Písomná informácia pre používateľa

Toctino 10 mg

Toctino 30 mg

mäkké kapsuly

alitretinoín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek,pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Toctino a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Toctino

3. Ako užívať Toctino

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Toctino

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Toctino a na čo sa používa

Liečivo v Toctine je alitretinoín. Patrí do skupiny liekov známych ako retinoidy, ktoré sú podobné vitamínu A. Kapsuly Toctino sú dostupné v dvoch silách, s obsahom 10 mg alebo 30 mg alitretinoínu.

Toctino sa používa na liečbu dospelých so závažnou dlhotrvajúcou formou ekzému rúk, ktorý sa nezlepšil po iných miestnych liečbach zahrňujúcich steroidy. Na liečbu Toctinom musí dohliadať lekár v odbore kožné lekárstvo (dermatológ).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Toctino

Neužívajte Toctino

- ak ste tehotná alebo môžete otehotnieť a nepoužívate účinné opatrenia na zabránenie tehotenstva (pozri nižšie „Tehotenstvo a dojčenie“),

- ak dojčíte,

- ak máte ochorenie pečene,

- ak máte závažné ochorenie obličiek,

- ak máte vysoké hladiny tukov krvi (ako je vysoká hladina cholesterolu alebo zvýšená hladina triglyceridov),

- ak máte neliečené ochorenie štítnej žľazy,

- ak máte vysoké hladiny vitamínu A vo vašom tele (hypervitaminóza A),

- ak ste alergický na alitretinoín, na iné retinoidy (napr. izotretinoín), na arašidy alebo sóju, alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

- ak užívate tetracyklíny (druh antibiotík).

 Ak sa vás niektoré z toho týka, znovu navštívte svojho lekára.

Toctino nesmiete užívať.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Toctino, obráťte sa na svojho lekára:

• Ak ste niekedy trpeli problémami duševného zdravia, zahrňujúcimi depresiu, samovražedné správanie alebo duševné poruchy alebo ak ste užívali lieky na ktorýkoľvek z týchto stavov.

• Ak máte vysoké hladiny tukov v krvi, môžete potrebovať častejšie vyšetrenia krvi. Toctino zvyčajne zvyšuje hladiny tukov v krvi, ako je cholesterol alebo triglyceridy. Ak hladiny tukov vo vašej krvi zostanú vysoké, váš lekár môže znížiť dávku alebo užívanie Toctina ukončiť.

• Ak máte vysoké hladiny cukru v krvi (cukrovku), môžete potrebovať častejšie kontroly hladín cukru v krvi a váš lekár môže začať vašu liečbu nižšou dávkou Toctina.

• Ak ste trpeli ochorením štítnej žľazy. Toctino môže znižovať hladiny hormónu štítnej žľazy. Ak sú hladiny vášho hormónu štítnej žľazy nízke, váš lekár vám môže predpísať lieky nahradzujúce hormóny.

Musíte byť zvlášť opatrný počas liečby:

- ak sa u vás objavia akékoľvek problémy so zrakom, okamžite to povedzte svojmu lekárovi. Možno bude potrebné vysadiť Toctino alebo sledovať váš zrak.

- ak máte pretrvávajúcu bolesť hlavy, nauzeu alebo vracanie (nutkanie na vracanie alebo vracanie) a rozmazané videnie, tieto môžu byť príznakmi stavu nazývaného benígna interkraniálna hypertenzia.

Kapsuly prestaňte okamžite užívať a hneď, ako to bude možné kontaktujte svojho lekára.

- ak máte krvavú hnačku, ihneď prestaňte kapsuly užívať a hneď, ako to bude možné kontaktujte svojho lekára.

- znížte vaše vystavenie sa slnečnému žiareniu a vyhýbajte sa horskému slnku. Vaša pokožka sa môže stať citlivejšou voči slnečnému žiareniu. Predtým, ako sa vystavíte slnečnému žiareniu, použite prípravok na ochranu pred slnkom s vysokým ochranným faktorom (SPF 15 a viac). Ak budete mať počas liečby suchú pokožku a pery, používajte hydratačnú masť alebo krém a balzam na pery.

- znížte prílišnú fyzickú námahu: alitretinoín môže spôsobovať bolesť svalov alebo bolesť kĺbov.

- ak sa u vás objaví suchosť v očiach, môže vám pomôcť zvlhčujúca očná masť alebo kvapky nahradzujúce slzy. Ak používate kontaktné šošovky, možno bude potrebné, aby ste počas liečby alitretinoínom používali okuliare. Suché oči a problémy s videním sa zvyčajne po ukončení liečby vrátia do pôvodného stavu.

- Toctino môže zvýšiť hladiny pečeňových enzýmov. Váš lekár vám počas liečby bude robiť krvné vyšetrenia na kontrolu týchto hladín. Ak zostanú vysoké, váš lekár vám môže znížiť dávku alebo ukončiť liečbu Toctinom.

Deti a dospievajúci

Toctino sa neodporúča pre osoby mladšie ako 18 rokov. Nie je známe, ako účinkuje v tejto vekovej skupine.

Iné lieky a Toctino

Počas užívania Toctina neužívajte iné lieky s obsahom retinoidov (napr. izotretinoín), vitamín A alebotetracyklíny (druh antibiotika). Toto zvyšuje riziko vedľajších účinkov.

 Ak užívate ketokonazol (liek používaný na liečbu infekcií) alebo simvastatín (liek používaný na zníženie hladiny cholesterolu), povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Váš lekár sa môže rozhodnúť, že vám upraví dávku.

 Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. To sa týka aj liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis a rastlinných prípravkov s obsahom ľubovníka bodkovaného.

Tehotenstvo a dojčenie

Dôležité odporúčanie pre ženy

Ak dojčíte, neužívajte Toctino.

• Je pravdepodobné, že liek prestupuje do materského mlieka a môže pôsobiť škodlivo na vaše dieťa.

Ak ste tehotná, neužívajte Toctino.

Je pravdepodobné, že Toctino spôsobí závažné vrodené chyby (v lekárskom jazyku to znamená, že je teratogénny). Liek takisto zvyšuje riziko potratu.

• Ak ste tehotná, nesmiete užívať Toctino.

• Počas liečby alebo mesiac po liečbe Toctinom nesmiete otehotnieť.

Ak ste žena a mohli by ste otehotnieť:

Kvôli riziku vzniku vrodených porúch (poškodenie nenarodeného dieťaťa) nesmiete užívať Toctino, pokiaľ nesplníte nasledujúce PRÍSNE opatrenia:

• Váš lekár vám musí vysvetliť riziko vrodených porúch: porozumiete tomu, prečo nesmiete otehotnieť a čo musíte urobiť, aby ste tomu zabránili.

• Musíte prekonzultovať antikoncepciu (zabránenie počatiu) so svojím lekárom. Ten vám poskytne informácie ako predísť tehotenstvu. Môže vás tiež odporučiť k odborníkovi, aby vám poradil s antikoncepciou.

• Musíte súhlasiť s používaním jednej alebo najlepšie s dvoma účinnými metódami antikoncepcie, zahrňujúcimi prezervatív alebo pesar spolu s prípravkom účinkujúcim proti spermiám mesiac pred užívaním Toctina, počas liečby a mesiac po liečbe. Jeden mesiac predtým, ako začnete liečbu, a na začiatku liečbu vás lekár požiada, aby ste si urobili tehotenský test, ktorý musí byť negatívny.

• Musíte používať antikoncepciu, i keď nemáte menštruáciu alebo v súčasnosti nežijete aktívnym pohlavným životom dovtedy, kým váš lekár nerozhodne, že už definitívne nehrozí riziko tehotenstva (napríklad preto, že vaša maternica bola odstránená).

• Musíte súhlasiť s mesačnými kontrolami a s vykonaním viacerých tehotenských testov počas a približne 5 týždňov po ukončení liečby podľa rozhodnutia lekárom. Tieto testy sa majú vykonať počas prvých 3 dní menštruačného cyklu. Počas liečby a jedného mesiaca po ukončení liečby nesmiete otehotnieť.

• Váš lekár vás (alebo vášho zákonného zástupcu) môže požiadať, aby ste podpísali formulár, ktorý potvrdí, že ste bola poučená o rizikách a že súhlasíte s potrebnými opatreniami.

Predpísanie lieku pre ženy, ktoré môžu otehotnieť, nemá byť na viac ako 30 dní liečby. Pre ďalšiu liečbu je potrebné nové predpísanie lieku. Každý lekársky predpis je platný 7 dní.

 Ak počas liečby Toctinom alebo počas jedného mesiaca po ukončení liečby otehotniete alebo si budete myslieť, že ste tehotná, okamžite prestaňte užívať liek a kontaktujte svojho lekára. Môže vás odporučiť k odborníkovi, aby vám poradil.

Váš lekár vám ukáže písomné informácie o tehotenstve a antikoncepcii určené pre užívateľov Toctina. Ak ste ešte tento materiál nevideli, požiadajte o to svojho lekára.

Odporúčanie pre mužov

Veľmi malé množstvo alitretinoínu je prítomné v semene mužov užívajúcich Toctino, avšak príliš malé na to, aby poškodilo nenarodené dieťa vašej partnerky. Musíte si zapamätať, že sa so svojím liekom nemôžete s nikým deliť, najmä nie so ženami.

Poučenie pre obe pohlavia

Pokiaľ užívate Toctino alebo počas jedného mesiaca po liečbe, nesmiete darovať krv. Ak sa tehotnej žene podá vaša krv, dieťa sa môže narodiť s vrodenými chybami. Váš liek nikdy nedávajte nikomu inému. Po ukončení liečby vráťte nepoužitý liek do lekárne.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Počas liečby môžete v noci zle vidieť. Ak toto u vás nastane, nesmiete viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Toctino obsahuje sójový olej a sorbitol

Ak máte alergiu na arašidy alebo sóju, neužívajte tento liek. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pre užitím Toctina.

3. Ako užívať Toctino

Kedy užívať kapsuly

Kapsuly sa majú užívať s jedlom. Kapsuly sa majú prehltnúť celé a nežuvať.

Aké množstvo užívať

Dávka sa bude pohybovať v rozmedzí 10 ‑ 30 mg jedenkrát denne. Ak vaše telo nemôže tolerovať odporúčanú dávku, môže sa vám predpísať nižšia dávka.

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ako dlho máte kapsuly užívať

Dĺžka liečby je zvyčajne 12 až 24 týždňov, v závislosti od toho, či sa vaše ochorenie zlepší. Ak vaša prvá liečba bola úspešná, v prípade že sa príznaky vrátia, váš lekár vám môže predpísať liečbu s iným trvaním.

Ak užijete viac Toctina, ako máte

Ak ste užili príliš veľa kapsúl alebo niekto iný náhodne užil váš liek, okamžite kontaktujte svojho lekára, lekárnika alebo najbližšiu nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Toctino

Ak zabudnete dávku užiť, urobte tak hneď ako budete môcť. Avšak ak už je takmer čas na vašu ďalšiu dávku, zabudnutú dávku vynechajte a pokračujte ako predtým. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú kapsulu.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

veľmi časté: postihujú viac ako 1 z 10 používateľov

časté: postihujú 1 až 10 zo 100

menej časté: postihujú 1 až 10 z 1 000

zriedkavé: postihujú 1 až 10 z 10 000

Veľmi časté vedľajšie účinky:

• Bolesť hlavy

• Zvýšené hladiny tukov v krvi: vyššie hladiny tukov (triglyceridov) a cholesterolu v krvi.

Časté vedľajšie účinky

• Poruchy krviniek: znížená zrážanlivosť, zníženie počtu červených a bielych krviniek pozorované pri vyšetrení krvi.

• Problémy so štítnou žľazou: znížené hladiny hormónov štítnej žľazy.

• Problémy s očami: zápal oka (konjunktivitída) a okolia očného viečka; pocit sucha a dráždenia v oku.

• Požiadajte lekárnika o vhodné očné kvapky. Ak používate kontaktné šošovky a máte suché oči, môže byť potrebné, aby ste používali okuliare.

• Krv a obehová sústava: sčervenanie.

• Bolesť svalov a kĺbov: bolesť svalov, bolesť kĺbov. Vysoké hladiny odpadových látok pochádzajúcich zo svalov vo vašej krvi počas nadmernej záťaže.

• Problémy kože a vlasov: suchá pokožka, najmä tváre, suché a zapálené pery, začervenanie pokožky, svrbivá kožná vyrážka, zapálená pokožka, vypadávanie vlasov.

• Problémy s pečeňou: zvýšené hladiny pečeňových enzýmov pozorované pri krvných vyšetreniach.

Menej časté vedľajšie účinky

• Problémy s videním zahrňujú rozmazané videnie, skreslené videnie, tmavú plochu na oku (zákal rohovky, šedý zákal).

• Ak je váš zrak poškodený, okamžite prestaňte užívať Toctino a kontaktujte svojho lekára.

• Poruchy kože: svrbivá pokožka, olupovanie kože, vyrážka, suchý ekzém na koži.

• Problémy s ušami, nosom a hrdlom: krvácanie z nosa.

• Poruchy kostí: kostné výrastky, vrátane poruchy chrbtice ‑ ankylozujúcej spondylitídy.

Zriedkavé vedľajšie účinky

• Pretrvávajúca bolesť hlavy súčasne s pocitom na vracanie (nauzea), vracaním (dávením) a zmenami zraku zahrňujúcimi rozmazané videnie. Tieto môžu byť príznakmi benígnej interkraniálnej hypertenzie.

• Ak spozorujte tieto príznaky, okamžite prestaňte užívať Toctino a kontaktujte svojho lekára.

• Krv a obehová sústava: zápal krvných ciev.

Ďalšie vedľajšie účinky

U veľmi malého počtu osôb sa vyskytli ďalšie vedľajšie účinky, ale ich presná častosť výskytu nie je známa:

Závažné alergické reakcie. Medzi ich prejavy patria:

 vyvýšená a svrbivá vyrážka (žihľavka)

 opuch, niekedy postihujúci tvár alebo ústa (angioedém), ktorý spôsobuje ťažkosti s dýchaním

 kolaps.

 Ak sa u vás vyskytnú tieto príznaky, okamžite sa obráťte na svojho lekára. Prestaňte užívať Toctino.

Depresia a iné problémy duševného zdravia. Depresia, vrátane smutnej nálady a pocitu prázdna, zmeny nálady, plačlivosti a emočnej poruchy.

Niektorí pacienti mali sebapoškodzovacie alebo samovražedné myšlienky, pokúsili sa o samovraždu alebo spáchali samovraždu. Títo ľudia sa nemusia javiť ako depresívni.

 Okamžite kontaktujte svojho lekára, ak sa u vás objaví akýkoľvek z týchto problémov duševného zdravia. Váš lekár vám povie, aby ste prestali užívať Toctino. To nemusí byť dostatočné na zastavenie účinkov: možno budete potrebovať ďalšiu pomoc, ktorú môže zariadiť váš lekár.

Problémy s videním počas noci. Problémy s videním po ukončení liečby zvyčajne vymiznú.

Vedľajšie účinky iných liekov zo skupiny ako Toctino.

Tieto účinky doteraz neboli pozorované pri Toctine, avšak nie je možné ich vylúčiť.

Sú veľmi zriedkavé a môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 používateľov.

Poruchy žalúdka a čriev. Závažné bolesti brucha (žalúdka) so závažnými krvavými hnačkami alebo bez nich, nutkanie na vracanie (nauzea) alebo vracanie (vomitus).

 Okamžite prestaňte užívať Toctino a kontaktujte svojho lekára. Toto môžu byť príznaky závažných ochorení čriev.

Diabetes mellitus. Nadmerný smäd, častá potreba močiť, vyšetrenia krvi ukazujú zvýšenie hladiny cukru v krvi. Tieto môžu byť príznakom cukrovky.

Poruchy kostí. Zápal kĺbov, poruchy kostí (oneskorený rast, zmeny v hustote kosti), vyvíjajúce sa kosti môžu prestať rásť.

Poruchy oka a videnia. Farbosleposť a farebné videnie sa môžu zhoršiť; neznášanlivosť kontaktných šošoviek.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok,obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Toctino

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a na blistri po EXP.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 C. Blistre uchovávajte v škatuli na ochranu pred svetlom.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Toctino obsahuje

Liečivo je alitretinoín.

Každá mäkká kapsula obsahuje 10 alebo 30 mg alitretinoínu.

Toctino 10 mg

Ďalšie zložky sú: čistený sójový olej, čiastočne hydrogenovaný sójový olej, stredne nasýtené triacylglyceroly, žltý vosk, tokoferol alfa, želatína, glycerol, tekutý sorbitol (nekryštalizujúci), čistená voda, červený oxid železitý (E172), čierny oxid železitý (E172).

Toctino 30 mg

Ďalšie zložky sú: čistený sójový olej, čiastočne hydrogenovaný sójový olej, stredne nasýtené triacylglyceroly, žltý vosk, tokoferol alfa, želatína, glycerol, tekutý sorbitol (nekryštalizujúci), čistená voda, červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Toctino a obsah balenia

Toctino je dostupný vo forme mäkkých kapsúl.

Toctino 10 mg

Kapsuly sú asi 11 mm dlhé a 7 mm široké, oválne, hnedej farby a s označením „A1“. Kapsuly sú dostupné v blistrových baleniach po 30 kapsúl.

Toctino 30 mg

Kapsuly sú asi 13 mm dlhé a 8 mm široké, oválne, červeno-hnedej farby a s označením „A3“. Kapsuly sú dostupné v blistrových baleniach po 30 kapsúl.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.

Galvaniho 7/A

821 04 Bratislava

Slovenská republika

Výrobca

Swisscaps Grassingerstr. 9

83043 Bad Aibling

Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko, Belgicko, Bulharsko, Česká republika, Dánsko, Estónsko, Fínsko, Francúzsko, Nemecko, Maďarsko, Island, Taliansko, Lotyšsko, Litva, Luxembursko, Malta, Holandsko, Nórsko, Poľsko, Portugalsko, Rumunsko, Slovenská republika, Slovinsko, Španielsko, Spojené kráľovstvo: Toctino

Cyprus, Grécko: Cehado

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v decembri 2013.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Toctino 10 mg

Toctino 30 mg

mäkké kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Toctino 10 mg

Jedna mäkká kapsula obsahuje 10 mg alitretinoínu.

Toctino 30 mg

Jedna mäkká kapsula obsahuje 30 mg alitretinoínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Toctino 10 mg

Sójový olej. Každá 10 mg kapsula obsahuje 176,50 mg sójového oleja.

Sorbitol. Každá 10 mg kapsula obsahuje 20,08 mg sorbitolu.

Toctino 30 mg

Sójový olej. Každá 30 mg kapsula obsahuje 282,40 mg sójového oleja.

Sorbitol. Každá 30 mg kapsula obsahuje 25,66 mg sorbitolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula.

Toctino 10 mg: oválne kapsuly hnedej farby, približne 11 mm dlhé a 7 mm široké, s označením „A1“.

Toctino 30 mg: oválne kapsuly červeno-hnedej farby, približne 13 mm dlhé a 8 mm široké, s označením „A3“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Toctino je indikovaný u dospelých pacientov, ktorí trpia závažnou chronickou formou ekzému na rukách, ktorý nereaguje na liečbu silnými lokálne používanými kortikosteroidmi.

U pacientov, u ktorých má ekzém prevažne hyperkeratický charakter je väčšia pravdepodobnosť, že budú reagovať na liečbu ako u tých pacientov, u ktorých sa ekzém prejavuje prevažne ako kožné ochorenie (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Toctino smú predpisovať iba dermatológovia alebo lekári so skúsenosťami s používaním systémových retinoidov, ktorí majú dostatočné vedomosti o rizikách spojených s liečbou systémovými retinoidmi a o požiadavkách na monitorovanie. U žien v plodnom veku sa má predpísanie Toctina obmedziť na 30 dní liečby a pokračovanie v liečbe si vyžaduje nové predpísanie lieku. V optimálnom prípade sa má v ten istý deň vykonať tehotenský test, predpísať a vydať Toctino. K vydaniu Toctina má dôjsť počas maximálne 7 dní od jeho predpísania.

Odporúčané rozmedzie dávky Toctina je 10 – 30 mg jedenkrát denne.

Odporúčaná úvodná dávka Toctina je 30 mg jedenkrát denne. U pacientov s neprijateľnými nežiaducimi účinkami pri vyššej dávke sa môže zvážiť zníženie dávky na 10 mg jedenkrát denne. V štúdiách zameraných na sledovanie 10 mg a 30 mg denných dávok viedli obidve dávky k vymiznutiu ochorenia. Denná dávka 30 mg poskytovala rýchlejšiu odpoveď a vyšší počet odpovedí. Denná dávka 10 mg sa spájala s menším počtom nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4 a časť 5.1).

Dĺžka liečby Toctinom môže byť 12 až 24 týždňov v závislosti od odpovede. U pacientov, u ktorých po 12 týždňoch stále pretrváva závažná forma ochorenia sa má zvážiť prerušenie liečby. V prípade relapsu môže ďalšie trvanie liečby Toctinom znamenať prínos pre pacientov.

Kapsuly sa majú užívať jedenkrát denne s jedlom.

Toctino sa nesmie predpisovať v prípade, ak sa ekzém u pacienta môže adekvátne zvládnuť štandardnými opatreniami, ktoré zahrňujú ochranu pokožky, ochranu pred alergénmi a dráždivými látkami a liečbu pomocou účinných lokálne aplikovaných kortikosteroidov.

Pediatrická populácia

Toctino sa neodporúča používať u pacientov mladších ako 18 rokov.

4.3 Kontraindikácie

Absolútnou kontraindikáciou pri liečbe Toctinom je gravidita (pozri časť 4.6).

Toctino je kontraindikovaný u žien v plodnom veku, pokiaľ sa nesplnia všetky podmienky programu na prevenciu tehotenstva (pozri časť 4.4).

Toctino obsahuje sójový olej a sorbitol. Pacienti alergickí na arašidy, sóju alebo so zriedkavou vrodenou neznášanlivosťou fruktózy nesmú tento liek užívať.

Toctino je u dojčiacich matiek kontraindikovaný.

Toctino je tiež kontraindikovaný u pacientov:

• s insuficienciou pečene

• so závažnou formou insuficiencie obličiek

• s neliečenou hypercholesterolémiou

• s neliečenou hypertriglyreridémiou

• s liečeným hypotyreoidizmom

• s nadbytkom vitamínu A

• s precitlivenosť na alitretinoín, iné retinoidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, najmä pri alergiách na arašidy alebo sóju.

• súbežne užívajúcich tetracyklíny (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Program na prevenciu otehotnenia

Tento liek je TERATOGÉNNY.

Toctino je kontraindikovaný u žien v plodnom veku, pokiaľ sa nesplnia všetky nasledujúce podmienky programu na prevenciu otehotnenia:

• pacientka rozumie rizikám teratogenity

• pacientka rozumie potrebe pravidelného sledovania v mesačných intervaloch

• pacientka rozumie a súhlasí s nevyhnutnosťou používania účinnej antikoncepcie bez prerušenia, 1 mesiac pred začiatkom liečby, počas liečby a 1 mesiac po ukončení liečby a že musí používať minimálne jednu alebo najlepšie dve doplňujúce formy antikoncepcie zahrňujúce bariérovou metódu

• i keď sa u pacientky nevyskytuje menštruačné krvácanie, musí nasledovať všetky odporúčania o účinnej antikoncepcii

• pacientka je schopná splniť opatrenia pre účinnú antikoncepciu.

• pacientka je informovaná a rozumie prípadným následkom tehotenstva a potrebám okamžitej konzultácie, ak nastane riziko vzniku tehotenstva

• pacientka rozumie potrebe a súhlasí s podstúpením tehotenského testu pred, počas a 5 týždňov po ukončení liečby

• pacientka potvrdila, že porozumela rizikám a nevyhnutným opatreniam, ktoré sa spájajú s užívaním Toctina.

Tieto podmienky sa týkajú tiež žien, ktoré v súčasnosti nežijú pohlavne aktívnym životom, pokiaľ predpisujúci lekár nezváži, že existujú dostatočné dôvody, ktoré nenaznačujú riziko vzniku tehotenstva.

Predpisujúci lekár sa musí uistiť, že:

• pacientka súhlasí s podmienkami na prevenciu otehotnenia uvedenými vyššie, vrátane potvrdenia, že im dostatočne dobre rozumie

• pacientka vzala na vedomie vyššie uvedené podmienky

• pacientka používa minimálne jednu a najlepšie dve metódy účinnej antikoncepcie, zahrňujúcich bariérovú metódu, minimálne 1 mesiac pred začiatkom liečby a pokračuje v používaní účinnej antikoncepcie počas liečby a minimálne 1 mesiac po ukončení liečby.

• boli získané negatívne výsledky tehotenských testov pred, počas a 5 týždňov po ukončení liečby. Dátumy a výsledky tehotenských testov sa majú zaznamenať.

Antikoncepcia

Pacientkám musia byť poskytnuté dostatočné informácie o prevencii otehotnenia a v prípade, že nepoužívajú účinnú antikoncepciu, majú byť poučené o antikoncepcii.

Minimálnou požiadavkou na pacientky s možnosťou otehotnenia je nutnosť používať aspoň jednu účinnú metódu antikoncepcie. Pacientky by mali používať najlepšie dve doplňujúce formy antikoncepcie zahrňujúce bariérovú metódu. V antikoncepcii sa má pokračovať minimálne 1 mesiac po ukončení liečby Toctinom, aj v prípade pacientok bez menštruačného krvácania.

Tehotenský test

V súlade s národným postupom sa počas prvých 3 dní menštruačného cyklu pod lekárskym dohľadom odporúčajú vykonať tehotenské testy s minimálnou citlivosťou 25 mIU/ml nasledovne:

Mesiac pred začiatkom liečby

Kvôli vylúčeniu možnosti tehotenstva pred začiatkom používania antikoncepcie sa odporúča, aby sa na úvod vykonal tehotenský test pod dohľadom lekára a dátum a výsledky sa zaznamenali. U pacientok bez pravidelnej menštruácie má načasovanie tehotenského testu zodpovedať sexuálnej aktivite pacientky a má sa u pacientky vykonať približne 3 týždne po nechránenom pohlavnom styku. Predpisujúci lekár má pacientku poučiť o antikoncepcii.

Na začiatku liečby

Tehotenský test pod dohľadom lekára sa má tiež vykonať počas konzultácie, keď sa Toctino predpisuje alebo počas 3 dní pred návštevou predpisujúceho lekára a smie sa vykonať neskôr v prípade, že pacientka používala účinnú antikoncepciu počas minimálne 1 mesiaca. Tento test má potvrdiť, že pacientka na začiatku liečby Toctinom nie je tehotná.

Kontrolné návštevy

Kontrolné návštevy sa majú naplánovať v 28‑dňových intervaloch. Môže sa určiť nutnosť opakovaného tehotenského testu pod lekárskych dohľadom každý mesiac pri zvažovaní medzi ďalšou pohlavnou aktivitou pacientky a súčasnou menštruáciou v anamnéze (abnormálna menštruácia, vynechaný cyklus alebo amenorea). Ak je to potrebné, ďalší tehotenský test pod dohľadom lekára sa má vykonať v deň návštevy z dôvodu predpísania lieku alebo počas 3 dní pred návštevou predpisujúceho lekára.

Koniec liečby

Päť týždňov po ukončení liečby majú ženy podstúpiť záverečný tehotenský test, aby sa vylúčilo tehotenstvo.

Obmedzenia pri predpisovaní a vydávaní

Predpisovanie Toctina ženám v plodnom veku sa má obmedziť na 30 dní liečby a pokračovanie v liečbe si vyžaduje nové predpísanie lieku. V optimálnom prípade sa má v ten istý deň vykonať tehotenský test, predpísať a vydať Toctino. K vydaniu Toctina má dôjsť počas maximálne 7 dní od predpísania.

Pacienti mužského pohlavia

Malé množstvo alitretinoínu bolo stanovené v semene zdravých dobrovoľníkov užívajúcich 40 mg alitretinoínu a neexistujú náznaky akumulácie lieku v semene. Za predpokladu úplnej vaginálnej absorpcie by tieto množstvá mali zanedbateľný vplyv na endogénne plazmatické hladiny u partnerky, a preto v prípade tehotnej partnerky nepredstavujú riziko pre plod. Na základe predklinických zistení môže byť fertilita u mužov ovplyvnená liečbou Toctinom (pozri časť 5.3).

Pacientom mužského pohlavia sa má pripomenúť, že sa so svojím liekom nemôžu s nikým deliť, najmä nie zo ženami.

Ďalšie upozornenia

Pacienti majú byť poučení, aby nikdy nedávali tento liek inej osobe a všetky nepoužité kapsuly na konci liečby vrátili do lekárne.

V dôsledku možného rizika pre plod tehotnej prijímateľky transfúzie nesmú pacienti počas liečby a 1 mesiac po prerušení liečby Toctinom darovať krv.

Edukačný materiál

Za účelom pomôcť predpisujúcim lekárom, lekárnikom a pacientom pri predchádzaní expozície alitretinoínu u plodu, držiteľ rozhodnutia o registrácii pripraví edukačný materiál pre zvýraznenie upozornení o teratogenite Toctina, pre poskytnutie rady o antikoncepcii pred začiatkom liečby a poskytnutie rady o potrebe vykonávania tehotenského testu. Kompletná informácia o teratogénnom riziku pre pacienta a prísne opatrenia pre prevenciu tehotenstva špecifikované v programe prevencie tehotenstva má lekár poskytnúť všetkým pacientom oboch pohlaví.

Psychické poruchy

U pacientov liečených systémovými retinoidmi, vrátane alitretinoínu, sa zaznamenala depresia, zhoršenie depresie, úzkosť, sklony k agresivite, zmeny nálady, psychotické príznaky a veľmi zriedkavo samovražedné myšlienky, pokusy o samovraždu a samovražda. Osobitnú pozornosť je potrebné venovať pacientom s depresiou v anamnéze, a preto u pacientov liečených alitretinoínom sa má výskyt príznakov depresie sledovať a ak je to potrebné, má sa im odporučiť príslušná liečba. Samotné prerušenie liečby však nemusí byť dostatočné na zmiernenie príznakov, a preto môže byť nevyhnutné ďalšie psychiatrické a psychologické vyšetrenie.

UV svetlo

Účinky UV svetla sú zosilnené pri liečbe retinoidmi, preto sa majú pacienti vyhýbať nadmernému vystaveniu sa slnečnému žiareniu a nekontrolovanému používaniu horského slnka. V prípade potreby sa má použiť ochranný prostriedok pri opaľovaní s vysokým ochranným faktorom minimálne SPF 15.

Pacientom, u ktorých sa vyskytne suchá pokožka a pery, sa má odporučiť používať hydratačnú masť alebo krém a balzam na pery.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Liečba inými systémovými retinoidmi bola spojená so zmenami postihujúcimi kosti, ktoré zahrňovali predčasné uzatvorenie epifyzálnych štrbín, zhrubnutie kostí a kalcifikáciu šliach a väziva.

U pacientov liečených alitretinoínom sa pozorovala bolesť svalov, bolesť kĺbov a zvýšené hladiny kreatinínfosfokinázy v sére.

Poruchy oka

Liečba alitretinoínom sa spájala so suchými očami. Príznaky zvyčajne vymiznú po prerušení liečby. Suchosť v očiach môže zmierniť aplikácia hydratačných očných mastí alebo aplikácia umelých sĺz. Môže sa objaviť intolerancia na kontaktné šošovky, ktorá si u pacienta počas liečby môže vyžadovať používanie okuliarov.

Liečba systémovými retinoidmi bola spojená s korneálnym zákalom a keratitídou. U pacientov liečených alitretinoínom sa zaznamenalo zhoršenie nočného videnia. Účinky zvyčajne vymiznú po prerušení liečby.

Pacientom, u ktorých sa objavili ťažkosti so zrakom, sa má odporučiť návšteva oftalmológa. Môže byť potrebné liečbu alitretinoínom ukončiť.

Benígna intrakraniálna hypertenzia

Liečba systémovými retinoidmi vrátane liečby alitretinoínom sa spájala s výskytom benígnej intrakraniálnej hypertenzie, pričom niektoré prípady boli zapríčinené súbežnou liečbou tetracyklínmi (pozri časti 4.3 a 4.5). Príznaky a symptómy benígnej intrakraniálnej hypertenzie zahrňujú bolesť hlavy, nauzeu a vracanie, poruchy zraku a papiloedém. Pacienti, u ktorých sa objavia príznaky benígnej intrakraniálnej hypertenzie, musia okamžite prerušiť užívanie alitretinoínu.

Metabolizmus tukov

Alitretinoín sa spájal so zvýšenými hladinami plazmatického cholesterolu a triglyceridov. Majú sa monitorovať sérové hladiny cholesterolu a triglyceridov (hladiny nalačno).

Liečba alitretinoínom sa má prerušiť, ak hypertriglyceridémiu nie je možné udržiavať na prijateľných hodnotách alebo ak sa objavia príznaky pankreatitídy (pozri časť 4.8). Hladiny triglyceridov presahujúce 800 mg/dl (9 mmol/l) sú niekedy spojené so vznikom akútnej pankreatitídy, ktorá môže byť smrteľná.

Funkcia štítnej žľazy

U pacientov liečených alitretinoínom boli zistené zmeny pri vyšetreniach funkcie štítnej žľazy, najčastejšie označované ako reverzibilné zníženie hladín hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH) a T4 (voľný tyroxín).

Poruchy pečene a žlčových ciest

Liečba inými systémovými retinoidmi bola spojená s dočasnými a reverzibilnými zvýšeniami hladín hepatálnych transamináz. V prípade pretrvávajúceho klinicky relevantného zvýšenia hladín transamináz sa má zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Systémovo podávané retinoidy boli u pacientov bez intestinálnych ochorení v anamnéze spojené so IBD (zápalovými ochoreniami čreva vrátane Crohnovej choroby). V prípade výskytu vážnej formy hnačky je potrebné zvážiť diagnózu IBD a liečbu alitretinoínom je potrebné okamžite prerušiť.

Alergické reakcie

Pri systémových retinoidoch sa zaznamenali zriedkavé anafylaktické reakcie, v niektorých prípadoch po predchádzajúcej miestnej aplikácii retinoidov. Zriedkavo boli zaznamenané kožné alergické reakcie. Zaznamenali sa závažné prípady alergickej vaskulitídy, často s purpurou (hematómy a červené plochy) na končatinách a extrakutánne. Závažné alergické reakcie si vyžadujú prerušenie liečby a pozorne sledovanie.

Vysoko rizikoví pacienti

Pacienti s diabetes mellitus, obezitou, kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi alebo poruchami metabolizmu tukov, ktorí sú liečení alitretinoínom, si vyžadujú častejšie kontroly sérových hladín lipidov a /alebo hladín glukózy v krvi. Odporúča sa, aby títo pacienti začínali liečbu dávkou 10 mg jedenkrát denne a dávka sa má v prípade potreby titrovať na maximálne 30 mg.

Sorbitol

Kapsuly Toctino obsahujú sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetická interakcia

Alitretinoín je metabolizovaný pomocou cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4).

Pacientky majú byť vopred upozornené, aby sa samovoľne neliečili rastlinnými prípravkami s obsahom ľubovníka bodkovaného, pretože boli pozorované interakcie s hormonálnymi kontraceptívami na základe hlásení o medzimenštruačnom krvácaní po orálnych kontraceptívach krátko po začatí užívania prípravkov s obsahom ľubovníka bodkovaného. U pacientok, ktoré užívali kombinované hormonálne kontraceptíva a tiež niektoré prípravky s obsahom ľubovníka bodkovaného, sa zaznamenal výskyt tehotenstva.

Súbežné podávanie s inhibítormi CYP3A4 ako je ketokonazol zvyšuje plazmatické hladiny alitretinoínu a môže sa vyžadovať zníženie dávky. Vplyv iných inhibítorov CYP3A4 sa neskúmal. Alitretinoín neovplyvňoval farmakokinetiku ketokonazolu.

Pri súbežnom podávaní alitretinoínu bolo zistené zníženie plazmatickej hladiny simvastatínu o 16 %. Vplyv na iné podobné lieky sa neskúmal. Simvastatín neovplyvňoval farmakokinetiku alitretinoínu.

Neboli zistené žiadne farmakokinetické interakcie pri súbežnom podávaní alitretinoínu s cyklosporínom alebo perorálnymi kontraceptívami na báze etynylestradiolu a norgestimátu.

Farmakodynamické interakcie

Pacienti nesmú užívať vitamín A alebo iné retinoidy, pretože súbežné užívanie vedie k riziku vzniku hypervitaminózy A.

Pri súbežnom užívaní retinoidov s tetracyklínmi sa zaznamenali prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie (pseudotumor cerebri). Z tohto dôvodu sa má predísť súbežnej liečbe tetracyklínmi (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Absolútnoukontraindikáciou liečby Toctinom je gravidita (pozri časť 4.3). Ak počas liečby Toctinom alebo mesiac po prerušení liečby napriek upozorneniam o zabránení tehotenstva dôjde k otehotneniu, existuje vysoké riziko veľmi ťažkých a závažných foriem malformácií plodu.

Alitretinoín je retinoid, a preto je silným teratogénom. Malformácie plodu súvisiace s expozíciou retinoidom zahŕňajú abnormality centrálneho nervového systému (hydrocefalus, cerebelárne malformácie/abnormality, mikrocefalus), dysmorfiu tváre, rázštep podnebia, abnormality vonkajšieho ucha (absencia vonkajšieho ucha, malé alebo absentujúce vonkajšie zvukovody), očné abnormality (mikroftalmia), kardiovaskulárne abnormality (konotrunkálne malformácie napr. Fallotova tetralógia, transpozícia veľkých ciev, defekty septa), abnormality týmusu a abnormality prištítnych teliesok. Vyskytuje sa taktiež zvýšený výskyt spontánnych potratov.

Ak počas liečby Toctinom pacientka otehotnie, liečba sa musí ukončiť a kvôli prehodnoteniu a odporúčaniam sa má pacientke odporučiť návšteva lekára, ktorý je odborníkom alebo má skúsenosti s teratológiou.

Laktácia

Alitretinoín je vysoko lipofilný, z tohto dôvodu je prechod alitretinoínu do materského mlieka veľmi pravdepodobný. Užívanie alitretinoínu je u dojčiacich matiek kontraindikované, z dôvodu potenciálneho rizika pre dieťa vystavené jeho pôsobeniu.

Fertilita

Malé množstvo alitretinoínu bolo stanovené v semene zdravých dobrovoľníkov užívajúcich 40 mg alitretinoínu a neexistujú náznaky akumulácie lieku v semene. Za predpokladu úplnej vaginálnej absorpcie by tieto množstvá mali zanedbateľný vplyv na endogénne plazmatické hladiny u partnerky, a preto nepredstavujú riziko pre plod v prípade tehotnej partnerky. Na základe predklinických zistení môže byť fertilita u mužov ovplyvnená liečbou Toctinom (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

U pacientov liečených alitretinoínom a inými retinoidmi sa zaznamenalo zhoršenie nočného videnia. Pacienti majú byť o tomto potenciálnom probléme poučení a upozornení, aby pri vedení vozidla a obsluhe strojov boli opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky lieku (NÚL), ktoré sa pozorovali pri liečbe alitretinoínom, sú bolesť hlavy (pri 30 mg: 21 %; pri 10 mg: 11 %), sčervenanie (pri 30 mg: 5,9 %; pri 10 mg: 1,6 %) a zmeny v laboratórnych vyšetreniach týkajúce sa zvýšených hladín triglyceridov (pri 30 mg: 35,4 %; pri 10 mg: 17 %), zvýšených hladín cholesterolu (pri 30 mg: 27,8 %; pri 10 mg: 16,7 %), znížených hladín hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH, pri 30 mg: 8,4 %; pri 10 mg: 6 %) a znížených hladín voľného tyroxínu T4 (pri 30 mg: 10,5 %; pri 10 mg: 2,9 %). Tieto NÚL sú závislé od dávky, a preto sa môžu zmierniť pri znížení dávky.

¹⁾Výskyt nežiaducich účinkov nebol vyšší ako ten, ktorý sa pozoroval v placebom kontrolovanej skupine.

S používaním retinoidov, vrátane alitretinoínu, boli spojené účinky na psychiku, najmä depresia, zmeny nálady a samovražedné myšlienky. Z klinických skúšaní boli vyradení pacienti s anamnézou alebo súčasnými psychickými poruchami, ktorí boli sledovaní pre depresiu podľa skóre CES‑D (Centrum pre epidemiologické skúšania ‑ depresia). Liečba alitretinoínom sa nespájala so zmenami v skóre CES–D.

Nasledujúce nežiaduce účinky neboli zistené v klinických štúdiách s alitretinoínom, tieto však boli zaznamenané počas liečby inými retinoidmi: zápalové ochorenia čreva, diabetes mellitus, farbosleposť (poruchy farebného videnia) a intolerancia kontaktných šošoviek (pozri časť 4.4)

So systémovou liečbou retinoidmi boli spojené zmeny mineralizácie kostí a extraoseálne kalcifikácie. V klinických štúdiách s alitretinoínom boli degeneratívne zmeny chrbtice a kalcifikácie väzív častým nálezom u pacientov s chronickým ekzémom rúk ešte pred liečbou (na začiatku), len s malou progresiou u malého počtu pacientov počas liečby. Tieto zistenia boli konzistentné s degeneratívnymi zmenami závislými od veku. Vyšetrenie kostnej denzity (DXA) nepreukázalo vplyv na mineralizáciu kostí závislú od dávky.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Alitretinoín je derivátom vitamínu A. Alitretinoín sa podával v onkologických klinických štúdiách pri dávkovaní 10‑krát vyššom ako je dávkovanie pri chronickej forme ekzému na ruke. Pozorované nežiaduce účinky boli zhodné s toxicitou retinoidov a zahrňovali závažnú formu bolesti hlavy, hnačku, sčervenanie tváre a hypertriglyceridémiu. Tieto nežiaduce účinky boli reverzibilné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné dermatologiká

ATC kód: D11AH04

Mechanizmus účinku

Farmakologický účinok retinoidov sa môže vysvetľovať ich vplyvom na proliferáciu bunky, bunkovú diferenciáciu, apoptózu, angiogenézu, keratinizáciu, sekréciu kožného mazu a imunomoduláciu. Na rozdiel od ostatných retinoidov, ktoré sú špecifickými agonistami RAR alebo RXR receptorov, alitretinoín sa viaže na obidve skupiny týchto receptorov. Mechanizmus účinku alitretinoínu pri chronickej forme ekzému rúk nie je známy. Alitretinoín preukázal imunomodulačné a protizápalové účinky, ktoré súvisia so zápalovým procesom na koži. Ligandy CXCR3 a chemokíny CCL20, ktoré sa vyplavujú pri ekzémových léziách kože, sú v keratinocytoch stimulovaných cytokínmi a kožných endoteliálnych bunkách alitretinoínom potláčané. Navyše alitretinoín potláča expanziu podskupín cytokínmi aktivovaných leukocytov a antigén prezentujúcich buniek.

Zistilo sa, že alitretinoín u ľudí ovplyvňuje tvorbu kožného mazu len minimálne.

Klinická účinnosť

Bezpečnosť a účinnosť Toctina u pacientov so závažnou chronickou formou ekzém rúk (CHE), ktorá je odolná voči lokálne aplikovaným kortikoidom, bola stanovená v dvoch randomizovaných dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3.

Primárnym cieľom týchto štúdií bol podiel pacientov, ktorí dosiahnu na konci liečby pri celkovom hodnotení lekárom (PGA) hodnotenie čisté alebo takmer čisté ruky. Trvanie liečby bolo 12 až 24 týždňov.

Klinické skúšanie BACH (Prínos alitretinoínu v liečbe chronickej dermatitídy rúk, Benefit of Alitretinoin in Chronic Hand Dermatitis Study) zahrňovalo 1 032 pacientov so závažnou formou CHE, ktorí neodpovedali alebo odpovedali krátkodobo (úvodne zlepšenie a zhoršenie choroby napriek pokračovaniu liečby) na účinné lokálne aplikované kortikosteroidy alebo tieto účinné lokálne aplikované kortikosteroidy netolerovali. Boli zahrnuté všetky fenotypy CHE: hyperkeratóza (87 %), pomfolyx (27 %), dermatitída špičiek prstov (43 %) a iné (15 %). V podstate všetci pacienti mali znaky zápalu kože, s nálezom erytému a/alebo vezikúl. V porovnaní s placebom viedla liečba alitretinoínom k signifikantne vyššiemu podielu pacientov s čistými/takmer čistými rukami. Odpovede záviseli od dávky (pozri tabuľku 2). Počet odpovedí rôznych subtypov CHE taktiež závisel od dávky s výnimkou pacientov s pomfolyxom (pozri tabuľku 3).

Tabuľka 2: Parameter primárnej účinnosti – výsledky

	Alitretinoín
Primárny cieľ	10 mg	30 mg	Placebo
ITT populácia	N=418	N=409	N=205
PaGA na konci skúšania Celkový počet odpovedí Čisté Takmer čisté	115 (27,5 %) 39 ( 9,3 %) 76 (18,2 %)	195 (47,7 %) 90 (22,0 %) 105 (25,7 %)	34 (16,6 %) 6 ( 2,9 %) 28 (13,7 %)
Porovnanie s placebom	p = 0,004	p = <0,001

Tabuľka 3: Počet odpovedí podľa subtypov CHE

Podtyp CHE (% z populácie ITT)	Hyperkeratický (64 %)	Hyperkeratický/pomfolyxový (22 %)	Pomfolyxový (5 %)
Pomer odpovedí (PaGA)	30 mg: 54 % 10 mg: 30 % Placebo: 12 %	30 mg: 33 % 10 mg: 23 % Placebo: 12 %	30 mg: 33 % 10 mg: 22 % Placebo: 30 %

Sekundárne ciele zahrňovali podiely pacientov, ktorí dosiahnu najmenej zmiernenie ochorenia, čas do dosiahnutia čistých alebo takmer čistých rúk, redukciu celkového symptómového skóre lézií, celkové hodnotenie závažnosti ochorenia pacientom (PaGA), redukciu šírenia ochorenia (pozri tabuľku 4). Pacienti s čistými/takmer čistými rukami na konci liečby boli sledovaní nasledujúcich 24 týždňov. Počas tohto obdobia nebola dovolená liečba žiadnym aktívnym liekov na CHE. Relaps bol definovaný ako 75 % úvodného celkového symptómového skóre lézií (TLSS).

Tabuľka 4: Parametre sekundárnej účinnosti – výsledky

	Alitretinoín
Ukazovatele účinnosti	10 mg	30 mg	Placebo
ITT populácia	N=418	N=409	N=205
Počet čiastočných odpovedí (čisté, takmer čisté alebo zmiernenie ochorenia)	207 (49,5 %)	254 (62,1 %)	74 (36,1 %)
PaGA (čisté alebo takmer čisté)	101 (24,2 %)	163 (39,9 %)	31 (15,1 %)
priemerné TLSS (zmeny priemerného % oproti východziemu)	-50,79 (n=411)	-60,80 (n=408)	-37,30 (n=204)
Šírenie ochorenia (zmeny priemerného % oproti východziemu)	-40,01 (n=402)	-54,15 (n=391)	-31,93 (n=197)

Počet odpovedajúcich pacientov bez pozorovaného relapsu na konci 24‑týždňového sledovania je uvedený nižšie v tabuľke 5. V tejto analýze u väčšiny respondentov, ktorí užívali 10 mg a 30 mg alitretinoínu, nedochádzalo na konci sledovaného obdobia k recidíve.

Tabuľka 5: Počet relapsov* na konci sledovania

	Alitretinoín		Placebo N=205
	10 mg N=418	30 mg N=409
Respondenti	115 (100 %)	195 (100 %)	34 (100 %)
Bez relapsu	81 (70,4 %)	122 (62,6 %)	19 (55,9 %)

* Korešponduje s výpočtom metódou dosadenia posledných dostupných hodnôt (last-observation-carried-forward (LOCF)).

Následná štúdia (druhá štúdia fázy 3) sledovala účinnosť a bezpečnosť trvania druhej liečby u pacientov, ktorí predtým odpovedali (kohorta A) a ktorí neodpovedali na liečbu (kohorta B). Pacienti v kohorte A, ktorí v predchádzajúcej štúdii odpovedali, ale došlo u nich k recidíve, boli randomizovaní na rovnaké dávky, aké dostávali v úvodnej liečbe (10 alebo 30 mg), alebo na placebo v pomere 2:1. U pacientov, u ktorých došlo k relapsu a ktorí znovu dostávali dávku 30 mg, dosiahlo čisté/takmer čisté ruky 80 %, v príslušnej placebo skupine to bolo 8 % (p<0,001). U pacientov, u ktorých došlo k relapsu a ktorí znovu dostávali dávku 10 mg, dosiahlo čisté/takmer čisté ruky 48 %, v príslušnej placebo skupine to bolo 10 % (p=0,1). Pacienti, ktorí v predchádzajúcom skúšaní odpovedali na liečbu placebom, dostávali aj v tomto následnom skúšaní placebo. Mnohí z týchto pacientov znovu odpovedali na liečbu placebom (69,2 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia alitretinoínu z gastrointestinálneho traktu je rôzna a úmerná dávke v rámci terapeutického rozsahu 10 – 30 mg. Absolútna biologická dostupnosť alitretinoínu nebola stanovená. Ak sa alitretinoín užíva s jedlom, systémová expozícia je 4‑násobne zvýšená a variabilita expozície je znížená. Z tohto dôvodu sa má alitretinoín užívať s jedlom.

Distribúcia

Alitretinoín sa silne viaže na plazmatické bielkoviny. Distribučný objem alitretinoínu u ľudí nebol stanovený, ale štúdie na zvieratách naznačujú väčší distribučný objem ako je extracelulárny objem.

Biotransformácia

Alitretinoím sa metabolizuje oxidáciou v pečeni prostredníctvom izoenzýmov CYP3A4 na 4‑oxo‑alitretinoín. Obe zlúčeniny podliehajú izomerizácii na kyselinu all‑transretinovú a kyselinu 4‑oxo‑all‑transretinovú. Po perorálnom užití je podiel metabolitov v plazme na systémovej expozícii alitretinoínu približne 35 % až 80 % pre 4‑oxo‑alitretinoín. Hlavný metabolit 4‑oxo‑alitretinoín podlieha ďalej glukuronidizácii a eliminuje sa močom. Alitretinoín je degradovaný podobne ako vitamín A postupným štiepením uhlíkovej časti reťazca.

Počas 12‑ až 24‑týždňového obdobia liečby dávkou 10 alebo 30 mg ostávala expozícia alitretinoínu stabilná.

Eliminácia

Alitretinoín je endogénny retinoid. Koncentrácie alitretinoínu sa vracajú na normálne hodnoty počas 1 až 3 dní od ukončenia liečby.

Exkrécia izotopom značeného alitretinoínu bola takmer úplná, pričom sa vylúčilo približne 94 % podanej dávky. Izotopom značený materiál sa vylučoval hlavne močom a v menšom množstve (približne 30 %) stolicou. Najviac zastúpená exkrečná zlúčenina je glukuronid 4‑oxo‑alitretinoínu predstavujúci 6,5 % dávky v moči.

Eliminačný polčas nezmeneného alitretinoínu sa pohybuje v rozmedzí 2 až 10 hodín. Alitretinoín a jeho 4‑oxo‑metabolit nepodliehajú akumulácii.

Farmakokinetika v určitých skupinách populácie

Pohlavie, hmotnosť a vek pacientov neovplyvňovali farmakokinetiku alitretinoínu v štúdiách farmakokinetiky.

Farmakokinetika alitretinoínu u pacientov s CHE bola podobná ako u zdravých dobrovoľníkov.

Kinetika alitretinoínu nebola skúmaná u pacientov s pečeňovou alebo závažnou obličkovou nedostatočnosťou, ani u pacientov mladších ako 18 rokov (pozri časť 4.3).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Tak ako pri iných retinoidoch, aj pri alitretinoíne bola akútna toxicita u myší a potkanov nízka. Po intraperitoneálnom podaní bola LD₅₀> 4 000 mg/kg po 24 hodinách a 1 400 mg/kg po 10 dňoch. Približná LD₅₀po perorálnom podaní u potkanov bola 3 000 mg/kg.

Chronická toxicita

Alitretinoín sa skúšal v dlhodobých štúdiách počas 9 mesiacov u psov a 6 mesiacov u potkanov. Známky toxicity záviseli od dávky a vyskytovali sa pri expozíciách podobným terapeutickej expozícii u ľudí hodnotenej podľa AUC. Účinky boli charakteristické pre retinoidy (zhodné s hypervitaminózou A) a obvykle boli spontánne reverzibilné.

Teratogenita

Podobne ako iné retinoidy, aj alitretinoín vykazoval teratogenitu in vitro aj in vivo.

Vzhľadom na teratogénny potenciál alitretinoínu musia ženy vo fertilnom veku počas liečby alitretinoínom a jeden mesiac po liečbe prísne dodržiavať opatrenia brániace otehotneniu (pozri časť 4.3, časť 4.4 a časť 4.6).

Fertilita

Alitretinoín bol skúšaný v štúdiách fertility a včasného embrionálneho vývoja u potkanov. Pri najvyšších skúšaných dávkach neboli zistené žiadne účinky na samčie alebo samičie reprodukčné parametre. Avšak systémová expozícia v tejto štúdii nedosahovala hladiny zistené u pacientov.

Tak ako pri ostatných retinoidoch sa v experimentoch na zvieratách zistili reverzibilné vplyvy na samčie reprodukčné orgány v podobe porušenej spermatogenézy a pridružených degeneratívnych lézií semenníkov. Bezpečnostné rozpätie u psov v zmysle toxicity, pri ktorej nie sú pozorované žiadne nežiaduce účinky na samčie reprodukčné orgány, bolo 1 – 6 pri 30 mg dávke určenej pre ľudí.

Mutagenita

Alitretinoín v in vitro ani in vivo testoch nevykazoval mutagenitu.

Karcinogenita

Alitretinoín sa hodnotil v 2‑ročných štúdiách karcinogenity u potkanov a myší. Od dávky závislá toxicita špecifická pre retinoidy sa pozorovala pri vyšších dávkach, ale karcinogénny potenciál sa nezaznamenal.

Fototoxicita

Zistilo sa, že alitretinoín je fototoxický in vitro a in vivo.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kapsula obsahuje:

Čistený sójový olej

Čiastočne hydrogenovaný sójový olej

Stredne nasýtené triacylglyceroly

Žltý vosk

Tokoferol alfa

Obal kapsuly:

Toctino 10 mg

Želatína

Glycerol

Tekutý sorbitol (nekryštalizujúci)

Čistená voda

Červený oxid železitý (E172)

Čierny oxid železitý (E172)

Toctino 30 mg

Želatína

Glycerol

Tekutý sorbitol (nekryštalizujúci)

Čistená voda

Červený oxid železitý (E172)

Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 C.

Uchovávajte v pôvodnom obale. Blistre uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/hliníkové alebo COC (cykloolefín kopolymér)/hliníkové blistre.

Balenie obsahuje 30 mäkkých kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.

Galvaniho 7/A

821 04 Bratislava

Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Toctino 10 mg: 46/0139/10-S

Toctino 30 mg: 46/0140/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. marec 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2013