrážky, erytém, edém, opuch, únava, svalové kŕče, trombocytopénia, pancytopénia, bolesť brucha, bolesť hlavy, znížená chuť do jedla.

1800 až 3200 mg (až 3200 mg denne počas 6 dní): slabosť, myalgia, zvýšená kreatínfosfokináza, zvýšený bilirubín, bolesť žalúdka a čriev.

6400 mg (jedna dávka): v literatúre hlásený jeden prípad jedného pacienta, u ktorého sa vyskytla nauzea, vracanie, bolesť brucha, pyrexia, opuch tváre, znížený počet neutrofilov, zvýšenie transamináz.

8 až 10 g (jedna dávka): bolo hlásené vracanie a gastrointestinálna bolesť.

Deti a dospievajúci

U jedného 3-ročného chlapca sa po jednej dávke 400 mg vyskytlo vracanie, hnačka a anorexia a u iného 3-ročného chlapca po jednej dávke 980 mg došlo k zníženiu počtu leukocytov a hnačke.

V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a treba mu podať primeranú podpornú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor proteíntyrozínkinázy, ATC kód: L01XE01

Mechanizmus účinku

Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy s malou molekulou, ktorý účinne inhibuje aktivitu Bcr-Abl-tyrozínkinázy (TK), ako aj niekoľkých TK receptorov: Kit, receptor rastového faktora kmeňových buniek (SCF) kódovaný protoonkogénom c-Kit, receptory diskoidínovej domény (DDR1 a DDR2), receptor faktora stimulujúceho kolónie (CSF-1R) a receptory doštičkového rastového faktora alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib môže tiež inhibovať procesy v bunke, ktoré sú sprostredkované aktiváciou týchto receptorových kináz.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy, ktorý účinne inhibuje Bcr-Abl-tyrozínkinázu in vitro, na bunkovej úrovni a in vivo. Látka selektívne inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu bunkových línií s pozitivitou Bcr-Abl, ako aj čerstvých leukemických buniek od pacientov s CML s pozitívnym chromozómom Philadelphia a s akútnou lymfoblastickou anémiou (ALL).

Zlúčenina vykazuje protinádorovú účinnosť v monoterapii in vivona zvieracích modeloch pri použití nádorových buniek s pozitivitou Bcr-Abl.

Imatinib je tiež inhibítorom receptorov tyrozínkináz rastového faktoru odvodeného od (PDGF), PDGF-R, a receptora faktora kmeňových buniek (SCF), c-Kit, a inhibuje sprostredkované bunkové pochody PDGF a SCF. Konštitutívna aktivácia receptora prePDGF alebo proteíntyrozínkinázy Abl ako dôsledok spojenia s rôznymi partnerskými bielkovinami alebo konštitutívna tvorba PDGF sa preukázali v patogenéze MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizáciu a proliferáciu buniek stimulovaných disregulovanou aktivitou PDGFR a Abl kinázy.

Klinické štúdie pri chronickej myeloidnej leukémii

Účinnosť imatinibu sa zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede a prežívaní bez zhoršenia ochorenia. Neexistujú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinickú prospešnosť, ako je zmiernenie symptómov súvisiacich s ochorením alebo predĺženie prežívania.

Tri veľké, medzinárodné, otvorené, nekontrolované klinické štúdie II. fázy boli vykonané s pacientmi s CML s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph+) vo fáze blastickej krízy ochorenia. Okrem toho boli v dvoch klinických štúdiách I. fázy I a v jednej klinickej štúdii II. fázy liečené deti.

Vo všetkých klinickkých štúdiách bolo 38 % pacientov vo veku ≥60 rokov a 12 % pacientov vo veku ≥70 rokov.

Myeloidná blastická kríza:bolo zaradených 260 pacientov v myeloidnej blastickej kríze. 95 (37 %) z nich dostalo predtým chemoterapiu ako liečbu buď akcelerovanej fázy, alebo blastickej krízy („predliečení pacienti“), zatiaľ čo 165 (63 %) liečbu nedostalo („neliečení pacienti“). Prvých 37 pacientov začalo liečbu dávkou 400 mg, protokol sa následne upravil, aby sa umožnilo vyššie dávkovanie, a zvyšných 223 pacientov začalo dávkou 600 mg.

Primárnou premennou účinnosti bola miera hematologickej odpovede, ktorá bola zaznamenaná buď ako kompletná hematologická odpoveď, alebo žiadny dôkaz leukémie (t.j. odstránenie blastov z kostnej drene a z krvi, ale bez plného zotavenia periférnej krvi ako pri úplných odpovediach), alebo návrat do chronickej fázy CML. V tomto klinickom skúšaní bola u 31 % pacientov dosiahnutá hematologická odpoveď (36 % u predtým neliečených pacientov a 22 % u predtým liečených pacientov). Podiel odpovede bol tiež vyšší u pacientov liečených dávkou 600 mg (33 %) v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 400 mg (16 %; p=0,0220). Súčasný odhadovaný priemer prežívania predtým neliečených pacientov bol 7,7 mesiacov, predtým liečených pacientov 4,7 mesiacov.

Lymfoidná blastická kríza: do klinických skúšaní fázy I bol zaradený obmedzený počet pacientov (n=10). Podiel hematologickej odpovede bol 70 % a jej trvanie 2–3 mesiace.

Tabuľka 3 Odpovede dospelých v CML štúdiách

	Štúdia 010238 - mešačné dáta Myeloidná blastická kríza (n=260)
	% pacientov (CI95 %)
hematologická odpoveď1 úplná hematologická odpoveď (CHR) bez dôkazu leukémie (NEL) návrat do chronickej fázy (RTC)	31% (25.2 – 36.8) 8 % 5 % 18 %
veľká cytogenetická odpoveď2 úplná (potvrdená3) [95 % CI] čiastočná	15 % (11,2 – 20,4) 7 % (2 %) [0,6 – 4,4] 8 %
Kritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede sa majú potvrdiť po >4 týždňoch): CHR: štúdie 0102 [ANC >1,5 x 109/l, trombocyty >100 x 109/l, žiadne blasty v krvi, blasty v BM <5 % a žiadne extramedulárne postihnutie] NEL: rovnaké kritériá ako CHR, ale ANC >1 x 109/l a trombocyty >20 x 109/l RTC: blasty v BM a PB <15 %, blasty+promyelocyty v BM a PB <30 %, bazofily v PB <20 %, žiadne extramedulárne postihnutie okrem sleziny a pečene BM = kostná dreň PB = periférna krv 2 Kritériá cytogenetickej odpovede: Veľká odpoveď zahŕňa kompletné aj čiastočné odpovede: kompletné (0 % Ph+ metafáz), čiastočné (1–35 %) 3 Kompletná cytogenetická odpoveď potvrdená druhým cytogenetickým vyhodnotením kostnej drene vykonaným najmenej 1 mesiac po začiatočnom vyšetrení kostnej drene.

Pediatrickí pacienti:celkovo bolo do skúšania I. fázy so stupňujúcim sa dávkovaním zaradených 26 pediatrických pacientov vo veku <18 rokov buď s CML v chronickej fáze (n=11), alebo s CML v blastickej kríze alebo s Ph+ akútnymi leukémiami (n=15). Bola to skupina intenzívne predliečených pacientov, z ktorých predtým 46 % bola transplantovaná kostná dreň (BMT) a 73 % dostávalo kombinovanú chemoterapiu. Pacienti boli liečení imatinibom v dávke 260 mg/m²/deň (n=5), 340 mg/m²/deň (n=9), 440 mg/m²/deň (n=7) a 570 mg/m²/deň (n=5). Z deviatich pacientov v chronickej fáze CML, u ktorých sú dostupné cytogenetické údaje, dosiahli štyria (44 %) kompletnú a traja (33 %) čiastočnú cytogenetickú odpoveď, s podielom MCyR 77 %.

Celkovo bolo do otvoreného, multicentrického skúšania II. fázy s jedným ramenom liečby zaradených 51 pediatrických pacientov s novo diagnostikovanou a neliečenou CML v chronickej fáze. Pacientom bol podávaný imatinib v dávke 340 mg/m²/deň bez prerušení, ak neboli prítomné toxické príznaky obmedzujúce dávku. Liečba imatinibom vyvoláva u novo diagnostikovaných pediatrických pacientov s CML, s CHR 78 % po 8 týždňoch liečby rýchlu odpoveď. Vysoký stupeň CHR sprevádza vývoj kompletnej cytogenetickej odpovede (CCyR) dosahujúcej 65 %, ktorá je porovnateľná s výsledkami pozorovanými u dospelých. Navyše bola u 16 % pozorovaná čiastočná cytogenetická odpoveď (PCyR) s MCyR 81 %. U väčšiny pacientov, ktorí dosiahli CCyR, sa vyvinula CCyR medzi 3. a 10. mesiacom, pričom priemerný čas do odpovede na základe odhadu podľa Kaplana-Meiera bol 5,6 mesiacov.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre imatinib u všetkých vekových podskupín detí a dospievajúcich s chronickou myelocytovou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia (translokácia bcr-abl) (informácie o použití u detí, pozri časť 4.2).

Klinické skúšania pri Ph+ ALL

Novo diagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolovanej štúdii (ADE10) porovnávajúcej imatinib a indukčnú chemoterapiu u 55 novo diagnostikovaných pacientov vo veku 55 rokov a viac bol pri imatinibe podanom ako monoterapia dosiahnutý významne vyšší podiel kompletnej hematologickej odpovede ako pri chemoterapii (96,3 % oproti 50 %; p=0,0001). Keď bol imatinib podaný ako záchranná liečba pacientom, ktorí nereagovali alebo slabo reagovali na chemoterapiu, bola dosiahnutá kompletná hematologická odpoveď u 9 (81,8 %) z 11 pacientov. Tento klinický účinok sa spájal s väčším poklesom transkriptov bcr-abl u pacientov liečených imatinibom oproti skupine liečených chemoterapiou po 2 týždňoch liečby (p=0,02). Všetci pacienti dostávali po začatí liečby imatinib a konsolidačnú chemoterapiu (pozri Tabuľku 4) a hladiny transkriptov bcr-abl boli po 8 týždňoch rovnaké v obidvoch skupinách. Ako sa očakávalo vzhľadom na usporiadanie štúdie, nebol pozorovaný rozdiel v trvaní remisie, prežívaní bez ochorenia alebo celkovom prežívaní, hoci pacienti s kompletnou molekulárnou odpoveďou a pretrvávajúcim minimálnym zvyškovým ochorením mali lepšie výsledky z hľadiska trvania remisie (p=0,01) aj prežívania bez ochorenia (p=0,02).

Výsledky pozorované v populácii 211 pacientov s novo diagnostikovanou Ph+ ALL v štyroch nekontrolovaných klinických štúdiách (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) sa zhodujú s výsledkami opísanými vyššie. Pri imatinibe v kombinácii s indukčnou chemoterapiou (pozri Tabuľku 4) bol dosiahnutý podiel kompletnej hematologickej odpovede 93 % (147 zo 158 vyhodnotiteľných pacientov) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 90 % (19 z 21 vyhodnotiteľných pacientov). Podiel kompletnej molekulárnej odpovede bol 48 % (49 zo 102 vyhodnotiteľných pacientov). Prežívanie bez ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS) konštantne prekračovali 1 rok a boli lepšie ako historická kontrola (DFS p<0,001; OS p<0,0001) v dvoch štúdiách (AJP01 a AUS01).

Tabuľka 4 Režim chemoterapie použitý v kombinácii s imatinibom

Štúdia ADE10
prefáza	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1 – 5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálne, deň 1
indukcia remisie	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 6 – 7, 13 – 16; VCR 1 mg i.v., dni 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v. (1 h) deň 1; Ara- C 60 mg/m2 i.v., dni 22 – 25, 29 – 32
konsolidačná liečba I, III, V	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dni 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálne, dni 1 – 20
konsolidačná liečba II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1 – 5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1 – 5
Štúdia AAU02
indukčná liečba (de novo Ph+ ALL)	daunorubicín 30 mg/m2 i.v., dni 1 – 3, 15 – 16; VCR 2 mg celková dávka i.v., dni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dni 1, 8; prednizón 60 mg/m2 perorálne, dni 1 – 7, 15 – 21; IDA 9 mg/m2 perorálne, dni 1 – 28; MTX 15 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22; metylprednizolón 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22
konsolidácia (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1.000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), dni 1 – 4; mitoxantrón 10 mg/m2 i.v. dni 3 – 5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1; metylprednizolón 40 mg intratekálne, deň 1
Štúdia ADE04
prefáza	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1 – 5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3 – 5; MTX 15 mg intratekálne, dni 1
indukčná liečba I	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1 –5; VCR 2 mg i.v., dni 6, 13, 20; daunorubicín 45 mg/m2 i.v., dni 6 – 7, 13 – 14
indukčná liečba II	CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dni 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dni 28 – 31, 35 – 38, 42 – 45; 6-MP 60 mg/m2 perorálne, dni 26 – 46
konsolidačná leičba	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; vindezín 3 mg/m2 i.v., deň 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), deň 1; etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) dni 4 – 5; Ara- C 2 × 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), deň 5
Štúdia AJP01
indukčná liečba	CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), deň 1; daunorubicín 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1 – 3; vinkristín 1,3 mg/m2 i.v., dni 1, 8, 15, 21; prednizolón 60 mg/m2/deň perorálne
konsolidačná liečba	striedavý cyklus chemoterapie: vysoká dávka chemoterapie s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), deň 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), dni 2 – 3, počas 4 cyklov
udržiavacia liečba	VCR 1,3 g/m2 i.v., deň 1; prednizolón 60 mg/m2 perorálne, dni 1 – 5
Štúdia AUS01
indukčno-konsolidačná liečba		hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dni 1 – 3; vinkristín 2 mg i.v., dni 4, 11; doxorubicín 50 mg/m2 i.v. (24 h), deň 4; DEX 40 mg/deň v dňoch 1 – 4 and 11 – 14, striedavo s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), deň 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), dni 2 – 3 (celkovo 8 cyklov)
udržiavacia liečba		VCR 2 mg i.v. mesačne počas 13 mesiacov; prednizolón 200 mg perorálne, 5 dní v mesiaci počas 13 mesiacov
Všetky liečebné režimy zahrnujú podávanie steroidov na profylaxiu CNS.
Ara-C: cytozín arabinozid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametazón; MTX: metotrexát; 6-MP: 6-merkaptopurín; VM26: teniposid; VCR: vinkristín; IDA: idarubicín; i.v.: intravenózne

Relaps/refraktérna Ph+ ALL: Keď bol imatinib podávaný ako monoterapia pacientom s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL, u 53 zo 411 pacientov s vyhodnotiteľnou odpoveďou bol dosiahnutý podiel hematologickej odpovede 30 % (9 % kompletnej) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 23 %. (Treba vziať do úvahy, že 353 zo 411 pacientov bolo liečených v programe rozšíreného prístupu k liečbe bez získania údajov o primárnej odpovedi.) Priemerný čas do zhoršenia v celej skupine 411 pacientov s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL bol v rozmedzí od 2,6 do 3,1 mesiacov a priemer celkového prežívania u 401 vyhodnotiteľných pacientov bol v rozmedzí od 4,9 do 9 mesiacov. Údaje boli podobné pri opätovnej analýze, do ktorej boli zahrnutí len pacienti vo veku 55 alebo viac rokov.

Klinické skúšania pri MDS/MPD

Skúsenosti s imatinibom v tejto indikácii sú veľmi obmedzené a zakladajú sa na stupni hematologickej a cytogenetickej odpovede. Nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinický prínos alebo predĺžené prežívanie. V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) bol imatinib testovaný u rôznych skupín pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. Do tohto klinického skúšania bolo zaradených 7 pacientov s MDS/MPD, ktorí dostávali 400 mg imatinibu denne. U troch pacientov bola dosiahnutá kompletná hematologická odpoveď (CHR) a jeden pacient mal čiastočnú hematologickú odpoveď (PHR). V čase pôvodnej analýzy sa u troch zo štyroch pacientov so zistenými preskupeniami génu PDGFR vyvinula hematologická odpoveď (2 CHR a 1 PHR). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 20 do 72 rokov. Okrem toho sú v 13 publikáciách správy o ďalších 24 pacientoch s MDS/MPD. Dvadsaťjeden pacientov dostávalo 400 mg imatinibu denne, zatiaľ čo ďalší 3 pacienti dostávali nižšie dávky. U jedenástich pacientov boli zistené preskupenia génu PDGFR, z toho 9 dosiahlo CHR a 1 PHR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 79 rokov. Nedávno publikovaná aktualizovaná informácia o 6 z týchto 11 pacientov ukázala, že všetci títo pacienti zostali v cytogenetickej remisii (rozmedzie 32-38 mesiacov). Tá istá publikácia priniesla údaje o dlhodobom sledovaní 12 pacientov s MDS/MPD s preskupeniami génu PDGFR (5 pacientov zo štúdie B2225). Priemerný čas podávania imatinibu týmto pacientom bol 47 mesiacov (rozmedzie 24 dní – 60 mesiacov). U 6 z týchto pacientov trvá sledovanie už viac ako 4 roky. Jedenásť pacientov dosiahlo rýchlu CHR; u desiatich došlo k úplnému vymiznutiu cytogenetických abnormalít a poklesu alebo zmiznutiu fúznych transkriptov stanovených prostredníctvom RT-PCR. Priemer zachovania hematologickej odpovede bol 49 mesiacov (rozmedzie 19-60) a cytogenetickej odpovede 47 mesiacov (rozmedzie 16-59). Celkové prežívanie je 65 mesiacov od stanovenia diagnózy (rozmedzie 25-234). Podávanie imatinibu pacientom bez génovej translokácie spravidla neprináša žiadne zlepšenie.

Klinické skúšania pri HES/CEL

V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) bol imatinib testovaný u rôznych skupín pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia s proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. V tomto klinickom skúšaní bolo 14 pacientom s HES/CEL podávaných 100 mg až 1 000 mg imatinibu denne. Ďalších 162 pacientov s HES/CEL, o ktorých boli správy v 35 publikovaných hláseniach o prípadoch a skupinách prípadov, dostávalo imatinib v dávkach od 75 mg do 800 mg denne. Cytogenetické abnormality boli vyhodnotené u 117 z celej skupiny 176 pacientov. U 61 z týchto 117 pacientov bola zistená fúzna kináza FIP1L1-PDGFRα. U ďalších štyroch pacientov s HES v iných 3 publikovaných správach bola zistenápozitivita FIP1L1-PDGFRα. Všetkých 65 pacientov s pozitivitou fúznej kinázy FIP1L1-PDGFRα dosiahlo CHR, ktorá sa zachovala mesiace (rozmedzie od 1+ do 44+ mesiacov prehodnotené v čase správy). Podľa nedávno publikovanej správy 21 z týchto 65 pacientov dosiahlo tiež kompletnú molekulárnu remisiu s priemerným sledovaním 28 mesiacov (rozmedzie 13-67 mesiacov). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 25 do 72 rokov. Okrem toho skúšajúci lekári zaznamenali v hláseniach o prípadoch zlepšenie symptomatológie a iných porúch funkcie orgánov. Správy o zlepšení sa týkali srdca, nervového systému, kože/podkožného tkaniva, dýchacej sústavy/hrudníka/mediastína, kostrového svalstva/spojivových tkanív/ciev a gastrointestinálneho systému.

Neexistujú kontrolované štúdie u pediatrických pacientov s HES / CEL. Traja pacienti s HES a CEL s PDGFR génom boli hlásený v 3 publikáciách. Vek pacientov bol v rozmedzí 2 – 16 rokov a imatinib bol podávaný v dávke 300 mg/m2 denne alebo v dávke 200 – 400 mg denne. Všetci pacienti dosiahli kompletnú hematologickú odpoveď, kompletnú cytogenetickú odpoveď a / alebo kompletnú molekulárnu odpoveď.

Klinické skúšania pri DFSP

Bolo vykonané jedno otvorené multicentrické klinické skúšanie II. fázy (štúdia B2225), do ktorého bolo zaradených 12 pacientov s DFSP, ktorým bol podávaný imatinib v dávke 800 mg denne. Vek pacientov s DFSP bol v rozmedzí od 23 do 75 rokov; DFSP bol metastázujúci, lokálne rekurentný po pôvodnej resekcii a v čase zaradenia do klinického skúšania nebol považovaný za vhodný na ďalšiu resekciu. Primárny dôkaz účinnosti bol založený na podiele objektívnych odpovedí. Z 12 zaradených pacientov bola u 9 dosiahnutá odpoveď na liečbu, u jedného kompletná a u 8 čiastočná. U 3 pacientov s čiastočnou odpoveďou bolo ochorenie následne odstránené chirurgickým zákrokom. Priemerné trvanie liečby v klinickom skúšaní B2225 bolo 6,2 mesiacov, maximálne trvanie 24,3 mesiacov. Správy o ďalších 6 pacientoch s DFSP liečených imatinibom, ktorých vek bol v rozmedzí od 18 mesiacov do 49 rokov, boli v 5 publikovaných hláseniach o prípadoch. Dospelí pacienti, o ktorých boli správy v publikovanej literatúre, dostávali buď 400 mg (4 prípady), alebo 800 mg (1 prípad) imatinibu denne. Pediatrický pacient dostával 400 mg/m²/denne, následne bola dávka zvýšená na 520 mg/m²/denne. Odpoveď na liečbu bola dosiahnutá u 5 pacientov, u 3 kompletná a u 2 čiastočná. Priemerné trvanie liečby v publikovanej literatúre bolo v rozmedzí 4 týždne a viac ako 20 mesiacov. Translokácia t(17:22)[(q22:q13)] alebo jej génový produkt bola prítomná u takmer všetkých pacientov s odpoveďou na liečbu imatinibom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu

Farmakokinetika imatinibu bola hodnotená v rozmedzí dávok od 25 do 1.000 mg. Farmakokinetické profily v plazme boli stanovené v 1. deň a buď na 7., alebo 28. deň, keď koncentrácie v plazme dosiahli rovnovážny stav.

Absorpcia

Stredná absolútna biologická dostupnosť imatinibu je 98 %. Po perorálnom podaní bola medzi pacientmi vysoká variabilita hodnôt AUC imatinibu v plazme. Pri podaní s jedlom s vysokým obsahom tukov sa miera absorpcie imatinibu trochu znížila (pokles C_maxo 11 % a predĺženie t_maxo 1,5 hod) a v porovnaní s podaním nalačno sa o málo zmenšila hodnota AUC (7,4 %). Účinok gastrointestinálneho chirurgického zákroku na absorpciu liečiva pri neskoršom podávaní nebol sledovaný.

Distribúcia

Pri klinicky významných koncentráciách sa na plazmatické bielkoviny pri pokusoch in vitroviazalo približne 95 % imatinibu, najviac na albumín a kyslý alfa-glykoproteín, s nízkym podielom viazaným na lipoproteíny.

Biotransformácia

Hlavným cirkulujúcim metabolitom u ľudí je N-demetylovaný piperazínový derivát, ktorý vykazuje in vitropodobnú účinnosť ako nezmenené liečivo. Zistilo sa, že hodnota AUC tohto metabolitu v plazme dosahuje len 16 % AUC imatinibu. Väzba na plazmatické bielkoviny N-demetylovaného metabolitu je podobná ako u materskej zlúčeniny.

Imatinib a jeho N-demetylovaný metabolit spolu predstavovali 65 % cirkulujúcej rádioaktivity (AUC_0-48h). Zvyšná cirkulujúca rádioaktivita bola pripísaná radu vedľajších metabolitov.

Výsledky in vitroukázali, že CYP3A4 bol hlavný ľudský enzým P450, ktorý katalyzuje biotransformáciu imatinibu. Zo skupiny liečiv, pri ktorých prichádza do úvahy súčasné podávanie (paracetamol, acyklovir, alopurinol, amfotericín, cytarabín, erytromycín, flukonazol, hydroxymočovina, norfloxacín, penicilín V), len pri erytromycíne (IC₅₀50 µmol/l) a flukonazole (IC₅₀118 µmol/l) bola preukázaná inhibícia metabolizmu imatinibu, ktorá by mohla byť klinicky významná.

Ukázalo sa, že imatinib je in vitrokompetitívny inhibítor markerových substrátov CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4/5. Príslušné hodnoty K_iv ľudských pečeňových mikrozómoch boli 27, resp. 7,5 a 7,9 μmol/l. Maximálne plazmatické koncentrácie imatinibu u pacientov sú 2–4 μmol/l, z čoho vyplýva, že je možná inhibícia metabolizmu súčasne podávaných liečiv, na ktorom sa podieľajú CYP2D6 a/alebo CYP3A4/5. Imatinib neovplyvňoval biotransformáciu 5-fluorouracilu, ale inhiboval metabolizmus paklitaxelu ako následok kompetitívnej inhibície CYP2C8 (K_i= 34,7 µmol/l). Táto hodnota K_ije oveľa vyššia ako očakávané hladiny imatinibu v plazme pacientov, z čoho vyplýva, že sa neočakáva interakcia pri súčasnom podávaní imatinibu s 5-fluorouracilom, ani s paklitaxelom.

Eliminácia

Pri stanovení zlúčenín po perorálnom podaní imatinibu označeného ¹⁴C bolo približne 81 % dávky zistených počas 7 dní v stolici (68 % dávky) a v moči (13 % dávky). Ako nezmenený imatinib bolo vylúčených 25 % dávky (5 % močom, 20 % stolicou), zvyšok boli metabolity.

Farmakokinetika v plazme

Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom bol t_1/2asi 18 hodín, z čoho možno usudzovať, že podávanie 1-krát denne postačuje. Zvyšovanie priemernej hodnoty AUC so zvyšujúcou sa dávkou bolo po perorálnom podaní imatinibu lineárne a úmerné dávke v rozmedzí 25–1.000 mg. Kinetika imatinibu sa pri opakovanom podávaní nemenila a pri rovnovážnom stave a podávaní 1-krát denne bola akumulácia 1,5- až 2,5-násobná.

Farmakokinetika u pacientov sGIST

U pacientov s GIST bola expozícia v rovnovážnom stave 1,5-násobne vyššia, než pozorovaná u pacientov s CML pri rovnakom dávkovaní (400 mg denne). Pri predbežnej analýze farmakokinetiky v skupine pacientov s GIST sa zistilo, že tri premenné (albumín, WBC a bilirubín) majú štatisticky významnú súvislosť s farmakokinetikou imatinibu. Znížené hodnoty albumínu spôsobili zníženie klírensu (CL/f) a vyššie hodnoty WBC mali za následok zníženie CL/f. Tieto súvislosti však nie sú natoľko významné, aby si vyžiadali úpravu dávkovania. V tejto skupine pacientov môže prítomnosť metastáz v pečeni viesť k insuficiencii pečene a zníženiu metabolizmu.

Populačná farmakokinetika

Pri analýze populačnej farmakokinetiky pacientov s CML bol zistený len malý vplyv veku na distribučný objem (zvýšenie o 12 % u pacientov vo veku >65 rokov). Táto zmena nie je považovaná za klinicky významnú. Vplyv telesnej hmotnosti na klírens imatinibu je taký, že u pacienta s hmotnosťou 50 kg sa očakáva priemerný klírens 8,5 l/hod, zatiaľ čo u pacienta s hmotnosťou 100 kg sa klírens zvýši na 11,8 l/hod. Tieto zmeny nie sú považované za dostačujúce, aby bolo potrebné upraviť dávkovanie na základe kg telesnej hmotnosti. Pohlavie nemá vplyv na kinetiku imatinibu.

Farmakokinetika u detí

Tak ako u dospelých pacientov sa imatinib v klinických skúšaniach I. a II. fázy u pediatrických pacientov rýchlo vstrebával. Dávkami 260 a 340 mg/m²/deň bola u detí dosiahnutá rovnaká expozícia ako dávkami 400 mg a 600 mg u dospelých pacientov. Porovnanie AUC_(0-24)na 8. a 1. deň pri hladine dávok 340 mg/m²/deň odhalilo, že po opakovanom podávaní jedenkrát denne dochádza k 1,7-násobnej akumulácii liečiva.

Poškodenie funkcie orgánov

Imatinib a jeho metabolity sa obličkami nevylučujú vo významnom rozsahu. U pacientov s ľahkým a stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa plazmatická expozícia zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Zvýšenie je približne 1,5- až 2-násobné, čo zodpovedá 1,5-násobnému zvýšeniu plazmatického AGP, na ktorý sa imatinib pevne viaže. Klírens imatinibu ako voľného liečiva je pravdepodobne podobný u pacientov s poškodením funkcie obličiek a normálnou funkciou obličiek, pretože vylučovanie obličkami predstavuje pri imatinibe len menej významnú dráhu eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hoci výsledky farmakokinetickej analýzy ukázali, že medzi jedincami je značná variabilita, priemerná expozícia imatinibu sa u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene nezvýšila (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Profil predklinickej bezpečnosti imatinibu bol stanovený na potkanoch, psoch, opiciach a králikoch.

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc ukázali malé až stredne veľké hematologické zmeny, ktoré sprevádzali zmeny kostnej drene u potkanov a psov.

U potkanov a psov bola cieľovým orgánom pečeň. U oboch druhov zvierat bolo pozorované mierne až stredne veľké zvýšenie aminotransferáz a malý pokles hladín cholesterolu, triacylglycerolov, celkových bielkovín a albumínu. V pečeni potkanov neboli zistené žiadne histopatologické zmeny. V pečeni psov, ktorí dostávali imatinib počas 2 týždňov, a u ktorých došlo k zvýšeniu pečeňových enzýmov, hepatocelulárnej nekróze, nekróze žlčových ciest a hyperplázii žlčových ciest boli pozorované prejavy závažnej toxicity.

U opíc, ktoré dostávali imatinib počas 2 týždňov, a u ktorých vznikla ložisková mineralizácia, rozšírenie obličkových tubulov a tubulárna nefróza bola pozorovaná nefrotoxicita. U niekoľkých zvierat bolo pozorované zvýšenie dusíka močoviny v krvi (BUN) a kreatinínu. U potkanov, ktoré dostávali dávky ≥6 mg/kg v štúdii trvajúcej 13 týždňov bola pozorovaná hyperplázia prechodného epitelu v obličkovej papile a v močovom mechúre bez zmien biochemických ukazovateľov v sére a moči. Pri chronickom podávaní imatinibu bol pozorovaný zvýšený výskyt oportúnnych infekcií.

V štúdii na opiciach trvajúcej 39 týždňov nebola zistená NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) ani pri najnižšej dávke 15 mg/kg, čo je približne jedna tretina maximálnej dávky 800 mg u ľudí, prepočítanej na povrch tela. Liečba mala za následok zhoršenie normálne potlačených infekcií malárie u týchto zvierat.

Imatinib nebol považovaný za genotoxický pri skúšaní in vitro na bakteriálnych bunkách (Amesov test), in vitrona cicavčích bunkách (myšací lymfóm) a in vivona potkaních mikronukleoch. Pozitívne genotoxické účinky imatinibu boli pozorované pri jednom skúšaní in vitrona cicavčích bunkách (vaječník čínskeho škrečka), pri ktorom bola zistená klastogénnosť (chromozómová aberácia) po metabolickej aktivácii. Dva medziprodukty z výrobného procesu, ktoré sú prítomné aj v lieku, majú mutagénne účinky v Amesovom teste. Jeden z týchto medziproduktov bol pozitívny aj v teste na myšacom lymfóme.

V štúdii fertility sa po podávaní potkaním samcom počas 70 dní pred párením znížila hmotnosť semenníkov a nadsemenníkov a podiel pohyblivých spermií pri dávke 60 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň, prepočítanej na povrch tela. Toto nebolo pozorované pri dávkach ≤20 mg/kg. Malý až stredne veľký pokles spermatogenézy bol tiež pozorovaný u psov pri perorálnych dávkach ≥30 mg/kg. Keď bol potkaním samiciam podávaný imatinib počas 14 dní pred párením a potom až do 6. dňa gravidity, neovplyvnilo to párenie, ani počet gravidných samíc. Pri dávke 60 mg/kg u potkaních samíc došlo k významnej poimplantačnej strate plodov a k zníženiu počtu živých plodov. Toto nebolo pozorované pri dávkach ≤20 mg/kg.

V štúdii pre- a postnatálneho vývoja potkanov bol pri perorálnom podávaní v skupine dávky 45 mg/kg/deň pozorovaný červený vaginálny výtok buď na 14. alebo na 15. deň gravidity. Pri tejto dávke sa zvýšil počet mŕtvo narodených mláďat, ako aj úmrtí mláďat v dňoch 0 až 4 po pôrode. U potomkov F1 bola pri tejto hladine dávok nižšia priemerná telesná hmotnosť od narodenia až po utratenie zvierat a počet mláďat, ktoré splnili kritérium oddelenia predkožky, sa mierne znížil. Plodnosť u F1 nebola ovplyvnená, ale pri dávke 45 mg/kg/deň sa pozoroval zvýšený počet rezorpcií a znížený počet životaschopných plodov. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) u matiek aj generácie F1 bola 15 mg/kg/deň (štvrtina maximálnej dávky u ľudí, ktorá je 800 mg).

Imatinib bol teratogénny u potkanov, keď bol podávaný počas organogenézy v dávkach ≥100 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň, prepočítanej na povrch tela. Teratogénne účinky zahŕňali exencefáliu alebo encefalokélu a neprítomnosť alebo zmenšenie frontálnych a neprítomnosť parietálnych kostí. Tieto účinky neboli zistené pri dávkach ≤30 mg/kg.

V štúdii karcinogenity na potkanoch, trvajúcej 2 roky, malo podávanie imatinibu v dávkach 15, 30 a 60 mg/kg/deň za následok štatisticky významné skrátenie života u samcov pri 60 mg/kg/deň a u samíc pri ≥30 mg/kg/deň. Histopatologické vyšetrenie potomstva ukázalo kardiomyopatiu (obe pohlavia), chronickú progresívnu nefropatiu (samice) a papilóm predkožkovej žľazy ako hlavné príčiny smrti alebo dôvody na utratenie. Cieľovými orgánmi pre neoplastické zmeny boli obličky, močový mechúr, uretra, predkožková a klitorisová žľaza, tenké črevo, prištítne telieska, nadobličky a bezžľazová časť žalúdka.

Papilómy/karcinómy predkožkovej/klitorisovej žľazy boli pozorované pri dávkach 30 mg/kg/deň a vyšších, čo predstavuje približne 0,5- alebo 0,3-násobok dennej expozície u ľudí (založenej na AUC) pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň, a 0,4-násobok dennej expozície u detí (založenej na AUC) pri 340 mg/m²/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 15 mg/kg/deň. Adenóm/karcinóm obličiek, papilóm močového mechúra a uretry, adenokarcinómy tenkého čreva, adenómy prištítnych teliesok, benígne a malígne nádory drene nadobličiek a papilómy/karcinómy bezžľazovej časti žalúdka sa zaznamenali pri 60 mg/kg/deň, čo predstavuje približne 1,7- alebo 1-násobok dennej expozície u ľudí (založenej na AUC) pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň a 1,2-násobok dennej expozície u detí (založenej na AUC) pri 340 mg/m²/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 30 mg/kg/deň.

Mechanizmus a významnosť týchto nálezov v štúdii karcinogenity na potkanoch nie sú ešte u ľudí objasnené.

Neneoplastické lézie, ktoré neboli zistené v predchádzajúcich predklinických štúdiách, boli v kardiovaskulárnom systéme, pankrease, endokrinných orgánoch a zuboch. Najdôležitejšie zmeny zahŕňali hypertrofiu a dilatáciu srdca, ktoré viedli u niektorých zvierat k príznakom insuficiencie srdca.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza (E460)

nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza (E463)

povidón (E1201)

krospovidón (typ A) (E1201)

koloidný bezvodý oxid kremičitý

magnéziumstearát (E572)

Obal tablety:

hypromelóza (E464)

makrogol 400

mastenec (E553b)

červený oxid železitý (E172)

žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Al blistre

Obsah balení - 30 filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.,

Jankovcova 1569/2c,

170 00 Praha 7, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)

44/0203/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 3.júl 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2014