Písomná informácia pre používateľa

Tolnexa 20 mg/ml infúzny koncentrát

20 mg/1 ml infúzny koncentrát

80 mg/4 ml infúzny koncentrát

160 mg/8 ml infúzny koncentrát

docetaxel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, nemocničného lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, nemocničného lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Tolnexa a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Tolnexu

3. Ako používať Tolnexu

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Tolnexu

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Tolnexa a na čo sa používa

Názov tohto lieku je Tolnexa. Spoločný názov je docetaxel. Docetaxel je látka izolovaná z ihličia tisu.

Docetaxel patrí do skupiny protinádorových liečiv, nazývaných taxány.

Tolnexu predpísal váš lekár na liečbu nádorového ochorenia prsníka, špeciálnych foriem nádorového ochorenia pľúc (nemalobunkový karcinóm pľúc), nádorového ochorenia prostaty, žalúdka alebo nádorového ochorenia hlavy a krku:

• Na liečbu pokročilého nádorového ochorenia možno Tolnexu podávať buď samostatne alebo v kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom alebo kapecitabínom.

• Na liečbu skorej fázy nádorového ochorenia prsníka, ak sú alebo nie sú postihnuté lymfatické uzliny, možno Tolnexu podávať v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom.

• Na liečbu nádorového ochorenia pľúc možno Tolnexu podávať buď samostatne alebo v kombinácii s cisplatinou.

• Na liečbu nádorového ochorenia prostaty sa Tolnexa podáva v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom.

• Na liečbu metastazujúceho nádorového ochorenia žalúdka sa Tolnexa podáva v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom.

• Na liečbu nádorového ochorenia hlavy a krku sa Tolnexa podáva v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Tolnexu

Neužívajte Tolnexu:

• ak ste alergický (precitlivený) na docetaxel alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak máte príliš nízky počet bielych krviniek.

• ak trpíte závažným ochorením pečene.

Upozornenia a opatrenia

Pred každou liečbou Tolnexou vám urobia krvné testy, aby sa zistilo, či máte dostatok krviniek a dostatočnú funkciu pečene. V prípade porúch bielych krviniek môžete dostať horúčku alebo infekcie, ktoré s takýmito poruchami súvisia.

Požiadajú vás, aby ste jeden deň pred podaním Tolnexy absolvovali premedikáciu pozostávajúcu z perorálnych (užívaných ústami) kortikosteroidov ako je dexametazón a pokračovali v nej ešte jeden alebo dva dni po podaní Tolnexy, aby sa tým minimalizovali určité vedajšie účinky, ktoré môžu nastať po infúzii Tolnexy, najmä alergické reakcie a zadržiavanie tekutín (opuch rúk, chodidiel, nôh alebo zvýšenie telesnej hmotnosti).

Počas liečby môžete dostať ďalšie lieky na udržiavanie počtu krviniek.

Tolnexa obsahuje alkohol. Poraďte sa so svojím lekárom, ak trpíte alkoholizmom alebo poškodením pečene. Pozri tiež časť „Tolnexa obsahuje etanol (alkohol)“ uvedenú nižšie.

Iné lieky a Tolnexa

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi. Je to preto, že Tolnexa alebo iný liek nemusí účinkovať tak, ako sa očakávalo a je väčšia pravdepodobnosť výskytu vedľajšieho účinku.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Predtým ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom.

Tolnexa sa NESMIE podávať, ak ste tehotná, pokiaľ tak jednoznačne neurčí váš lekár.

Počas liečby týmto liekom nesmiete otehotnieť a musíte používať účinnú metódu antikoncepcie, pretože Tolnexa môže byť škodlivá pre plod. Ak v priebehu liečby otehotniete, okamžite o tom informujte svojho lekára.

Počas liečby Tolnexou nesmiete dojčiť.

Ak ste mužom liečeným Tolnexou odporúča sa, aby ste nesplodili dieťa počas liečby a až do 6 mesiacov po jej ukončení a odporúča sa vyhľadať odbornú radu ohľadom konzervácie spermií pred začatím liečby, pretože docetaxel môže ovplyvniť mužskú plodnosť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Tolnexa obsahuje etanol (alkohol)

Tento liek obsahuje:

50 % (objemových jednotiek) etanolu (alkoholu), čo je až do 0,395 g (0,5 ml) na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 10 ml piva alebo 4 ml vína na injekčnú liekovku.

50 % (objemových jednotiek) etanolu (alkoholu), čo je až do 1,58 g (2 ml) na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 40 ml piva alebo 17 ml vína na injekčnú liekovku.

50 % (objemových jednotiek) etanolu (alkoholu), čo je až do 3,16 g (4 ml) na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 80 ml piva alebo 33 ml vína na injekčnú liekovku.

Škodlivé pre pacientov závislých od alkoholu.

Má sa to zvážiť ak ste tehotná alebo dojčiaca žena, u detí a vysoko rizikových skupín pacientov ako sú pacienti s poruchami funkcie pečene alebo epilepsiou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky iných liekov.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže zhoršiť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

3. Ako užívať Tolnexu

Tolnexu vám podá zdravotnícky pracovník.

Zvyčajná dávka

Dávka závisí od vašej telesnej hmotnosti a celkového stavu. Ošetrujúci lekár vám vypočíta plochu povrchu tela v metroch štvorcových (m²) a určí dávku, ktorú máte dostať.

Spôsob a cesta podania

Tolnexu vám podajú vo forme infúzie do niektorej žily (intravenózne podanie). Infúzia trvá približne hodinu, počas ktorej zostanete v nemocnici.

Frekvencia podávania

Infúziu máte zvyčajne dostávať raz za 3 týždne.

Podľa výsledkov krvných testov, vášho celkového stavu a odpovede na Tolnexu vám váš lekár môže zmeniť dávku a frekvenciu dávkovania. Svojho lekára informujte najmä v prípade, ak máte hnačku, bolesť v ústach, pocit zníženej citlivosti alebo pocit pichania špendlíkmi a ihlami, horúčku a dajte mu výsledky vašich krvných testov. Táto informácia mu umožní rozhodnúť, či nie je potrebné znížiť dávku.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo nemocničného lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Váš lekár vás bude o nich informovať a vysvetlí vám možné riziká a prospech liečby.

Najčastejšie hlásené vedľajšie účinky pri podávaní samotného docetaxelu sú: pokles počtu červených alebo bielych krviniek, vypadávanie vlasov (alopécia), nevoľnosť, vracanie, bolesť v ústach, hnačka a únava.

Závažnosť vedľajších účinkov docetaxelu sa môže zvýšiť, keď sa docetaxel podáva v kombinácii s inými chemoterapeutikami.

Počas infúzie v nemocnici sa môžu objaviť tieto alergické reakcie (postihujú viac ako 1 z 10 osôb):

• sčervenanie, kožné reakcie, svrbenie,

• tlak na hrudníku, ťažkosti pri dýchaní,

• horúčka alebo zimnica,

• bolesť chrbta,

• nízky krvný tlak.

Môžu sa vyskytnúť ešte závažnejšie reakcie.

Nemocničný personál bude počas liečby váš stav pozorne sledovať. Ak pocítite niektorý z týchto účinkov, okamžite ich informujte.

Medzi infúziami docetaxelu sa môžu vyskytnúť nasledujúce vedľajšie účinky, ktorých frekvencia sa môže líšiť v závislosti od kombinácie liečiv, ktorú dostávate.

Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 osôb):

• infekcie, pokles počtu červených krviniek (anémia) alebo bielych krviniek (sú dôležité v boji proti infekcii) a krvných doštičiek,

• horúčka: ak sa u vás objaví, okamžite to musíte povedať svojmu lekárovi,

• alergické reakcie, ktoré sú uvedené vyššie,

• strata chuti do jedla (anorexia),

• nespavosť,

• pocit zníženej citlivosti alebo mravčenie, či bolesti kĺbov alebo svalov,

• bolesť hlavy,

• zmeny vo vnímaní chuti,

• zápal oka alebo nadmerné slzenie oka,

• opuch spôsobený nesprávnym odtokom lymfy,

• dýchavičnosť,

• výtok z nosa, zápal hrdla a nosa, kašeľ,

• krvácanie z nosa,

• bolestivé miesta v ústach,

• žalúdočné ťažkosti vrátane nevoľnosti, vracania a hnačky, zápcha,

• bolesť brucha,

• tráviace ťažkosti,

• dočasná strata vlasov (vo väčšine prípadov sa normálny rast vlasov opäť obnoví),

• sčervenanie a opuch dlaní na rukách a chodidiel na nohách, čo môže viesť k odlupovaniu kože (to sa môže objaviť na rukách, tvári alebo na tele),

• zmena farby nechtov a ich oddeľovanie,

• bolesť svalov, bolesť chrbta alebo kostí,

• zmena alebo vynechanie menštruácie,

• potenie rúk, chodidiel, nôh,

• únava alebo príznaky podobné chrípke,

• nárast alebo úbytok hmotnosti.

Časté(postihujú 1 až 10 osôb zo 100):

• kandidóza úst,

• dehydratácia,

• závraty,

• poškodenie sluchu,

• pokles krvného tlaku, nepravidelný alebo rýchly tep srdca,

• zlyhanie srdca,

• zápal pažeráka,

• sucho v ústach,

• ťažkosti alebo bolesť pri prehĺtaní,

• krvácanie,

• vzostup hladín pečeňových enzýmov (vyžaduje si pravidelné krvné testy).

Menej časté(postihujú 1až 10 osôb z 1 000):

• mdloby,

• kožné reakcie v mieste vpichu, flebitída (zápal žíl) alebo potenie,

• zápal hrubého čreva, tenkého čreva; prederavenie čreva,

• krvné zrazeniny.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo nemocničného lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Tolnexu

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na vonkajšej škatuľke a na štítku injekčnej liekovky po EXP.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Liek použite ihneď po pridaní do infúzneho vaku. Ak sa nepoužije ihneď, čas a podmienky uchovávania sú v zodpovednosti užívateľa a nemá sa prekročiť doba 24 hodín pri teplote do 25 °C, vrátane jednej hodiny podávania infúzie.

Fyzikálna a chemická stabilita infúzneho roztoku pripraveného podľa odporúčaní bola preukázaná v non-PVC vakoch až po dobu 7 dní pri uchovávaní pri teplote 2 až 8 °C.

Docetaxel infúzny roztok je presýtený, preto môže po čase kryštalizovať. Ak sa objavia kryštály, roztok sa viac nesmie použiť a musí sa zlikvidovať.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Tolnexa obsahuje

• Liečivo je docetaxel.

Každý ml infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelu.

Jedna injekčná liekovka s 1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelu.

Jedna injekčná liekovka s 4 ml koncentrátu obsahuje 80 mg docetaxelu.

Jedna injekčná liekovka s 8 ml koncentrátu obsahuje 160 mg docetaxelu.

Ďalšie zložky sú: polysorbát 80, bezvodý etanol a kyselina citrónová bezvodá.

Ako vyzerá Tolnexa a obsah balenia

Tolnexa infúzny koncentrát je číry, svetložltý až žltohnedý roztok.

Koncentrát je dodávaný v 5 ml priehľadnej, sklenenej injekčnej liekovke (typ I) s gumovou fluortec zátkou a hliníkovou plombou a oranžovým vyklápacím viečkom.

Koncentrát je dodávaný v 5 ml priehľadnej, sklenenej injekčnej liekovke (typ I) s gumovou fluortec zátkou a hliníkovou plombou a červeným vyklápacím viečkom.

Koncentrát je dodávaný v 10 ml priehľadnej, sklenenej injekčnej liekovke (typ I) s gumovou fluortec zátkou a hliníkovou plombou a červeným vyklápacím viečkom.

Veľkosť balenia:

Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku s 1 ml koncentrátu.

Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku so 4 ml koncentrátu.

Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku s 8 ml koncentrátu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Výrobcovia

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Str. 5, D-27472 Cuxhaven, Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Členský štát:	Názov lieku:
Bulharsko	Tolnexa 20 mg/ml concentrate for solution for infusion
Česká republika	Tolnexa 20 mg/ml concentrate for solution for infusion
Estónsko	Tolnexa
Holandsko	Tolnexa 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
Litva	Tolnexa 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui
Lotyšsko	Tolnexa 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Maďarsko	Tolnexa 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
Nemecko	Tolnexa 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Poľsko	Tolnexa
Rumunsko	Tolnexa 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Slovenská republika	Tolnexa 20 mg/ml infúzny koncentrát
Slovinsko	Tolnexa 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v máji 2013.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Tolnexa 20 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelu.

Jedna 1 ml injekčná liekovka obsahuje 20 mg docetaxelu.

Jedna 4 ml injekčná liekovka obsahuje 80 mg docetaxelu.

Jedna 8 ml injekčná liekovka obsahuje 160 mg docetaxelu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá injekčná liekovka s infúznym koncentrátom obsahuje 0,5 ml bezvodého etanolu (395 mg).

Každá injekčná liekovka s infúznym koncentrátom obsahuje 2 ml bezvodého etanolu (1,58 g).

Každá injekčná liekovka s infúznym koncentrátom obsahuje 4 ml bezvodého etanolu (3,16 g).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).

Koncentrát je číry, svetložltý až hnedožltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Karcinóm prsníka

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom je indikovaný na adjuvantnú liečbu pacientok s:

• operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami,

• operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami.

U pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami sa má adjuvantná liečba obmedziť iba na pacientky spôsobilé na podanie chemoterapie v súlade s medzinárodne stanovenými kritériami pre primárnu terapiu skorého karcinómu prsníka (pozri časť 5.1).

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom prsníka, ktoré sa predtým nepodrobili cytotoxickej liečbe tohto stavu.

Docetaxel v monoterapii je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny alebo alkylačné látky.

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom je indikovaný na liečbu pacientok s metastazujúcim karcinómom prsníka, u ktorých nádory nadmerne exprimujú HER2, a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastazujúce ochorenie.

Docetaxel v kombinácii s kapecitabínom je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Docetaxel je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie.

Docetaxel v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapeutickej liečbe tohto stavu.

Karcinóm prostaty

Docetaxel v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom je indikovaný na liečbu pacientov s metastazujúcim karcinómom prostaty, refraktérnym na hormonálnu liečbu.

Adenokarcinóm žalúdka

Docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom je indikovaný na liečbu pacientov s metastazujúcim adenokarcinómom žalúdka, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastazujúce ochorenie.

Karcinóm hlavy a krku

Docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom je indikovaný na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku.

Použitie docetaxelu sa má obmedziť na jednotky špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom onkológa kvalifikovaného na podávanie protinádorovej chemoterapie (pozri časť 6.6).

Odporúčaná dávka

Pre karcinóm prsníka, nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm žalúdka a karcinóm hlavy a krku premedikácia pozostáva z perorálnych kortikosteroidov, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne), ktorý sa môže použiť pokiaľ nie je kontraindikovaný (pozri časť 4.4) počas 3 dní, začínajúc 1 deň pred podaním docetaxelu. Na zníženie rizika hematologických toxicít sa môže profylakticky použiť G-CSF.

Odporúčaná premedikácia pre karcinóm prostaty pri súbežnom používaní prednizónu alebo prednizolónu je dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.4).

Docetaxel sa podáva vo forme jednohodinovej infúzie každé tri týždne.

Karcinóm prsníka

V adjuvantnej liečbe operabilného karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami a s negatívnymi uzlinami sa odporúča dávka 75 mg/m²docetaxelu podaná 1 hodinu po doxorubicíne podanom v dávke 50 mg/m²a cyklofosfamide podanom v dávke 500 mg/m²každé 3 týždne v 6 cykloch (TAC režim) (pozri tiež Úprava dávky počas liečby).

Na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom prsníka sa odporúča dávka 100 mg/m²docetaxelu v monoterapii. V prvej línii sa podáva 75 mg/m²docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m²).

V kombinácii s trastuzumabom sa odporúča dávka 100 mg/m²docetaxelu každé 3 týždne, trastuzumab sa podáva týždenne. V pivotnej klinickej štúdii sa iniciálna infúzia docetaxelu podala v nasledujúci deň po prvej dávke trastuzumabu. Ďalšie dávky docetaxelu sa podávali ihneď po ukončení infúzie trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre tolerovaná. Dávkovanie a podávanie trastuzumabu si pozrite v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s kapecitabínom sa odporúča dávka 75 mg/m²docetaxelu každé tri týždne kombinovaná s 1 250 mg/m²kapecitabínu dvakrát denne (v priebehu 30 minút po jedle) počas 2 týždňov s následnou 1 týždňovou prestávkou. Výpočet dávky kapecitabínu v závislosti od plochy tela si pozrite v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacientom bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí sú liečení na nemalobunkový karcinóm pľúc sa odporúča dávka 75 mg/m²docetaxelu, po ktorej bezprostredne nasleduje dávka 75 mg/m²cisplatiny počas 30-60 minút. Na liečbu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie na báze platiny sa odporúča dávka 75 mg/m²v monoterapii.

Karcinóm prostaty

Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m². Kontinuálne sa perorálne podáva prednizón alebo prednizolón 5 mg dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Adenokarcinóm žalúdka

Odporúčaná dávka je 75 mg/m²docetaxelu vo forme jednohodinovej infúzie, po ktorej nasleduje dávka 75 mg/m²cisplatiny vo forme 1 až 3-hodinovej infúzie (obidva lieky len v 1. deň), potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m²denne, podávaný vo forme 24-hodinovej kontinuálnej infúzie počas 5 dní, ktorá začína na konci podania infúzie cisplatiny. Liečba sa opakuje každé tri týždne. Pacienti sa musia podrobiť premedikácii antiemetikami a dostatočnej hydratácii pre podávanie cisplatiny. Na zníženie rizika hematologických toxicít sa má profylakticky použiť G-CSF (pozri tiež Úprava dávky počas liečby).

Karcinóm hlavy a krku

Pacientom sa musí podať premedikácia antiemetikami a dostatočná hydratácia (pred a po podaní cisplatiny). Na zníženie rizika hematologických toxicít sa môže profylakticky použiť G-CSF. V štúdiách TAX 323 a TAX 324 sa všetkým pacientom v skupine s docetaxelom profylakticky podávali antibiotiká.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Na indukčnú liečbu neoperovateľného lokálne pokročilého skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m²ako 1-hodinová infúzia, po ktorej nasleduje 75 mg/m²cisplatiny ako 1-hodinová infúzia v deň 1, potom nasleduje 750 mg/m²5-fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 4 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať rádioterapiu.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým (technicky neresekovateľným, malá pravdepodobnosť chirurgickej liečby a s cieľom zachovania orgánu) skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m²ako 1-hodinová intravenózna infúzia v deň 1, potom nasleduje cisplatina v dávke 100 mg/m²podávaná ako 30-minútová až 3-hodinová infúzia a potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 1 000 mg/m²/deň ako kontinuálna infúzia od dňa 1 do dňa 4. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 3 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať chemorádioterapiu.

Informácie o úprave dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností liekov.

Úprava dávky počas liečby

Všeobecne

Docetaxel sa má podať, ak je počet neutrofilov ≥1 500 buniek/mm³. Pacientom, u ktorých sa v priebehu liečby docetaxelom objavila febrilná neutropénia, počet neutrofilov <500 buniek/mm³dlhšie ako jeden týždeň alebo u nich nastali závažné či kumulatívne kožné reakcie alebo ťažká periférna neuropatia, musí sa znížiť dávka docetaxelu zo 100 mg/m²na 75 mg/m², a/alebo zo 75 mg/m²na 60 mg/m². Ak u pacienta pretrvávajú tieto reakcie aj pri dávke 60 mg/m², musí sa liečba prerušiť.

Adjuvantná terapia karcinómu prsníka

Má sa zvážiť primárna profylaxia G-CSF u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientkam, u ktorých sa vyskytne febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia, sa má dávka docetaxelu znížiť na 60 mg/m²v každom nasledujúcom cykle (pozri časti 4.4 a 4.8). Pacientkam, u ktorých sa vyskytla stomatitída stupňa 3 alebo 4, sa musí dávka zredukovať na 60 mg/m².

V kombinácii s cisplatinou

Pacientom s počiatočnou dávkou 75 mg/m²docetaxelu v kombinácii s cisplatinou, u ktorých bola najnižšia hranica počtu krvných doštičiek počas predchádzajúcej liečby <25 000 buniek/mm³, alebo u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia alebo u pacientov s ťažkými nehematologickými toxicitami, musí sa v nasledujúcich cykloch znížiť dávka docetaxelu na 65 mg/m². Informácie o úprave dávky cisplatiny sú uvedené v príslušnom súhrne charakteristických vlastností.

V kombinácii s kapecitabínom

• Modifikácie dávok kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

• U pacientov, u ktorých sa prvýkrát vyskytol stupeň toxicity 2 a pretrváva do času, kedy má nasledovať ďalšia liečba docetaxel/kapecitabín, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0-1 a vrátime sa k 100 % pôvodnej dávke.

• U pacientov s druhým výskytom stupňa toxicity 2, alebo s prvým výskytom stupňa toxicity 3 kedykoľvek počas liečebného cyklu, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0-1 a potom pokračuje liečbou s docetaxelom 55 mg/m².

• Pri každom ďalšom výskyte toxicít alebo toxicitách stupňa 4 prestaňte docetaxel podávať.

Modifikácie dávky trastuzumabu sa nachádzajú v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Ak sa vyskytne epizóda febrilnej neutropénie, prolongovanej neutropénie alebo neutropenickej infekcie aj napriek použitiu G-CSF, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m². Ak sa následne vyskytnú epizódy komplikovanej neutropénie, má sa dávka docetaxelu znížiť zo 60 na 45 mg/m². Ak sa vyskytne trombocytopénia stupňa 4, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m². Pacienti sa nemajú liečiť ďalšími cyklami docetaxelu, kým sa hladina neutrofilov neupraví na >1 500 buniek/mm³a hladina krvných doštičiek na >100 000 buniek/mm³. Ak toxicita pretrváva, ukončite liečbu (pozri časť 4.4).

Odporúčaná úprava dávok kvôli toxicite u pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (5-FU).

Toxicita	Úprava dávky
Hnačka stupeň 3	Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: potom znížte dávku docetaxelu o 20 %.
Hnačka stupeň 4	Prvá epizóda: znížte dávku docetaxelu a 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: prerušte liečbu.
Stomatitída/mukozitída stupeň 3	Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých ďalších cykloch. Tretia epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.
Stomatitída/mukozitída stupeň 4	Prvá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU, vo všetkých ďalších cykloch. Druhá epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Modifikácia dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sa nachádzajú v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností.

V pivotných štúdiách SCCHN sa u pacientov, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane prolongovanej neutropénie, febrilnej neutropénie či infekcie), odporúčalo použiť v každom nasledujúcom cykle ako profylaktické krytie G-CSF (napr. deň 6-15).

Osobitné populácie

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Na základe farmakokinetických údajov o docetaxele v monoterapii v dávkach 100 mg/m², pacientom so zvýšenou hladinou oboch transamináz (ALT a/alebo AST) na viac ako 1,5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of the normal range, ULN) a alkalickej fosfatázy na viac ako 2,5-násobok ULN sa odporúča dávka 75 mg/m²docetaxelu (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s hladinou sérového bilirubínu vyššou ako ULN a/alebo ak ALT a AST sú vyššie ako 3,5-násobok ULN a súčasne alkalická fosfatáza vyššia ako 6-násobok ULN, nemožno odporučiť žiadne zníženie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pivotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST >1,5 x ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy >2,5 x ULN a hladinou bilirubínu >1 x ULN; pre tých pacientov nie je možné odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene dostupné žiadne informácie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu pri karcinóme nosohltanu u detí vo veku od 1 mesiaca až do menej ako 18 rokov nebola doteraz stanovená.

Podávanie docetaxelu v pediatrickej populácii sa netýka indikácií karcinómu prsníka, nemalobunkového karcinómu pľúc, karcinómu prostaty, karcinómu žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného karcinómu nosohltanu.

Starší pacienti

Na základe analýzy farmakokinetiky v tejto skupine pacientov nie sú pre týchto pacientov žiadne zvláštne pokyny pre podávanie lieku. V kombinácii s kapecitabínom sa u pacientov vo veku 60 rokov a starších odporúča zredukovať počiatočnú dávku kapecitabínu na 75 % (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s počiatočným počtom neutrofilov <1 500 buniek/mm³.

Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Musia sa vziať do úvahy aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú s docetaxelom.

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) počas 3 dní začínajúc 1. deň pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je kontraindikovaná, znížiť výskyt a závažnosť retencie telesných tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri karcinóme prostaty je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.2).

Hematológia

Najčastejším nežiaducim účinkom docetaxelu je neutropénia. Medián času, kedy dôjde k najväčšiemu poklesu počtu neutrofilov bol 7 dní po podaní docetaxelu, ale u pacientov s predchádzajúcou intenzívnou chemoterapiou môže byť tento interval kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva docetaxel, sa má často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má pacientom znovu podať až po zvýšení počtu neutrofilov na hladinu ≥1 500 buniek/mm³(pozri časť 4.2).

V prípade ťažkej neutropénie (<500 buniek/mm³počas siedmich alebo viac dní) počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (TCF) sa vyskytla febrilná neutropénia a neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti liečení TCF majú profylakticky dostávať G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia). Pacienti liečení TCF sa majú dôsledne monitorovať (pozri časti 4.2 a 4.8).

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa vyskytla febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacientky dostávali primárne profylakticky G-CSF. Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia) u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientky liečené TAC majú byť dôsledne monitorované (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hypersenzitívne reakcie

Pacienti sa majú pozorne sledovať, či sa u nich najmä počas prvej a druhej infúzie nevyskytnú hypersenzitívne reakcie. Hypersenzitívne reakcie môžu nastať v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie docetaxelu, preto majú byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie a bronchospazmu. Hypersenzitívne reakcie s menej závažnými symptómami, napríklad začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie, si nevyžadujú prerušenie liečby. Avšak závažné reakcie, ako ťažká hypotenzia, bronchospazmus alebo generalizovaný exantém/erytém, vyžadujú okamžité prerušenie liečby docetaxelom a začatie príslušnej terapie. Pacientom, u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel viac nemá podávať.

Kožné reakcie

Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane rúk a chodidlá na nohách) spolu s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné symptómy ako exantém s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Pacienti so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku, perikardiálneho výpotku a ascitu sa majú pozorne sledovať.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Pacienti liečení docetaxelom v monoterapii v dávkach 100 mg/m², ktorí majú hladiny sérových transamináz (ALT a/alebo AST) vyššie ako je 1,5-násobok ULN v spojení s hladinami alkalickej fosfatázy vyššími ako 2,5-násobok ULN, majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov akými sú toxické úmrtie, vrátane sepsy a gastrointestinálneho krvácania, ktoré môžu byť fatálne, ďalej febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída a asténie. Preto sa týmto pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (PT) odporúča dávka 75 mg/m²docetaxelu a hodnoty PT sa majú stanoviť pre začatím terapie a pred každým ďalším cyklom (pozri časť 4.2).

Pacientom s hladinou sérového bilirubínu >ULN a/alebo s hodnotami ALT a AST >3,5-násobok ULN v spojení s hladinami alkalickej fosfatázy >6-násobok ULN, nie je možné odporučiť žiadne zníženie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom na liečbu pacientov s adenokarcinómom žalúdka, boli z pivotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST >1,5-násobok ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy >2,5-násobok ULN a hladinou bilirubínu >1-násobok ULN; pre týchto pacientov nie je možné odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene k dispozícii žiadne informácie.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

O pacientoch so závažným poškodením funkcie obličiek, ktorí sú liečení docetaxelom, nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Nervový systém

Výskyt ťažkej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Kardiotoxicita

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom sa pozorovalo zlyhanie srdca, najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny (doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhanie môže byť stredne závažné až závažné a spojené so smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu. Funkcia srdca sa má počas liečby ďalej monitorovať (napr. každé tri mesiace), aby sa mohli identifikovať pacientky , u ktorých môže nastať srdcová dysfunkcia. Podrobnejšie informácie sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

Ostatné

Muži a ženy vo fertilnom veku musia v priebehu terapie používať účinnú antikoncepciu a muži minimálne po dobu 6 mesiacov po jej ukončení (pozri časť 4.6).

Ďalšie opatrenia pri použití v adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka

Komplikovaná neutropénia

Pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (prolongovaná neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia), sa má zvážiť podanie G-CSF a redukcia dávky (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne reakcie

Symptómy, ako je skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka s neutropéniou alebo bez nej, môžu byť skorými prejavmi závažnej gastrointestinálnej toxicity a musia sa bezodkladne posúdiť a liečiť.

Kongestívne zlyhanie srdca (Congestice heart failure, CHF)

Počas liečby a v období ďalšieho sledovania sa majú u pacientok monitorovať symptómy kongestívneho zlyhania srdca. U pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečenými režimom TAC sa zvýšené riziko CHF preukázalo počas prvého roka po liečbe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Leukémia

U pacientok liečených docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa v dôsledku rizika oneskorenej myelodysplázie alebo myeloidnej leukémie vyžaduje následné hematologické sledovanie.

Pacientky so 4 a viac pozitívnymi uzlinami

Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri prežívaní bez ochorenia (disease-free survival, DFS) a celkovom prežívaní (overall survival, OS) štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal (pozri časť 5.1).

Starší pacienti

O používaní docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientov vo veku >70 rokov je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov.

Z 333 pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne v štúdii karcinómu prostaty bolo 209 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 68 pacientov starších ako 75 rokov. U pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne bol výskyt súvisiacich zmien na nechtoch ≥10 % vyšší u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi. Výskyt súvisiacej horúčky, hnačky, anorexie a periférneho edému bol v pomere ≥10 % vyšší u pacientov vo veku 75 alebo viac rokov oproti pacientom mladším ako 65 rokov.

Z 300 pacientov (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II) liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v štúdii karcinómu žalúdka bolo 74 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 4 pacienti vo veku 75 alebo viac rokov. Výskyt závažných nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími pacientmi. Výskyt nasledujúcich nežiaducich účinkov (všetkých stupňov): letargia, stomatitída, neutropenická infekcia bol o ≥10 % vyšší u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi. Starší pacienti liečení TCF sa majú dôsledne monitorovať.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 50 % (objemových percent) etanolu (alkohol), čo je až do 0,395 g (0,5 ml)/injekčná liekovka, čo zodpovedá 10 ml piva alebo 4 ml vína/injekčná liekovka.

Tento liek obsahuje 50 % (objemových percent) etanolu (alkohol), čo je až do 1,58 g (2 ml)/injekčná liekovka, čo zodpovedá 40 ml piva alebo 17 ml vína/injekčná liekovka.

Tento liek obsahuje 50 % (objemových percent) etanolu (alkohol), čo je až do 3,16 g (4 ml)/injekčná liekovka, čo zodpovedá 80 ml piva alebo 33 ml vína/injekčná liekovka.

Toto je škodlivé pre pacientov, ktorí sa liečia na alkoholizmus.

Má sa to zvážiť u gravidných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových skupín pacientov ako sú pacienti s poruchami pečene alebo epilepsiou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky iných liekov.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže ovplyvniť pacientovu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Štúdie in vitroukázali, že metabolizmus docetaxelu môže byť modifikovaný súbežným podávaním látok, ktoré indukujú alebo inhibujú cytochróm P450-3A, alebo sa ním metabolizujú (a teda sú schopné kompetitívnej inhibície enzýmu), ako sú cyklosporín, terfenadín, ketokonazol, erytromycín a troleandomycín. Existuje potenciálne nebezpečenstvo významnej interakcie, preto si súbežná liečba pacientov týmito liekmi vyžaduje zvýšenú opatrnosť.

Docetaxel sa výrazne viaže na proteíny (>95 %). Napriek tomu, že sa prípadná interakcia docetaxelu so súbežne podávanými liekmi in vivooficiálne neskúmala, väzbu docetaxelu na proteíny in vitroneovplyvnili interakcie s látkami pevne viazanými na proteíny ako sú erytromycín, difenhydramín, propranolol, propafenón, fenytoín, salicyláty, sulfametoxazol a valproát sodný. Ani podanie dexametazónu neovplyvnilo väzbu docetaxelu na proteíny. Docetaxel neovplyvňuje väzbu digitoxínu.

Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvnilo ich farmakokinetiku. Obmedzené údaje z jednej nekontrolovanej štúdie poukázali na interakciu medzi docetaxelom a karboplatinou. V kombinácii s docetaxelom sa klírens karboplatiny zvýšil o 50 % v porovnaní s hodnotami, ktoré sa predtým zaznamenali u karboplatiny podávanej v monoterapii.

U pacientov s metastazujúcim karcinómom prostaty sa skúmala farmakokinetika docetaxelu za prítomnosti prednizónu. Docetaxel sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 a prednizón je známy indukciou CYP3A4. Nepozoroval sa žiadny štatisticky významný účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

Hlásili sa klinické prípady súvisiace so zvýšením toxicity docetaxelu v kombinácii s ritonavirom. Mechanizmus tejto reakcie súvisí s inhibíciou CYP3A4, hlavného izoenzýmu podieľajúceho sa na metabolizme docetaxelu, ritonavirom. Na základe extrapolácie z farmakokinetickej štúdie s ketokonazolom u 7 pacientov, treba zvážiť 50 % zníženie dávky docetaxelu u pacientov, ktorí si vyžadujú súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4, ako sú azolové antimykotiká, ritonavir a niektoré makrolidy (klaritromycín, telitromycín).

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití docetaxelu u gravidných žien. Docetaxel preukázal embryotoxické a fetotoxické účinky u potkanov a králikov, u potkanov tiež zníženie plodnosti. Docetaxel, rovnako ako ostatné cytotoxické liečivá, môže mať škodlivé účinky na plod, keď sa podáva počas gravidity. Preto sa počas gravidity docetaxel nesmie podávať, pokiaľ nie je jasne indikovaný.

Ženám vo fertilnom veku liečeným docetaxelom sa má odporučiť zabrániť otehotneniu a ak by došlo k otehotneniu, majú o tom ihneď informovať ošetrujúceho lekára.

Laktácia

Docetaxel je lipofilná látka, nie je však známe, či sa vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na potenciálne nebezpečenstvo nežiaducich reakcií u dojčených detí, dojčenie sa musí počas liečby docetaxelom prerušiť.

Fertilita

Počas liečby sa má používať účinná metóda antikoncepcie.

V predklinických štúdiách má docetaxel genotoxické účinky a môže mať vplyv na mužskú fertilitu (pozri časť 5.3). Preto sa mužom liečeným docetaxelom odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a až do 6 mesiacov po jej ukončení a odporúča sa vyhľadať odbornú radu ohľadom konzervácie spermií pred začatím liečby.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu týkajúci sa všetkých indikácií

Nežiaduce účinky, ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s podaním docetaxelu, sa získali od:

• 1 312 pacientov, ktorí dostávali 100 mg/m² a 121 pacientov, ktorí dostávali 75 mg/m² docetaxelu v monoterapii.

• 258 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s doxorubicínom.

• 406 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou.

• 92 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s trastuzumabom.

• 255 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s kapecitabínom.

• 332 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

• 1 276 pacientov (744 v TAX 316 a 532 v GEICAM 9805), ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

• 300 pacientov s adenokarcinómom žalúdka (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II), ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

• 174 a 251 pacientov s karcinómom hlavy a krku, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

Tieto reakcie sa opisujú pomocou NCI Common Toxicity Criteria (obvyklé kritériá toxicity) (stupeň 3 = G3; stupeň 3-4 = G3/4; stupeň 4 = G4) a termínov COSTART a MedDRA. Frekvencie výskytu sa definujú ako: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky docetaxelu v monoterapii sú: neutropénia (ktorá bola reverzibilná a nekumulatívna; medián počtu dní po nadir bol 7 dní a medián trvania závažnej neutropénie (<500 buniek/mm³) bol 7 dní), anémia, alopécia, nauzea, vracanie, stomatitída, hnačka a asténia. Závažnosť nežiaducich účinkov docetaxelu sa môže zvýšiť, ak sa docetaxel podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými látkami.

Pre kombináciu s trastuzumabom sa uvádzajú nežiaduce účinky (všetkých stupňov), ktoré sa zaznamenali u ≥10 %. V porovnaní s monoterapiou docetaxelom bol v skupine s kombináciou s trastuzumabom zvýšený výskyt závažných nežiaducich účinkov (40 % oproti 31 %) a nežiaducich účinkov stupňa 4 (34 % oproti 23 %).

Pre kombináciu s kapecitabínom sa najčastejšie uvádzajú nežiaduce účinky (≥5 %) súvisiace s liečbou, ktoré sa zaznamenali v klinickom skúšaní fázy III u pacientov s karcinómom prsníka, u ktorých zlyhala liečba antracyklínmi (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

S docetaxelom sa často pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky:

Poruchy imunitného systému

Hypersenzitívne reakcie sa vo všeobecnosti vyskytli v priebehu niekoľkých minút po začatí podávania infúzie docetaxelu a zvyčajne boli mierne až stredne závažné. Najčastejšie hlásenými príznakmi boli: začervenanie, svrbiaca alebo nesvrbiaca vyrážka, tlak na hrudníku, bolesť chrbta, dyspnoe a horúčka alebo zimnica. Závažné reakcie sa prejavovali hypotenziou a/alebo bronchospazmom alebo generalizovanou vyrážkou/erytémom (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4). Mierne až stredne závažné neurosenzorické znaky sa prejavujú ako parestézia, dyzestézia alebo bolesť vrátane pálenia. Neuromotorické udalosti sa prejavujú najmä slabosťou.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Pozorovali sa reverzibilné kožné reakcie, väčšinou sa hodnotili ako mierne až stredne závažné. Reakcie sa prejavili vo forme vyrážky vrátane lokalizovaných exantémov, najmä na nohách a rukách (vrátane závažného syndrómu ruka-noha), ale aj na ramenách, tvári či hrudníku, často sa spájali so svrbením. Exantémy sa väčšinou objavili po uplynutí jedného týždňa od podania infúzie docetaxelu. Menej často sa zaznamenali závažné príznaky ako sú exantémy s následnou deskvamáciou, ktoré zriedkavo viedli k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časti 4.2 a 4.4). Závažné zmeny na nechtoch sa niekedy prejavili ako hypo- alebo hyperpigmentácia a niekedy ako bolesť a onycholýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Reakcie v mieste infúzie boli väčšinou mierne a pozostávali z hyperpigmentácie, zápalu, sčervenania alebo vysušenia kože, flebitídy alebo extravazácie a opuchu žily.

Retencia tekutín zahŕňa periférny edém a menej často pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok, ascites a prírastok hmotnosti. Periférny edém sa zvyčajne objavuje najskôr na dolných končatinách s možnou generalizáciou spolu s prírastkom hmotnosti 3 kg alebo viac. Čo sa týka výskytu a závažnosti je retencia tekutín kumulatívna (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre Docetaxel 100 mg/m²v monoterapii

Triedy orgánových systémov podľa MedDra	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcie (v 5,7 % G3/4); vrátane sepsy a pneumónie, fatálne u 1,7 %)	Infekcia spojená s neutropéniou G4 (v 4,6 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 76,4 % G4); Anémia (v 8,9 % G3/4); Febrilná neutropénia	Trombocytopénia (v 0,2 % G4)
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 5,3 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 4,1 % G3); Periférna motorická neuropatia (v 4 % G3/4); Dysgeúzia (závažná v 0,07 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,7 % G3/4)	Zlyhanie srdca
Poruchy ciev		Hypotenzia; Hypertenzia; Hemorágia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe (závažná v 2,7 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (v 5,3 % G3/4); Hnačka (v 4 % G3/4); Nauzea (v 4 % G3/4); Vracanie (v 3 % G3/4)	Zápcha (závažná v 0,2 %); Abdominálna bolesť (závažná v 1 %); Gastrointestinálne krvácanie (závažné v 0,3 %)	Ezofagitída (závažná v 0,4 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Kožné reakcie (v 5,9 % G3/4); Poruchy nechtov (závažné v 2,6 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná v 1,4 %)	Artralgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Retencia tekutín (závažná v 6,5 %); Asténia (závažná v 11,2 %); Bolesť	Reakcia v mieste podania infúzie; Nekardiálna bolesť na hrudníku (závažná v 0,4 %)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (<5 %); Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (<4 %); Vzostup AST G3/4 (<3 %); Vzostup ALT G3/4 (<2 %)

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre Docetaxel 100 mg/m²v monoterapii

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: krvácavé príhody spojené s trombocytopéniou stupňa 3/4.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilite sú dostupné asi u 35,3 % pacientov, u ktorých sa rozvinula neurotoxicita po liečbe docetaxelom v dávke 100 mg/m²v monoterapii. Účinky spontánne vymizli v priebehu 3 mesiacov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi zriedkavé: do ukončenia štúdie bol jeden prípad alopécie ireverzibilný. 73 % kožných reakcií bolo reverzibilných v priebehu 21 dní.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Medián kumulatívnej dávky do ukončenia bol vyšší ako 1 000 mg/m²a medián času do návratu (relapsu) retencie tekutín bol 16,4 týždňov (rozmedzie 0 až 42 týždňov). U pacientov s premedikáciou bol nástup strednej a závažnej retencie oneskorený (medián kumulatívnej dávky: 818,9 mg/m²) v porovnaní s pacientmi bez premedikácie (medián kumulatívnej dávky: 489,7 mg/m²); tieto údaje sa však zaznamenali u niektorých pacientov v priebehu prvých liečebných cyklov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre Docetaxel 75 mg/m²v monoterapii

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcie (v 5 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 54,2 % G4); Anémia (v 10,8 % G3/4); Trombocytopénia (v 1,7 % G4)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 0,8 % G3/4)	Periférna motorická neuropatia (v 2,5 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (nezávažná)
Poruchy ciev		Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 3,3 % G3/4); Stomatitída (v 1,7 % G3/4); Vracanie (v 0,8 % G3/4); Hnačka (v 1,7 % G3/4)	Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Kožné reakcie (v 0,8 % G3/4)	Poruchy nechtov (závažné v 0,8 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 12,4 %); Retencia tekutín (závažná v 0,8 %); Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (<2 %)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s doxorubicínom

Triedy orgánových systémov podľa MedDra	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcie (v 7,8 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 91,7 % G4); Anémia (v 9,4 % G3/4); Febrilná neutropénia; Trombocytopénia (0,8 % G4)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 1,2 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 0,4 % G3)	Periférna motorická neuropatia (v 0,4 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhanie srdca; Arytmia (nezávažná)
Poruchy ciev			Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 5 % G3/4); Stomatitída (v 7,8 % G3/4); Hnačka (v 6,2 % G3/4); Vracanie (v 5 % G3/4); Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Poruchy nechtov (závažné v 0,4 %); Kožné reakcie (nezávažné)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 8,1 %); Retencia tekutín (závažná v 1,2 %); Bolesť	Reakcia v mieste podania infúzie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (<2,5 %); Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (<2,5 %)	Vzostup AST G3/4 (<1 %); Vzostup ALT G3/4 (<1 %)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s cisplatinou

Triedy orgánových systémov podľa MedDra	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcie (v 5,7 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 51,5 % G4); Anémia (v 6,9 % G3/4); Trombocytopénia (0,5 % G4)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 2,5 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 3,7 % G3); Periférna motorická neuropatia (v 2 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,7 % G3/4)	Zlyhanie srdca
Poruchy ciev		Hypotenzia (v 0,7 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 9,6 % G3/4); Vracanie (v 7,6 % G3/4); Hnačka (v 6,4 % G3/4); Stomatitída (v 2 % G3/4)	Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Poruchy nechtov (závažné v 0,7 %); Kožné reakcie (v 0,2 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná v 0,5 %)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 9,9 %); Retencia tekutín (závažná v 0,7 %); Horúčka (v 1,2 % G3/4)	Reakcia v mieste podania infúzie; Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (2,1 %); Vzostup ALT G3/4 (1,3 %)	Vzostup AST G3/4 (<0,5 %); Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (0,3 %)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre Docetaxel 100 mg/m²v kombinácii s trastuzumabom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 32 % G3/4); Febrilná neutropénia (vrátane neutropénie spojenej s horúčkou a použitím antibiotík) alebo neutropenická sepsa
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Psychické poruchy	Insomnia
Poruchy nervového systému	Parestézia; Bolesť hlavy° Dysgeúzia; Hypestézia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia; Konjunktivitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhanie srdca
Poruchy ciev	Lymfedém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa; Faryngolaryngeálna bolesť; Nazofaryngitída; Dyspnoe; Kašel° Rinorea
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea; Hnačka; Vracanie; Zápcha; Stomatitída; Dyspepsia; Abdominálna bolesť
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Erytém; Vyrážka; Poruchy nechtov
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia; Artralgia; Bolesť v končatinách; Bolesť kosti; Bolesť chrbta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia; Periférny edém; Horúčka; Únava; Zápal slizníc; Bolesť; Ochorenie podobné chrípke; Bolesť na hrudníku; Zimnica	Letargia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie hmotnosti

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre Docetaxel 100 mg/m²v kombinácii s trastuzumabom

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: U pacientov, ktorým sa podávala kombinácia trastuzumab plus docetaxel sa zvýšila hematologická toxicita v porovnaní s docetaxelom v monoterapii (v 32 % neutropénia 3.‑4. stupňa oproti 22 %, podľa NCI-CTC kritérií). Ale je pravdepodobné, že uvedený fakt sa podcenil, pretože docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m²spôsobuje neutropéniu u 97 % pacientov, u 76 % 4. stupňa na základe najnižších hodnôt krvného obrazu. U pacientov liečených kombináciou trastuzumab plus docetaxel sa tiež zvýšil výskyt febrilnej neutropénie/neutropenickej sepsy (23 % oproti 17 % pacientov liečených docetaxelom v monoterapii).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Symptomatické srdcové zlyhanie sa zaznamenalo u 2,2 % pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 0 % pacientov liečených samotným docetaxelom. V skupine s kombináciou docetaxel plus trastuzumab 64 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu antracyklínovú adjuvantnú liečbu v porovnaní s 55 % takýchto pacientov v skupine s docetaxelom v monoterapii.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s kapecitabínom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy		Kandidóza úst (v 1 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 63 % G3/4); Anémia ( v 10 % G3/4)	Trombocytopénia (v 3 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia(v 1 % G3/4); Znížená chuť do jedla	Dehydratácia (v 2 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia (<1 % G3/4); Parestézia (<1 % G3/4)	Závraty; Bolesť hlavy (< 1 % G3/4); Periférna neuropatia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Faryngolaryngeálna bolesť (v 2 % G3/4)	Dyspnoe (v 1 % G3/4); Kašel (v 1 % G3/4); Epistaxa (v 1 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (v 18 % G3/4); Hnačka (v 14 % G3/4); Nauzea (v 6 % G3/4); Vracanie (v 4 % G3/4); Zápcha (v 1 % G3/4); Abdominálna bolesť (v 2 % G3/4); Dyspepsia;	Bolesť v hornej časti brucha; Suchosť v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Syndróm ruka-noha (v 24 % G3/4); Alopécia (v 6 % G3/4); Poruchy nechtov (v 2 % G3/4)	Dermatitída; Vyrážka s erytémom (< 1 % G3/4); Zmena farby nechtov; Onycholýza (v 1 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (v 2 % G3/4); Artralgia (v 1 % G3/4)	Bolesť v končatinách (v 1 % G3/4); Bolesť chrbta (v 1 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (v 3 % G3/4); Horúčka (v 1 % G3/4); Únava/slabosť (v 5 % G3/4); Periférny edém (v 1 % G3/4)	Letargia; Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Pokles hmotnosti Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (v 9 %)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 3,3 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 32 % G3/4); Anémia ( v 4,9 % G3/4)	Trombocytopénia (v 0,6 % G3/4); Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 0,6 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia(v 1 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (<1,2 % G3/4); Dysgeúzia (<0 % G3/4)	Periférna motorická neuropatia (<0 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zníženie funkcie ľavej komory (v 0,3 % G3/4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Epistaxa (v 0 % G3/4); Dyspnoe (v 0,6 % G3/4); Kašel (v 0 % G3/4);
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 2,4 % G3/4); Hnačka (v 1,2 % G3/4); Stomatitída/Faryngitída (v 0,9 % G3/4); Vracanie (v 1,2 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia; Poruchy nechtov (nezávažné)	Exfoliatívna vyrážka (v 0,3 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (v 0,3 % G3/4); Artralgia (v 0,3 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava (v 3,9 % G3/4); Retencia tekutín (závažná v 0,6 %)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pri adjuvantnej liečbe docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805) – súhrnné údaje

Triedy orgánových systémov podľa MedDra	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 2,4 % G3/4); Neutropenická infekcia (v 2,6 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia (v 3 % G3/4); Neutropénia (v 59,2 % G3/4); Trombocytopénia (1,6 % G3/4); Febrilná neutropénia (G3/4: Nevzťahuje sa)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 0,6 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 1,5 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia (v 0,6 % G3/4); Periférna senzorická neuropatia (<0,1 % G3/4);	Periférna motorická neuropatia (v 0 % G3/4)	Synkopa (v 0 % G3/4); Neurotoxicita (v 0 % G3/4); Somnolencia (v 0 % G3/4)
Poruchy oka	Konjunktivitída (<0,1 % G3/4)	Zvýšená lakrimácia (<0,1 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,2 % G3/4)
Poruchy ciev	Návaly tepla (v 0,5 % G3/4)	Hypotenzia (v 0 % G3/4); Flebitída (v 0 % G3/4)	Lymfedém (v 0 % G3/4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ (v 0 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 5,0 % G3/4); Stomatitída (v 6,0 % G3/4); Vracanie (v 4,2 % G3/4); Hnačka (v 3,4 % G3/4); Zápcha (v 0,5 % G3/4)	Abdominálna bolesť (v 0,4 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v <0,1 % G3/4); Poruchy kože (v 0,6 % G3/4); Poruchy nechtov (v 0,4 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (v 0,5 % G3/4); Artralgia (v 0,2 % G3/4)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Amenorea ( G3/4: Nevzťahuje sa)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (v 10 % G3/4); Horúčka (G3/4: Nevzťahuje sa); Periférny edém (v 0,2 % G3/4)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Nárast hmotnosti (v 0 % G3/4) Pokles hmotnosti (v 0,2 % G3/4)

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri adjuvantnej liečbe Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému

V štúdii karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) sa v priebehu sledovaného obdobia pretrvávanie periférnej senzorickej neuropatie pozorovalo u 10 pacientov spomedzi 84 pacientov s periférnou senzorickou neuropatiou pri ukončení chemoterapie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

V štúdii TAX 316 sa u 26 pacientov (3,5 %) v skupine TAC a u 17 pacientov (2,3 %) v skupine FAC zaznamenalo kongestívne srdcové zlyhanie .Po viac ako 30 dňoch liečby sa u všetkých pacientov s výnimkou jedného v každej skupine diagnostikovalo CHF. Dvaja pacienti v skupine TAC a 4 pacienti v skupine FAC zomreli na zlyhanie srdca.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V štúdii TAX 316 sa u 687 pacientov v skupine TAC a u 645 pacientov v skupine FAC zaznamenala alopécia pretrvávajúca až do sledovaného obdobia po ukončení chemoterapie.

Na konci sledovaného obdobia sa pretrvávanie alopécie pozorovalo u 29 pacientov (4,2 %) v skupine TAC a u 16 pacientov (2,4 %) v skupine FAC.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

V štúdii TAX 316 sa pretrvávanie amenorey počas sledovaného obdobia pozorovalo u 121 pacientov spomedzi 202 pacientov s amenoreou pri ukončení chemoterapie.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

V štúdii TAX 316 sa pretrvávanie periférneho edému pozorovalo u 19 pacientov zo 119 pacientov s periférnym edémom v skupine TAC a u 4 pacientov z 23 pacientov s periférnym edémom v skupine FAC.

V štúdii GEICAM 9805 sa pretrvávanie lymfedému pozorovalo u 4 z 5 pacientov s lymfedémom pri ukončení chemoterapie.

Akútna leukémia/Myelodysplastický syndróm

Po 10 rokoch sledovania v štúdii TAX 316 bola hlásená akútna leukémia u 4 zo 744 pacientov v skupine TAC a u 1 zo 736 pacientov v skupine FAC. Myelodysplastický syndróm bol hlásený u 2 zo 744 pacientov v skupine TAC a u 1 zo 736 pacientov v skupine FAC.

Pri mediáne sledovania (follow up) 77 mesiacov sa vyskytla akútna leukémia u 1 z 532 (0,2 %) pacientov, ktorým sa podával docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid v štúdii GEICAM 9805. Žiadne prípady neboli hlásené u pacientov, ktorým sa podával fluóruracil, doxorubicín a cyklofosfamid. V oboch sledovaných skupinách sa u žiadneho pacienta nevyskytol myelodysplastický syndróm.

Neutropenické komplikácie

Nasledujúca tabuľka ukazuje, že výskyt neutropénie stupňa 4, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie sa znížil u pacientok, ktoré dostávali primárne profylakticky G-CSF po tom, ako to bolo povinné v skupine TAC – GEICAM štúdie.

Neutropenické komplikácie u pacientok liečených TAC s alebo bez primárnej profylaxie G-CSF (GEICAM 9805)

	Bez primárnej profylaxie G-CSF (n = 111) n (%)	S primárnou profylaxiou G-SCF (n = 421) n (%)
Neutropénia (Stupeň 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrilná neutropénia	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropenická infekcia	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenická infekcia (Stupeň 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri adenokarcinóme žalúdka pre Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Neutropenická infekcia; Infekcia (v 11,7 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia ( v 20,9 % G3/4); Neutropénia (v 83,2 % G3/4); Trombocytopénia (v 8,8 % G3/4); Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 1,7 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia(v 11,7 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 8,7 % G3/4);	Závraty (v 2,3 % G3/4); Periférna motorická neuropatia (<1,3 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (v 0 % G3/4)
Poruchy ucha a labyrintu		Poškodenie sluchu (v 0 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 1,0 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka (v 19,7 % G3/4); Nauzea (v 16 % G3/4); Stomatitída (v 23,7 % G3/4); Vracanie (v 14,3 % G3/4)	Zápcha (v 1,7 % G3/4); Gastrointestinálna bolesť (v 1,0 % G3/4); Ezofagitída/dysfágia/odynofágia (v 0,7 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v 4,0 % G3/4)	Svrbivá vyrážka (v 0,7 % G3/4); Poruchy nechtov (v 0,7 % G3/4); Exfoliácia kože (v 0 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 19,0 % G3/4); Horúčka (v 2,3 % G3/4); Retencia tekutín (závažná/život ohrozujúca: 1 %)

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri adenokarcinóme žalúdka pre Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Poruchy krvi a lymfatického systému

Febrilná neutropénia sa vyskytla u 17,2 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 13,5 % pacientov, bez ohľadu na použitie G-CSF. G-CSF sa použilo na sekundárnu profylaxiu u 19,3 % pacientov (10,7 % cyklov). Febrilná neutropénia sa vyskytla u 12,1 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 3,4 % pacientov, keď pacienti dostávali profylakticky G-CSF, u pacientov bez profylaxie G-CSF sa febrilná neutropénia vyskytla u 15,6 % a neutropenická infekcia u 12,9 % pacientov (pozri časť 4.2).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme hlavy a krku pre Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Triedy orgánových systémov podľa MedDra	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 6,3 % G3/4); Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane novotvarov (cysty a polypy)		Nádorová bolesť (v 0,6 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 76,3 % G3/4); Anémia (v 9,2 % G3/4); Trombocytopénia (5,2 % G3/4)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia/Periférna senzorická neuropatia (v 0,6 % G3/4);	Závraty
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia; Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu		Poškodenie sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Ischémia myokardu (v 1,7 % G3/4)	Arytmia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy ciev		Porucha ciev (v 0,6 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 0,6 % G3/4); Stomatitída (v 4,0 % G3/4); Hnačka (v 2,9 % G3/4); Vracanie (v 0,6 % G3/4)	Zápcha; Ezofagitída/dysfágia/odynofágia (v 0,6 % G3/4); Abdominálna bolesť; Dyspepsia; Gastrointestinálne krvácanie (v 0,6 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v <10,9 % G3/4)	Svrbivá vyrážka; Suchá koža; Exfoliácia kože (v 0,6 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (v 0,6 % G3/4);
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 3,4 % G3/4); Horúčka (v 0,6 % G3/4); Retencia tekutín; Edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Nárast hmotnosti

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Triedy orgánových systémov podľa MedDra	Veľmi časté nežiaduce reakcie	Časté nežiaduce reakcie	Menej časté nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 6,3 % G3/4)	Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane novotvarov (cysty a polypy)		Nádorová bolesť (v 1,2 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 83,5 % G3/4); Anémia (v 12,4 % G3/4); Trombocytopénia (4,0 % G3/4); Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému			Hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 12,0 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia (v 0,4 % G3/4); Periférna senzorická neuropatia (v 1,2 % G3/4);	Závraty (v 1,2 % G3/4); Periférna motorická neuropatia (v 0,4 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia;	Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu	Poškodenie sluchu (v 1,2 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 2,0 % G3/4)	Ischémia myokardu
Poruchy ciev			Porucha ciev
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 13,9 % G3/4); Stomatitída (v 20,7 % G3/4); Vracanie (v 8,4 % G3/4) Hnačka (v 6,8 % G3/4); Ezofagitída/dysfágia/ odynofágia (v 12,0 % G3/4); Zápcha (v 0,4 % G3/4)	Dyspepsia (v 0,8 % G3/4); Abdominálna bolesť (v 1,2 % G3/4); Gastrointestinálne krvácanie (v 0,4 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v 4,0 % G3/4); Svrbivá vyrážka	Suchá koža; Deskvamácia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (v 0,4 % G3/4);
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 4,0 % G3/4); Horúčka (v 3,6 % G3/4); Retencia tekutín (v 1,2 % G3/4); Edém (v 1,2 % G3/4)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zníženie hmotnosti		Zvýšenie hmotnosti

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

V súvislosti s použitím docetaxelu v kombinácii s inými chemoterapeutikami a/alebo rádioterapiou sa zaznamenali prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplastického syndrómu.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zaznamenala sa supresia kostnej drene a ďalšie hematologické nežiaduce reakcie. Zaznamenala sa diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC), často spojená so sepsou alebo zlyhaním viacerých orgánov.

Poruchy imunitného systému

Zaznamenali sa niektoré prípady anafylaktického šoku, niekedy s fatálnymi následkami.

Poruchy nervového systému

V súvislosti s podaním docetaxelu sa vyskytli zriedkavé prípady konvulzie alebo prechodnej straty vedomia. Tieto reakcie sa niekedy objavili počas podania infúzie.

Poruchy oka

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady prechodných porúch zraku (záblesky, blikajúce svetlá , skotómy), ktoré sa typicky vyskytli počas podávania infúzie a v spojení s hypersenzitívnymi reakciami. Boli reverzibilné a vymizli po ukončení podávania infúzie. Zriedkavo sa zaznamenali prípady lakrimácie s konjunktivitídou alebo bez nej, ako aj prípady obštrukcie slzného kanálu, ktorá má za následok nadmerné slzenie.

Poruchy ucha a labyrintu

Zaznamenali sa zriedkavé prípady ototoxicity, poruchy sluchu a/alebo strata sluchu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavo sa zaznamenali prípady infarktu myokardu.

Poruchy ciev

Zriedkavo sa zaznamenali venózne tromboembolické príhody.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavo sa zaznamenal syndróm akútnej dychovej tiesne a prípady intersticiálnej pneumónie a pulmonálnej fibrózy. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali zriedkavé prípady radiačnej pneumonitídy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Zaznamenali sa zriedkavé prípady dehydratácie ako dôsledok gastrointestinálnych príhod, gastrointestinálnej perforácie, ischemickej kolitídy, kolitídy a neutropenickej enterokolitídy. Zaznamenali sa zriedkavé prípady nepriechodnosti čriev a intestinálnej obštrukcie.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hepatitídy, niekedy fatálne, primárne u pacientov s preexistujúcimi poruchami pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V súvislosti s docetaxelom sa veľmi zriedkavo zaznamenal kožný lupus erythematosus a bulózne exantémy ako napríklad multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza. V niektorých prípadoch k výskytu týchto účinkov môžu prispieť sprievodné faktory. V súvislosti s docetaxelom sa zaznamenali zmeny podobné sklerodermii, ktorým zvyčajne predchádzal periférny lymfedém. Hlásili sa prípady pretrvávajúcej alopécie.

Poruchy obličiek a močových ciest

Hlásila sa renálna insuficiencia a zlyhanie obličiek. Približne v 20 % týchto prípadov sa nevyskytovali rizikové faktory pre akútne zlyhanie obličiek ako je súbežná liečba nefrotoxickými liekmi a gastrointestinálne poruchy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Zriedkavo sa zaznamenal recall fenomén po liečbe žiarením.

Retencia tekutín nebola sprevádzaná akútnymi epizódami oligúrie alebo hypotenzie. Zriedkavo sa zaznamenala dehydratácia a pľúcny edém.

Uvádza sa málo prípadov predávkovania. V súvislosti s predávkovaním docetaxelom nie je známe žiadne antidotum. V prípade predávkovania sa má pacient hospitalizovať na špecializovanom oddelení a starostlivo sa mu majú monitorovať vitálne funkcie. V prípadoch predávkovania možno očakávať exacerbáciu nežiaducich účinkov. Hlavné komplikácie pri predávkovaní sú supresia kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída. Pacientovi sa po zistení predávkovania má čo najrýchlejšie podať G-CSF za účelom liečby. Ďalšia liečba, ak je potrebná, je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Taxány, ATC kód: L01CD02

Mechanizmus účinku

Docetaxel je antineoplastická látka podporujúca zabudovávanie tubulínu do stabilných mikrotubulov a brániaca ich depolarizácii, čo vedie k výraznému poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení počet protofilamentov.

Ukázalo sa, že docetaxel in vitronarušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť, nevyhnutnú pre vitálne mitotické a medzifázové bunkové funkcie.

Farmakodynamické účinky

V klonovacích testoch sa zistilo, že docetaxel je in vitrocytotoxický voči rôznym myšacím a ľudským nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo excidovaným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel dosahuje vysoké vnútrobunkové koncentrácie s dlhým bunkovým rezidenčným časom. Navyše sa zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré ale nie všetky bunkové línie produkujúce nadmerné množstvo p-glykoproteínu kódovaného génom multiliekovej rezistencie. In vivoje docetaxel nezávislý od dávkovacej schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm prsníka

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom: adjuvantná liečba

Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami(TAX 316)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami a KPS ≥80 %, vo veku od 18 do 70 rokov. Po stratifikácii podľa počtu pozitívnych lymfatických uzlín (1-3, 4+) bolo 1 491 pacientok randomizovaných na liečbu buď docetaxelom v dávke 75 mg/m²podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m²a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m²(skupina TAC), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m², po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m²a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m²(skupina FAC). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával vo forme 1-hodinovej infúzie, všetky ostatné lieky sa podávali ako intravenózny bolus v prvý deň. G-CSF sa podávala ako sekundárna profylaxia pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo infekcia). Pacientkam v skupine TAC sa profylakticky podávali antibiotiká - ciprofloxacín v dávke 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní od 5. dňa každého cyklu alebo iná ekvivalentná terapia. V oboch skupinách sa pacientkam s pozitívnymi estrogénovými a/alebo progesterónovými receptormi podával po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne počas obdobia až do 5 rokov. Adjuvantná rádioterapia sa predpísala podľa smerníc príslušných inštitúcií a podala sa 69 % pacientok, ktoré dostávali TAC a 72 % pacientok, ktoré dostávali FAC. Vykonali sa dve predbežné a jedna koncová analýza. Prvá predbežná analýza sa naplánovala po 3 rokoch odo dňa, kedy bola vykonaná polovica náboru pacientov do štúdie. Druhá predbežná analýza sa vykonala po zaznamenaní celkovo 400 prípadov DFS, čo viedlo k mediánu sledovania 55 mesiacov. Koncová analýza sa vykonala po 10-rokoch sledovania všetkých pacientov (pokiaľ sa nejednalo o prípad DFS alebo neboli skôr vyradení zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS).

Koncová analýza sa vykonala s aktuálnym mediánom sledovania 96 mesiacov. V skupine TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní so skupinou FAC. Výskyt relapsov v priebehu 10 rokov sa znížil u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (39 % oproti 45 %) t.j. absolútne zníženie rizika o 6 % (p = 0,0043). Celkové prežívanie v priebehu 10 rokov bolo taktiež signifikantne vyššie v skupine TAC v porovnaní so skupinou FAC (76 % oproti 69 %) t.j. absolútne zníženie rizika smrti o 7 % (p = 0,002). Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri DFS a OS štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal.

Celkovo poukazujú výsledky štúdie na pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC.

Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené do podskupín podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov:

		Prežívanie bez ochorenia			Celkové prežívanie
Podskupina pacientok	Počet pacientok	Hazard ratio*	95% IS	P =	Hazard ratio*	95% IS	P =
Počet pozitívnych uzlín Celkovo 1-3 4+	745 467 278	0,80 0,72 0,87	0,68-0,93 0,58-0,91 0,70-1,09	0,0043 0,0047 0,2290	0,74 0,62 0,87
						0,61-0,90 0,46-0,82 0,67-1,12	0,0020 0,0008 0,2746

*hazard ratio menšie ako 1 naznačuje, že TAC je v porovnaní s FAC spojená s dlhším prežívaním bez ochorenia a s celkovým prežívaním

Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilé užívať chemoterapiu (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilými užívať chemoterapiu. 1 060 pacientok bolo randomizovaných na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m²podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m²a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m²(539 pacientok v skupine TAC), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m², po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m²a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m²(521 pacientok v skupine FAC), ako adjuvantnú liečbu operabilného karcinómu prsníka s negatívnymi uzlinami s vysokým rizikom relapsu podľa kritérií 1998 St. Gallen (veľkosť tumoru > 2 cm a/alebo negatívnymi ER a PR a/alebo vysoký histologický/nukleárny stupeň (stupeň 2 až 3) a/alebo vek <35 rokov). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával vo forme 1-hodinovej infúzie, všetky ostatné lieky sa podávali intravenózne v prvý deň každé tri týždne. Primárna profylaxia G-CSF sa podávala povinne v skupine TAC po randomizovaní 230 pacientok. Výskyt neutropénie, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie stupňa 4 sa znížil u pacientok, ktorým sa podávala primárna profylaxia G-CSF (pozri časť 4.8). V oboch skupinách dostávali pacientky s ER+ a/alebo PgR+ tumormi po poslednom cykle chemoterapie tanoxifén v dávke 20 mg raz denne až po dobu do 5 rokov. Aplikovala sa adjuvantná rádioterapia v súlade s odporúčaniami zúčastnených inštitúcií a bola podaná 57,3 % pacientkam, ktoré dostávali TAC a 51,2 % pacientkam, ktoré dostávali FAC.

Medián sledovania bol 77 mesiacov. V skupine TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní so skupinou FAC. Výskyt relapsov sa znížil o 32 % u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (hazard ratio = 0,68; 95 % IS (0,49‑0,93), p = 0,01). Celkové prežívanie (CP) bolo taktiež vyššie v skupine TAC so znížením rizika smrti o 24 % v porovnaní so skupinou FAC (hazard ratio = 0,76; 95 % IS (0,46‑1,26); p = 0,29). Avšak celkové prežívanie nebolo signifikantne rozdielne medzi oboma skupinami. Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov (pozri nasledovnú tabuľku).

Analýza štúdie adjuvantnej liečby pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami („Intent-to-Treat“ analýza)

		Prežívanie bez ochorenia
Podskupina pacientok	Počet pacientok v skupine TAC	Hazard ratio*	95 % IS
Celkovo	539	0,68	0,49‑0,93
Veková kategória 1
<50 rokov	260	0,67	0,43‑1,05
≥50 rokov	279	0,67	0,43‑1,05
Veková kategória 2
<35 rokov	42	0,31	0,11‑0,89
≥35 rokov	497	0,73	0,52‑1,01
Stav hormonálnych receptorov
Negatívny	195	0,70	0,45‑1,10
Pozitívny	344	0,62	0,40‑0,97
Veľkosť tumoru
≤2 cm	285	0,69	0,43‑1,10
>2 cm	254	0,68	0,45‑1,04
Histologický stupeň
1. stupeň (zahŕňa nedosiahnutie stupňa)	64	0,79	0,24‑2,6
2. stupeň	216	0,77	0,46‑1,3
3. stupeň	259	0,59	0,39‑0,9
Menopauzálny stav
Pre-Menopauzálny	285	0,64	0,40‑1,00
Post-Menopauzálny	254	0,72	0,47‑1,12

*hazard ratio (TAC/FAC) menšie ako 1 naznačuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez ochorenia v porovnaní s FAC.

Prieskumná analýza sa vykonala u pacientok s dlhším prežívaním bez ochorenia, ktoré spĺňajú kritéria chemoterapie 2009 St. Gallen – (ITT populácia) a sú uvedené nasledovne

	TAC	FAC	Hazard ratio (TAC/FAC)
Podskupiny pacientok	(n = 539)	(n = 521)	(95 % IS)	p-hodnota
Spĺňajúce relatívne indikácie chemoterapiea
Nie	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434‑1,459)	0,4593
Áno	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42‑0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid

FAC = 5-fluórouracil, doxorubicín a cyklofosfamid

IS = interval spoľahlivosti

ER = estrogénový receptor

PR = progesterónový receptor

^aER/PR-negatívny alebo stupeň 3 alebo veľkosť tumoru > 5 cm

Pri stanovení hazard ratio sa používal ako faktor Cox proportional hazard model s liečenou skupinou.

Docetaxel v monoterapii

V skupine pacientok s metastazujúcim karcinómom prsníka, z toho 326 pacientok bolo po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami a 392 pacientok po zlyhaní liečby antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované komparatívne štúdie fázy III s docetaxelom v odporúčanom režime dávok 100 mg/m²každé 3 týždne.

U pacientok po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami sa porovnával docetaxel s doxorubicínom (75 mg/m²každé tri týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (52 % oproti 37 %, p = 0,01) a skrátil sa čas do odpovede (12 týždňov oproti 23 týždňom, p = 0,007), bez vplyvu zostal čas celkového prežívania (docetaxel 15 mesiacov oproti doxorubicínu 14 mesiacov, p = 0,54). Tri pacientky liečené docetaxelom (2 %) ukončili liečbu pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom (9 %) ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (v troch prípadoch nastalo fatálne kongestívne zlyhanie srdca).

U pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel s kombináciou mitomycínu C a vinblastínu (12 mg/m²každých 6 týždňov a 6 mg/m²každé 3 týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (33 % oproti 12 %, p <0,0001)čas do progresie sa predĺžil (19 týždňov oproti 11 týždňov, p = 0,0004) a predĺžilo sa celkové prežívanie (11 mesiacov oproti 9 mesiacov, p = 0,01).

Počas týchto štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu konzistentný s bezpečnostným profilom, aký sa pozoroval v štúdiách fázy II (pozri časť 4.8).

V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával docetaxel v monoterapii a paklitaxel v liečbe pokročilého karcinómu prsníka u pacientov, ktorých predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny. Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientov, ktorí dostávali buď docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m²vo forme 1-hodinovej infúzie alebo paklitaxel v dávke 175 mg/m²vo forme 3-hodinovej infúzie. Oba režimy sa podávali každé 3 týždne.

Bez ovplyvnenia primárneho koncového ukazovateľa a celkového pomeru odpovedí na liečbu (32 % oproti 25 %, p = 0,10), docetaxel predlžoval medián času do progresie ochorenia (24,6 týždňov oproti 15,6 týždňov; p = 0,01) a medián prežívania (15,3 mesiacov oproti 12,7 mesiacov; p = 0,03).

Viac nežiaducich účinkov stupňa 3/4 sa pozorovalo pri docetaxeli v monoterapii (55,4 %) v porovnaní s paklitaxelom (23,0 %).

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom

V jednej veľkej štúdii fázy III, do ktorej bolo zaradených 429 pacientov s metastazujúcou formou choroby bez predchádzajúcej liečby sa porovnával doxorubicín (50 mg/m²) v kombinácii s docetaxelom (75 mg/m²) (skupina AT) s doxorubicínom (60 mg/m²) v kombinácii s cyklofosfamidom (600 mg/m²) (skupina AC). V obidvoch režimoch sa lieky podávali v 1. deň každé 3 týždne.

• Čas do progresie (time to progression, TTP) bol signifikantne vyšší v skupine AT oproti skupine AC, p = 0,0138. Medián času do progresie bol 37,3 týždňov (95 % IS: 33,4‑42,1) v skupine AT a 31,9 týždňov (95 % IS: 27,4‑36,0) v skupine AC.

• Celkový pomer odpovedí (overall response rate, ORR) bol signifikantne vyšší v skupine AT v porovnaní so skupinou AC, p = 0,009. V skupine AT bol ORR 59,3 % (95 % IS: 52,8‑65,9), kým v skupine AC bol 46,5 % (95 % IS: 39,8‑53,2).

V tejto klinickej štúdii sa ukázalo, že v skupine AT sa v porovnaní so skupinou AC častejšie vyskytla závažná neutropénia (90 % oproti 68,6 %), febrilná neutropénia (33,3 % oproti 10 %), infekcia (8 % oproti 2,4 %), hnačka (7,5 % oproti 1,4 %), asténia (8,5 % oproti 2,4 %) a bolesť (2,8 % oproti 0 %). Na druhej strane, v skupine AC sa v porovnaní so skupinou AT častejšie vyskytla závažná anémia (15,8 % oproti 8,5 %) a navyše sa častejšie vyskytla závažná kardiotoxicita: kongestívne zlyhávanie srdca (3,8 % oproti 2,8 %), pokles absolútnej LVEF (left ventricular ejection fraction, ejekčná frakcia ľavej srdcovej komory) o ≥20 % (13,1 % oproti 6,1 %), pokles absolútnej LVEF o ≥30 % (6,2 % oproti 1,1 %). Toxická smrť nastala u jednej pacientky v skupine AT (kongestívne zlyhanie srdca) a u 4 pacientok v skupine AC (1 na septický šok a 3 na kongestívne zlyhanie srdca). Kvalita života v oboch režimoch bola podľa dotazníka EORTC porovnateľná a stabilná počas liečby aj po nej.

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa sledoval pri liečbe pacientok s metastazujúcim karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2, a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii metastazujúceho ochorenia. 186 pacientok bolo randomizovaných do skupiny, ktorej sa podával docetaxel (100 mg/m²) s trastuzumabom alebo bez neho; 60 % pacientok predtým podstúpilo adjuvantnú chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom bol účinný u pacientok bez ohľadu na to, či predtým podstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou metódou na stanovenie HER2 pozitivity v tejto pivotnej štúdii bola imunohistochémia (imunohistochemistry, IHC). Malý počet pacientok bol testovaný použitím fluorescenčnej hybridizácie in situ(fluorescence in-situ hybridization, FISH). V tejto štúdii 87 % pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a 95 % zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a/alebo FISH pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Parameter	Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom1 n = 92	Docetaxel1 n = 94
Pomer odpovedí (95 % IS)	61 % (50‑71)	34 % (25‑45)
Medián trvania odpovede (mesiace) (95 % IS)	11,4 (9,2‑15,0)	5,1 (4,4‑6,2)
Medián TTP (mesiace) (95 % IS)	10,6 (7,6‑12,9)	5,7 (5,0‑6,5)
Medián prežívania (mesiace) (95 % IS)	30,52 (26,8‑ne)	22,12 (17,6‑28,9)

TTP, time to progression = čas do progresie; „ne“ znamená, že nemohol byť stanovený alebo sa ešte nedosiahol.

¹Analýza celého súboru (intent-to-treat)

²Odhadovaný medián prežívania

Docetaxel v kombinácii s kapecitabínom

Údaje získané z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy III podporujú použitie docetaxelu v kombinácii s kapecitabínom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie obsahujúcej antracyklíny. V tejto štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok na liečbu docetaxelom (75 mg/m²v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne) a kapecitabínom (1 250 mg/m²dvakrát denne počas dvoch týždňov, potom nasleduje týždňová prestávka). 256 pacientok bolo randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m²v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne). Prežívanie bolo lepšie v skupine s kombináciou docetaxel + kapecitabín (p = 0,0126). Medián prežívania bol 442 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 352 dní (samotný docetaxel). Celkový podiel objektívnych odpovedí v celej randomizovanej populácii (posudok investigátora) bol 41,6 % (docetaxel + kapecitabín) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol lepší v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p <0,0001). Medián času do progresie ochorenia bol 186 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 128 dní (samotný docetaxel).

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacienti po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou s rádioterapiou alebo bez nej

V štúdii fázy III bol u pacientov po predchádzajúcej liečbe čas do progresie (12,3 týždňov oproti 7 týždňom) a celkové prežívanie signifikantne dlhšie pri liečbe docetaxelom v dávke 75 mg/m²v porovnaní s „Best Supportive Care (BSC)“. Pomer 1-ročného prežívania bol taktiež signifikantne vyšší pri liečbe docetaxelom (40 %) v porovnaní s BSC (16 %). U pacientov liečených docetaxelom v dávke 75 mg/m²sa v porovnaní s BSC použilo menej morfínových analgetík (p <0,01), nemorfínových analgetík (p <0,01), iných liečebných postupov v súvislosti s ochorením (p = 0,06) a rádioterapie (p <0,01).

Celkový podiel odpovedí u hodnotiteľných pacientov bol 6,8 % a medián trvania odpovede bol 26,1 týždňov.

Docetaxel v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie

Do štúdie fázy III bolo zaradených 1 218 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v neoperovateľnom stupni IIIb alebo IV, s KPS 70 % alebo viac, bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí boli randomizovaní na liečbu docetaxelom (T) v dávke 75 mg/m²v jednohodinovej infúzii, s bezprostredne podanou cisplatinou (Cis) v dávke 75 mg/m²počas 30‑60 minút každé tri týždne (TCis), na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m²v jednohodinovej infúzii v kombinácii s karboplatinou (AUC 6 mg/ml/min) počas 30‑60 minút každé 3 týždne alebo na liečbu vinorelbínom (V) v dávke 25 mg/m²počas 6‑10 minút v 1., 8., 15. a 22. deň s bezprostredne podanou cisplatinou v dávke 100 mg/m²v 1. deň cyklov opakujúcich sa každé 4 týždne (VCis).

Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, medián času do progresie a podiel odpovedí pre dva režimy štúdie:

	TCis n = 408	VCis n = 404	Štatistická analýza
Celkové prežívanie (primárny koncový ukazovateľ): Medián prežívania (mesiace) 1-ročné prežívanie (%) 2-ročné prežívanie (%)	11,3 46 21	10,1 41 14	Hazard ratio: 1,122 [97,2 % IS: 0,937; 1,342]* Rozdiel v liečbe: 5,4 % [95 % IS: -1,1; 12,0] Rozdiel v liečbe: 6,2 % [95 % IS: 0,2; 12,3]
Medián času do progresie (týždne):	22,0	23,0	Hazard ratio: 1,032 [95 % IS: 0,876; 1,216]
Celkový pomer odpovedí (%):	31,6	24,5	Rozdiel v liečbe: 7,1 % [95 % IS: 0,7; 13,5]

*: Korigované pre viacnásobné porovnávania a upravené na stratifikáciu faktorov (stupeň ochorenia a oblasť liečby), vychádza sa z údajov u hodnotiteľných pacientov.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňajú zmeny v bolesti, celkovom hodnotení kvality života stupnicou EuroQoL-5D, stupnicou symptómov karcinómu pľúc (lung cancer symptom scale) a zmeny výkonnostného stavu podľa Karnofského. Výsledky týchto koncových ukazovateľov podporujú výsledky primárnych koncových ukazovateľov.

Ukázalo sa, že kombináciou docetaxel/karboplatina sa nedosahuje ekvivalentná, ale ani menšia účinnosť v porovnaní s kombináciou VCis.

Karcinóm prostaty

V randomizovanej multicentrickej klinickej štúdii fázy III sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom u pacientov s metastazujúcim karcinómom prostaty refraktérnym na hormonálnu liečbu. Celkový počet 1 006 pacientov s KPS ≥60 bolo zaradených do nasledujúcich liečebných skupín:

• Docetaxel 75 mg/m² každé 3 týždne v 10 cykloch.

• Docetaxel 30 mg/m² podávaný týždenne počas prvých 5 týždňov, po čom nasledovalo 5 cyklov v 6-týždňovom intervale.

• Mitoxantrón 12 mg/m² každé 3 týždne v 10 cykloch.

Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne, nepretržite.

U pacientov, ktorí dostávali docetaxel každé tri týždne sa preukázalo výrazne dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s tými, ktorí boli liečení mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v skupine s docetaxelom podávanom týždenne nebolo štatisticky významné v porovnaní s mitoxantrónom v kontrolnej skupine. Výsledky z hľadiska účinnosti liečby pre skupiny s docetaxelom oproti kontrolnej skupine sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Koncový ukazovateľ	Docetaxel každé 3 týždne	Docetaxel každý týždeň	Mitoxantrón každé 3 týždne
Počet pacientov Medián prežívania (mesiace) 95 % IS Hazard ratio 95 % IS p-hodnota† *	335 18,9 (17,0‑21,2) 0,761 (0,619‑0,936) 0,0094	334 17,4 (15,7‑19,0) 0,912 (0,747‑1,113) 0,3624	337 16,5 (14,4‑18,6) - - -
Počet pacientov PSA** pomer odpovedí (%) 95 % IS p-hodnota*	291 45,4 (39,5‑51,3) 0,0005	282 47,9 (41,9‑53,9) <0,0001	300 31,7 (26,4‑37,3) -
Počet pacientov Pomer odpovedí bolesti (%) 95 % IS p-hodnota	153 34,6 (27,1‑42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0‑39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5‑28,9) -
Počet pacientov Pomer odpovedí nádoru (%) 95 % IS p-hodnota*	141 12,1 (7,2‑18,6) 0,1112	134 8,2 (4,2‑14,2) 0,5853	137 6,6 (3,0‑12,1) -

†Stratifikovaný log-rank test

*Prah štatistickej významnosti = 0,0175

**PSA, Prostate-Specific Antigen: Prostatický špecifický antigén

Na základe skutočnosti, že pri docetaxele podávanom každý týždeň sa ukázal o niečo lepší bezpečnostný profil, ako pri docetaxele podávanom každé 3 týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu profitovať z liečby docetaxelom podávanej každý týždeň.

Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami.

Adenokarcinóm žalúdka

Uskutočnila sa multicentrická, otvorená, randomizovaná klinická štúdia na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v liečbe pacientov s metastazujúcim adenokarcinómom žalúdka, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálnej junkcie, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastazujúce ochorenie. Celkovo bolo liečených 445 pacientov s KPS >70 buď docetaxelom (T) (75 mg/m²v 1. deň) v kombinácii s cisplatinou (C) (75 mg/m²v 1. deň) a 5-fluóruracilom (F) (750 mg/m²denne počas 5 dní) alebo cisplatinou (100 mg/m²v 1. deň) a 5-fluóruracilom (1 000 mg/m²denne počas 5 dní). Dĺžka liečebného cyklu v skupine TCF bola 3 týždne a v skupine CF 4 týždne. V skupine TCF bol medián počtu cyklov na jedného pacienta 6 (v rozmedzí 1–16) v porovnaní so skupinou CF, kde bol medián počtu cyklov na jedného pacienta 4(v rozmedzí 1–12). Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do progresie (TTP). Zníženie rizika progresie bolo 32,1 % a bolo spojené so štatisticky významne dlhším TTP (p = 0,0004) v prospech skupiny TCF. Celkové prežívanie bolo taktiež štatisticky významne dlhšie (p = 0,0201) v prospech skupiny TCF so znížením rizika mortality o 22,7 %. Výsledky účinnosti sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka

Koncový ukazovateľ	TCF n = 221	CF n = 224
Medián TTP (mesiace)	5,6	3,7
(95 % IS)	(4,86–5,91)	(3,45–4,47)
Hazard ratio	1,473
(95 % IS)	(1,189–1,825)
*p-hodnota	0,0004
Medián prežívania (mesiace)	9,2	8,6
(95 % IS)	(8,38‑10,58)	(7,16‑9,46)
2-ročný odhad (%)	18,4	8,8
Hazard ratio	1,293
(95 % IS)	(1,041‑1,606)
*p-hodnota	0,0201
Celkový podiel odpovedí (CR+PR) (%)	36,7	25,4
p-hodnota	0,0106
Progresia ochorenia ako najlepšia celková odpoveď (%)	16,7	25,9

*Nestratifikovaný log-rank test

Analýzy podskupín pacientov podľa veku, pohlavia a rasy zhodne svedčia v prospech skupiny TCF v porovnaní so skupinou CF.

Aktualizovaná analýza prežívania, ktorá bola vykonaná počas sledovania s mediánom 41,6 mesiacov, neukázala štatisticky významný rozdiel – hoci tento bol vždy v prospech režimu TCF a tiež ukázala, že prínos TCF oproti CF je jasne viditeľný medzi 18 a 30 mesiacmi sledovania.

Vo všeobecnosti, zlepšenie kvality života (quality of life, QoL) a klinický prospech zhodne poukazovali na zlepšenie v prospech skupiny TCF. Pacienti liečení TCF mali o 5 % dlhší čas do definitívneho zhoršenia celkového zdravotného stavu podľa hodnotenia dotazníka QLQ-C30 (p = 0,0121) a dlhší čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu podľa Karnofského (p = 0,0088) v porovnaní s pacientmi liečenými CF.

Karcinóm hlavy a krku

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III (TAX 323). V tejto štúdii bolo 358 pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým SCCHN, ktorých výkonnostný stav podľa WHO bol 0 alebo 1 a boli randomizovaní do jednej alebo do dvoch skupín liečby. Pacienti v skupine s docetaxelom dostávali docetaxel (T) v dávke 75 mg/m², po ktorom nasledovala cisplatina v dávke 75 mg/m²a potom 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m²denne vo forme kontinuálnej infúzie počas 5 dní (TPF). Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥25 % redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (TPF/RT). Pacienti v komparatívnej skupine dostávali cisplatinu (P) v dávke 100 mg/m², po ktorej nasledoval 5-fluóruracil (F) v dávke 1 000 mg/m²denne počas 5 dní. Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥25 % redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (PF/RT). Regionálna liečba radiáciou sa podala buď s konvenčnou frakciou (1,8 Gy-2,0 Gy jedenkrát denne, 5 dní týždenne pri celkovej dávke 66 až 70 Gy), alebo vo forme akcelerovaných/hyperfrakcionovaných režimoch rádioterapie (dvakrát denne, s minimálnym medzifrakčným intervalom 6 hodín, 5 dní týždenne). Celkovo sa odporúčalo 70 Gy pre akcelerované režimy a 74 Gy pre hyperfrakcionované schémy. Po chemoterapii bola operačná resekcia povolená pred rádioterapiou alebo po nej. Pacientom v skupine TPF sa profylakticky podávali antibiotiká, a to ciprofloxacín 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní so začiatkom podávania v 5. deň každého cyklu, alebo iná ekvivalentná terapia. Primárny koncový ukazovateľ v tejto štúdii, prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS), bol štatisticky významne dlhší (p = 0,0042) v skupine TPF (medián PFS: 11,4 mesiacov) v porovnaní so skupinou PF (medián PFS: 8,3 mesiacov), pričom medián celkového sledovania bol 33,7 mesiacov. Medián celkového prežívania (overall survival, OS) bol taktiež štatisticky významne dlhší v prospech skupiny TPF (medián OS: 18,6 mesiacov) v porovnaní so skupinou PF (medián OS: 14,5 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality bola 28 %, p = 0,0128. Výsledky účinností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým SCCHN („Intent-to.Treat“ analýza)

Koncový ukazovateľ	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177	Cis + 5-FU n = 181
Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95 % IS)	11,4 (10,1‑14,0)	8,3 (7,4‑9,1)
Upravený hazard ratio (95 % IS) *p-hodnota	0,70 (0,55‑0,89) 0,0042
Medián prežívania (mesiace)	18,6	14,5
(95 % IS)	(15,7‑24,0)	(11,6‑18,7)
Hazard ratio	0,72
(95 % IS)	(0,56‑0,93)
**p-hodnota	0,0128
Najlepšia celková odpoveď na chemoterapiu (%)	67,8	53,6
(95 % IS)	(60,4‑74,6)	(46,0‑61,0)
***p-hodnota	0,006
Najlepšia celková odpoveď na liečbu v štúdii [chemoterapia +/- rádioterapia] (%) (95 % IS)	72,3 (65,1‑78,8)	58,6 (51,0‑65,8)
***p-hodnota	0,006
Medián trvania odpovede na chemoterapiu ± rádioterapiu (mesiace)	n = 128 15,7	n = 106 11,7
(95 % IS)	(13,4‑24,6)	(10,2‑17,4)
Hazard ratio	0,72
(95 % IS)	(0,52‑0,99)
**p-hodnota	0,0457

Hazard ratio menší ako 1 je v prospech kombinácie docetaxel + cisplatina + 5-FU

*Cox model (úprava vzhľadom na primárne miesto tumoru, klinické štádiá T a N a PSWHO)

**Log-rank test

***Chi-kvadrát test

Parametre kvality života

U pacientov liečených TPF sa zaznamenalo štatisticky významne menšie zhoršenie ich celkového zdravotného skóre (global health score) v porovnaní s tými pacientmi, ktorí boli liečení PF (p = 0,01, pri použití stupnice EORTC QLQ-C30).

Parametre klinického prínosu

Špecifická škála výkonnostného stavu pre hlavu a krk (performance status scale for head and neck, PSS-HN) určená na meranie zrozumiteľnosti reči, schopnosti jesť na verejnosti a normálneho stavu stravy bola štatisticky významne lepšia v prospech TPF v porovnaní so skupinou PF.

Medián času do prvého zhoršenia výkonnostného stavu podľa WHO bol štatisticky významnejší dlhší v skupine TPF v porovnaní so skupinou PF. Zlepšenie skóre intenzity bolesti počas terapie v oboch skupinách poukazuje na adekvátnu liečbu bolesti.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej klinickej štúdii fázy III (TAX 324). V tejto štúdii bolo 501 pacientov s lokálne pokročilým SCCHN s výkonnostným stavom podľa WHO bol 0 alebo 1, randomizovaných do jednej alebo do dvoch skupín. Populácia štúdie pozostávala z pacientov s technicky neoperovateľným ochorením, pacientov s malou pravdepodobnosťou chirurgickej liečby a pacientov, u ktorých je snaha zachovať orgán. Zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa odráža iba v koncových ukazovateľoch prežívania a úspech zachovania orgánu nebol formálne hodnotený. Pacientom v skupine s docetaxelom sa podávala intravenózna infúzia 75 mg/m²docetaxelu (T) v 1. deň, po ktorej nasledovala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m²podávaná vo forme 30-minútovej až 3-hodinovej intravenóznej infúzie a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke 1 000 mg/m²/deň od 1. do 4. dňa. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia sa podľa protokolu (TPF/CRT) podávala chemorádioterapia (CRT). Pacientom v komparatívnej skupine sa podávala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m²vo forme 30-minútovej až 3-hodinovej intravenóznej infúzie v 1. deň a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke 1 000 mg/m²/deň od 1. do 5. dňa. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia sa podľa protokolu (PF/CRT) podávala CRT.

Po indukčnej chemoterapii s minimálnym intervalom 3 týždne podanej najneskôr 8 týždňov od začiatku posledného cyklu (od 22. do 56. dňa posledného cyklu) sa pacientom v oboch liečebných skupinách počas 7 týždňov podávala CRT. Počas rádioterapie sa týždenne podávala karboplatina (AUC 1,5) vo forme jednohodinovej intravenóznej infúzie v maximálne 7 dávkach. Radiácia sa podala pomocou vysoko voltážneho zariadenia použitím jednej frakcionácie denne (2 Gy denne, 5 dní týždenne počas 7 týždňov, pri celkovej dávke 70‑72 Gy). Operáciu primárneho miesta ochorenia a/alebo krku možno zvážiť kedykoľvek po ukončení CRT. Všetkým pacientom v skupine s docetaxelom sa profylakticky podávali antibiotiká. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti v tejto štúdii, celkové prežívanie (OS, overall survival), bol významne dlhší (log-rank test, p = 0,0058) v režime s docetaxelom (medián OS: 70,6 mesiacov) v porovnaní s PT (medián OS: 30,1 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality v porovnaní s PF bola 30 % (HR = 0,70; 95 % IS = 0,54‑0,90) s celkovým mediánom sledovania 41,9 mesiacov. Sekundárny koncový ukazovateľ, PFS, preukázal 29 % redukciu rizika progresie alebo smrti a 22 mesačné zlepšenie mediánu PFS (35,5 mesiacov pre TPF a 13,1 pre PF). To bolo tiež štatisticky významné pri HR 0,71; 95 % IS 0,56‑0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým SCCHN („Intent-to-Treat“ analýza)

Koncový ukazovateľ	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255	Cis + 5-FU n = 246
Medián celkového prežívania (mesiace) (95 % IS)	70,6 (49,0‑NA)	30,1 (20,9‑51,5)
Hazard ratio: (95 % IS) *p-hodnota	0,70 (0,54‑0,90) 0,0058
Medián PFS (mesiace)	35,5	13,1
(95 % IS)	(19,3‑NA)	(10,6‑20,2)
Hazard ratio:	0,71
(95 % IS)	(0,56‑0,90)
**p-hodnota	0,004
Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na chemoterapiu (%)	71,8	64,2
(95 % IS)	(65,8‑77,2)	(57,9‑70,2)
***p-hodnota	0,070
Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na liečbu v štúdii [chemoterapia +/- chemorádioterapia] (%) (95 % IS)	76,5 (70,8‑81,5)	71,5 (65,5‑77,1)
***p-hodnota	0,209

Hazard ratio menší ako 1 je v prospech docetaxel + cisplatina + fluóruracil

*neupravený log-rank test

**neupravený log-rank test, neupravený pre viacnásobné porovnania

***Chi-kvadrát test, neupravený pre viacnásobné porovnania

NA-neaplikovateľné

Absorpcia

Farmakokinetika docetaxelu sa stanovila v štúdiách fázy I u pacientov s tumormi po podaní dávky 20‑115 mg/m². Kinetický profil docetaxelu nezávisí od dávky a zodpovedá trojkompartmentovému farmakokinetickému modelu s polčasmi pre fázu alfa s hodnotou 4 minúty, beta 36 minút a gama 11,1 hod. Dlhá tretia fáza je čiastočne daná relatívne pomalým výstupom docetaxelu z periférneho kompartmentu.

Distribúcia

Po podaní dávky 100 mg/m²v jednohodinovej infúzii sa dosiahla stredná hodnota maximálnej plazmatickej koncentrácie 3,7 µg/ml spolu so zodpovedajúcou AUC 4,6 h.µg/ml. Stredná hodnota pre celotelový klírens bola 21 l/h/m²a distribučný objem v rovnovážnom stave 113 l. Interindividuálna variabilita celotelového klírensu bola približne 50 %. Viac ako 95 % docetaxelu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Eliminácia

U troch pacientov s karcinómom sa uskutočnili štúdia s docetaxelom s označeným uhlíkom ¹⁴C. Docetaxel sa vylúčil v priebehu 7 dní močom aj stolicou, a to po oxidačnej metabolizácii terciárnej butylesterovej skupiny, sprostredkovanej cytochrómom P450. Vylučovanie močom predstavovalo zhruba 6 %, stolicou 75 % podanej rádioaktivity. Okolo 80 % rádioaktivity vylučovanej stolicou sa vylúči v priebehu prvých 48 hodín ako hlavný neaktívny metabolit a tri menej významné neaktívne metabolity a veľmi malé množstvo sa vylúčilo vo forme nezmeneného liečiva.

Osobitné populácie

Vek a pohlavie

Populačná farmakokinetická analýza docetaxelu sa uskutočnila u 577 pacientov. Odhadované modelové farmakokinetické parametre sa veľmi blížili parametrom odhadnutým na základe štúdií fázy I. Farmakokinetika docetaxelu sa nemenila vekom alebo pohlavím pacienta.

Porucha funkcie pečene

U malého počtu pacientov (n = 23) s biochemickými hodnotami, ktoré svedčili o miernej alebo stredne závažnej poruche funkcie pečene (ALT, AST ≥1,5-násobok ULN spolu s alkalickou fosfatázou ≥2,5-krát ULN) sa znížil celkový klírens priemerne o 27 % (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Klírens docetaxelu sa nezmenil u pacientov s miernou až stredne závažnou retenciou tekutín a údaje týkajúce sa pacientov so závažnou retenciou tekutín nie sú k dispozícii.

Kombinovaná liečba

Doxorubicín

V kombinovanej liečbe docetaxel neovplyvnil klírens doxorubicínu a plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicínu). Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvňuje ich farmakokinetiku.

Kapecitabín

Štúdia fázy I, v ktorej sa sledoval vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu a naopak, nepreukázala žiadny účinok kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu (C_maxa AUC) a žiadny účinok docetaxelu na farmakokinetiku relevantného metabolitu kapecitabínu 5´-DFUR.

Cisplatina

Klírens docetaxelu v kombinovanej liečbe s cisplatinou sa podobal klírensu po monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podanej krátko po infúzii docetaxelu sa podobá profilu pozorovanému po podaní samotnej cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluóruracil

Kombinované podávanie docetaxelu, cisplatiny a 5-fluóruracilu u 12 pacientov so solídnymi tumormi nemalo vplyv na farmakokinetiku jednotlivých liekov.

Prednizón a dexametazón

U 42 pacientov sa skúmal účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu podávaného so štandardnou premedikáciou dexametazónom.

Prednizón

Nepozoroval sa žiadny účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

Karcinogénny potenciál docetaxelu sa neštudoval.

Ukázalo sa, že docetaxel je mutagénny v mikronukleárnom teste in vitroa teste chromozómových aberácií na bunkách CHO-K1 a v mikronukleárnom teste in vivona myšiach. Docetaxel však neindukoval mutagenitu v Amesovom teste alebo v skúške génovej mutácie CHO/HGPRT. Tieto výsledky sú v súlade s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežiaduce účinky na semeníky zistené v štúdiách toxicity na hlodavcoch naznačujú, že docetaxel môže zhoršiť samčiu plodnosť.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Polysorbát 80

Bezvodý etanol

Bezvodá kyselina citrónová

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Neotvorená injekčná liekovka

2 roky

Po otvorení injekčnej liekovky

Každá injekčná liekovka je na jednorazové použitie a má sa použiť okamžite po otvorení. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ.

Po pridaní do vaku s infúznym roztokom

Z mikrobiologického hľadiska riedenie musí prebiehať za kontrolovaných a aseptických podmienok a liek sa má použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ.

Ak je docetaxel infúzny roztok po pridaní do infúzneho vaku uchovávaný pri teplote do 25 °C, je stabilný po dobu 24 hodín. Musí sa použiť v priebehu 24 hodín (vrátane jednohodinovej infúzie intravenóznym podaním).

Okrem toho fyzikálna a chemická stabilita infúzneho roztoku pripraveného podľa odporúčaní bola preukázaná v non-PVC vakoch až po dobu 7 dní pri uchovávaní pri teplote 2 až 8 °C.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

20 mg/1 ml: 5 ml injekčná liekovka z číreho skla (typu I) s gumovou fluortec zátkou a hliníkovou plombou a oranžovým vyklápacím viečkom obsahujúca 1 ml infúzneho koncentrátu.

80 mg/4 ml: 5 ml injekčná liekovka z číreho skla (typu I) s gumovou fluortec zátkou a hliníkovou plombou a červeným vyklápacím viečkom obsahujúca 4 ml infúzneho koncentrátu.

160 mg/8 ml: 10 ml injekčná liekovka z číreho skla (typu I) s gumovou fluortec zátkou a hliníkovou plombou a červeným vyklápacím viečkom obsahujúca 8 ml infúzneho koncentrátu.

Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Docetaxel je antineoplastická látka a rovnako ako pri iných potenciálne toxických látkach je potrebná zvýšená opatrnosť pri manipulácii a príprave roztokov. Odporúča sa používať ochranné rukavice.

Ak sa koncentrát docetaxelu alebo infúzny roztok dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa koncentrát docetaxelu alebo infúzny roztok dostane do kontaktu so sliznicou, okamžite ju dôkladne opláchnite vodou.

Príprava pre intravenózne podanie

Príprava infúzneho roztoku

NEPOUŽÍVAJTE iné lieky obsahujúce docetaxel skladajúce sa z 2 injekčných liekoviek (koncentrát a rozpúšťadlo) s týmto liekom (Tolnexa 20 mg/ml infúzny koncentrát, ktorý obsahuje iba jednu injekčnú liekovku) (20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml, 160 mg/8 ml).

Docetaxel infúzny koncentrát nevyžaduje žiadne predchádzajúce riedenie s rozpúšťadlom a je pripravený na pridanie do infúzneho roztoku.

Každá injekčná liekovka je na jednorazové použitie a má sa použiť okamžite.

Ak sú injekčné liekovky uchovávané v chladničke, pred použitím infúzneho koncentrátu docetaxelu nechajte požadované množstvo injekčných liekoviek stáť 5 minút pri teplote 25 °C. Môže byť potrebné použiť viac ako jednu injekčnú liekovku docetaxelu na dosiahnutie požadovanej dávky pre pacienta.

Odporúča sa použiť minimálny počet injekčných liekoviek aby sa minimalizovali fyzikálne zásahy do roztoku.

Asepticky odoberte požadované množstvo infúzneho koncentrátu docetaxelu s použitím kalibrovanej striekačky.

V jednej injekčnej liekovke Tolnexy 20 mg/ml je obsah docetaxelu 20 mg/ml.

Požadovaný objem infúzneho koncentrátu docetaxelu musí byť aplikovaný jednou injekciou (jeden vpich) do 250 ml infúzneho vaku obsahujúceho buď 5 % roztok glukózy alebo 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného roztoku na injekciu.

Ak je požadovaná dávka docetaxelu vyššia ako 190 mg, použitie väčší objem infúzneho vaku alebo fľaše tak, aby nebola prekročená koncentrácia 0,74 mg/ml docetaxelu.

Ručne premiešajte infúzny vak kývavým pohybom. Vyhnite sa intenzívnemu trepaniu alebo nadmernému miešaniu.

Pripravený infúzny vak s roztokom, uchovávaný pri teplote do 25 °C, sa má pacientovi podať do 24 hodín vrátane jednej hodiny podávania infúzie.

Rovnako ako pri všetkých parenterálnych liekoch sa má infúzny koncentrát docetaxelu pred použitím vizuálne skontrolovať a roztoky obsahujúce zrazeniny sa majú znehodnotiť.

Docetaxel infúzny roztok je presýtený, preto môže po čase kryštalizovať. Ak sa objavia kryštály, roztok sa viac nesmie použiť a musí sa zlikvidovať.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0224/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU