Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.:2013/01082-ZME

Písomná informácia pre používateľa

Ticlopidin-ratiopharm 250 mg

filmom obalené tablety

Tiklopidíniumchlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Ticlopidin-ratiopharm 250 mg a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Ticlopidin-ratiopharm 250 mg

3. Ako užívať Ticlopidin-ratiopharm 250 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Ticlopidin-ratiopharm 250 mg

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Ticlopidin-ratiopharm 250 mg a na čo sa používa

Tiklopidín zabraňuje zhlukovaniu krvných doštičiek a tým vzniku krvných zrazenín v cievach. Tieto krvné zrazeniny (tzv. tromby) sa môžu tvoriť priamo v mozgových cievach a upchávať ich, alebo sa môžu dostať do týchto ciev po odtrhnutí z miesta vzniku v iných cievach. Týmto spôsobom dôjde k vzniku tzv. cievnej mozgovej príhody.

Ticlopidin-ratiopharm 250 mg sa užíva pri prevencii upchávania ciev krvnými zrazeninami a z toho vznikajúcimi problémami u dospelých. Ticlopidin-ratiopharm 250 mg sa zvyčajne podáva pacientom, ktorí prekonali cievnu mozgovú príhodu alebo pacientom, u ktorých sa vyskytli príznaky zvýšeného rizika cievnej mozgovej príhody. Ticlopidin-ratiopharm 250 mg sa tiež podáva pacientom po prekonanom srdcovom infarkte a pacientom s príznakmi angíny pektoris alebo poruchami prekrvenia dolných končatín. Ticlopidin-ratiopharm 250 mg užívajú aj pacienti s umelou obličkou a môže sa podávať tiež ako prevencia proti upchatiu ciev pacientom po operačných zákrokoch na srdcových tepnách a tepnách končatín s následným zavedením dilatačných teliesok (stentov).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Ticlopidin-ratiopharm 250 mg

Neužívajte Ticlopidin-ratiopharm 250 mg

• ak ste alergický na tiklopidín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak máte ochorenie spojené so zvýšenou krvácavosťou,

• ak máte orgánové zmeny náchylné ku krvácaniu (aktívny žalúdkový alebo dvanástnikový vred, mozgová príhoda spojená s krvácaním),

• ak máte poruchu krvného zrážania,

• ak vám v minulosti zistili pokles počtu bielych krviniek alebo krvných doštičiek.

Upozornenia a opatrenia

Vzhľadom k možnosti vzniku vedľajších účinkov venujte pozornosť týmto príznakom:

horúčka, bolesti v krku, zmeny na slizniciach ústnej dutiny, predĺžené alebo neočakávané krvácanie, spontánne krvné výrony do kože alebo sliznice (ekchymóza, purpura), modriny, tmavá stolica, príznaky žltačky (žlté očné bielka alebo žlté sfarbenie pokožky, tmavý moč, resp. svetlá stolica), príznaky trombotickej trombocytopenickej purpury (kombinácia žltej pokožky alebo očí, ružové škvrny (vyrážky) na koži, bledá tvár, horúčka, únava, tmavý moč). Tieto príznaky okamžite oznámte ošetrujúcemu lekárovi.

Počas liečby liekom Ticlopidin-ratiopharm 250 mg môže bežné krvácanie trvať dlhšie (kvôli spomalenej tvorbe krvnej zrazeniny).

V prípade náhleho operačného zákroku informujte chirurga alebo zubného lekára, že užívate Ticlopidin-ratiopharm 250 mg.

Ak plánujete podstúpiť akýkoľvek chirurgický zákrok (vrátane trhania zubov), informujte svojho lekára o užívaní lieku Ticlopidin-ratiopharm 250 mg najmenej 10 dní pred zákrokom, pretože vám môže odporučiť dočasné prerušenie užívania lieku Ticlopidin-ratiopharm 250 mg.

Deti a dospievajúci

Vzhľadom na nedostatok skúseností z klinických štúdií sa použitie u detí a dospievajúcich neodporúča.

Iné lieky a Ticlopidin-ratiopharm 250 mg

Ak užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Účinky lieku Ticlopidin-ratiopharm 250 mg a iných súčasne užívaných liekov sa môžu navzájom ovplyvňovať.

Riziko krvácania sa zvyšuje pri súčasnom užívaní nesteroidných protizápalových liekov, liekov znižujúcich krvnú zrážanlivosť ako salicylanov, heparínov a iných antiagregačných liekov. Ak je súčasné podávanie týchto liekov nutné, vyžaduje sa prísne sledovanie pacientov lekárom.

Zvláštnu pozornosť vyžadujú aj kombinácie s nasledujúcimi látkami: teofylín (používa sa pri liečbe astmy), digoxín (používa sa pri liečbe srdcového zlyhania), fenytoín (používa sa pri liečbe epilepsie), antacidá (používajú sa pri liečbe vredovej choroby žalúdka alebo dvanástnika), cimetidín (používa sa pri liečbe vredovej choroby žalúdka alebo dvanástnika), cyklosporín (používa sa na reguláciu imunitného systému).

Ticlopidin-ratiopharm 250 mg a jedlo a nápoje

Tablety sa užívajú celé, počas jedla.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Ticlopidin-ratiopharm 250 mg sa má užívať počas tehotenstva a dojčenia iba v nevyhnutných prípadoch.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Vedľajšie účinky tiklopidínu, ako sú závraty, môžu nepriaznivo ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

3. Ako užívať Ticlopidin-ratiopharm 250 mg

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak neurčí lekár iné dávkovanie, dospelí užívajú dvakrát denne jednu tabletu. Tablety sa užívajú celé, počas jedla.

Použitie u detí a dospievajúcich

Vzhľadom na nedostatok skúseností z klinických štúdií sa použitie u detí a dospievajúcich neodporúča.

Ak užijete viac lieku Ticlopidin-ratiopharm 250 mg, ako máte

Predávkovanie spôsobuje silné tráviace ťažkosti ‑ nevoľnosť, vracanie, hnačky. V prípade predávkovania alebo náhodného užitia lieku dieťaťom sa pokúste vyvolať vracanie a ihneď vyhľadajte lekára.

Ak zabudnete užiť Ticlopidin-ratiopharm 250 mg

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak vynecháte dávku, môžete ju užiť počas ďalšieho jedla a potom pokračujte ako zvyčajne.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Pri užívaní tohto lieku sa môžu vyskytnúť nasledujúce vedľajšie účinky:

Časté(môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• neutropénia (výrazný pokles počtu bielych krviniek, ktorý môže byť nebezpečný z hľadiska schopnosti pacienta brániť sa pred infekciami), agranulocytóza (pokles počtu až vymiznutie granulocytov (druh bielych krviniek) v krvi);

• bolesť hlavy, závraty;

• hnačka, nauzea (nevoľnosť);

• zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie alkalických fosfatáz a transamináz;

• kožné vyrážky, často sprevádzané svrbením, môžu byť generalizované;

• zvýšenie hladiny cholesterolu a triglyceridov (tukov) v sére.

Menej časté(môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• izolovaná trombocytopénia (zníženie počtu krvných doštičiek) alebo výnimočne sprevádzaná hemolytickou anémiou (predčasný až nadmerný zánik červených krviniek). Sepsa (otrava krvi) a septický šok môžu byť smrteľné komplikácie agranulocytózy.

• zmyslové poruchy (periférna neuropatia);

• podliatiny, spontánne krvné výrony do kože alebo sliznice, krvácanie z nosa, prítomnosť krvi v moči, krvácanie do oka, peri- a postoperačné krvácanie, krvácania, ktoré môžu mať závažné a niekedy smrteľné následky;

• žalúdkovo-dvanástnikové vredy;

• zvýšenie hladiny bilirubínu (žlčové farbivo);

• nadmerné sčervenenie a olupovanie pokožky (exfoliatívna dermatitída).

Zriedkavé(môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb):

• pokles počtu všetkých krvných buniek (pancytopénia), porucha tvorby kostnej drene, zhubné krvné ochorenie (leukémia), zvýšenie množstva krvných doštičiek v krvi (trombocytóza);

• u niektorých pacientov sa môže objaviť trombotická trombocytopenická purpura (TTP), ktorá môže mať niekedy vážne následky. TTP je charakterizovaná výrazným znížením počtu krvných doštičiek, anémiou (pokles počtu krvných buniek), neurologickými zmenami, poruchou obličiek a horúčkami. Vyskytuje sa najmä počas prvých ôsmych týždňov liečby.

• zvonenie v ušiach;

• krvácanie do mozgu;

• zápal pečene.

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb):

• imunologické reakcie ako alergické reakcie, zvýšený počet eozinofilov (biele krvinky), anafylaxia, opuch hrtanu (Quinckeho edém), bolesť kĺbov (artralgia), zápalové postihnutie ciev, lupusový syndróm, poškodenie obličiek z precitlivenosti niekedy s následkom zlyhania obličiek, alergické ochorenie pľúc;

• závažná hnačka s kolikou (vrátane lymfocytickej kolitídy, typ črevného zápalu hrubého čreva);

• zápal pečene so smrteľným koncom, veľmi prudko prebiehajúci zápal pečene;

• kožné ochorenia ako erythema multiforme, Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm;

• horúčka.

Váš lekár vás môže požiadať, aby ste sa občas podrobili krvným testom, keďže Ticlopidin-ratiopharm 250 mg môže ovplyvniť krvný obraz, čas krvácania a pečeňové testy.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Ticlopidin-ratiopharm 250 mg

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátum exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenie a ďalšie informácie

Čo Ticlopidin-ratiopharm 250 mg obsahuje

• Liečivo je tiklopidíniumchlorid. Jedna filmom obalená tableta obsahuje 250 mg tiklopidíniumchloridu.

• Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, hydroxypropylmetylcelulóza, magnéziumstearát, oxid titaničitý, povidón K 25, koloidný oxid kremičitý bezvodý, makrogol 6000.

Ako vyzerá Ticlopidin-ratiopharm 250 mg a obsah balenia

Ticlopidin-ratiopharm 250 mg sú biele až takmer biele slabo vypuklé filmom obalené tablety.

Veľkosti balenia: 20, 30 a 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Str.3, 89079 Ulm, Nemecko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v marci 2015.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2013/01082-ZME

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. Názov lieku

Ticlopidin-ratiopharm 250 mg

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 250 mg tiklopidíniumchloridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. Lieková forma

Filmom obalené tablety.

Biele až takmer biele slabo konvexné filmom obalené tablety.

3. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Inhibítor agregácie trombocytov:

• na zabránenie agregácie trombocytov, najmä u pacientov počas hemodialýzy s možnými komplikáciami v kontakte s umelou cievkou, pri neznášanlivosti na prípravky s obsahom kyseliny

acetylsalicylovej

• primárna a sekundárna prevencia ischemických mozgových príhod

• prevencia infarktu myokardu u pacientov s nestabilnou angínou pektoris

• diabetická retinopatia

• prevencia reoklúzie pri angioplastikách s alebo bez stentu

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Dospelí užívajú dvakrát denne jednu tabletu (zodpovedá 500 mg tiklopidíniumchloridu).

Denná dávka 500 mg tiklopidínu sa nemá prekročiť.

Na zabránenie alebo zníženie možných gastrointestinálnych nežiaducich reakcií, ako sú nauzea a hnačka, sa má denná dávka v každom prípade užiť rozdelená len do dvoch dávok s dvoma hlavnými jedlami (po zjedení polovice jedla).

Dĺžka liečby sa riadi podľa priebehu ochorenia. Väčšinou je potrebná dlhodobá liečba.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie pečene

V prípade poruchy funkcie pečene sa má tiklopidín používať s mimoriadnou opatrnosťou.

Deti a dospievajúci

Vzhľadom na nedostatok skúseností z klinických štúdií sa použitie u detí a dospievajúcich neodporúča.

4.3 Kontraindikácie

• Hemoragická diatéza.

• Organické lézie náchylné na krvácanie, t.j. aktívny dvanástnikový vred alebo hemoragická cievna mozgová príhoda v akútnej fáze.

• Krvné poruchy sprevádzané predĺženou dobou krvácania.

• V anamnéze precitlivenosť na tiklopidín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Leukopénia, trombocytopénia alebo agranulocytóza v anamnéze.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Môžu sa objaviť hematologické a hemoragické nežiaduce účinky. Na základe postmarketingových skúseností sa zaznamenali prípady agranulocytózy, pancytopénie a zriedkavo leukémie.

Môžu sa objaviť závažné, niekedy fatálne hematologické a hemoragické nežiaduce účinky (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky), obzvlášť súvisiace s:

• neadekvátnym monitorovaním, neskorou diagnózou a neprimeraným terapeutickým opatrením v prípade nežiaducich účinkov;

• súbežným podávaním antikoagulancií alebo látok s antiagregačnou aktivitou, ako je kyselina acetylsalicylová a nesteroidné protizápalové lieky. Avšak pri zavedení stentov má byť tiklopidín kombinovaný s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg denne) približne počas jedného mesiaca po implantácii.

Hematologické monitorovanie

Je nutné monitorovať diferenciálny krvný obraz, vrátane počtu krvných doštičiek na začiatku liečby a potom každý druhý týždeň počas prvých troch mesiacov a v priebehu 15 dní po prerušení liečby tiklopidínom, ak musela byť liečba ukončená počas prvých troch mesiacov.

V prípade, že počet neutrofilov klesne pod 1 500/mm³, hodnoty sa musia overiť. Ak sa potvrdí prítomnosť neutropénie (< 1 500 neutrofilov/mm³) alebo trombocytopénie (< 100 000 krvných doštičiek/mm³), liečba sa musí prerušiť.

Vzhľadom na dlhý plazmatický polčas tiklopidíniumchloridu sa odporúča, aby sa každému pacientovi, ktorý ukončí liečbu liekom Ticlopidin-ratiopharm 250 mg z akéhokoľvek dôvodu počas prvých 90 dní, monitoroval diferenciálny krvný obraz s počtom bielych krviniek po dvoch týždňoch od ukončenia liečby. Parametre krvného obrazu, vrátane diferenciálneho počtu leukocytov a počtu krvných doštičiek, sa musia monitorovať, až kým sa neupravia na normálne hodnoty.

Klinické monitorovanie

Je potrebné, aby bol pacient upozornený na prejavy a symptómy, ktoré môžu súvisieť s neutropéniou (horúčka, bolesť hrdla, ulcerácia v ústnej dutine), trombocytopéniou a/alebo narušenou hemostázou (predĺžené alebo neočakávané krvácanie, ekchymóza, purpura, tmavá stolica) alebo trombotickou trombocytopenickou purpurou (TTP) (pozri nižšie).

Je potrebné pacientov poučiť, aby prerušili liečbu a okamžite vyhľadali lekára v prípade výskytu ktoréhokoľvek z vyššie uvedených prejavov alebo symptómov. Rozhodnutie o pokračovaní liečby sa môže vykonať len po zvážení klinických a laboratórnych nálezov.

Pacient musí byť tiež informovaný o symptómoch hepatitídy (napr. žltačka, svetlá stolica, tmavý moč) a o hlásení týchto symptómov lekárovi.

Klinická diagnóza zriedkavej, potenciálne fatálnej TTP je charakterizovaná trombocytopéniou, hemolytickou anémiou, neurologickými symptómami podobnými príznakom tranzitórneho ischemického ataku (TIA) alebo cievnej mozgovej príhody alebo renálnou dysfunkciou a horúčkami.

Nástup môže byť náhly. Najviac prípadov sa vyskytlo počas prvých 8 týždňov od začatia liečby.

Vzhľadom na riziko fatálnych následkov v súvislosti s podozrením na TTP je nutné kontaktovať odborníka.

Podľa publikovaných údajov liečba plazmaferézou prognózu zlepšuje. Ak je to možné, je potrebné vyhnúť sa podávaniu krvných doštičiek, pretože môže dôjsť k zvýšenej trombóze.

• Hemostáza

Tiklopidín sa musí podávať s opatrnosťou pacientom so zvýšeným rizikom krvácania.

Liek sa nesmie podávať v kombinácii s heparínmi, perorálnymi antikoagulanciami a antiagregačnými liekmi (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní a časť 4.5 Liekové a iné interakcie); avšak vo výnimočných prípadoch kombinovanej liečby je požadované podrobné klinické a laboratórne monitorovanie (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

V prípade aj drobných chirurgických zákrokov (napr. zubná extrakcia) je potrebné očakávať predĺženú dobu krvácania. Ak má pacient podstúpiť plánovaný chirurgický zákrok, liečba tiklopidínom sa má prerušiť najmenej desať dní pred plánovaným zákrokom (s výnimkou prípadov, keď je antitrombotická aktivita výlučne požadovaná) vzhľadom na riziko krvácania vyvolané liekom.

V prípade neodkladného chirurgického zákroku existujú 3 možnosti obmedzenia rizika krvácania alebo predĺženej doby krvácania, ktoré je možné kombinovať: i.v. podanie 0,5 až 1 mg/kg metylprednizolónu, bude upravené; dezmopresín v dávke 0,2 až 0,4 µg/kg; transfúzia doštičiek.

• Keďže tiklopidín sa značne metabolizuje v pečeni:

Liek sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s porušenou funkciou pečene. V prípade podozrenia na porušenie funkcie pečene sa musia vykonať pečeňové testy a to najmä počas prvých troch mesiacov liečby a ak sa objaví hepatitída alebo žltačka, liečba musí byť prerušená a majú sa vykonať pečeňové testy.

V kontrolovaných klinických štúdiách sa nevyskytli žiadne neočakávané komplikácie u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek a nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti s úpravou dávkovania u pacientov s vyšším stupňom poškodenia funkcie obličiek. Avšak u pacientov s poruchou funkcie obličiek môže byť potrebné zníženie dávkovania tiklopidínu alebo prerušenie liečby v prípade výskytu hemoragických alebo hematopoetických problémov.

U všetkých pacientov sa musia starostlivo monitorovať klinické prejavy a symptómy nežiaducich reakcií, najmä počas prvých troch mesiacov liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kombinácie so zvýšeným hemoragickým rizikom:

NSAID:

Zvýšenie rizika krvácania (zvýšenie antiagregačnej aktivity lieku a účinku NSAID na gastroduodenálnu mukóznu membránu). Ak je užívanie takýchto liekov nevyhnutné, vyžaduje sa podrobné monitorovanie.

Antiagregačné lieky:

Zvýšenie rizika krvácania (zvýšenie antiagregačnej aktivity lieku). Ak je užívanie takýchto liekov nevyhnutné, vyžaduje sa podrobné monitorovanie.

Salicylové deriváty (deriváty odvodené od kyseliny acetylsalicylovej):

Zvýšenie rizika krvácania (zvýšenie antiagregačnej aktivity lieku a účinkov salicylových derivátov na gastroduodenálnu mukóznu membránu). Ak je užívanie takýchto liekov nevyhnutné, vyžaduje sa podrobné monitorovanie. V prípade zavedenia stentov pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní.

Perorálne antikoagulanciá:

Zvýšenie rizika krvácania (kombinácia antikoagulačnej a antiagregačnej aktivity). Ak je užívanie takýchto liekov nevyhnutné, vyžaduje sa podrobné klinické a biologické monitorovanie (INR).

Heparíny:

Zvýšenie rizika krvácania (kombinácia antikoagulačnej a antiagregačnej aktivity). Ak je užívanie takýchto liekov nevyhnutné, vyžaduje sa podrobné klinické a biologické monitorovanie (APTT).

Kombinácie vyžadujúce osobitnú pozornosť:

Teofylín

Zvýšenie plazmatickej hladiny teofylínu v plazme s rizikom predávkovania (zníženie celkového plazmatického klírensu teofylínu). Klinické monitorovanie, ak sa vyžadujú hladiny teofylínu v plazme. Dávka teofylínu musí byť upravená počas a po liečbe tiklopidínom.

Digoxín

Súbežné podávanie tiklopidínu a digoxínu vedie k miernemu poklesu (približne 15 %) hladín digoxínu v plazme. Zaznamenaný pokles by nemal mať vplyv na terapeutickú účinnosť digoxínu.

Fenytoín

In vitro štúdie preukázali, že tiklopidín neovplyvňuje väzbu fenytoínu na plazmatické proteíny. Interakcie väzby tiklopidínu a jeho metabolitov na plazmatické proteíny sa však neštudovali in vivo. Pri súbežnom užívaní s tiklopidínom sa zaznamenali zriedkavé prípady zvýšenej hladiny fenytoínu ako aj zvýšená toxicita fenytoínu. Je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní tohto lieku s tiklopidínom a je potrebné sledovať koncentrácie fenytoínu v krvi.

Iné kombinácie:

V klinických štúdiách sa tiklopidín podával súbežne s beta-blokátormi, blokátormi kalciového kanála a diuretikami: nezaznamenali sa žiadne klinicky významné nežiaduce interakcie.

In vitro štúdie preukázali, že tiklopidín neinteraguje s väzbou propanololu na plazmatické proteíny.

Biologický polčas antipyrínu, ktorý sa metabolizuje prostredníctvom systému cytochrómu P 450, sa pri súbežnom podávaní s tiklopidínom predlžuje o 25 %. Toto sa tiež očakáva pri látkach s podobným pečeňovým metabolizmom. Úprava dávky na začiatku a po ukončení súbežného podávania je nutná predovšetkým u látok s úzkym terapeutickým indexom.

Súbežné podávanie tiklopidínu a antacíd vedie k 20 – 30% zníženiu plazmatickej hladiny tiklopidínu.

Chronická liečba cimetidínom výrazne zvyšuje plazmatickú hladinu tiklopidínu.

Veľmi zriedkavo bolo opísané zníženie hladiny cyklosporínu v krvi. Preto v prípade súbežného podávania liekov s obsahom cyklosporínu musí byť hladina cyklosporínu v krvi monitorovaná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bezpečnosť tiklopidínu u gravidných žien nebola zatiaľ stanovená. Tiklopidín sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

Štúdie na potkanoch preukázali, že tiklopidín sa vylučuje do mlieka.

Bezpečnosť tiklopidínu u dojčiacich žien nebola zatiaľ stanovená. Tiklopidín sa má užívať počas dojčenia iba v nevyhnutných prípadoch.

4.7 Ovplyvňovanie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nežiaduce účinky tiklopidínu, ako sú závraty, môžu nepriaznivo ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencie výskytu sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému1	Neutropénia vrátane závažnej neutropénie (pozri časť 4.4), agranulocytóza.	Izolovaná trombocytopénia alebo výnimočne sprevádzaná hemolytickou anémiou. Sepsa a septický šok môžu byť fatálnymi komplikáciami agranulocytózy.	Pancytopénia, aplázia kostnej drene, trombotická trombocytopenic-ká purpura, leukémia, trombocytóza (pozri časť 4.4).
Poruchy imunitného systému				Imunologické reakcie s rozličnými prejavmi ako alergické reakcie, eozinofília, anafylaxia, Quinckeho edém, artralgia, vaskulitída, lupusový syndróm, alergická pneumopatia, hypersenzitív-na nefropatia niekedy s následkom zlyhania obličiek
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy, závraty	Zmyslové poruchy (periférna neuropatia)	Tinitus
Poruchy ciev		Podliatiny, ekchymóza, epistaxa, hematúria, konjunktiválna hemorágia, peri- a postoperačné krvácanie, zaznamenali sa krvácania, ktoré môžu mať závažné a niekedy fatálne následky	Intracerebrálne krvácanie
Poruchy gastrointesti-nálneho traktu	Hnačka, nauzea	Gastroduodenál-ne vredy		Závažná hnačka s kolikou (vrátane lymfocytickej kolitídy)
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšenie hepatálnych enzýmov, zvýšenie alkalických fosfatáz a transamináz. (Pozri časť 4.4).	Zvýšenie hladiny bilirubínu	Hepatitída (cytolytická a/alebo cholestatická)	Zaznamenali sa prípady hepatitídy s fatálnym koncom, fulminantná hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Kožné vyrážky, najmä makulopapulár-ne alebo urtikariálne, často sprevádzané svrbením, tieto kožné vyrážky môžu byť generalizované	Exfoliatívna dermatitída		Erythema multiforme, Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania				Horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie hladiny cholesterolu a triglyceridov v sére

¹Krvný obraz sa podrobne sledoval v dvoch veľkých klinických štúdiách vykonaných u 2 048 pacientov s TIA/cievnou mozgovou príhodou liečených tiklopidínom (multicentrické kontrolované klinické štúdie CATS a TASS) (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Na základe farmakodynamických vlastností lieku možno očakávať riziko krvácania.

Po predávkovaní sa odporúča výplach žalúdka a ďalšie všeobecné podporné opatrenia.

Ak sa vyžaduje rýchla náprava predĺženého času krvácania, transfúzia trombocytov môže odvrátiť účinky tiklopidínu (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Tiklopidín nie je možné dialyzovať.

3. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antikoagulanciá, antitrombotiká,

ATC kód: B01AC05

Tiklopidín je ADP antagonizujúci inhibítor agregácie krvných platničiek. Pri perorálnom užívaní liečivo spôsobuje dávkovo a časovo závislú inhibíciu agregácie krvných platničiek, ako aj uvoľňovanie doštičkových faktorov a predĺženie času krvácania. Liečivo nemá žiadnu signifikantnú účinnosť in vitro, doteraz sa u človeka nepreukázal žiadny aktívny metabolit.

Tiklopidín zasahuje do funkcie doštičkovej platničkovej membrány tým, že blokuje väzbu fibrinogénu na krvné platničky indukovanú ADP a vzájomnú interakciu medzi krvnými doštičkami platničkami.

Presný mechanizmus účinku nie je celkom objasnený; ale na rozdiel od kyseliny acetylsalicylovej tiklopidín neúčinkuje ovplyvňovaním prostacyklíntromboxanového antagonizmu. Rovnako sa zdá, že ani koncentrácia cAMP v doštičkách nemá žiadny vplyv na účinok tiklopidínu.

Účinok tiklopidínu nafunkciu doštičiek je ireverzibilný.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorazovom perorálnom podaní terapeutickej dávky tiklopidíniumchloridu nasleduje okamžitá, takmer úplná resorpcia. Najvyššie hodnoty plazmy sa ukážu asi 2 hodiny po podaní lieku. Užitím lieku Ticlopidin-ratiopharm250 mg po jedle sa zlepší biodostupnosť liečiva.

Hladina plazmy v rovnovážnom stave sa dosiahne po 7 – 10 dňoch pri dennom dávkovaní 2 x 250 mg tiklopidíniumchloridu. Priemerné terminálne hodnoty eliminačného polčasu uvoľňovania pri rovnovážnom stave sa rovnajú približne 30 – 50 h. Inhibícia agregácie doštičiek však nekoreluje s hodnotami liečiva v plazme.

Tiklopidín sa reverzibilne viaže (do 98 %) na plazmatické proteíny, prevažne na sérový albumín a lipoproteíny. Väzba na tieto proteíny nie je úplná kvôli veľkému rozsahu koncentrácie. Naproti tomu väzba na kyslý ₁-glykoproteín je nasýtená. Niektoré z metabolitov sú kovalentne viazané na plazmatické proteíny.

Tiklopidín sa metabolizuje najmä v pečeni. V moči je tiklopidín dokázateľne nezmenený. Po perorálnom podaní radioaktívne označeného tiklopidínu sa v moči znova našlo 50 – 60 % rádioaktivity a 23 – 30 % v stolici (enterohepatálny obeh).

Pacienti s poruchou funkcie pečene majú po jednorazovom a opakovanom podaní vyššiu hladinu nezmeneného tiklopidínu v plazme ako zdraví jedinci.

Inhibícia agregácie doštičiek je dokázateľná o 2 dni po podávaní 2 x 250 mg tiklopidíniumchloridu/deň. Maximálny účinok sa začína po 5- až 8-dňovej liečbe týmto liekom s dennou dávkou 2-krát 250 mg.

Pri terapeutickej dávke sa agregácia doštičiek indukovaná ADP v koncentrácii 2,5 mol/l inhibuje na 50 – 70 %. Nižšie dávky majú primerane nižší inhibujúci účinok.

Čas krvácania určený metódou Simplate-Template sa pri tlaku manžety40 mmHg v porovnaní so začiatočnými hodnotami dvojnásobne predĺži.

Po prerušení liečby liekom Ticlopidin-ratiopharm 250 mg sa čas krvácania znormalizuje v priebehu jedného týždňa. Pri odporúčaných terapeutických dávkach ‑ okrem inhibície funkčnosti krvných doštičiek ‑ tiklopidín nemá žiadny iný signifikantný farmakologický účinok.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• Akútna toxicita

V skúškach akútnej toxicity sa po perorálnom podaní našli LD₅₀ hodnoty medzi 600 – 860 mg (pri myšiach), resp. 1 500 – 1 938 mg tiklopidíniumchloridu/kg telesnej hmotnosti (pri potkanoch). Pri paviánovi sa udáva perorálna hodnota LD₅₀vyše 5 g/kg telesnej hmotnosti. Presná hodnota sa kvôli výraznému emetickému účinku pri tomto druhu zvierat nedá zistiť. Symptómy, ktoré vedú k úmrtiu, sa so zvyšujúcou dávkou prejavujú ako nervové poruchy.

• Chronická toxicita

Štúdie chronickej toxicity na paviánoch a potkanoch potvrdili, že predovšetkým pečeň je postihnutým orgánom. Výsledky skúšok na zvieratách (pri potkanoch a paviánoch: prírastok hmotnosti pečene, zvýšenie cytochrómu P450 s účinkom mierne inhibujúcim jeho činnosť; pri potkanoch okrem toho aj: nadbytok cholesterolu, hypertrofia hepatocytov, proliferácia ER) sa však podľa všetkého na človeka neprenášajú.

• Mutagenita/kancerogenita

Nevyskytli sa žiadne údaje o mutagénnom alebo kancerogénnom potenciáli tiklopidínu.

• Reprodukčná toxicita

Skúšky na reprodukčnú toxicitu na potkanoch, myšiach a králikoch neposkytli žiadne údaje o teratogénnom účinku tiklopidínu. Najvyššia denná dávka podaná myšiam (200 mg tiklopidíniumchloridu/kg telesnej hmotnosti) a maternaltoxické denné dávky podané potkanom (400 mg/kg) viedli pri oboch druhoch zvierat k príznakom fetotoxicity (prírastok fetálnych resorpcií, znižovanie fetálneho rastu, poruchy osifikácie). Maternaltoxické denné dávky 200 mg tiklopidíniumchloridu/kg telesnej hmotnosti nemali na králiky nijaký vplyv. Neboli pozorované žiadne poruchy fertility.

3. Farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, hydroxypropylmetylcelulóza, magnéziumstearát, oxid titaničitý, povidón K 25, koloidný oxid kremičitý bezvodý, makrogol 6000.

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/PVC – blister, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

Veľkosti balenia: 20, 30 a 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm, Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0175/00-S

8. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 4.mája 2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20.júla 2007

8. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2015