Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2012/00190-PRE, 2012/00191-PRE

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/07383-ZIB

Písomná informácia pre používateľa

Topepsil 100 mg filmom obalené tablety

Topepsil 200 mg filmom obalené tablety

topiramát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek,

pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácií pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Topepsil a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Topepsil

3. Ako užívať Topepsil

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Topepsil

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Topepsil a na čo sa používa

Topepsil patrí do skupiny liekov nazývaných „antiepileptiká“. Používa sa:

● samostatne na liečbu epileptických záchvatov u dospelých a detí starších ako 6 rokov

● spolu s inými liekmi na liečbu epileptických záchvatov u dospelých a detí starších ako 2 roky

● na prevenciu migrenóznych bolestí hlavy u dospelých

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Topepsil

Neužívajte Topepsil

● Ak ste alergický na topiramát alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohoto lieku (uvedených v časti 6).

● na prevenciu migrény, keď ste tehotná alebo ste v plodnom veku a nepoužívate účinnú

antikoncepciu (ďalšie informácie pozri v časti “tehotenstvo a dojčenie“).

Ak si nie ste istý, či sa vás týka vyššie uvedené, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako užijete Topepsil.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Topepsil, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika, ak:

● máte problémy s obličkami, najmä obličkové kamene alebo chodíte na dialýzu,

● ste v minulosti mali problémy s krvou a telesnými tekutinami (metabolická acidóza),

● máte problémy s pečeňou,

● máte problémy s očami, najmä glaukóm (zelený zákal),.

● máte problémy s rastom,

● držíte diétu s vysokým obsahom tukov (ketogénna diéta).

● máte znížené potenie a prehriatie tela (najmä u malých detí),

● máte poruchy mentálnych funkcií,

● ste tehotná alebo môžete otehotnieť (pre ďalšie informácie pozri časť „tehotenstvo a dojčenie“).

Ak si nie ste istý, či sa vás týka vyššie uvedené, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako užijete Topepsil.

Je veľmi dôležité, aby ste neprestali užívať svoj liek predtým, ako sa o tom poradíte so svojím lekárom.

Tiež sa musíte porozprávať so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek obsahujúci topiramát, ktorý ste dostali ako alternatívu k Topepsilu.

Počas užívania Topepsilu môžete zaznamenať pokles hmotnosti, vaša hmotnosť má byť preto počas užívania tohto lieku pravidelne kontrolovaná. Ak je úbytok hmotnosti príliš veľký, alebo ak dieťa, ktoré užíva tento liek primerane nepriberá, poraďte sa so svojím lekárom.

Malé množstvo ľudí liečených antiepileptikami ako je Topepsil uvažovalo o sebapoškodení alebo samovražde. Ak k tomu u vás niekedy dôjde, okamžite vyhľadajte lekára.

Iné lieky a Topepsil

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Topepsil a niektoré iné lieky sa môžu navzájom ovplyvňovať. Niekedy môže byť potrebná úprava dávky niektorého z vašich ďalších liekov alebo Topepsilu.

Obzvlášť povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate:

● iné lieky, ktoré zhoršujú alebo potláčajú vaše myslenie, koncentráciu alebo koordináciu svalov (súhru pohybov) (napr. lieky utlmujúce centrálny nervový systém ako svalové relaxanciá a sedatíva),

● antikoncepčné tablety. Topepsil môže znížiť ich účinok.

Informujte svojho lekára, ak sa zmení vaše menštruačné krvácanie počas užívania antikoncepcie

a Topepsilu.

Veďte si zoznam všetkých liekov, ktoré užívate. Ukážte tento zoznam svojmu lekárovi alebo

lekárnikovi predtým, ako začnete užívať nový liek.

Ďalšie lieky, o užívaní ktorých sa máte poradiť s lekárom, zahŕňajú iné antiepileptiká, risperidón,

lítium, hydrochlórotiazid, metformín, pioglitazón, glibenklamid, amitriptylín, propranolol, diltiazem,

venlafaxín, flunarizín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (rastlinný prípravok používaný

na liečbu depresie).

Ak si nie ste istý, či sa vás týka vyššie uvedené, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako užijete Topepsil.

Topepsil a jedlo, nápoje a alkohol

Topepsil môžete užívať s jedlom alebo bez neho. Kým užívate Topepsil, pite počas dňa množstvo

tekutín, aby ste predišli tvorbe obličkových kameňov. Počas užívania Topepsilu nepite alkohol.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek. Váš lekár rozhodne, či môžete Topepsil užívať. Tak ako pri iných antiepileptikách, hrozí riziko poškodenia plodu, ak sa Topepsil užíva počas tehotenstva. Uistite sa, že sú vám jasné riziká a prínosy užívania Topepsilu kvôli epilepsii počas tehotenstva.

Nepoužívajte Topepsil na prevenciu migrény, ak ste tehotná alebo ste v plodnom veku a nepoužívate účinnú antikoncepciu.

Matky, ktoré dojčia počas užívania Topepsilu, musia okamžite informovať lekára, ak sa u dieťaťa objaví čokoľvek nezvyčajné.

Predtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Počas liečby Topepsilom sa môžu objaviť závraty, únava a problémy so zrakom. Neveďte vozidlá a nepoužívajte žiadne nástroje ani neobsluhujte stroje bez toho, aby ste sa poradili so svojím lekárom.

Topepsil obsahuje laktózu.

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré druhy cukrov, vyhľadajte ho pred začatím užívania tohto lieku.

3. Ako užívať Topepsil

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

● Užívajte Topepsil presne tak, ako vám bolo predpísané. Váš lekár zvyčajne začne s nízkou dávkou Topepsilu a bude dávku pomaly zvyšovať, kým nedosiahne dávku vhodnú pre vás.

● Topepsil filmom obalené tablety sa majú prehĺtať celé. Tablety nežujte, pretože môžu zanechať horkú chuť.

● Topepsil sa môže užívať pred jedlom, počas jedla alebo po ňom. Kým užívate Topepsil, pite počas dňa dostatok tekutín, aby ste predišli tvorbe obličkových kameňov.

Ak užijete viac Topepsilu, ako máte

● Okamžite vyhľadajte lekára. Vezmite so sebou obal lieku.

● Môžete sa cítiť ospalý, unavený alebo menej ostražitý; mať neprirodzené pohyby tela, problémy so státím a chôdzou; problémy s rečou alebo koncentráciou; mať dvojité alebo zahmlené videnie; pociťovať závrat kvôli nízkemu krvnému tlaku; pociťovať depresiu alebo nervozitu; alebo mať bolesť brucha alebo záchvaty (kŕče).

Predávkovanie môže nastať, ak spolu s Topepsilom užívate ešte iné lieky.

Ak zabudnete užiť Topepsil

● Ak zabudnete užiť dávku, vezmite si ju hneď ako si spomeniete. Ak je však takmer čas na ďalšiu dávku, preskočte vynechanú dávku a pokračujte ako zvyčajne. Ak vynecháte dve alebo viac dávok, obráťte sa na svojho lekára.

● Neužívajte dvojnásobnú dávku (dve dávky súčasne), aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Topepsil

Neprestaňte užívať tento liek predtým, ako sa o tom poradíte so svojím lekárom. Vaše príznaky sa môžu vrátiť. Ak sa váš lekár rozhodne ukončiť túto liečbu, postupné znižovanie dávky môže trvať aj niekoľko dní.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Povedzte svojmu lekárovi, alebo ihneď vyhľadajte lekársku pomoc, ak máte nasledujúce vedľajšie účinky:

Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 osôb)

• Depresia (nová alebo zhoršená)

Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 osôb)

• Záchvaty (kŕče)

• Úzkosť, podráždenosť, zmeny nálady, zmätenosť, dezorientácia

• Problémy s koncentráciou, pomalé myslenie, strata pamäti, problémy s pamäťou (nové prepuknutie, náhla zmena alebo zhoršenie)

• Obličkový kameň, časté alebo bolestivé močenie

Menej časté (môžu postihnúť až 1 zo 100 osôb)

• Zvýšená hladina kyseliny v krvi (môže spôsobiť problémy s dýchaním vrátane dýchavičnosti, straty chuti do jedla, žalúdočnej nevoľnosti, vracania, nadmernej únavy a rýchleho alebo nepravidelného tlkotu srdca)

• Zníženie alebo strata potenia

• Myšlienky na závažné sebapoškodenie, pokus o závažné sebapoškodenie

Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 zo 1 000 osôb)

• Glaukóm – zablokovanie tekutiny v oku, čo spôsobuje zvýšenie vnútroočného tlaku, bolesť a zhoršenie zraku

• Závažné kožné reakcie, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, život ohrozujúceho ochorenia kože, pri ktorom sa horná vrstva kože oddelí od spodnej vrstvy a multiformného erytému, t.j. stavu, kedy sa objavujú červené škvrny, z ktorých môžu vzniknúť pľuzgiere

Neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

• Toxická epidermálna nekrolýza, t.j. závažnejšia forma Stevensovho-Johnsonovho syndrómu .

Ďalšie vedľajšie účinky sú nasledovné, ak sa stanú závažnými, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi:

Veľmi časté vedľajšie účinky zahŕňajú:

• Úbytok hmotnosti

• Mravčenie, bolesť a/alebo znecitlivenie rôznych častí tela

• Ospalosť

• Závraty

• Hnačku

• Nevoľnosť

• Upchatý nos, nádchu a bolesť hrdla

• Únavu

Časté vedľajšie účinky zahŕňajú:

• Zmeny nálady alebo správania, vrátane agresivity, nervozity, hnevu

• Prírastok hmotnosti

• Pokles alebo stratu chuti do jedla

• Pokles počtu červených krviniek (anémia)

• Problémy s rečou alebo poruchy reči, zle zrozumiteľnú reč

• Ťažkopádnosť alebo nedostatočnú koordináciu, pocit nestability pri chôdzi

• Mentálne poruchy

• Zníženú schopnosť dokončiť rutinné úlohy

• Chýbanie záujmu

• Pocit uspokojenia

• Nedobrovoľné trasenie ramien, rúk alebo nôh

• Zníženie citlivosti na dotyk alebo citu

• Mimovoľné pohyby očí

• Zníženie, stratu alebo žiadne vnímanie chuti

• Poruchu zraku, rozmazané videnie, dvojité videnie, zníženie kvality zraku, problémy so zaostrením

• Pocit točenia (vertigo)

• Zvonenie v ušiach

• Bolesť uší

• Dýchavičnosť

 Kašeľ

• Krvácanie z nosa

• Upchatý nos

• Vracanie

• Zápchu

• Bolesť brucha a nepohodlie, žalúdočné nepohodlie

• Zápal žalúdka

• Poruchu trávenia

• Suchosť v ústach

• Infekciu žalúdka alebo čriev

• Mravčenie alebo znecitlivenie úst

• Vypadávanie vlasov

• Svrbiacu vyrážku

• Bolesť alebo opuch kĺbov

• Svalové kŕče, svalové zášklby alebo svalovú bolesť alebo slabosť

• Bolesť na hrudi

• Horúčku

• Stratu sily (asténia)

• Všeobecný pocit choroby

• Alergickú reakciu (napríklad vyrážka na koži, začervenanie, svrbenie, opuch tváre, žihľavka)

• Problém so zaspávaním alebo so spánkom

Menej časté vedľajšie účinky zahŕňajú:

• Kryštáliky alebo malé kamene v močovom systéme

• Zmenu počtu krviniek, vrátane zníženia počtu bielych krviniek (leukopénia) alebo krvných doštičiek, alebo zvýšenia počtu eozinofilov (osobitný druh bielych krviniek)

• Nepravidelný srdcový rytmus alebo spomalenie srdcového rytmu, pocit tlkotu srdca v hrudi

• Opuch uzlín v podpazuší alebo v slabinách

• Nárast záchvatov

• Problémy s čítaním a rečou

• Slinenie

• Nepokoj alebo zvýšenie mentálnej (duševnej) a fyzickej (telesnej) aktivity

• Stratu vedomia

• Odpadávanie

• Pomalé alebo spomalené pohyby tela

• Mimovoľné neprirodzené alebo opakované pohyby svalov

• Narušenú alebo zlú kvalitu spánku, nadmernú spavosť

• Skreslenie čuchových vnemov

• Problémy s písaním

• Pocit pohybu pod kožou

• Problémy s očami, vrátane suchých očí, citlivosti na svetlo, mimovoľných zášklbov, vlhkých

očí, slzenia, zhoršenia zraku, výpadku zorného poľa, neprirodzených pocitov v oku, šklbania

očným viečkom, záblesky

• Zníženie alebo stratu sluchu, strata sluchu v jednom uchu alebo nepríjemné pocity v uchu

• Zachrípnutý hlas (dysfónia)

• Zápal pankreasu (podžalúdkovej žlazy)

• Plynatosť

• Pálenie záhy

• Stratu citlivosti alebo zníženie vnímania chuti v ústach

• Krvácanie ďasien, zvýšené slinenie

• Pocit plnosti brucha , bolesti, citlivosti alebo prejedenia

• Nepríjemné pocity v hornej časti brucha

• Bolesť alebo pocit pálenia v ústach

• Zapáchajúci dych

 Bolesť jazyka

• Krv v moči, inkontinencia (nedostatočná kontrola) moču, naliehavá potreba močiť, bolesť

boku alebo obličiek

• Pocit opitosti

• Pocit nervozity

• Zníženú citlivosť tváre

• Modriny

• Začervenanie kože na celom tele so svrbením

• Zmenu zafarbenia kože

• Lokalizovaný (miestny) opuch kože

• Zápal kože spôsobený alergiou

• Opuch tváre

• Stuhnutosť svalov a kostí, bolesť v boku

• Svalovú únavu

• Zníženie hladiny draslíka v krvi

• Zvýšenú chuť do jedla

• Horúčku

• Nárast smädu a príjem nezvyčajne veľkého množstva tekutín

• Nízky krvný tlak alebo zníženie krvného tlaku pri postavení sa (následne sa niektorí ľudia užívajúci Topepsil môžu cítiť na odpadnutie, mať závrat alebo stratiť vedomie, keď sa náhle postavia alebo posadia)

• Začervenania (pocit tepla), návaly horúčavy

• Príznaky podobné chrípke

• Pomalosť

• Studené končatiny (napr. ruky, prsty a tvár)

• Problémy s učením

• Poruchy sexuálnych funkcií (erektilná dysfunkcia, strata libida)

• Halucinácie

• Počutie, pociťovanie alebo videnie vecí, ktoré skutočne neexistujú, ťažká mentálna porucha (psychóza)

• Chýbanie spontánnej reči

• Zvýšenie hladín pečeňových enzýmov

• Euforickú, povznesenú náladu

• Nepreukazovanie a/alebo nepociťovanie žiadnych emócií (apatia, necitlivosť, ľahostajnosť)

• Nezvyčajnú podozrievavosť

• Záchvat paniky

• Spomalené myslenie, zníženú bdelosť alebo ostražitosť

• Neprirodzený hmat, poškodený hmat

• Plač

• Koktanie

• Húževnaté opakovanie sa pri rozprávaní

• Roztržitosť

• Pocit pálenia

• Stratu citlivosti

• Cerebelárny syndróm (dedičná porucha mozgu, ktorá postihuje súhru činnosti svalov)

• Stupor (pacient neodpovedá na žiadne podnety okrem bolesti)

• Nemotornosť

• Auru (nezvyčajný pocit alebo dojem, ktorý sa môže objaviť pred záchvatom migrény alebo epileptickým záchvatom)

• Periférnu neuropatiu (porucha nervov v rukách alebo v nohách)

• Skrátenie dychu počas námahy

• Nadmerné vylučovanie hlienu z prínosových dutín

• Abnormálny test tandemovej chôdze (spôsob na vyšetrenie chôdze a rovnováhy)

Zriedkavé vedľajšie účinky zahŕňajú:

• Zníženie počtu bielych krviniek (neutropénia)

• Zvýšenú hladinu kyseliny v krvi

• Nadmerne povznesenú náladu (mánia, hypománia)

• Panickú poruchu

• Pocit zúfalstva

• Stratu schopnosti vykonávať naučené kombinované pohyby (apraxia)

• Poruchu načasovania spánku

• Nadmernú citlivosť kože

• Zápal pečene, zlyhanie pečene

• Poškodenie/strata čuchu

• Tras (esenciálny tremor)

• Neschopnosť začať pohyb (akinézia)

• Neodpovedanie na podnety

• Oslepnutie na jedno oko, dočasná slepota, nočná slepota, poruchy videnia spôsobené poruchou akomodácie, poruchy zobrazenia alebo výpadky zorného poľa so svetlými a kmitavými obrazcami

• Opuch oka a jeho okolia

• Tupozrakosť

• Malé obličkové kamene v močovode cez ktorý prúdi moč z obličiek do močového mechúra,

acidózu v renálnych tubuloch (porucha obličiek)

• Zápach kože

• Opuch tkaniva okolo očí

• Lokalizovaná žihľavka

• Nepokoj v rukách a v nohách

• Raynaudov syndróm. Porucha, ktorá postihuje krvné cievy v prstoch rúk a nôh a v ušiach

a ktorá spôsobuje bolesť a citlivosť na chlad

• Ukladanie vápnika do tkanív (kalcinóza).

• Zníženú hladinu bikarbonátového iónu v krvi

Vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou

• Makulopatia je ochorenie makuly, malej škvrny na sietnici, kde je zrak najostrejší. Oznámte

svojmu lekárovi, ak spozorujete zmenu alebo poruchu vášho zraku.

• Alergický opuch

• Opuch očných spojoviek.

• Porucha pohybov očí

.

Ďalšie vedľajšie účinky a detí a dospievajúcich

Vedľajšie účinky u detí sú vo všeobecnosti podobné ako tie, ktoré sa pozorujú u dospelých. Niektoré vedľajšie účinky sa však u detí vyskytujú častejšie a/alebo môžu byť u detí závažnejšie ako u dospelých.

Vedľajšie účinky, ktoré môžu byť závažnejšie, zahŕňajú zníženie alebo stratu potenia a zvýšenie hladiny kyseliny v krvi. Vedľajšie účinky, ktoré sa môžu u detí vyskytnúť častejšie, zahŕňajú ochorenie horného dýchacieho traktu.

Vedľajšie účinky, ktoré boli hlásené častejšie (≥ 2-krát) u detí ako u dospelých v dvojito zaslepených kontrolovaných štúdiách zahŕňajú:

Zníženú chuť do jedla, zvýšenú chuť do jedla, hypochloremickú acidózu, zníženie hladiny draslíka, abnormálne správanie, agresivitu, apatiu, počiatočnú nespavosť, myšlienky na samovraždu, poruchy pozornosti, letargia, poruchy denného rytmu spánku, nekvalitný spánok, zvýšené slzenie, sínusová bradykardia (spomalená činnosť srdca), neprirodzené pocity, poruchy chôdze.

Vedľajšie účinky, ktoré boli hlásené u detí ale nie u dospelých v dvojito zaslepených kontrolovaných štúdiách zahŕňajú:

Zníženie počtu eozinofilov (druh bielych krviniek), psychomotorickú hyperaktivitu, závraty, vracanie, prehriatie, horúčku, neschopnosť učiť sa.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Topepsil

Uchovávajte pri teplote do 30 ⁰C .

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na označení obalu. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Topepsil obsahuje

Liečivo je topiramát.

Každá Topepsil filmom obalená tableta obsahuje 100 mg alebo 200 mg topiramátu.

Ďalšie zložky sú uvedené nižšie:

Topepsil 100 mg filmom obalené tablety:

Jadro tablety

monohydrát laktózy, sodná soľ karboxymetylškrobu typ A, kopovidón, magnéziumstearát, koloidný oxid kremičitý bezvodý

Filmová vrstva

makrogol 3350, polyvinylalkohol, mastenec, oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172)

Topepsil 200 mg filmom obalené tablety:

Jadro tablety

monohydrát laktózy, sodná soľ karboxymetylškrobu typ A, kopovidón, magnéziumstearát, koloidný oxid kremičitý bezvodý

Filmová vrstva

červený oxid železitý (E172), makrogol 3350, polyvinylalkohol, mastenec, oxid titaničitý (E171)

Ako vyzerá Topepsil a obsah balenia

Topepsil 100 mg filmom obalené tablety:

Žlté, okrúhle, filmom obalené tablety, s logom „T“ vyrazeným na jednej a „100“ na druhej strane.

Topepsil 200 mg filmom obalené tablety:

Ružové, okrúhle, filmom obalené tablety, s logom „T“ vyrazeným na jednej a „200“ na druhej strane.

Topepsil filmom obalené tablety sú dostupné v baleniach po 28, 30, 60, 100 alebo 200 filmom obalených tabliet v Alu/Alu blistri alebo PVC/PVDC/Alu blistri alebo HDPE fľaške.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38

Maďarsko

Výrobca:

Generis Farmacêutica, S.A

Rua João de Deus, n^o19, Venda Nova

2700-487 Amadora

Portugalsko

a

Biofarm SP.z.o.o.

ul. Walbrzyska 13

60198 Posen

Poľsko

a

EGIS Pharmaceuticals PLC

Bökényföldi út 118-120

1165 Budapešť

Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika Topilept 100/200 mg potahované tablety

Holandsko Topilept 100/200 mg filmomhulde tabletten

Maďarsko Topepsil 100/200 mg filmtabletta

Poľsko Topiegis 100/200 mg

Rumunsko Topiramat Egis 100/200 mg comprimate filmate

Slovenská republika Topepsil 100/200 mg filmom obalené tablety

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 07/2014.

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2012/00190-PRE a 2012/00191-PRE

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/07383-ZIB

Súhrn charakteristických vlastností liekU

1. NÁZOV LIEKU

Topepsil 100 mg filmom obalené tablety

Topepsil 200 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Topepsil 100 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg topiramátu.

Pomocná látka so známym účinkom: každá filmom obalená tableta obsahuje 182,26 mg laktózy.

Topepsil 200 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg topiramátu.

Pomocná látka so známym účinkom: každá filmom obalená tableta obsahuje 118,28 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Topepsil 100 mg filmom obalené tablety:

Žlté, okrúhle, filmom obalené tablety, s logom „T“ vyrazeným na jednej a „100“ na druhej strane.

Topepsil 200 mg filmom obalené tablety:

Ružové, okrúhle, filmom obalené tablety, s logom „T“ vyrazeným na jednej a „200“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Monoterapia u dospelých, dospievajúcich a detí od 6 rokov s parciálnymi epileptickými záchvatmi so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej a s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi.

Prídavná terapia u detí od 2 rokov, dospievajúcich a dospelých s parciálnymi epileptickými záchvatmi so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej alebo s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickýmí záchvatmi a liečba záchvatov spojených s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom.

Topepsil je indikovaný u dospelých na profylaxiu migrenóznych bolestí hlavy po starostlivom zvážení iných možností alternatívnej liečby. Topepsil nie je určený na akútnu liečbu.

Dávkovanie

Odporúča sa, aby sa liečba začala nízkou dávkou s následnou titráciou po účinnú dávku.

Dávka a rýchlosť titrácie sa majú riadiť klinickou odpoveďou.

Na optimalizovanie liečby liekom Topepsil nie je potrebné monitorovať plazmatické hladiny

topiramátu. Zriedkavo môže pridanie topiramátu k fenytoínu vyžadovať úpravu dávky fenytoínu,

aby sa dosiahol optimálny klinický výsledok. Pridanie alebo vynechanie fenytoínu a karbamazepínu

pri prídavnej terapii Topepsilom môže vyžadovať úpravu dávky Topepsilu.

U pacientov s anamnézou záchvatov alebo epilepsie alebo bez tejto anamnézy sa má liečba

antiepileptikami, vrátane topiramátu, postupne ukončiť, aby sa minimalizoval potenciál záchvatov

alebo zvýšenie frekvencie záchvatov. V klinických štúdiách sa denné dávky znižovali v týždňových

intervaloch o 50 - 100 mg u dospelých s epilepsiou a o 25 - 50 mg u dospelých, ktorí na prevenciu

migrény užívali topiramát v dávke do 100 mg/deň. V klinických štúdiách u detí bol topiramát

postupne vynechaný počas 2 - 8 týždňového obdobia.

Monoterapia epilepsie

Dávkovanie

Pri vynechaní súčasne užívaných antiepileptík pre dosiahnutie monoterapie topiramátom, sa majú zvážiť následky, ktoré môže mať toto vynechanie na kontrolu záchvatov. S výnimkou prípadov, ktoré z hľadiska bezpečnosti vyžadujú náhle vynechanie súčasne podávaných antiepileptík, odporúča sa postupné vynechanie súčasne podávaného antiepileptika v rozsahu približne jednej tretiny jeho dávky každé 2 týždne.

Keď sa vynechajú enzým-indukujúce lieky, hladiny topiramátu sa zvýšia. Ak sú na to klinické dôvody, môže sa dávkovanie Topepsilu znížiť.

Dospelí

Dávka a titrácia sa má riadiť klinickou odpoveďou. Titrácia sa má začať dávkou 25 mg na noc počas

1 týždňa. Dávkovanie sa má potom zvyšovať v 1- alebo 2- týždňových intervaloch o 25 alebo 50 mg/deň rozdelených na dve dávky. Ak pacient netoleruje titračný režim, môže sa použiť menšie zvýšenie alebo dlhšie intervaly medzi zvýšeniami dávok.

Pri monoterapii topiramátom sa dospelým odporúča iniciálna cieľová dávka 100 mg/deň až 200 mg/deň rozdelená na dve dávky. Maximálna odporúčaná denná dávka je 500 mg/deň rozdelená na dve dávky. Niektorí pacienti s refraktérnymi formami epilepsie tolerovali monoterapiu topiramátom pri dávke 1 000 mg/deň. Toto dávkovanie sa odporúča všetkým dospelým vrátane pacientov vo vyššom veku bez ochorenia obličiek.

Pediatrická populácia (deti od 6 rokov)

Dávka a rýchlosť titrácie u detí sa má riadiť klinickým výsledkom. Deti od 6 rokov majú začať dávkou 0,5 až 1 mg/kg na noc počas prvého týždňa. Dávkovanie sa má zvyšovať v 1- alebo 2- týždňových intervaloch o 0,5 až 1 mg/kg/deň, rozdelené do dvoch dávok. Ak dieťa netoleruje titračný režim, môže sa použiť menšie zvýšenie alebo dlhšie intervaly medzi zvýšeniami dávok.

Odporúčané začiatočné dávkovanie pri monoterapii topiramátom u detí vo veku od 6 rokov je 100 mg/deň v závislosti od klinickej odpovede (to je okolo 2,0 mg/kg/deň u 6 – 16 ročných detí).

Prídavná terapia epilepsie (parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej, primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty, alebo záchvaty spojené s Lennoxovým-Gaustatovým syndrómom)

Dospelí

Liečba sa má začať dávkou 25 - 50 mg na noc počas jedného týždňa. Použitie nižšej úvodnej dávky bolo zaznamenané, ale nebolo systematicky skúmané. Následne sa v týždňových alebo

dvojtýždňových intervaloch dávka zvyšuje o 25 - 50 mg/deň a podáva sa v dvoch rozdelených dávkach. U niektorých pacientov sa môže dosiahnuť účinok s dávkovaním jedenkrát denne.

V klinických štúdiách bola pri prídavnej terapii najnižšia účinná dávka 200 mg. Zvyčajná denná dávka je 200 - 400 mg rozdelená na dve dávky.

Uvedené dávkovanie platí pre všetkých dospelých, vrátane starších pacientov, bez ochorenia obličiek (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia (deti vo veku 2 roky a staršie)

Pri prídavnej terapii sa odporúča podávať Topepsil (topiramát) v celkovej dennej dávke približne 5 - 9 mg/kg/deň v dvoch rozdelených dávkach. Titrácia sa má začať od dávky 25 mg (alebo nižšej, v rozsahu od 1 do 3 mg/kg/deň) na noc počas prvého týždňa. Dávkovanie sa má potom zvyšovať v 1- alebo 2-týždňových intervaloch o 1 až 3 mg/kg/deň (v dvoch rozdelených dávkach), aby sa dosiahla optimálna klinická odpoveď.

Denné dávky do 30 mg/kg/deň sa skúmali v klinických štúdiách a všeobecne boli dobre tolerované.

Migréna

Dospelí

Odporúčaná celková denná dávka topiramátu pri profylaxii migrenóznych bolestí hlavy je 100 mg/deň, podávaná v dvoch rozdelených dávkach. Titrácia sa má začať dávkou 25 mg na noc, po dobu 1 týždňa. Dávka sa má ďalej zvyšovať v týždenných intervaloch o 25 mg/deň. Ak pacient netoleruje titračný režim, môžu sa intervaly medzi zvyšovaním dávky predĺžiť.

Niektorí pacienti môžu byť úspešne liečení celkovou dennou dávkou 50 mg/deň. Pacienti užívali celkovú dennú dávku až do 200 mg/deň. U niektorých pacientov môže byť táto dávka prínosná, predsa sa však odporúča opatrnosť kvôli zvýšenej incidencii vedľajších účinkov.

Pediatrická populácia

Topepsil (topiramát) sa neodporúča na liečbu alebo prevenciu migrény u detí kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Všeobecné odporúčania pre dávkovanie Topepsilu v osobitných skupinách pacientov

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s poškodenou funkciou obličiek (CL_CR70 ml/min) sa má podávať topiramát opatrne,

pretože plazmatický a renálny klírens topiramátu je znížený. U pacientov so známym poškodením

funkcie obličiek môže byť čas do dosiahnutia rovnovážneho stavu pri každej dávke predĺžený.

Odporúča sa polovica zvyčajnej úvodnej a udržiavacej dávky (pozri časť 5.2).

Keďže topiramát sa z plazmy odstraňuje hemodialýzou, pacientom so zlyhaním funkcie obličiek v konečnom štádiu sa má podávať v deň hemodialýzy doplnková dávka Topepsilu, ktorá sa rovná približne polovici dennej dávky. Doplnková dávka sa má podávať v rozdelených dávkach, na začiatku a po ukončení dialýzy. Doplnková dávka sa môže líšiť v závislosti od vlastností používaného dialyzačného zariadenia (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov so stredne závažným až závažným poškodením funkcie pečene sa má topiramát podávať

s opatrnosťou, pretože klírens topiramátu sa znižuje.

Starší pacienti

U starších pacientov sa úprava dávky nevyžaduje za predpokladu, že nie je porušená funkcia obličiek.

Spôsob podania

Na perorálne podanie.

Topepsil sa môže užívať bez ohľadu na príjem potravy.

Topepsil je dostupný vo forme filmom obalených tabliet.

Odporúča sa, aby sa filmom obalené tablety nedelili.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku uvedených v časti 6.1.

Profylaxia migrény počas gravidity a u žien v plodnom veku, ak nepoužívajú účinnú antikoncepciu.

V prípadoch, kedy je z medicínskeho hľadiska potrebné rýchle ukončenie liečby topiramátom, sa

odporúča náležité monitorovanie (ďalšie informácie nájdete v časti 4.2).

Tak ako pri iných antiepileptikách, u niektorých pacientov sa pri užívaní Topepsilu môže vyskytnúť zvýšená frekvencia záchvatov alebo vznik nových typov záchvatov. Tento fenomén môže byť dôsledkom predávkovania, poklesu plazmatických koncentrácií súčasne užívaných antiepileptík, priebehu ochorenia alebo môže ísť o paradoxný účinok.

Počas užívania topiramátu je veľmi dôležitá primeraná hydratácia organizmu. Hydratácia organizmu

môže znížiť riziko nefrolitiázy (pozri nižšie). Správna hydratácia pred aktivitami (ako je cvičenie

alebo vystavenie sa vysokým teplotám) a počas nich, môže znížiť riziko nežiaducich reakcií spojených s teplom (pozri časť 4.8).

Oligohidróza

V súvislosti s užívaním topiramátu bola hlásená oligohydróza (znížené potenie). Znížené potenie a hypertermia (zvýšenie telesnej teploty) sa môžu objaviť najmä u malých detí vystavených vysokej okolitej teplote.

Zmeny nálady/depresia:

Počas liečby topiramátom sa pozoroval zvýšený výskyt zmien nálady a depresie.

Samovražda/samovražedné úmysly

U pacientov liečených atiepileptikami v rôznych indikáciách boli hlásené samovražedné úmysly

a správanie. Metaanalýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami

preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných úmyslov a správania. Mechanizmus tohto rizika nie

je známy a dostupné informácie nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u topiramátu.

V dvojito zaslepených klinických štúdiách sa príhody súvisiace so samovraždou (myšlienky na samovraždu, pokusy o samovraždu a samovražda) vyskytli s frekvenciou 0,5 % u pacientov liečených topiramátom (46 z 8 652 liečených pacientov) a s približne 3-násobne vyššou incidenciou ako u pacientov liečených placebom (0,2 %; 8 z 4 045 liečených pacientov).

Preto sa majú u pacientov sledovať príznaky samovražedných úmyslov a správania a má sa zvážiť

vhodná liečba. Pacienti (a ich ošetrovatelia) majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa

objavia príznaky samovražedných úmyslov alebo správania.

Nefrolitiáza

U niektorých pacientov, najmä u tých so sklonom k nefrolitiáze, môže byť zvýšené riziko tvorby obličkových kameňov a pridružených príznakov a symptómov, ako sú renálna kolika, bolesť obličiek alebo bolesť v boku.

Medzi rizikové faktory nefrolitiázy patria: tvorba kameňov v anamnéze, výskyt nefrolitiázy a hyperkalciúrie v rodinnej anamnéze. Ani jeden z uvedených rizikových faktorov však neznamená spoľahlivú predikciu tvorby kameňov počas liečby topiramátom. Zvýšené riziko sa týka najmä pacientov, ktorí užívajú ešte ďalšie lieky spojené s nefrolitiázou.

Znížená funkcia obličiek

Pacientom s poškodením funkcie obličiek (Cl_CR≤ 70 ml/min) sa má topiramát podávať opatrne, pretože plazmatický a renálny klírens topiramátu je znížený. Pre osobitné odporúčania pre dávkovanie u pacientov so zníženou funkciou obličiek pozri časť 4.2 Poškodenie funkcie obličiek.

Znížená funkcia pečene

Pacientom s poškodením funkcie pečene sa má topiramát podávať opatrne, pretože klírens topiramátu sa môže znížiť.

Akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom

U pacientov užívajúcich topiramát sa zaznamenal syndróm akútnej myopie spojenej so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú akútne zníženie zrakovej ostrosti a/alebo bolesť oka. Oftalmologické nálezy môžu zahŕňať myopiu, plytkú prednú komoru, hyperémiu oka

(sčervenanie) a zvýšený vnútroočný tlak. Mydriáza môže alebo nemusí byť prítomná. Tento syndróm

môže byť spojený so supraciliárnou efúziou, ktorá vedie k prednej dislokácii šošovky a dúhovky so

sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Najčastejšie sa príznaky objavujú v priebehu prvého

mesiaca od začiatku liečby topiramátom. V porovnaní s primárnym glaukómom s úzkym uhlom, ktorý je zriedkavý vo veku do 40 rokov, sa sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom v súvislosti s liečbou topiramátom zaznamenal u detských aj dospelých pacientov. Liečba zahŕňa čo najrýchlejšie ukončenie podávania topiramátu pod dohľadom ošetrujúceho lekára a vhodné opatrenia na zníženie vnútroočného tlaku. Tieto opatrenia všeobecnevedú k zníženiu vnútroočného tlaku.

Ak sa zvýšený vnútroočný tlak akejkoľvek etiológie nelieči, môže spôsobiť závažné následky vrátane trvalej straty zraku.

Treba rozhodnúť, či pacienti s poruchami očí v anamnéze majú byť liečení topiramátom.

Metabolická acidóza

Hyperchloremická, metabolická acidóza bez zvýšenia aniónovej medzery (t.j. znížená hladina bikarbonátu v sére pod normálne referenčné rozpätie bez prítomnosti respiračnej alkalózy) je spojená s liečbou topiramátom. Toto zníženie hladiny bikarbonátu v sére je dôsledkom inhibičného účinku topiramátu na renálnu karboanhydrázu. Obvykle sa na začiatku liečby pozoruje zníženie hladiny bikarbonátu, avšak pokles sa môže pozorovať, aj kedykoľvek počas liečby. Tieto poklesy sú zvyčajne mierneho až stredne závažného charakteru (priemerný pokles o 4 mmol/l je u dospelých pri dávkach 100 mg/deň alebo vyšších a u pediatrických pacientov pri dávkach približne 6 mg/kg/deň. Zriedkavo sa u pacientov zaznamenali hodnoty nižšie ako 10 mmol/l. Ochorenia alebo terapie, ktoré predisponujú k acidóze (ako ochorenie obličiek, závažné poruchy dýchania, status epilepticus, diarea, operácia, ketogénna diéta alebo niektoré lieky) môžu pôsobiť aditívne na znížovanie hladiny bikarbonátu spôsobené topiramátom.

Chronická metabolická acidóza zvyšuje riziko tvorby obličkových kameňov a môže potenciálne viesť k osteopénii.

Počas liečby topiramátom sa v závislosti od základného ochorenia odporúča vykonať primerané vyšetrenia, vrátane stanovenia hladiny bikarbonátu. Ak sú prítomné znaky alebo príznaky (napr. hlboké Kussmaulovo dýchanie, dyspnoe, anorexia, nauzea, vracanie, nadmerná únava, tachykardia alebo arytmia), svedčiace o metabolickej acidóze, odporúča sa meranie hladiny bikarbonátu v sére. Ak sa metabolická acidóza rozvíja alebo pretrváva, je potrebné uvažovať o znížení dávok alebo o ukončení liečby topiramátom (postupným znižovaním dávok).

Topiramát sa má používať opatrne u pacientov so sklonom k metabolickej acidóze alebo u pacientov užívajúcich lieky, ktoré môžu metabolickú acidózu vyvolávať.

Pediatrická populácia

Chronická metabolická acidóza môže u detí a dospievajúcich spomaľovať rýchlosť ich rastu. Účinok topiramátu na kosti v podobe kostných zmien nebol ani u pediatrických ani u dospelých populácií systematicky skúmaný.

Poškodenie kognitívnych funkcií

Kognitívne poškodenie pri epilepsii zahŕňa viaceré faktory a môže byť následkom skrytej etiológie, epilepsie alebo antiepileptickej liečby. V literatúre sa objavili hlásenia o poškodení kognitívnych funkcií u dospelých liečených topiramátom, ktoré vyžadovali zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Štúdie týkajúce sa kognitívnych výsledkov u detí liečených topiramátom však nie sú dostatočné a jeho účinok v tomto smere potrebuje byť ešte ozrejmený.

Nutričná suplemenácia

U niektorých pacientov môže počas liečby topiramátom dôjsť k poklesu telesnej hmotnosti. Odporúča sa, aby sa u pacientov liečených topiramátom sledoval pokles telesnej hmotnosti. Ak sa počas liečby topiramátom znížila hmotnosť pacienta, možno zvážiť doplnky výživy alebo zvýšený príjem potravy.

Intolerancia laktózy

Topepsil filmom obalené tablety obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Účinky Topepsilu na iné antiepileptiká

Pridanie topiramátu k iným antiepileptikám (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, primidón) nemá vplyv na ich rovnovážnu plazmatickú koncentráciu s výnimkou jednotlivých prípadov, kedy pridanie topiramátu k fenytoínu môže spôsobiť zvýšenie plazmatickej koncentrácie fenytoínu. Zvýšenie je pravdepodobne spôsobené inhibíciou špecifickej polymorfnej enzýmovej izoformy (CYP2 C19). Pacientom, ktorí užívajú fenytoín a vykazujú klinické prejavy alebo symptómy toxicity, sa majú monitorovať hladiny fenytoínu.

Farmakokinetická štúdia liekových interakcií u pacientov s epilepsiou naznačila, že pridanie topiramátu k lamotrigínu, nemalo žiadny vplyv na rovnovážnu plazmatickú koncentráciu lamotrigínu pri dávkach topiramátu od 100 do 400 mg/deň. Taktiež v priebehu liečby lamotrigínom (priemerná dávka 327 mg/deň) alebo po jeho vynechaní, nebola zaznamenaná žiadna zmena rovnovážnej plazmatickej koncentrácie topiramátu.

Topiramát inhibuje enzým CYP 2C19 a môže interferovať s inými látkami, ktoré tento enzým metabolizuje (napr. diazepam, imipramín, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Účinky iných antiepileptík na Topepsil

Fenytoín a karbamazepín znižujú plazmatické koncentrácie topiramátu. Pridanie alebo vynechanie fenytoínu alebo karbamazepínu počas liečby topiramátom môže vyžadovať úpravu dávky druhého lieku. To sa má dosiahnuť titráciou až do dosiahnutia klinického účinku. Pridanie alebo vynechanie kyseliny valproovej nevyvoláva klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií topiramátu, a preto sa nevyžaduje úprava dávky Topepsilu. Výsledky týchto interakcií sú zhrnuté nižšie:

AEP súčasne podávané	AEP Koncentrácie	Koncentrácia Topepsilu
Fenytoín	↔**	↓
Karbamazepín (CBZ)	↔	↓
Kyselina valproová	↔	↔
Lamotrigín	↔	↔
Fenobarbital	↔	NS
Primidón	↔	NS

 = bez účinku na plazmatické koncentrácie (zmena 15 %)

** = zvýšená plazmatická koncentrácia u niektorých pacientov

 = znížené plazmatické koncentrácie

NS = štúdie neboli vykonané

AEP = antiepileptiká

Interakcie s inými liekmi

Digoxín

V štúdii po podaní jednej dávky sa plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie digoxínu (AUC)

v dôsledku podávania topiramátu znížila o 12 %. Klinická relevantnosť tohto pozorovania nebola stanovená. Pri pridávaní alebo znižovaní dávky Topepsilu u pacientov liečených digoxínom je potrebné venovať zvýšenú pozornosť rutinnému monitorovaniu hladiny digoxínu v sére.

Lieky tlmiace CNS

Súčasné podávanie topiramátu a alkoholu alebo iných liekov tlmiacich CNS sa v klinických štúdiách nehodnotilo. Odporúča sa, aby sa Topepsil nepodával súčasne s alkoholom alebo inými liekmi tlmiacimi CNS.

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

Pri súčasnom užívaní topiramátu a ľubovníka bodkovaného sa môže pozorovať riziko zníženia plazmatických koncentrácií, čo môže viesť k strate účinnosti. Nevykonali sa žiadne klinické štúdie, ktoré by hodnotili túto možnú interakciu.

Perorálne kontraceptíva

Vo farmakokinetickej štúdii zameranej na sledovanie interakcií na zdravých dobrovoľníčkach, ktoré užívali perorálne kontraceptívum s obsahom 1 mg noretisterónu (NET) a 35 µg etinylestradiolu (EE), podávanie topiramátu pri absencii ďalšej medikácie, v dávkach od 50 do 200 mg/deň, nebolo spojené so štatisticky významnými zmenami plochy pod krivkou (AUC) žiadnej zložky perorálneho kontraceptíva. V inej štúdii bolo zaznamenané štatisticky signifikantné zníženie expozície EE pri dávkach topiramátu 200, 400 a 800 mg/deň (o 18%, 21% a 30%, v tomto poradí) pri doplnkovej terapii u pacientok s epilepsiou užívajúcich kyselinu valproovú. V obidvoch štúdiách Topepsil (50 mg – 200 mg/deň u zdravých dobrovoľníčok a 200 – 800 mg/deň u pacientok s epilepsiou) signifikantne neovplyvnil expozíciu NET.

Hoci pri dávkach 200 - 800 mg/deň bolo pozorované od dávky závislé zníženie expozície EE (u pacientok s epilepsiou), pri dávkach 50 - 200 mg/deň neboli pozorované signifikantné zmeny expozície EE (u zdravých dobrovoľníkov). Klinický význam pozorovaných zmien nie je známy. Je potrebné brať do úvahy možnosť zníženia antikoncepčnej účinnosti a zvýšenie možnosti intermenštruačného krvácania u pacientok užívajúcich kombinované perorálne kontraceptíva spolu s Topepsilom. Pacientky užívajúce perorálne kontraceptíva s obsahom estrogénu majú byť oboznámené s tým, že akékoľvek zmeny menštruačného cyklu musia okamžite oznámiť svojmu lekárovi. Antikoncepčná účinnosť môže byť znížená aj pri absencii intermenštruačného krvácania.

Lítium

U zdravých dobrovoľníkov sa počas súčasného podávania topiramátu v dávke 200 mg/deň pozorovala redukcia (18 % AUC) systémovej expozície lítiu. U pacientov s bipolárnou poruchou sa farmakokinetika lítia počas liečby topiramátom v dávkach 200 mg/deň nezmenila, ale pozorovalo sa zvýšenie systémovej expozície (26 % AUC) pri podávaní topiramátu v dávkach do 600 mg/deň. Pri súčasnom podávaní s topiramátom sa má hladina lítia monitorovať.

Risperidón

Štúdie liekových interakcií po jednorazovom podaní zdravým dobrovoľníkom a opakovanom podaní pacientom s bipolárnou poruchou viedli k podobným výsledkom. Keď sa podával súčasne s topiramátom vo zvyšujúcich sa dávkach 100, 250 a 400 mg/deň, zaznamenala sa redukcia systémovej expozície (16 % a 33 % pre rovnovážny stav AUC pre dávky 250 a 400 mg/deň v tomto poradí) risperidónu (podávaného v dávkach od 1 do 6 mg denne). Rozdiely v AUC celkovej účinnej frakcie liečiva pri liečbe samotným risperidónom a kombinovanou liečbou s topiramátom neboli však štatisticky významné. Pozorovala sa minimálna zmena farmakokinetiky celkovej účinnej frakcie liečiva (risperidón plus 9-hydroxyrisperidón) a nezaznamenala sa žiadna zmena farmakokinetiky

samotného 9-hydroxyrisperidónu. Nezaznamenali sa žiadne signifikantné zmeny v systémovej expozícii celkovej účinnej frakcie risperidónu alebo topiramátu. Po pridaní topiramátu k liečbe risperidónom (1 - 6 mg/deň) sa vyskytovali nežiaduce účinky častejšie (90 % a 54 %) ako pred pridaním topiramát u (250 - 400 mg/deň). Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky po pridaní topiramátu k liečbe risperidónom boli: somnolencia (27 % a 12 %), parestézia (22 % a 0 %) a nauzea (18 % a

9 %).

Hydrochlórotiazid (HCTZ)

Štúdia zameraná na liekové interakcie u zdravých dobrovoľníkov hodnotila farmakokinetiku HCTZ (25 mg/24 h) a topiramátu (96 mg/12 h) v rovnovážnom stave po samostatnom podaní a po ich súčasnom podaní. Výsledky tejto štúdie preukázali zvýšenie C_maxtopiramátu o 27 % a zvýšenie AUC o 29 %, keď sa HCTZ pridal k topiramátu. Klinický význam tejto zmeny nie je známy. Pridanie HCTZ k terapii topiramátom môže vyžadovať úpravu dávok topiramátu. Farmakokinetika rovnovážneho stavu HCTZ nebola signifikantne ovplyvnená súčasne podávaným topiramátom. Klinické laboratórne výsledky zaznamenali pokles hladiny draslíka v sére po podaní topiramátu alebo HCTZ; pokles bol výraznejší, ak boli HCTZ a topiramát podané v kombinácii.

Metformín

Štúdia zameraná na liekové interakcie u zdravých dobrovoľníkov hodnotila farmakokinetiku metformínu a topiramátu v plazme, keď sa metformín podával samostatne a súčasne s topiramátom. Výsledky tejto štúdie ukázali, že priemerná C_maxa priemerná AUC_0-12hsa zvýšili o 18 % a 25 % v tomto poradí, zatiaľ čo priemerný CL/F sa znížil o 20 %, keď sa metformín podával spolu s topiramátom. Topiramát neovplyvnil t_maxmetformínu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metformínu nie je jasný. Plazmatický klírens topiramátu po perorálnom podaní sa znižuje, keď sa topiramát podáva spolu s metformínom. Rozsah zmeny klírensu nie je známy. Klinický význam účinku metformínu na farmakokinetiku topiramátu nie je jasný.

Ak sa Topepsil pridáva alebo vynecháva u pacientov liečených metformínom, mala by sa venovať pozornosť ich monitorovaniu, aby sa zabezpečila adekvátna kontrola diabetu.

Pioglitazón

Štúdia zameraná na liekové interakcie u zdravých dobrovoľníkov hodnotila farmakokinetiku topiramátu a pioglitazónu v rovnovážnom stave po samostatnom podaní liečiv a po ich súčasnom podaní. Bol pozorovaný 15 % pokles AUC,sspioglitazónu bez zmeny v Cmax,ss. Toto zistenie nebolo štatisticky významné. Okrem toho bol zaznamenaný 13 % a 16 % pokles Cmax,ssa AUC,ssaktívneho hydroxymetabolitu v tomto poradí, ako aj 60 % pokles Cmax,ssa AUC,ssaktívneho ketometabolitu. Klinický význam týchto zmien nie je známy. Ak sa Topepsil pridáva k liečbe pioglitazónom alebo pioglitazón sa pridáva k liečbe Topepsilom, má sa monitorovaniu takýchto pacientov venovať zvýšená pozornosť, aby bola zabezpečená adekvátna kontrola diabetu.

Glibenklamid

V štúdiách liekových interakcií u pacientov s diabetom mellitus typu 2 sa hodnotila farmakokinetika v rovnovážnom stave u samotného glibenklamidu (5 mg/deň) a súčasne podávaného s topiramátom (150 mg/deň). Počas podávania topiramátu bola zaznamenaná 25 % redukcia AUC₂₄glibenklamidu. Systémová expozícia aktívnym metabolitom, 4-trans-hydroxyglibenklamidu (M1) a 3-cis- hydroxyglibenklamidu (M2), bola tiež zredukovaná o 13 % a 15 % v tomto poradí. Pri súčasnom podávaní glibenklamidu nebol ustálený stav farmakokinetiky topiramátu ovplyvnený.

Keď sa topiramát pridáva k liečbe glibenklamidom alebo sa glibenklamid pridáva k liečbe topiramátom, má sa monitorovaniu takýchto pacientov venovať zvýšená pozornosť, aby bola zabezpečená adekvátna kontrola diabetu.

Iné formy interakcií

Lieky prispievajúce k nefrolitiáze

Ak sa Topepsil užíva spolu s inými liečivami, ktoré môžu prispieť k nefrolitiáze, riziko nefrolitiázy sa

zvyšuje. Preto sa takýmto látkam počas užívania Topepsilu treba vyhnúť, nakoľko môžu vytvoriť fyziologické prostredie, ktoré zvyšuje riziko vzniku obličkových kameňov.

Kyselina valproová

Súčasné podávanie topiramátu a kyseliny valproovej sa spájalo s hyperamonémiou s encefalopatiou alebo bez nej u pacientov, ktorí tolerovali každý liek samostatne. Vo väčšine prípadov symptómy a príznaky ustúpili s prerušením podávania každého lieku. Táto nežiaduca reakcia nie je následkom farmakokinetickej interakcie. Nebol zistený súvis hyperamonémie s monoterapiou topiramátom alebo súčasnou liečbou inými antiepileptikami.

V súvislosti so súbežným užívaním topiramátu a kyseliny valproovej bola hlásená hypotermia, definovaná ako neželaný pokles telesnej teploty na < 35 °C, v kombinácii s hyperamonémiou ako aj bez nej. Tento nežiaduci účinok sa môže objaviť u pacientov užívajúcich súbežne topiramát a valproát po začatí liečby topiramátom alebo po zvýšení dennej dávky topiramátu.

Ďalšie farmakokinetické štúdie liekových interakcií

Vykonali sa klinické štúdie, aby sa zistili potenciálne farmakokinetické liekové interakcie topiramátu s inými liečivami. Zmeny Cmaxalebo AUC, ako aj výsledky interakcií sú zhrnuté nižšie. V druhom stĺpci (koncentrácia súčasne podaného liečiva) sú zmeny koncentrácie liečiva uvedeného v prvom stĺpci, ktoré sa zaznamenali po pridaní topiramátu. V treťom stĺpci (koncentrácia topiramátu) je zaznamenaný vplyv súčasného podania liečiva uvedeného v prvom stĺpci na koncentráciu topiramátu.

Súhrn výsledkov z ďalších farmakokinetických štúdií liekových interakcií

Súčasne podané liečivo	Koncentrácia súčasne podaného liečiva a	Koncentrácia topiramátu a
Amitriptilín	 20 % zvýšenie Cmax a AUC nortriptilínu - metabolitu	NS
Dihydroergotamín (perorálny a subkutánny		
Haloperidol	 31 % zvýšenie AUC redukovaných metabolitov	NS
Propranolol	 17 % zvýšenie Cmax 4-hydroxypropranololu (TPM 50 mg/12h)	9 % a 16 % zvýšenie Cmax 9 % a 17 % zvýšenie AUC (40 a 80 mg propranololu/12 h, v tomto poradí)
Sumatriptan (perorálny a subkutánny)		NS
Pizotifén		
Diltiazem	25 % zníženie AUC diltiazemu a 18 % zníženie DEA, a  pre DEM *	20 % zvýšenie AUC
Venlafaxín		
Flunarizín	16 % zvýšenie AUC (TPM 50 mg/12 h) b	

^a Hodnoty v % sú priemerné zmeny C_maxalebo AUC pri monoterapii

 = Žiadny účinok na C_maxa AUC (15 % zmena) materskej zlúčeniny

NS = Štúdie neboli vykonané

*DEA = desacetyldiltiazem, DEM = N-demetyldiltiazem

^b Zvýšenie AUC flunarizínu o 14 % u jednotlivcov, ktorí užívali flunarizín samostatne.

Zvýšenie expozície môže byť pripisované akumulácii počas dosiahnutia ustáleného stavu.

Gravidita

Topiramát bol teratogénny u myší, potkanov a králikov. U potkanov topiramát prechádzal cez placentárnu bariéru.

Údaje z tehotenského registra vo Veľkej Británii a zo Severoamerického tehotenského registra žien užívajúcich antiepileptiká [the North American Antiepileptic Drug (NAAED) pregnancy registry] naznačujú, že deti vystavené pôsobeniu topiramámu v monoterapii v priebehu prvého trimestra gravidity majú zvýšené riziko kongenitálnych malformácií (napr. kraniofaciálne defekty ako je rázštep pery/podnebia, hypospádia a anomálie rôznych orgánových systémov). Údaje z tehotenského registra NAAED dokázali priemerne 3krát vyššiu incidenciu závažných vrodených vád pri monoterapii topiramátom v porovnaní s referenčnou skupinou bez antiepileptík. Naviac bola v skupine liečenej topiramátom vyššia prevalencia nízkej pôrodnej hmotnosti (<2500 g) než v referenčnej skupine.

Navyše, údaje z týchto registrov a ostatné štúdie ukázali, že v porovnaní s monoterapiou je zvýšené riziko teratogénnych účinkov spojených s použitím antiepileptík v kombinovanej terapii.

Odporúča sa, aby ženy vo fertilnom veku používali účinnú antikoncepciu.

Laktácia

Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie topiramátu do materského mlieka. Vylučovanie topiramátu do materského mlieka u ľudí sa v kontrolovaných štúdiách nehodnotilo. Obmedzené pozorovania u pacientov naznačujú značné vylučovanie topiramátu do materského mlieka. Keďže veľa liekov sa u ľudí vylučuje do materského mlieka, je nutné zvážiť, či ukončiť laktáciu alebo prerušiť/ukončiť liečbu topiramátom, pričom treba vziať do úvahy význam lieku pre matku (pozri časť 4.4).

Indikovaná epilepsia

Počas gravidity sa má topiramát predpísať po úplnom informovaní ženy ohľadom známeho nebezpečenstva, ktoré predstavuje neliečená epilepsia pre graviditu a možného nebezpečenstva, ktoré predstavuje liek pre plod.

Indikovaná profylaxia migrény

Topiramát je kontraindikovaný počas gravidity a u žien v plodnom veku, ak nepoužívajú účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.3 a 4.5 Interakcie s perorálnymi kontraceptívami).

Topiramát má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Topiramát pôsobí na centrálny nervový systém a môže vyvolávať ospanlivosť, závraty alebo podobné príznaky. Môže tiež spôsobiť poruchy videnia a/alebo rozmazané videnie. Tieto nežiaduce reakcie môžu byť potenciálne nebezpečné u pacientov, ktorí vedú vozidlo alebo obsluhujú stroje, najmä v období, kým pacient nenadobudne s liekmi skúsenosti.

Bezpečnosť topiramátu bola hodnotená z databázy klinických štúdií pozostávajúcej z 4 111 pacientov

(3 182 užívajúcich topiramát a 929 placebo), ktorí sa zúčastnili 20 dvojito-zaslepených štúdií a z 2 847 pacientov, ktorí sa zúčastnili 34 nezaslepených štúdií s topiramátom v prídavnej terapii primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov, parciálnych záchvatov, záchvatov spojených s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom, v monoterapii novo alebo nedávno diagnostikovanej epilepsie alebo profylaxie migrény. Väčšina nežiaducich reakcií bola mierne až stredne závažná. Nežiaduce reakcie identifikované v klinických štúdiách a počas postmarketingových skúseností (označené s „*") sú uvedené podľa výskytu v klinických štúdiách v tabuľke 1. Frekvencie sú určené nasledovne:

Veľmi časté ≥1/10

Časté ≥1/100 až <1/10

Menej časté ≥1/1 000 až <1/100

Zriedkavé ≥1/10 000 až <1/1 000

Neznáme nemožno určiť z dostupných údajov

Najčastejšie nežiaduce reakcie (s výskytom > 5 % a vyšším ako bolo pozorované u placeba v minimálne 1 indikácii v dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdiách s topiramátom) zahŕňajú: anorexiu, zníženú chuť do jedla, bradyfréniu, depresiu, ťažkosti s vyjadrovaním, insomniu, abnormálnu koordináciu, poruchy pozornosti, závraty, dysartriu, dysgeúziu, hypestéziu, letargiu, poruchy pamäti, nystagmus, parestéziu, somnolenciu, tremor, diplopiu, rozmazané videnie, diareu, nauzeu, únavu, podráždenosť a zníženie hmotnosti.

Pediatrická populácia

Nežiaduce reakcie zaznamenané častejšie (2-násobne) u detí ako u dospelých v dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdiách zahŕňajú: znížený apetít, zvýšený apetít, hyperchloremickú acidózu, hypokaliémiu, abnormálne správanie agresivitu, apatiu, iniciálnu insomniu, samovražedné úmysly, poruchy pozornosti, letargiu, cirkadiánne poruchy spánkového rytmu, zlú kvalitu spánku, zvýšené slzenie, sínusovú bradykardiu, abnormálne pocity a poruchy chôdze.

Nežiaduce reakcie, ktoré boli zaznamenané u detí ale nie u dospelých v dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdiách zahŕňajú: eozinofíliu, psychomotorickú hyperaktivitu, závrat, vracanie, hypertermiu, pyrexiu a neschopnosť učenia.

Tabuľka 1:Nežiaduce reakcie na topiramát

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy	Nazofaryn- gitída*
Poruchy krvi a lymfatického systému		Anémia	Leukopénia, trombocyto-pénia, lymfadenopatia, eozinofília	Neutropénia*
Poruchy imunitného systému		Hypersenzi-tivita			Alergický edém*, edém spojovky*
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia, znížený apetít	Metabolická acidóza, hypokaliémia, zvýšený apetít, polydipsia	Hyperchlore- mická acidóza
Psychické poruchy	Depresia	Bradyfénia, insomnia, problém s vyjadrovaním, úzkosť, stav zmätenosti, dezorientácia, agresivita, zmeny nálady, striedanie nálad, nepokoj, depresívna nálada, hnev, abnormálne správanie	Samovražedné úmysly, samovražedné pokusy, halucinácie, psychotická porucha, sluchové halucinácie, vizuálne halucinácie, apatia, nedostatok spontánneho rečového prejavu, poruchy spánku, afektová labilita, znížené libido, roztržitosť, plač, dysfénia, euforická nálada, paranoja, neodbytnosť, záchvaty paniky, plačlivosť, porucha čítania, iniciálna insomnia, ľahostajnosť, abnormálne myslenie, strata libida, apatia, stredná insomnia, roztržitosť, skoré ranné prebúdzanie, panická reakcia, povznesená nálada	Mánia, panická porucha*, pocit zúfalstva*, hypománia,
Poruchy nervového systému	Parestézia, somnolencia, závraty	Poruchy pozornosti, poruchy pamäti, amnézia, kognitívna porucha, duševné poruchy, poruchy psychomoto- rických zručností, konvulzia, abnormálna koordinácia, tremor, letargia, hypestézia, nystagmus, dysgeúzia, porucha rovnováhy, dysartria, intečný tremor, sedácia	Znížená úroveň vedomia, konvulzie typu grand mal, porucha zorného poľa, komlexné parciálne záchvaty, porucha reči, psychomoto- rická hyperak- tivita, synkopa, porucha zmyslového vnímania, slinenie, hyperosmia, afázia, opakujúca sa reč, hypokinéza, dyskinéza, posturálne závraty, zlá kvalita spánku, pocit pálenia, strata zmyslového vnímania, parosmia, cerebelárny syndróm, dysestézia, hypogeúzia, stupor, nemotornosť, aura, ageúzia	Apraxia, cirkadiánna porucha spánkového režimu, hyperestézia, hyposmia, anosmia, esenciálny tremor, akinéza, nereagovanie na stimuly
Poruchy oka		Rozmazané videnie, diplopia, poruchy zraku	Znížená zraková ostrosť, skotóm, myopia*, abnormálny pocit v oku*, suché oči, fotofóbia, blefarospazmus, zvýšené slzenie, fotopsia, mydriáza, presbyopia	Jednostranná slepota, prechodná slepota, glaukóm, porucha akomodácie, zmenené vizuálne vnímanie hĺbky, mihotavý skotóm, edém očného viečka*, nočná slepota, amblyopia	Glaukóm s uzavretým uhlom*, makulopatia*, porucha pohybu oka*
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo, tinnitus, bolesť ucha	Hluchota, jednostranná hluchota, neurosenzoric- ká hluchota, zlý pocit v uchu, porucha sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Bradykardia, sínusová bradykardia, palpitácie
Poruchy ciev			Hypotenzia, ortostatická hypotenzia, sčervenanie, nával horúčavy	Raynaudov fenomén
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Dyspnoe, epistaxa, upchatie nosa, rinorea, kašeľ	Námahové dyspnoe, hypersekrécia paranazálnych dutín, dysfónia,
Poruchy gastrointestinál- neho traktu	Nauzea, diarea	Vracanie, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, bolesť brucha, sucho v ústach, žalúdočný dyskomfort, orálna parestézia, gastritída, abdominálny dyskomfort	Pankreatitída, flatulencia, gastroezofage- álny reflux, bolesť v podbruší, orálna hypestézia, krvácanie ďasien, abdominálna distenzia, dyskomfort v epigastriu, citlivosť brucha, hypersekrécia slín, bolesť úst, zapáchajúci dych, glosodýnia
Poruchy pečene a žlčových ciest				Hepatitída, zlyhanie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Alopécia, vyrážka, pruritus	Anhidróza, hypestézia tváre, žihľavka, erytém, generalizovaný pruritus, makulárna vyrážka, zmena zafarbenia kože, alergická dermatitída, opuch tváre	Stevensov- Johnsonov syndróm*, multiformný erytém*, abnormálny pach kože, periorbitálny edém*, lokalizovaná žihľavka	Toxická epidermálna nekrolýza*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia, svalové kŕče, myalgia, zášklby svalov, svalová slabosť, muskuloskele- tálna bolesť na hrudi, opuch kĺbov*	Muskuloskele- tálna strnulosť, bolesť v boku, svalová únava	Bolesť končatín*
Poruchy obličiek a močových ciest		Nefrolitiáza, polakizúria, dyzúria	Močové kamene, inkontinencia moču, hematúria, inkontinencia, nutkanie na močenie, renálna kolika, bolesť obličiek	Ureterálne kamene, renálna tubulárna acidóza*
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			Erektilná dysfunkcia, sexuálna dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava	Pyrexia, asténia, podráždenosť, porucha chôdze, abnormálny pocit	Hypertermia, smäd, ochorenie podobné chrípke*, pomalosť, periférny chlad, pocit opitosti	Edém tváre, kalcinóza
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Úbytok hmotnosti	Nárast hmotnosti*	Prítomnosť kryštálov v moči, abnormálny test chôdze po čiare, pokles množstva bielych krviniek,zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov	Zníženie hladiny bikarbonátu v krvi
Sociálne podmienky			Neschopnosť učiť sa

* identifikované ako nežiaduca reakcia na liek zo spontánnych postmarketingových hlásení. Ich frekvencia bola

vypočítaná na základe údajov z klinických štúdií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvomnárodného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Príznaky:

Zaznamenali sa prípady predávkovania topiramátom. Príznaky zahŕňali kŕče, ospanlivosť, poruchy reči, rozmazané videnie, diplopiu, zhoršenie duševnej činnosti, letargiu, abnormálnu koordináciu, stupor, hypotenziu, abdominálnu bolesť, nepokoj, závraty a depresiu. Klinické následky vo väčšine prípadov neboli závažné, avšak po predávkovaní viacerými liekmi naraz, vrátane topiramátu, boli zaznamenané úmrtia.

Predávkovanie topiramátom môže viesť k závažnej metabolickej acidóze (pozri časť 4.4).

Liečba:

Pri akútnom predávkovaní topiramátom, ak bol liek užitý nedávno, má byť žalúdok ihneď vyprázdnený lavážou alebo vyvolaním vracania. Ukázalo sa, že aktívne uhlie absorbuje topiramát in vitro. Liečba má byť a pacient má byť dostatočne hydratovaný. Hemodialýza je efektívny prostriedok na odstránenie topiramátu z organizmu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX11

Mechanizmus účinku

Topiramát je klasifikovaný ako monosacharid substituovaný sulfamátom. Presný mechanizmus, akým

topiramát uplatňuje svoje účinky proti záchvatom a na profylaxiu migrény, nie je známy.

Elektrofyziologickými a biochemickými štúdiami na tkanivových kultúrach neurónov sa zistili tri vlastnosti, ktoré prispievajú k antiepileptickému účinku topiramátu.

Akčné potenciály, ktoré opakovane vznikajú počas pretrvávajúcej depolarizácie neurónov, boli

topiramátom blokované v závislosti od času, čo pripomína blokádu napäťovo závislých sodíkových kanálov. Topiramát zvyšuje frekvenciu, ktorou kyselina -aminomaslová (GABA) aktivuje GABA_Areceptory a zvyšuje schopnosť GABA indukovať tok chloridových iónov do neurónov, čo naznačuje, že topiramát potencuje aktivitu tohto inhibičného neurotransmitera.

Tento účinok nebol blokovaný flumazenilom, benzodiazepínovým antagonistom, a topiramát aninepredlžoval čas otvorenia kanála, čo odlišuje topiramát od barbiturátov, ktoré modulujú GABA_Areceptory.

Pretože sa antiepileptický účinok topiramátu výrazne odlišuje od účinku benzodiazepínov,

predpokladá sa účinok pôsobením na podtyp GABA_Areceptora, ktorý nie je citlivý na

benzodiazepíny. Topiramát antagonizuje schopnosť kainátu aktivovať kainát/AMPA (-amino-3- hydoxy-5-metylizoxazol-4-propionová kyselina) podtyp receptorov pre excitačné aminokyseliny (glutamát), ale nemá vplyv na aktivitu N-metyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA podtype receptora. Tieto účinky topiramátu boli závislé od koncentrácie v rozsahu od 1 do 200 µmol, pri minimálnom účinku pozorovanom od 1 do 10 µmol.

Topiramát navyše inhibuje niektoré izoenzýmy karboanhydrázy. Tento farmakokinetický účinok je

oveľa slabší v porovnaní s acetazolamidom, známym inhibítorom karboanhydrázy, a nepovažuje sa za hlavnú zložku antiepileptického účinku topiramátu.

V štúdiách na zvieratách topiramát vykazoval antikonvulzívny účinok u potkanov a myší pri teste so záchvatmi vyvolanými maximálnym elektrošokom (MES - maximal electroshock seizure) a je účinný u hlodavcov s epilepsiou, ktorá zahŕňa tonické kŕče a záchvaty podobné absencii u potkanov so spontánnou epilepsiou (SER - spontaneous epileptic rat) a u potkanov s

tonickými a klonickými kŕčmi vyvolanými dráždením amygdaly alebo celkovou ischémiou. Topiramát je len slabo účinný v blokovaní klonických kŕčov vyvolaných antagonistom GABA_Areceptorov, pentetrazolom.

Štúdie na myšiach, ktorým sa súčasne podával topiramát a karbamazepín alebo fenobarbital, vykazovali synergickú antikonvulzívnu aktivitu, zatiaľ čo kombinácia s fenytoínom vykázala aditívnu antikonvulzívnu aktivitu. V kontrolovaných štúdiách s prídavnou terapiou topiramátom sa nepreukázala žiadna korelácia medzi plazmatickými hladinami topiramátu na konci dávkového intervalu a jeho klinickou účinnosťou. U ľudí sa nepreukázal žiadny vývoj tolerancie voči topiramátu.

Epilepsia s absenciou

U detí vo veku 4 - 11 rokov boli vykonané dve malé štúdie s jedným ramenom (CAPSS-326 a TOPAMAT-ABS-001). Jedna zahŕňala 5 detí a druhá zahŕňala 12 detí predtým, ako bola ukončená z dôvodu nedostatočnej terapeutickej odpovede. Dávky používané v týchto štúdiách boli približne až do 12 mg/kg v štúdii TOPAMAT-ABS-001 a maximálne nižšie dávky boli 9 mg/kg/denne alebo 400 mg/denne v štúdii CAPSS-326. (Opravené podľa anglického textu). Tieto štúdie neposkytli dostatočný dôkaz na dosiahnutie záveru ohľadom účinnosti alebo bezpečnosti v pediatrickej populácii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil topiramátu, v porovnaní s inými antiepileptikami, vykazuje dlhý plazmatický polčas, lineárnu farmakokinetiku, prevažne renálny klírens, absenciu signifikantnej väzby na proteíny a neprítomnosť klinicky relevantných aktívnych metabolitov.

Topiramát nie je silný induktor enzýmov metabolizujúcich lieky, môže sa podávať bez ohľadu na

jedlo a monitorovanie plazmatických hladín topiramátu nie je potrebné. V klinických štúdiách sa

nepotvrdila žiadna konzistentná súvislosť medzi plazmatickými hladinami a účinnosťou alebo nežiaducimi účinkami.

Absorpcia

Topiramát sa rýchlo a dobre absorbuje. Po perorálnom podaní 100 mg topiramátu zdravým jedincom priemerná hodnota maximálnej koncentrácie v plazme (C_max) bola 1,5 µg/ml a dosiahla sa za 2 až 3 hodiny (T_max).

Na základe merania rádioaktivity moču bol priemerný rozsah absorpcie 100 mg perorálnej dávky ¹⁴C- topiramátu najmenej 81 %. Jedlo nemá žiadny klinicky významný účinok na biodostupnosť topiramátu.

Distribúcia

Všeobecne sa 13 až 17 % topiramátu viaže na plazmatické proteíny. Bola pozorovaná nízka väzbová kapacita erytrocytov pre topiramát, ktorá je saturovateľná pri plazmatických koncentráciách vyšších ako 4 µg/ml. Distribučný objem sa, naopak, s dávkou menil. Priemerný zdanlivý distribučný objem bol 0,80 až 0,55 l/kg pre jednorazovú dávku v rozmedzí 100 až 1 200 mg. Zaznamenal sa vplyv pohlavia na distribučný objem, pričom hodnoty pre ženy predstavovali približne 50 % hodnôt pre mužov. Prisudzovalo sa to vyššiemu percentu telesného tuku u pacientok, čo však nemá klinický význam.

Biotransformácia

Topiramát sa u zdravých dobrovoľníkov nemetabolizuje extenzívne (20 %). U pacientov liečených súčasne inými antiepileptikami, známymi induktormi enzýmov metabolizujúcich lieky, sa metabolizoval až do 50 %. Šesť metabolitov, ktoré vznikajú hydroxyláciou, hydrolýzou a glukuronidáciou sa izolovalo, charakterizovalo a identifikovalo z ľudskej plazmy, moču a stolice. Každý metabolit predstavuje menej než 3 % celkovej rádioaktivity vylúčenej po podaní¹⁴C - topiramátu. Dva metabolity, ktoré si najviac zachovali štruktúru topiramátu, sa testovali a zistilo sa, že majú malú alebo nemajú žiadnu antikonvulzívnu aktivitu.

Eliminácia

U ľudí predstavujú obličky hlavnú cestu eliminácie nezmeneného topiramátu a jeho metabolitov

(najmenej 81 % dávky). Približne 66 % dávky¹⁴C -topiramátu sa vylúčilo v nezmenenej forme močom počas štyroch dní. Po dávke 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denne bol priemerný renálny klírens približne 18 ml/min a 17 ml/min v tomto poradí. Existuje dôkaz o renálnej tubulárnej reabsorbcii topiramátu. Je podporovaný štúdiami u potkanov, ktorým sa topiramát podával spolu s probenecidom a zaznamenalo sa signifikantné zvýšenie renálneho klírensu topiramátu. Plazmatický klírens je u ľudí po perorálnom podaní približne 20 - 30 ml/min.

Linearita/nelinearita

Topiramát vykazuje nízku interindividuálnu variabilitu koncentrácií v plazme, a preto má predvídateľnú farmakokinetiku. Farmakokinetika topiramátu je lineárna, s plazmatickým klírensom, ktorý zostáva konštantný a AUC, ktorá sa zvyšuje proporcionálne vzhľadom na dávku v rozsahu 100 až 400 mg v jednotlivej perorálnej dávke u zdravých jedincov. Pacientom s normálnou funkciou obličiek môže trvať 4 - 8 dní, kým dosiahnu rovnovážne plazmatické koncentrácie. Priemerná hodnota maximálnej koncentrácie C_maxpo opakovaných perorálnych dávkach 100 mg podávaných dvakrát denne zdravým jedincom bola 6,76 µg/ml. Po podaní opakovaných dávok 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denne bol priemerný plazmatický eliminačný polčas približne 21 hodín.

Súčasné podávanie opakovaných dávok topiramátu 100 až 400 mg dvakrát denne spolu s fenytoínom alebo karbamazepínom poukazuje na proporcionálne zvýšenie plazmatických koncentrácií topiramátu.

Plazmatický a renálny klírens topiramátu sa znižujú u pacientov so stredne a ťažkopoškodenou funkciou obličiek (CL_CR 70ml/min). U pacientov s poškodenou funkciou obličiek sa po podaní dávky očakávajú vyššie rovnovážne koncentrácie topiramátu v plazme v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Pacienti s poškodenou funkciou obličiek budú navyše potrebovať dlhší čas na dosiahnutie ustáleného stavu pri každej dávke. U pacientov so stredne ťažko alebo ťažko poškodenou funkciou obličiek sa odporúča polovica zvyčajnej úvodnej a udržiavacej dávky.

Topiramát sa účinne odstraňuje z plazmy pomocou hemodialýzy. Dlhšie trvajúca hemodialýza môže spôsobiť, že koncentrácie topiramátu klesnú pod hladiny potrebné na udržanie protizáchvatového účinku. Na zabránenie rýchleho poklesu plazmatickej koncentrácie topiramátu počas hemodialýzy, môže byť potrebná prídavná dávka topiramátu. Pri úprave dávky sa má zobrať do úvahy 1) trvanie dialyzačnej liečby, 2) klírens použitého dialyzačného zariadenia a 3) efektívnosť renálneho klírensu topiramátu u pacienta na dialýze.

Plazmatický klírens topiramátu sa znižuje priemerne o 26 % u pacientov so stredne závažným a závažným hepatálnym poškodením. Z toho dôvodu sa má topiramát podávať opatrne pacientom s hepatálnym poškodením.

Plazmatický klírens topiramátu sa nemení u jedincov vo vyššom veku, ktorí nemajú obličkové

ochorenie.

Pediatrická populácia (farmakokinetika, do 12 rokov)

Farmakokinetika topiramátu u detí, podobne ako u dospelých liečených prídavnou terapiou

topiramátom, je lineárna, s klírensom nezávislým od dávky a rovnovážnymi plazmatickými

koncentráciami zvyšujúcimi sa proporcionálne vzhľadom na dávku. Deti však majú vyšší klírens a

kratší eliminačný polčas. Preto plazmatické koncentrácie topiramátu po rovnakej dávke v mg/kg môžu byť nižšie u detí v porovnaní s dospelými. Tak, ako u dospelých, antiepileptiká indukujúce hepatálne enzýmy znižujú rovnovážne plazmatické koncentrácie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V neklinických štúdiách fertility sa, napriek maternálnej a paternálnej toxicite už pri nízkej dávke

8 mg/kg/deň, nezaznamenali žiadne účinky na fertilitu samičiek alebo samčekov potkanov po dávkach až do 100 mg/kg/deň.

V predklinických štúdiách bol topiramát u skúmaných druhov (myši, potkany a králiky) teratogénny.

U myší bolo zaznamenané zníženie hmotnosti plodu a osifikácie skeletu po dávkach 500 mg/kg/deň, súčasne s toxicitou pre matky. Celkový počet malformácií plodu u myší sa zvýšil vo všetkých liečených skupinách (20, 100 a 500 mg/kg/deň).

U potkanov sa od dávky závislá toxicita pre matku a embryo/plod (znížená hmotnosť plodu a/alebo osifikácia skeletu) zaznamenala pri dávkach vyšších ako 20 mg/kg/deň a teratogénne účinky (defekty končatín a prstov) pri dávkach 400 mg/kg/deň a vyšších. U králikov sa od dávky závislá toxicita pre matku zaznamenala pri dávkach vyšších ako 10 mg/kg/deň s toxicitou pre embryo/plod (zvýšená letalita) pri dávkach 35 mg/kg/deň a teratogénne účinky (malformácie rebier a chrbtice) pri dávkach 120 mg/kg/deň.

Teratogénne účinky, ktoré boli pozorované u potkanov a králikov, boli podobné ako pri inhibítoroch

karboanhydrázy, ktoré sa nedávajú do súvislosti s malformáciami u ľudí. Účinky na rast boli

naznačené tiež nižšou pôrodnou hmotnosťou a hmotnosťou počas laktácie u mláďat samíc potkanov,

ktorým sa podávali počas gestačného obdobia a obdobia laktácie dávky 20 alebo 100 mg/kg/deň.

U potkanov topiramát prechádza placentárnou bariérou.

U juvenilných potkanov mala denná dávka topiramátu do 300 mg/kg/deň počas vývojového obdobia

zodpovedajúceho detstvu a adolescencii za následok toxicitu ako u dospelých zvierat (pokles

v požívaní potravy s poklesom hmotnostného prírastku, centrilobulárna hepatocelulárna hypertrofia).

Nezaznamenal sa žiadny vplyv na rast dlhej kosti (tibia) alebo na minerálnu denzitu kosti (femur),

obdobie pred odstavením a reprodukčný vývoj, neurologický vývoj (vrátane posúdenia pamäte a

učenia), párenie a fertilitu alebo hysterotomické parametre.

Pri skúškach na mutagenitu in vitroa in vivotopiramát nevykazoval genotoxické účinky.

5. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Topepsil 100 mg filmom obalené tablety:

Jadro tablety

monohydrát laktózy

sodná soľ karboxymetylškrobu typ A

kopovidón

magnéziumstearát

koloidný oxid kremičitý bezvodý

Filmová vrstva

makrogol 3350

polyvinylalkohol

mastenec

oxid titaničitý (E171)

žltý oxid železitý (E172)

Topepsil 200 mg filmom obalené tablety:

Jadro tablety

monohydrát laktózy

sodná soľ karboxymetylškrobu typ A

kopovidón

magnéziumstearát

koloidný oxid kremičitý bezvodý

Filmová vrstva

červený oxid železitý (E172)

makrogol 3350

polyvinylalkohol

mastenec

oxid titaničitý (E171)

Neaplikovateľné.

3 roky.

Uchovávajte pri teplote do 30 ⁰C.

Alu/Alu blister alebo

PVC/PVDC/Alu blister alebo

HDPE liekovky

28, 30, 60, 100 a 200 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Nepoužitý liek alebo odpadvzniknutý z liekutreba vrátiť do lekárne.

5. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Topepsil 100 mg filmom obalené tablety: 21/0376/07-S

Topepsil 200 mg filmom obalené tablety: 21/0377/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. septembra 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2014