Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2012/03392-PRE, 2012/03393-PRE, 2012/03394-PRE, 2012/03395-PRE

Príloha č.2 k notifikácii o zmene , ev. č.: 2013/02168

Písomná informácia pre používateľa

Topilex 25 mg

Topilex 50 mg

Topilex 100 mg

Topilex 200 mg

filmom obalené tablety

topiramát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože môže obsahovať pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácií pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Topilex a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Topilex

3. Ako užívať Topilex

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Topilex

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Topilex a na čo sa používa:

Topilex patrí do skupiny liekov nazývaných "antiepileptiká". Používa sa:

• samotný na liečbu záchvatov u dospelých a detí od 6 rokov

• spolu s inými liekmi na liečbu záchvatov u dospelých a detí od 2 rokov

- na prevenciu migrenóznych bolestí hlavy u dospelých.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Topilex

Neužívajte Topilex

• ak ste alergický (precitlivený) na topiramát alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• na prevenciu migrény, ak ste tehotná alebo môžete otehotnieť a nepoužívate účinnú antikoncepciu (pozri časť "Tehotenstvo a dojčenie" pre ďalšie informácie).

Ak si nie ste istý, či sa na vás vyššie uvedené vzťahuje, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať Topilex.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Topilex, ak:

• máte problémy s obličkami, predovšetkým obličkové kamene alebo dostávate dialýzu

• máte v anamnéze abnormality krvi alebo telesných tekutín (metabolická acidóza)

• máte problémy s pečeňou

• máte problémy s očami, predovšetkým glaukóm (zelený zákal)

• máte problém rastu

• ste na strave s vysokým obsahom tuku (ketogenická diéta)

• ste tehotná alebo môžete otehotnieť (pre ďalšie informácie pozri časť „tehotenstvo a dojčenie“).

Ak si nie ste istý, či sa niečo z vyššie uvedeného na vás vzťahuje, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať Topilex.

Je dôležité, aby ste neprestali užívať svoj liek bez predchádzajúcej konzultácie so svojím lekárom.

Taktiež by ste sa mali porozprávať so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek obsahujúci topiramát, ktorý je vám dávaný ako alternatíva Topilexu.

U malého počtu pacientov liečených antiepileptickými liekmi akým je Topilex, sa vyskytli myšlienky na sebapoškodzovanie alebo samovraždu. Pokiaľ sa u vás kedykoľvek vyskytnú takéto myšlienky, ihneď kontaktujte svojho lekára.

Ak užívate Topilex, môže dôjsť k chudnutiu, a preto pokiaľ užívate tento liek, vaša váha má byť pravidelne kontrolovaná. Ak veľmi chudnete, poraďte sa so svojím lekárom.

Deti a dospievajúci

Ak dieťa užívajúce tento liek dostatočne nepriberá, poraďte sa so svojím lekárom.

Iné lieky a Topilex

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Topilex a niektoré iné lieky sa môžu navzájom ovplyvňovať. Niekedy môže byť potrebné upraviť dávku niektorých vašich ďalších liekov alebo Topilexu.

Obzvlášť informujte svojho lekára alebo lekárnika, ak užívate:

• iné lieky, ktoré zhoršujú alebo znižujú vaše myslenie, koncentráciu, alebo svalovú koordináciu (napr. lieky tlmiace centrálny nervový systém, ako sú myorelaxanciá a sedatíva).

• antikoncepčné tablety. Topilex môže znížiť účinok vašej antikoncepcie.

Informujte svojho lekára, ak sa vám zmení vaše menštruačné krvácanie, pokiaľ užívate antikoncepčné tablety a Topilex.

Uchovajte si zoznam všetkých liekov, ktoré užívate. Ukážte tento zoznam svojmu lekárovi alebo lekárnikovi predtým, ako začnete užívať nový liek.

Ďalšie lieky, o ktorých užívaní by ste sa mali poradiť so svojím lekárom alebo lekárnikom zahŕňajú iné antiepileptiká, risperidón, lítium, hydrochlorotiazid, metformín, pioglitazón, glyburid, amitriptylín, propranolol, diltiazem, venlafaxín, flunarazín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (rastlinný prípravok používaný na liečbu depresie).

Ak si nie ste istý, či sa niečo z vyššie uvedeného na vás vzťahuje, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať Topilex.

Topilexa jedlo, nápoje a alkohol

Topilex môžete užívať s jedlom alebo bez jedla. Pokiaľ užívate Topilex, pite veľa tekutín počas dňa, aby sa zabránilo obličkovým kameňom. Pokiaľ užívate Topilex, vyhnite sa pitiu alkoholu.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Váš lekár rozhodne, či môžete užívať Topilex. Rovnako ako u iných antiepileptík, ak sa Topilex užíva počas tehotenstva, existuje riziko poškodenia nenarodeného dieťaťa. Uistite sa, že sú vám jasné riziká a prínosy užívania Topilexu na epilepsiu počas tehotenstva.

Neužívajte Topilex na prevenciu migrény, ak ste tehotná, alebo môžete otehotnieť a nepoužívate účinnú antikoncepciu.

Matky, ktoré dojčia a užívajú Topilex, musia čo najskôr informovať lekára, ak u dieťaťa zaznamenajú hocičo neobvyklé.

Predtým ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Počas liečby Topilexom sa môžu objaviť závraty, únava a problémy videnia. Nešoférujte a neobsluhujte žiadne nástroje alebo stroje bez predchádzajúcej porady so svojím lekárom.

Topilex 25 mg, 50 mg a 200 mg obsahuje mliečny cukor laktózu.

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré druhy cukrov, vyhľadajte ho pred začatím užívania tohto lieku.

Topilex 100 mg obsahuje žlť oranžovú (E110).

Môže spôsobiť alergické reakcie.

3. Ako užívať Topilex

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

• Váš lekár zvyčajne začne s nízkou dávkou Topilexu a pomaly bude vašu dávku zvyšovať, pokiaľ sa pre vás nenájde najvhodnejšie dávka.

- Tablety Topilexu sa prehĺtajú celé. Vyhnite sa žuvaniu tabliet, pretože môžu zanechať horkú chuť.

- Topilex sa môže užívať pred jedlom, počas jedla alebo po jedle. Pokiaľ užívate Topilex , pite veľa

tekutín počas dňa, aby sa zabránilo obličkovým kameňom.

Ak užijete viac Topilexu ako máte

- Ihneď vyhľadajte lekára. Vezmite si balenie lieku so sebou.

- Môžete sa cítiť ospalý, unavený, alebo menej ostražitý; mať nedostatočnú koordináciu; problémy s rečou alebo koncentráciou; mať dvojité alebo zahmlené videnie; pociťovať závrat kvôli nízkemu krvnému tlaku; pociťovať depresiu alebo nervozitu alebo mať bolesť brucha alebo záchvaty (kŕče).

K predávkovaniu môže dôjsť, ak užívate iné lieky spolu s Topilexom.

Ak zabudnete užiť Topilex

- Ak ste zabudli užiť svoju dávku, užite ju hneď ako si spomeniete.

Avšak, ak sa blíži čas na užitie vašej ďalšej dávky, vynechajte zabudnutú dávku a pokračujte v

užívaní ako zvyčajne. Ak ste vynechali dve alebo viac dávok, kontaktujte svojho lekára.

• Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Topilex

Neprestávajte užívať tento liek, pokiaľ vám tak nepovedal váš lekár. Vaše príznaky sa môžu vrátiť. Ak váš lekár rozhodne ukončiť užívanie tohto lieku, vaša dávka môže byť znižovaná postupne v priebehu niekoľkých dní.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Povedzte svojmu lekárovi, alebo ihneď vyhľadajte lekársku pomoc, ak máte nasledujúce vedľajšie účinky:

Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 osôb)

• Depresia (nová alebo zhoršená)

Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 osôb)

• Záchvaty (kŕče)

• Úzkosť, podráždenosť, zmeny nálady, zmätenosť, dezorientácia

• Problémy s koncentráciou, pomalé myslenie, strata pamäti, problémy s pamäťou (nové prepuknutie, náhla zmena alebo zhoršenie)

• Obličkový kameň, časté alebo bolestivé močenie

Menej časté (môžu postihnúť až 1 zo 100 osôb)

• Zvýšená hladina kyseliny v krvi (môže spôsobiť problémy s dýchaním vrátane dýchavičnosti, straty chuti do jedla, žalúdočnej nevoľnosti, vracania, nadmernej únavy a rýchleho alebo nepravidelného tlkotu srdca)

• Zníženie alebo strata potenia

• Myšlienky na závažné sebapoškodenie, pokus o závažné sebapoškodenie

Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 zo 1 000 osôb)

• Glaukóm – zablokovanie tekutiny v oku, čo spôsobuje zvýšenie vnútroočného tlaku, bolesť a zhoršenie zraku

Ďalšie vedľajšie účinky sú nasledovné, ak sa stanú závažnými, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi:

Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 osôb)

• Upchatý nos, nádcha alebo bolesť hrdla

• Mravčenie, bolesť a/alebo znecitlivenie rôznych častí tela

• Ospalosť, únava

• Točenie hlavy

• Žalúdočná nevoľnosť, hnačka

• Úbytok hmotnosti

Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 osôb)

• Anémia (nízky počet krviniek)

• Alergická reakcia (napríklad vyrážka na koži, začervenanie, svrbenie, opuch tváre, žihľavka)

• Strata chuti do jedla, znížená chuť do jedla

• Agresivita, nervozita, hnev

• Problém so zaspávaním alebo so spánkom

• Problémy s rečou alebo poruchy reči, zle zrozumiteľná reč

• Ťažkopádnosť alebo nedostatočná koordinácia, pocit nestability pri chôdzi

• Znížená schopnosť dokončiť rutinné úlohy

• Zníženie, strata alebo žiadne vnímanie chuti

• Mimovoľné trasenie alebo chvenie; rýchle, nekontrolovateľné pohyby očí

• Poruchy zraku, napríklad rozdvojené videnie, zahmlené videnie, znížená kvalita zraku, problémy so zaostrením

• Pocit točenia (vertigo), zvonenie v ušiach, bolesť ucha

• Dýchavičnosť

• Krvácanie z nosa

• Horúčka, necítiť sa dobre, slabosť

• Vracanie, zápcha, bolesť brucha alebo nepohodlie, infekcia žalúdka alebo čriev

• Sucho v ústach

• Vypadávanie vlasov

• Svrbenie

• Bolesť alebo opuch kĺbov, kŕče alebo trhanie svalov, bolesť alebo ochabnutosť svalov, bolesť hrude

• Prírastok hmotnosti

Menej časté (môžu postihnúť až 1 zo 100 osôb)

• Zníženie počtu krvných doštičiek (krvinky, ktoré pomáhajú zastaviť krvácanie), pokles počtu bielych krviniek, ktoré pomáhajú chrániť vás pred infekciou, pokles hladiny draslíka v krvi

• Zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov, zvýšenie počtu eozinofilov (druh bielych krviniek) v krvi

• Opuch uzlín na krku, v podpazuší alebo v slabinách

• Zvýšená chuť do jedla

• Povznesená nálada

• Počutie, videnie alebo cítenie vecí, ktoré neexistujú, závažná mentálna porucha (psychóza)

• Nepreukazovanie a/alebo nepociťovanie žiadnych emócií, nezvyčajná podozrievavosť, záchvat paniky

• Ťažkosti s čítaním, porucha reči, ťažkosti s písaním rukou

• Nepokoj, hyperaktivita

• Spomalené myslenie, znížená bdelosť alebo ostražitosť

• Znížené alebo pomalé pohyby tela, mimovoľné neprirodzené alebo opakované pohyby svalov

• Odpadávanie

• Neprirodzený hmat, poškodený hmat

• Poškodený, skreslený alebo žiadny čuch

• Nezvyčajný pocit alebo vnímanie, ktoré môže predchádzať migréne alebo istému typu záchvatu

• Suché oko, citlivosť očí na svetlo, šklbanie očným viečkom, slzenie očí

• Znížená schopnosť alebo strata sluchu, strata sluchu v jednom uchu

• Pomalý alebo nepravidelný srdcový rytmus, pocit tlkotu srdca v hrudi

• Nízky tlak krvi, nízky tlak krvi po postavení sa (následne sa niektorí ľudia užívajúci Topamax môžu cítiť na odpadnutie, mať závrat alebo stratiť vedomie, keď sa náhle postavia alebo posadia)

• Nával horúčavy, pocit tepla

• Pankreatitída (zápal pankreasu)

• Nadmerná plynatosť, pálenie záhy, plnosť alebo opuch brucha

• Krvácanie ďasien, zvýšené slinenie, slintanie, zápach dychu

• Nadmerný príjem tekutín, smäd

• Zmena sfarbenia kože

• Stuhnutosť svalov, bolesť na jednej strane

• Krv v moči, inkontinencia (nedostatočná kontrola) moču, naliehavá potreba močiť, bolesť boku alebo obličiek

• Ťažkosti dosiahnuť alebo udržať erekciu, sexuálna dysfunkcia

• Príznaky podobné chrípke

• Studené prsty na rukách a nohách

• Pocit opitosti

• Neschopnosť učiť sa

Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1 000 osôb)

• Neprirodzene povznesená nálada

• Strata vedomia

• Oslepnutie na jedno oko, dočasná slepota, nočná slepota

• Tupozrakosť

• Opuch oka a jeho okolia

• Znecitlivenie, mravčenie a zmena farby (biela, modrá a potom červená) prstov na rukách a nohách, keď sú vystavené chladu

• Zápal pečene, zlyhanie pečene

• Stevensov-Johnsonov syndróm, potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý sa môže objaviť ako bolesť viacerých slizníc (napr. v ústach, nose a očiach), kožná vyrážka a pľuzgiere

• Neprirodzený zápach kože

• Nepohodlie v rukách alebo nohách

• Porucha obličiek

• Zvýšená hladina kyseliny v krvi

Neznáme (z dostupných údajov)

• Makulopatia je ochorenie makuly, malej škvrny na sietnici, kde je zrak najostrejší. Oznámte svojmu lekárovi, ak spozorujete zmenu alebo poruchu vášho zraku.

• Toxická epidermálna nekrolýza, živo ohrozujúci stav príbuzný, ale závažnejší ako Stevens-Johnsonov syndróm, charakterizovaný rozsiahlym tvorením pľuzgierov a odlupovaním vrchných vrstiev kože (pozri zriedkavé vedľajšie účinky).

Deti a dospievajúci

Vedľajšie účinky u detí sú vo všeobecnosti podobné ako tie, ktoré sa pozorujú u dospelých. Niektoré vedľajšie účinky sa však u detí vyskytujú častejšie a/alebo môžu byť u detí závažnejšie ako u dospelých. Vedľajšie účinky, ktoré môžu byť závažnejšie, zahŕňajú zníženie alebo stratu potenia a zvýšenie hladiny kyseliny v krvi. Vedľajšie účinky, ktoré sa môžu u detí vyskytnúť častejšie, zahŕňajú ochorenie horného dýchacieho traktu.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Topilex

Uchovávajte tento liek mimo dohľadu a dosahu detí.

25 mg, 50 mg and 200 mg blister:Nie sú žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

100 mg blister: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

HDPE viacdávková nádoba: Nie sú žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte tento liek po dátume expirácie, ktorý je uvedený na obale .

Dátum expirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Nevyhadzujte žiadne lieky do odpadovej vody alebo domového odpadu. nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Topilex obsahuje

Liečivo je topiramát.

• Každá filmom obalená tableta Topilexu obsahuje 25 mg, 50 mg,100 mg, 200 mg topiramátu.

Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza, manitol, sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), hydrolyzát kukuričného škrobu, krospovidón, povidón, magnéziumstearát, karnaubský vosk.

Obal: hypromelóza, monohydrát laktózy (iba 25 mg, 50 mg a 200 mg), makrogol 4000 (iba 25 mg, 50 mg a 200 mg), mastenec (iba 50 mg a 100 mg), propylénglykol (iba 50 mg a 100 mg), oxid titaničitý (E 171), chinolínová žltá (E104) (iba 50 mg), žlť oranžová (E110) (iba 100 mg), červený a žltý oxid železitý (E 172) (iba 200 mg).

Ako vyzerá Topilex a obsah balenia

25 mg tablety: biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety

50 mg tablety: žlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety

100 mg tablety: oranžové, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety

200 mg tablety: ružové, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety

Veľkosť balení: 28, 30 alebo 60 tabliet v blistri alebo 60 tabliet v HDPE fľaši s vysúšacím vreckom.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registráciia výrobca:

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

G.L.Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Rakúsko

Výrobcovia

Pharmathen S.A., 6 Dervenakion str., 15351 Pallini, Attiki, Grécko

G.L.Pharma GmbH, Schloßplatz 1, A-8502 Lannach, Rakúsko

Pharmathen International S.A., Sapes Industrial Park, 69300 Rodopi, Grécko

Liek je schválený v členských štátoch EEA pod nasledovnými názvami:

Nemecko: Maritop

Austria: Topilex 25mg/50mg/100 mg/200mg Filmtabletten

Bulharsko: Topilex 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg

Česká republika: Topilex 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg potahované tablety

Maďarsko: Topilex 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg

Rumunsko: Topilex 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg

Slovenská republika: Topilex 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg

Španielsko: Topiramato Qualigen 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v 11/2013.

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2012/03392-PRE, 2012/03393-PRE, 2012/03394-PRE, 2012/03395-PRE

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/05356

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/02168

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Topilex 25 mg

Topilex 50 mg

Topilex 100 mg

Topilex 200 mg

Filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Topilex25 mg

Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg topiramátu.

Topilex50 mg

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg topiramátu.

Topilex100 mg

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg topiramátu.

Topilex200 mg

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg topiramátu.

Pomocné látky so známym účinkom:

25 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,4 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).

50 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,4 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).

100 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,05 mg žlti oranžovej (E110).

200 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 3,2 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.

Topilex 25 mg: sú dostupné ako biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety.

Topilex 50 mg: sú dostupné ako žlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety.

Topilex 100 mg: sú dostupné akooranžové, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety.

Topilex 200 mg: sú dostupné akoružové, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Monoterapia pre dospelých, mladistvých a deti nad 6 rokov s parciálnymi záchvatmi s alebo bez sekundárnych generalizovaných záchvatov a primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi.

Prídavná liečba pre deti vo veku od 2 rokov, mladistvých a dospelých s parciálnymi záchvatmi s alebo bez sekundárnej generalizácie alebo primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi a na liečbu záchvatov spojených s Lennox-Gastautovým syndrómom.

Topiramát je indikovaný u dospelých na profylaxiu migrenóznych bolestí hlavy po starostlivom zhodnotení alternatívnych možností liečby. Topiramát nie je určený pre akútnu liečbu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúča sa, aby sa liečba začala nízkou dávkou s následnou titráciou po účinnú dávku. Dávka a rýchlosť titrácie sa má riadiť klinickou odpoveďou.

Aby sa optimalizovala liečba liekom Topilex, nie je potrebné monitorovať plazmatické koncentrácie topiramátu. V ojedinelých prípadoch pridanie topiramátu k fenytoínu, môže vyžadovať úpravu dávky fenytoínu, aby sa dosiahol optimálny klinický výsledok. Pridanie alebo vynechanie fenytoínu a karbamazepínu z prídavnej liečby liekom Topilex môže vyžadovať úpravu dávky Topilexu.

U pacientov s alebo bez anamnézy záchvatov alebo epilepsie majú byť antiepileptické lieky vrátane topiramátu postupne vysadené, aby sa minimalizovala možnosť záchvatov alebo zvýšenie frekvencie záchvatov. Počas klinických skúšok boli denné dávky znížené v týždenných intervaloch o 50-100 mg u dospelých trpiacich epilepsiou a o 25-50 mg u dospelých, ktorí užívali topiramát na profylaxiu migrény v dávkach do 100 mg/deň. Počas pediatrických klinických skúšok bol topiramát postupne vysadzovaný počas 2-8 týždňov.

Monoterapia epilepsie

Všeobecne

Pri vysadení súčasnej liečby inými antiepileptikami, za účelom dosiahnutia monoterapie topiramátom, treba vziať do úvahy aký účinok to môže mať na kontrolu záchvatov. Pokiaľ bezpečnosť pacienta nevyžaduje náhle vysadenie súčasne podávaných antiepileptík, odporúča sa súčasne podávané antiepileptiká vysadzovať postupne, znižovaním dávky približne o jednu tretinu dávky každé 2 týždne.

Keď sa vysadia lieky indukujúce enzýmy, hladiny topiramátu stúpnu. Môže byť potrebné zníženie dávky Topilexu (topiramátu), ak na to poukazuje klinická odpoveď.

Dospelí

Dávka a titrácia dávky sa má riadiť klinickou odpoveďou. Úprava dávky sa má začať na 25 mg na noc počas jedného týždňa. Dávkovanie sa má potom zvyšovať v prírastkoch 25 alebo 50 mg/deň v 1- alebo 2 - týždňových intervaloch, podávaných v dvoch rozdelených dávkach. Ak pacient nedokáže tolerovať tento

titračný režim, je možné použiť menšie prírastky dávky alebo dlhšie intervaly medzi jednotlivými zvýšeniami dávok.

Odporúčaná počiatočná cieľová dávka pri monoterapii topiramátom u dospelých je 100 mg/deň až 200 mg/deň v 2 rozdelených dávkach. Maximálna odporúčaná denná dávka je 500 mg/deň v 2 rozdelených dávkach. Niektorí pacienti s refraktérnou formou epilepsie tolerovali monoterapiu topiramátom pri dávkach 1000 mg/deň. Tieto odporúčania na dávkovanie sa vzťahujú na všetkých dospelých vrátane starších osôb, ak nie je prítomné základné ochorenie obličiek.

Pediatrická populácia (deti vo veku od 6 rokov)

Dávka a rýchlosť titrácie sa má u detí riadiť klinickým výsledkom. Liečba u detí nad 6 rokov sa má začať na 0,5 až 1 mg/kg na noc počas prvého týždňa. Dávkovanie sa má potom zvýšiť v 1 – alebo 2- týždňových intervaloch o 0,5 až 1 mg/kg/deň, dávka sa má podávať v dvoch rozdelených dávkach. Ak dieťa nedokáže tolerovať tento dávkový režim, môže sa použiť menšie zvýšenie dávky alebo dlhšie intervaly medzi zvyšovaním dávok.

Odporúčaná počiatočná cieľová dávka pri monoterapii topiramátom u detí nad 6 rokov je 100 mg/deň v závislosti od klinickej odpovede (to je okolo 2,0 mg/kg/deň u detí od 6 - 16 rokov).

Prídavná liečba epilepsie (parciálne záchvaty s alebo bez sekundárnej generalizácie, primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty, alebo záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým syndrómom).

Dospelí

Liečba sa má začať na 25-50 mg na noc počas jedného týždňa. Užívanie nižších počiatočných dávok bolo zaznamenané, ale nebolo systematicky študované. Následne sa má dávka zvýšiť o 25-50 mg/deň v jedno- alebo dvojtýždňových intervaloch a užívať v dvoch rozdelených dávkach. U niektorých pacientov sa účinnosť môže dosiahnuť s dávkovaním jedenkrát denne.

V klinických štúdiách bola dávka 200 mg, ako prídavná liečba, najnižšou účinnou dávkou. Zvyčajná denná dávka je 200 - 400 mg v dvoch rozdelených dávkach.

Tieto odporúčania na dávkovanie sa vzťahujú na všetkých dospelých vrátane starších osôb bez ochorenia obličiek. (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia (deti vo veku od 2 rokov)

Odporúčaná celková denná dávka Topilexu (topiramátu), ako prídavná liečba, je približne 5 až 9 mg/kg/deň v dvoch rozdelených dávkach. Titrácia dávky sa má začať na 25 mg (alebo nižšej, v rozsahu od 1 do 3 mg/kg/deň) na noc počas prvého týždňa. Dávkovanie sa má potom zvýšiť v jedno- alebo dvojtýždňových intervaloch o 1 – 3 mg/kg/deň (podávané v dvoch rozdelených dávkach), aby sa dosiahla optimálna klinická odpoveď.

Denné dávky do 30 mg/kg/deň boli skúmané a všeobecne boli dobre tolerované.

Migréna

Dospelí

Odporúčaná celková denná dávka topiramátu na profylaxiu migrenóznych bolestí hlavy je 100 mg/deň, podaná v dvoch rozdelených dávkach. Úprava dávky sa má začať na 25 mg na noc počas jedného týždňa. Dávkovanie sa má potom zvyšovať v 1– týždňových intervaloch prídavkom 25 mg/deň. Ak pacient nedokáže tolerovať tento dávkovací režim, je možné použiť dlhšie intervaly medzi upravovaním dávky.

Niektorí pacienti môžu zaznamenať zlepšenie pri celkovej dennej dávke 50 mg/deň. Pacienti užívali celkovú dennú dávku do 200 mg/deň. Táto dávka môže byť prospešná u niektorých pacientov, napriek tomu sa odporúča opatrnosť kvôli zvýšenému výskytu vedľajších účinkov.

Pediatrická populácia

Topilex (topiramát) sa neodporúča na liečbu alebo prevenciu migrény u detí kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Všeobecné odporúčania na dávkovania lieku Topilex u špecifických pacientov

Porucha funkcie obličiek

Pacientom s poruchou funkcie obličiek (CLCR≤ 60 mL/min) sa má topiramát podávať s opatrnosťou, keďže plazmový a obličkový klírens topiramátu je znížený. Pacientom so známou poruchou obličiek môže dosiahnutie rovnovážneho stavu pri každej dávke trvať dlhšie. Odporúča sa polovica zvyčajnej úvodnej udržiavacej dávky (pozri časť 5.2).

Vzhľadom k tomu, že sa topiramát odstraňuje z plazmy hemodialýzou, má sa u pacientov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek v dňoch hemodialýzy podať dodatočná dávka Topilexu, zodpovedajúca približne polovici dennej dávky. Dodatočná dávka topiramátu sa má podať v rozdelených dávkach na začiatku a po ukončení hemodialyzačnej procedúry. Dodatočná dávka sa môže líšiť v závislosti od charakteristiky použitého dialyzačného zariadenia (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov so stredne závažným až závažným poškodením pečene sa má topiramát podávať s opatrnosťou, pretože klírens topiramátu je znížený.

Staršie osoby

Úprava dávok nie je potrebná u staršej populácie za predpokladu, že renálne funkcie nie sú poškodené.

Spôsob podávania

Topilex je dostupný vo filmom obalených tabletách. Odporúča sa, aby sa filmom obalené tablety nelámali.

Topilex sa môže užívať bez ohľadu na jedlo.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Profylaxia migrény počas gravidity a u fertilných žien, ak sa nepoužívajú účinné metódy antikoncepcie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V prípadoch, kedy je z medicínskeho hľadiska potrebné rýchle ukončenie liečby topiramátom, sa odporúča vhodné sledovanie pacienta (pozri časť 4.2 pre ďalšie podrobnosti).

Rovnako ako u iných antiepileptík, u niektorých pacientov liečených topiramátom môže dôjsť k zvýšenému výskytu záchvatov, alebo nástupu nových typov záchvatov. Tieto javy môžu byť dôsledkom predávkovania, zníženia plazmových koncentrácií súčasne užívaných antiepileptík, priebehu choroby, alebo paradoxného účinku.

Počas užívania topiramátu je veľmi dôležitá primeraná hydratácia. Hydratácia môže znížiť riziko nefrolitiázy (pozri nižšie). Správna hydratácia pred a počas aktivít, ako sú cvičenie alebo pobyt v horúcom prostredí, môže znížiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s reguláciou tepla v organizme (pozri časť 4.8).

V súvislosti s užívaním topiramátu bola hlásená oligohydróza (znížené potenie). Znížené potenie a hypertermia (zvýšenie telesnej teploty) sa môže objaviť najmä u malých detí vystavených vysokej okolitej teplote.

Zmeny nálady/depresia

Počas liečby topiramátom bol pozorovaný zvýšený výskyt zmien nálady a depresie.

Samovražda/samovražedné sklony

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené samovražedné myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u topiramátu.

V dvojito zaslepených klinických štúdiách sa samovražedné prípady (SREs) (samovražedné myšlienky, samovražedné pokusy a samovražda) vyskytli v miere 0,5% u pacientov liečených topiramátom (46 z 8652 liečených pacientov) a výskyt bol takmer trikrát vyšší než u pacientov liečených placebom (0,2%; 8 zo 4045 liečených pacientov).

U pacientov je preto potrebné sledovať príznaky samovražedných myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky samovražedných myšlienok alebo správania.

Nefrolitiáza

U niektorých pacientov, najmä u pacientov s predispozíciou na nefrolitiázu, môže byť zvýšené riziko tvorby obličkových kameňov a s tým súvisiacich príznakov a symptómov, akými sú renálna kolika, bolesť obličiek alebo bolesť v boku.

Rizikové faktory nefrolitiázy zahŕňajú predchádzajúcu tvorbu kameňov, výskyt nefrolitiázy v rodine a hyperkalciúriu. Žiaden z týchto rizikových faktorov nemôže spoľahlivo predpovedať tvorbu kameňov počas liečby topiramátom. Navyše, pacienti užívajúci iné lieky súvisiace s nefrolitiázou, môžu byť vystavení zvýšenému riziku.

Znížená renálna funkcia

U pacientov s poškodenou funkciou obličiek (CL_CR≤ 70 mL/min) sa má topiramát podávať opatrne, pretože plazmatický a renálny klírens topiramátu je znížený. Pre špecifické odporúčania v dávkovaní pacientom so zníženou renálnou funkciou, pozri čas 4.2 Porucha funkcie obličiek.

Znížená funkcia pečene

U pacientov s poškodením pečene sa má topiramát používať s opatrnosťou, pretože klírens topiramátu môže byť znížený.

Akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom

U pacientov užívajúcich topiramát sa zaznamenal syndróm akútnej myopie spojenej so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú akútne zníženie zrakovej ostrosti a/alebo bolesť oka. Oftalmologické nálezy môžu zahŕňať myopiu, plytkú prednú komoru, hyperémiu oka (sčervenanie) a zvýšený vnútroočný tlak. Mydriáza môže alebo nemusí byť prítomná. Tento syndróm môže byť spojený so supraciliárnou efúziou, ktorá vedie k prednej dislokácii šošovky a dúhovky so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Najčastejšie sa príznaky objavujú v priebehu prvého mesiaca začatia liečby topiramátom. V porovnaní s primárnym glaukómom s úzkym uhlom, ktorý je zriedkavý vo veku do 40 rokov, sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom sa v súvislosti s liečbou topiramátom zaznamenal u detských aj dospelých pacientov. Liečba zahŕňa vysadenie topiramátu a to tak rýchlo, ako sa len dá, podľa uváženia ošetrujúceho lekára a vhodné opatrenia na zníženie vnútroočného tlaku. Tieto opatrenia zvyčajne vedú k zníženiu vnútroočného tlaku.

Ak sa zvýšený vnútroočný tlak akejkoľvek etiológie nelieči, môže spôsobiť závažné následky vrátane trvalej straty zraku.

Treba rozhodnúť, či pacienti s anamnézou očného ochorenia majú byť liečení s topiramátom.

Metabolická acidóza

S liečbou topiramátom sa spája hyperchloremická, metabolická acidóza bez aniónovej medzery (t.j. zníženie bikarbonátu v sére pod rozsah normálnych hodnôt bez prítomnosti respiračnej alkalózy). Tento pokles bikarbonátu v sére je dôsledkom inhibičného účinku topiramátu na karboanhydrázu obličiek.

Vo všeobecnosti sa pokles bikarbonátu objavuje na začiatku liečby, ale môže sa objaviť aj kedykoľvek počas liečby. Tieto poklesy hladiny bikarbonátu sú zvyčajne mierne až stredne závažné (priemerný pokles o 4 mmol/l pri dávkach 100 mg/deň alebo vyšších u dospelých a približne 6 mg/kg/deň u pediatrických pacientov). Zriedkavo pacienti zažili pokles hladín pod 10 mmol/l. Stavy, alebo liečby, ktoré sú predisponujúcimi faktormi pre acidózu (ako napríklad ochorenie obličiek, závažné respiračné poruchy, status epilepticus, hnačka, chirurgické výkony, ketogénna diéta alebo niektoré liečivá) môžu mať aditívny účinok na zníženie bikarbonátu topiramátom.

Chronická metabolická acidóza zvyšuje riziko tvorby obličkových kameňov a môže potenciálne viesť k osteopénii.

Chronická metabolická acidóza u pediatrických pacientov môže spomaľovať rýchlosť ich rastu. Účinok topiramátu na kostné zmeny nebol u detí alebo dospelých systematicky skúmaný.

V závislosti na základnom ochorení sa pri liečbe topiramátom odporúčajú vhodné vyšetrenia vrátane stanovenia hladiny bikarbonátu v sére. Ak sú prítomné príznaky a symptómy (napr. Kussmaulovo hlboké dýchanie, dyspnoe, anorexia, nauzea, vracanie, neprimeraná únava, tachykardia alebo arytmia), naznačujúce metabolickú acidózu, odporúča sa sledovanie bikarbonátu v sére. Ak sa vyvinie a perzistuje metabolická acidóza, je potrebné prehodnotiť zníženie dávky alebo topiramát vysadiť (s postupným znižovaním dávky).

Topiramát má byť užívaný s opatrnosťou u pacientov s ochorením alebo liečbou, ktorá predstavuje rizikový faktor pre vznik metabolickej acidózy.

Porucha kognitívnej funkcie

Kognitívna porucha v epilepsii je multifaktoriálna a môže byť dôsledkom pôvodnej etiológie, teda v dôsledku samotnej epilepsie alebo anti-epileptickej liečby. V literatúre sú uvedené hlásenia o poruche kognitívnych funkcií u dospelých, ktorí dostávali liečbu topiramátom a ktorá si vyžadovala zníženie dávkovania alebo prerušenie liečby. Avšak štúdie týkajúce sa vplyvu na kognitívne funkcie detí liečených topiramátom sú nedostatočné a jeho účinok sa musí v tomto smere ešte objasniť.

Nutričná suplementácia

U niektorých pacientov môže dôjsť k úbytku hmotnosti počas liečby topiramátom. Odporúča sa, aby sa u pacientov liečených topiramátom sledovala strata hmotnosti. Ak pacient chudne počas liečby topiramátom, treba zvážiť potravinové doplnky alebo zvýšenie príjmu potravy.

Intolerancia laktózy

Topilex 25 mg, 50 mg a 200 mgobsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

Žlť oranžová(E110)

Topilex 100 mg filmom obalené tablety obsahujú žlť oranžovú (E110). Žlť oranžová (E110) môže spôsobiť alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky Topilexu na iné antiepileptiká

Pridanie Topilexu k iným antiepileptikám (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, primidon) nemá žiadny vplyv na ich rovnovážny stav plazmových koncentrácií, s výnimkou ojedinelých prípadov, kedy pridanie Topilexu k fenytoínu môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií fenytoínu. Toto zvýšenie je pravdepodobne spôsobené inhibíciou špecifickej polymorfnej enzýmovej izoformy (CYP2C19). Pacientom, ktorí užívajú fenytoín a vykazujú klinické prejavy alebo symptómy toxicity, sa majú monitorovať hladiny fenytoínu.

Farmakokinetická štúdia liekových interakcií u pacientov s epilepsiou, ktorí užívali topiramát a lamotrigín, nepreukázala žiadne ovplyvnenie rovnovážnej plazmatickej koncentrácie lamotrigínu pri dávkach topiramátu od 100 do 400 mg/deň. Taktiež počas liečby lamotrigínom alebo po jeho vynechaní (priemerná dávka 327 mg/deň), nebola zaznamenaná žiadna zmena rovnovážnej plazmatickej koncentrácie topiramátu.

Topiramát inhibuje enzým CYP2C19 a môže interferovať s inými látkami, ktoré sú metabolizované týmto enzýmom (napr. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Účinky iných antiepileptík na Topilex

Fenytoín a karbamazepín znižujú plazmatickú koncentráciu topiramátu. Pridanie alebo vysadenie fenytoínu alebo karbamazepínu počas liečby Topilexom môže vyžadovať úpravu dávkovania. To sa má uskutočniť titráciou na základe klinického účinku. Pridanie alebo vynechanie kyseliny valproovej nespôsobuje klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií Topilexu, a preto sa nevyžaduje úprava dávky lieku Topilex. Výsledky týchto interakcií sú zhrnuté nižšie:

Antiepileptiká (AEP) Plazmatické Plazmatická koncentrácia

súčasne podávané koncentrácie AEP TOPILEXU

fenytoín ** 

karbamazepín  

kyselina valproová  

lamotrigín  

fenobarbital  NS

primidon  NS

 = bez účinku na plazmatické koncentrácie (≤15% zmena)

** = zvýšená plazmatická koncentrácia u niektorých pacientov

 = znížená plazmatická koncentrácia

NS = štúdie neboli vykonané

Iné liekové interakcie

Digoxín

V štúdii po podaní jednej dávky digoxínu sa plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie digoxínu (AUC) znížila o 12% v dôsledku súčasného podávania Topilexu. Klinická relevantnosť tohto pozorovania nie je stanovená. Ak je Topilex pridávaný alebo vysadený u pacientov liečených digoxínom, je potrebné venovať zvýšenú pozornosť rutinnému monitorovaniu hladiny digoxínu v sére.

Lieky tlmiace CNS

Súčasné podávanie Topilexu a alkoholu alebo iných liekov tlmiacich CNS sa nehodnotilo v klinických štúdiách. Odporúča sa, aby sa Topilex neužíval súčasne s alkoholom alebo inými liekmi tlmiacimi CNS.

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

Riziko poklesu plazmatickej koncentrácie, ktoré vedie k strate účinnosti, môže byť pozorované pri súčasnom podávaní topiramátu a ľubovníka bodkovaného. Neboli vykonané žiadne klinické štúdie hodnotiace túto potencionálnu interakciu.

Perorálna antikoncepcia

V štúdii farmakokinetických interakcií na zdravých dobrovoľníkoch , ktorí súčasne užívali kombinovanú perorálnu antikoncepciu obsahujúcu 1 mg noretisterónu (NET) a 35g etinylestradiolu (EE), podávanie Topilexu pri absencii ďalšej medikácie v dávkach od 50 do 200 mg/deň nebolo spojené so štatisticky významnými zmenami priemernej expozície (AUC) ktorejkoľvek zložky perorálnej antikoncepcie.

Avšak v ďalšej štúdii expozícia EE bola štatisticky významne znížená pri dávkach 200, 400 a 800 mg/deň topiramátu (o 18%, 21% a 30%), pri doplnkovej liečbe u epileptických pacientok užívajúcich kyselinu valproovú. V obidvoch týchto štúdiách Topilex (50 – 200 mg/deň u zdravých dobrovoľníkov a 200 - 800 mg/deň u epileptických pacientov) signifikantne neovplyvnil expozíciu NET. Hoci pri dávkach 200 - 800 mg/deň (u epileptických pacientov) bolo pozorované od dávky závislé zníženie expozície EE, pri dávkach 50 - 200 mg/deň (u zdravých dobrovoľníkov) neboli pozorované signifikantné, od dávky závislé zmeny expozície EE. Klinický význam pozorovaných zmien nie je známy.

U pacientok užívajúcich kombinovanú perorálnu antikoncepciu spolu s Topilexom, je potrebné zobrať do úvahy možnosť zníženia účinnosti antikoncepcie a možnosť zvýšenia medzimenštruačného krvácania. Pacientky užívajúce antikoncepciu s obsahom estrogénu musia byť oboznámené s tým, aby hlásili svojmu ošetrujúcemu lekárovi akúkoľvek zmenu menštruačného krvácania. Antikoncepčná účinnosť môže byť znížená aj pri absencii intermenštruačného krvácania.

Lítium

U zdravých dobrovoľníkov sa počas súčasného podávanie topiramátu 200 mg/deň pozorovala redukcia (18% AUC) systémovej expozície lítia. U pacientov s bipolárnou poruchou sa farmakokinetika lítia počas liečby topiramátom pri dávkach 200 mg/deň nezmenila, ale pozorovalo sa zvýšenie systémovej expozície (26% AUC) pri podávaní topiramátu v dávkach do 600 mg/deň. Pri súčasnom podávaní s topiramátom sa má hladina lítia sledovať.

Risperidón

Štúdie liekových interakcií pri jednorázovom podaní zdravým dobrovoľníkom a opakovanom podaní pacientom s bipolárnou poruchou, priniesli podobné výsledky. Keď sa podával súčasne s topiramátom vo zvyšujúcich sa dávkach 100, 250 a 400 mg/deň, zaznamenala sa redukcia systémovej expozície (16% a 33% pre ustálený stav AUC pri dávkach 250 a 400 mg/deň v tomto poradí) risperidónu (podávaného v dávkach od 1 do 6 mg/deň). Avšak, rozdiely AUC celkovej účinnej látky medzi liečbou len s risperidónom a kombinovanou liečbou s topiramátom, neboli štatisticky významné. Pozorovali sa minimálne zmeny vo farmakokinetike celkovej účinnej látky (risperidón a 9– hydroxyrisperidón) a nezaznamenali sa žiadne zmeny 9– hydroxyrisperidónu. Nezaznamenali sa žiadne signifikantné zmeny pri systémovej expozícii celkovej účinnej látky risperidónu alebo topiramátu. Keď bol topiramát pridaný k existujúcej liečbe risperidónom (1- 6 mg/deň), nežiadúce účinky boli hlásené častejšie než pred pridaním topiramátu (250 - 400 mg/deň) (90% a 54%). Po pridaní topiramátu k liečbe risperidónom, najčastejšie hlásené nežiadúce účinky boli: ospalosť (27% a 12%), parestézia (22% a 0%) a nevoľnosť (18% a 9%).

Hydrochlorotiazid (HCTZ)

Štúdia zameraná na liekové interakcie u zdravých dobrovoľníkov hodnotila farmakokinetiku rovnovážnych hladín „steady-state“ hydrochlórtiazidu (25 mg q24h) a topiramátu (96 mg q12h) po samostatnom podaní liečiv a po ich súčasnom podaní. Výsledky tejto štúdie ukázali, že Cmax topiramátu sa zvýšila o 27% a AUC sa zvýšila o 29%, keď sa hydrochlórtiazid pridal k topiramátu. Klinický význam tejto zmeny nie je známy. Pridanie hydrochlorotiazidu pri liečbe topiramátom môže vyžadovať úpravu dávkovania topiramátu.

Súčasné podávanie topiramátu významne neovplyvnilo farmakokinetiku rovnovážnej hladiny hydrochlorotiazidu. Klinické laboratórne výsledky ukázali pokles hladiny draslíka v sére po podaní topiramátu alebo hydrochlorotiazidu, pričom pokles bol výraznejší, keď sa hydrochlorotiazid a topiramát podávali spolu.

Metformín

Štúdia zameraná na liekové interakcie uskutočnená na zdravých dobrovoľníkoch, skúmala farmakokinetiku rovnovážneho stavu metformínu a topiramátu v plazme, pričom metformín sa podával samostatne a taktiež súčasne s topiramátom. Výsledky tejto štúdie ukazujú, že priemerná C_maxmetformínu stúpla o 18% a priemerná AUC_0-12h stúpla o 25%, zatiaľ čo priemerný CL/F poklesol o 20%, keď sa metformín podával súčasne s topiramátom. Topiramát neovplyvnil t_maxmetformínu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metformínu nie je známy. Plazmatický klírens perorálneho topiramátu sa zdá byť znížený, ak sa podáva s metformínom. Rozsah zmeny klírensu nie je známy. Klinický význam účinku metformínu na farmakokinetiku topiramátu je nejasný. Ak sa Topilex pridáva alebo vysadzuje pacientom na metformínovej liečbe, treba venovať dôkladnú pozornosť rutinnému sledovaniu, aby bola zabezpečená adekvátna kontrola ich diabetického stavu.

Pioglitazón

Štúdia zameraná na liekové interakcie u zdravých dobrovoľníkov hodnotila farmakokinetiku rovnovážnych hladín „steady-state“ topiramátu a pioglitazónu po samostatnom podaní liečiv a po ich súčasnom podaní. Bol pozorovaný 15% pokles AUC,ss pioglitazónu bez zmeny v Cmax,ss. Toto zistenie nebolo štatisticky významné. Okrem toho bol zaznamenaný 13% a 16% pokles Cmax,ss a AUC,ss aktívneho hydroxymetabolitu, ako aj 60% pokles Cmax,ss a AUC,ss aktívneho ketometabolitu. Klinický význam týchto nálezov nie je známy. Keď sa Topilex pridáva k liečbe pioglitazónom alebo ak sa piogliotazón pridáva k liečbe Topilexom, je potrebné venovať veľkú pozornosť rutinnému monitorovaniu pacientov za účelom adekvátnej kontroly stavu ich diabetu.

Glyburid

Štúdia zameraná na liekové interakcie u pacientov s diabetes mellitus typu 2 hodnotila farmakokinetiku rovnovážnych hladín glyburidu (5 mg/deň) po jeho samostatnom podaní a po jeho podaní súčasne s topiramátom (150 mg/deň). Počas podávania topiramátu bola zaznamenaná 25% redukcia AUC₂₄ glyburidu. Systematická expozícia aktívnych metabolitov, 4–trans–hydroxy–glyburid (M1) a 3–cis–hydroxyglyburid (M2) bola taktiež zredukovaná o 13% a 15%. Pri súčasnom podávaní glyburidu nebol ustálený stav farmakokinetiky topiramátu ovplyvnený.

Keď sa Topiramát pridáva k liečbe glyburidom alebo sa glyburid pridáva k liečbe topiramátom, treba u pacientov venovať zvýšenú pozornosť rutinnému monitorovaniu, aby sa zabezpečila adekvátna kontrola ich diabetického stavu.

Iné formy interakcie

Látky s predispozíciou k nefrolitiáze

Topilex užívaný spolu s inými látkami s predispozíciou k nefrolitiáze, môže zvýšiť riziko nefrolitiázy. Pokiaľ užívate Topilex, takýmto látkam sa treba vyhýbať, pretože môžu vytvárať fyziologické prostredie, ktoré zvyšuje riziko tvorby obličkových kameňov.

Kyselina valproová

Súčasné podávanie topiramátu a kyseliny valproovej sa spájalo s hyperamonémiou s alebo bez encefalopatie u pacientov, ktorí tolerovali každý liek samostatne. Vo väčšine prípadov symptómy ustúpili s prerušením podávania každého lieku. Tento nežiadúci účinok nie je spôsobený farmakokinetickou interakciou. Nebola zistená asociácia hyperamonémie s monoterapiou topiramátom alebo súčasnou liečbou inými antiepileptikami. Hypotermia, definovaná ako neželaný pokles telesnej teploty na <35°C, bola hlásená v súvislosti so súbežným užívaním topiramátu a kyseliny valproovej, v kombinácii s hyperamonémiou alebo aj bez nej. Tento nežiaduci účinok sa môže objaviť u pacientov užívajúcich súbežne topiramát a valproát po začatí liečby topiramátom alebo po zvýšení dennej dávky topiramátu.

Doplnkové štúdie o farmakokinetike liekových interakcií

Vykonali sa klinické štúdie, aby sa zistili potenciálne farmakokinetické liekové interakcie topiramátu s inými liečivami. Zmeny C_maxalebo AUC v dôsledku interakcií sú zhrnuté nižšie. V druhom stĺpci (koncentrácia liečiva) sú zmeny koncentrácie liečiva uvedeného v prvom stĺpci, ktoré sa zaznamenali po pridaní topiramátu. V treťom stĺpci (koncentrácia topiramátu) je zaznamenaný vplyv súčasného podania liečiva uvedeného v prvom stĺpci na koncentráciu topiramátu.

Súhrn výsledkov z ďalších farmakokinetických klinických štúdií liekových interakcií

Liečivo Koncentrácia liečiva^a Koncentrácia topiramátu^a

Amitriptylín 20% zvýšenie C_maxa Koncentrácia^aNS

AUC nortriptylínu - metabolitu

Dihydroergotamín  

(perorálny a subkutánny)

Haloperidol 31% zvýšenie AUC NS

redukovaných metabolitov

Propranolol 17% zvýšenie C_max 9% a 16% zvýšenie C_max,

4-OH propranololu (TPM 9% a 17% zvýšenie AUC

50 mg/12 h) (40 a 80 mg propranolol/12 h)

Sumatriptan  NS

(perorálny a subkutánny)

Pizotifén  

Diltiazem 25% zníženie AUC diltiazemu 20% zvýšenie AUC

a 18 % zníženie DEA a pre

DEM*

Venlafaxin  

Flunarizin 16% zvýšenie AUC 

(TPM 50 mg/12 h)^b

^a % hodnoty sú zmenami priemerných hodnôt C_maxa AUC v porovnaní s monoterapiu

  žiadny účinok na C_maxa AUC (15% zmena) materskej zlúčeniny

NS štúdie neboli vykonané

*DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem

^bZvýšenie AUC flunarizínu o 14% u jednotlivcov, ktorí užívali flunarizín samostatne. Zvýšenie

expozície môže byť pripisované akumulácii počas dosiahnutia ustáleného stavu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Topiramát bol teratogénny u myší, potkanov a králikov. U potkanov topiramát prechádza placentárnou bariérou.

Údaje z britského registra tehotenstiev a tehotenského registra North American Antiepileptic Drug (NAAED) naznačujú, že deti vystavené monoterapii topiramátom v prvom trimestri majú zvýšené riziko vrodených malformácií (napr. kraniofaciálne defekty, ako sú rázštep pery/podnebia, hypospádia a anomálie zahŕňajúce rôzne systémy tela). Tieto údaje z tehotenského registra NAAED ukázali približne 3-krát vyšší výskyt závažných vrodených malformácií pri monoterapii topiramátom, v porovnaní s referenčnou skupinou, ktorá neužívala antiepileptiká. Okrem toho sa po liečbe topiramátom zaznamenal vyšší výskyt nízkej pôrodnej hmotnosti (< 2500 gramov) než v referenčnej skupine..

Naviac, údaje z týchto registrov a iné štúdie ukazujú, že v porovnaní s monoterapiou, môže existovať zvýšené riziko teratogénnych účinkov spojených s užívaním antiepileptík v kombinovanej terapii.

Odporúča sa, aby ženy vo fertilnom veku užívali vhodnú antikoncepciu a zvážili iné liečebné možnosti.

Indikácia epilepsie

Topiramát má byť predpísaný počas tehotenstva po úplnom informovaní ženy o známych rizikách nekontrolovanej epilepsie na tehotenstvo a o potenciálnych rizikách lieku na plod.

Indikácia profylaxie migrény

Topiramát je počas gravidity a taktiež u fertilných žien, ak sa nepoužíva vhodná metóda antikoncepcie, kontraindikovaný (pozri časť 4.3 a 4.5).

Laktácia

Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie topiramátu do mlieka. Vylučovanie topiramátu do ľudského mlieka sa nesledovalo v kontrolovaných štúdiách. Obmedzené pozorovania u pacientok naznačujú extenzívne vylučovanie topiramátu do materského mlieka. Vzhľadom na to, že mnoho liečiv preniká do materského mlieka, je nutné zvážiť, s ohľadom na dôležitosť potreby lieku pre matku, či prerušiť dojčenie, alebo ukončiť/nezačať liečbu topiramátom (časť 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Topiramát má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Topiramát účinkuje na centrálny nervový systém a môže spôsobiť ospanlivosť, závrate alebo iné súvisiace príznaky. Taktiež môže spôsobiť poruchy zraku a/alebo rozmazané videnie. Tieto nežiaduce účinky môžu byť potenciálne nebezpečné u pacientov, ktorí vedú vozidlo alebo obsluhujú stroje najmä v období, kým pacient nenadobudne s liekom skúsenosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť topiramátu bola hodnotená na základe databázy z klinických štúdií, ktorá pozostávala zo 4 111 pacientov (3 182 užívalo topiramát a 929 placebo), ktorí sa zúčastnili v 20 dvojito-zaslepených štúdiách a 2 847 pacientov, ktorí sa zúčastnili v 34 odslepených štúdiách, zameraných na topiramát ako prídavnú liečbu primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov, parciálnych záchvatov, záchvatov spojených s Lennox-Gastautovým syndrómom, monoterapiu novo - alebo nedávno diagnostikovanej epilepsie, alebo na profylaxiu migrény. Väčšina nežiaducich účinkov bola mierne až stredne závažná. Nežiadúce účinky zistené v klinických štúdiách a počas praxe po uvedení lieku na trh (označené „*“) sú uvedené v tabuľke 1 podľa ich výskytu v klinických štúdiách. Určený výskyt je nasledovný:

Veľmi časté: ≥ 1/10

Časté: ≥ 1/100 až < 1/10

Menej časté: ≥ 1/1000až < 1/100

Zriedkavé: ≥ 1/10000 až < 1/1000

Neznáme nemôžno stanoviť z dostupných údajov

Najčastejšie nežiadúce účinky (tie s výskytom > 5% a s výskytom vyšším ako u placeba aspoň v 1 indikácii v dvojito-zaslepených kontrolovaných štúdiách s topiramátom) zahŕňajú: anorexia, znížená chuť do jedla, bradyfrénia, depresia, výrazné jazykové poruchy, nespavosť, poruchy koordinácie, poruchy pozornosti, závrať, dyzartria, poruchy chuti, hypestézia, letargia, zhoršenie pamäti, nystagmus, parestézia, ospalosť, triaška, dvojité videnie, rozmazané videnie, hnačka, nevoľnosť, únava, podráždenosť, pokles telesnej hmotnosti.

Pediatrická populácia

Nežiadúce účinky, ktoré boli hlásené častejšie u detí (≥ 2-násobne) než u dospelých v dvojito-zaslepených kontrolovaných štúdiách patria:

• Znížená chuť do jedla

• Zvýšená chuť do jedla

• Hyperchloremická acidóza

• Hypokalémia

• Abnormálne správanie

• Agresivita

• Apatia

• Počiatočná nespavosť

• Samovražedné sklony

• Porucha pozornosti

• Letargia

• Cirkadiánna porucha spánkového rytmu

• Zlá kvalita spánku

• Zýšené slzenie

• Sínusová bradykardia

• Abnormálne pocity

• Poruchy chôdze

Nežiadúce účinky, ktoré boli hlásené u detí, ale nie u dospelých v dvojito-zaslepených kontrolovaných štúdiách patria:

• Eozinofília

• Psychomotorická hyperaktivita

• Závrat

• Zvracanie

• Hypertermia

• Horúčka

• Poruchy učenia

Tabuľka 1: Nežiadúce účinky topiramátu

Systém orgánových tried	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy	Nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému		Anémia	Leukopénia, trombocytopénia, lymfadenopatia, eozinofília	Neutropénia*
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita			Alergický edém*, edém spojovky
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia, znížený apetít	Metabolická acidóza, hypokaliémia, zvýšený apetít, polydipsia	Hyperchlore-mická acidóza
Psychické poruchy	Depresia	Bradyfrénia, insomnia, problém s vyjadrovaním, úzkosť, stav zmätenosti, dezorientácia, agresivita, zmeny nálady, nepokoj, striedanie nálad, depresívna nálada, hnev, abnormálne správanie	Samovražedné myšlienky, samovražedné pokusy, halucinácie, psychotická porucha, sluchové halucinácie, vizuálne halucinácie, apatia, nedostatok spontánneho rečového prejavu, poruchy spánku, afektová labilita, znížené libido, nedočkavosť, plač, dysfémia, euforická nálada, paranoja, neodbytnosť, záchvaty paniky, plačlivosť, poruchy čítania, iniciálna insomnia, ľahostajnosť, abnormálne zmýšľanie, strata libida, apatia, stredná insomnia, roztržitosť, skoré ranné prebúdzanie, panická reakcia, povznesená nálada	Mánia, panická porucha, pocit zúfalstva*, hypománia
Poruchy nervového systému	Parestézia, ospalosť, závrať,	Poruchy pozornosti, poruchy pamäte, amnézia, kognitívne poruchy, mentálne poškodenie, zhoršené psychomotorické schopnosti, kŕče, poruchy koordinácie, chvenie, otupenosť, hypoestézia, nystagmus, dysgeusia, poruchy rovnováhy, dyzartria, neúmyselný tras, útlm	Znížená úroveň vedomia, „grand mal“ kŕče, poruchy zorného poľa, komplexné parciálne záchvaty, porucha reči, psychomotorická hyperaktivita, synkopa , zmyslové poruchy, slintanie, hypersomnia, afázia, opakujúca sa reč, hypokinéza, dyskinéza, posturálne závraty, zlá kvalita spánku, pocit pálenia, strata zmyslov, parosmia, syndróm mozočka, dyzestézia, hypogeusia, strnulosť, nemotornosť, aura, ageusia, dysgrafia, dysfázia, periférna neuropatia, presynkope, dystónia, mravenčenie	Apraxia, poruchy cirkadiánneho spánkového rytmu, hyperestézia, hyposmia, anosmia, zásadné chvenie, akinéza, nereagovanie na podnety
Poruchy oka		Rozmazané videnie, diplopia, poruchy videnia	Zníženie zrakovej ostrosti, skotóm, myopia*, abnormálny pocit v oku*, suché oko, fotofóbia, blefarospazmus, zvýšené slzenie, fotopsia, mydriáza, presbyopia	Jednostranná slepota, prechodné oslepnutie, porucha akomodácie oka, glaukóm, porucha vizuálneho vnímania hĺbky, scintilujúci skotóm, edém viečok*, šeroslepota, amblyopia	Glaukóm s uzavretým uhlom*, makulopatia*, poruchy očnej hybnosti*
Poruchy ucha a labyrintu		Závraty, tinnitus, bolesť v uchu	Hluchota, jednostranná hluchota, neurosenzorická hluchota, ťažkosti v uchu, poškodený sluch
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Bradykardia, sínusová bradykardia, palpitácie
Poruchy ciev			Hypotenzia, ortostatická hypotenzia, sčervenanie, nával horúčavy	Raynaudov fenomén
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Dýchavičnosť, krvácanie z nosa, upchatý nos, výtok z nosa	Námahová dýchavičnosť, hypersekrécia z prínosových dutín, dysfónia		Kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nevoľnosť, hnačka	Vracanie, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, bolesť brucha, sucho v ústach, žalúdočné ťažkosti, orálna parestézia, gastritída, brušné ťažkosti	Pankreatitída, plynatosť, refluxná choroba pažeráka, bolesť v dolnej časti brucha, orálna hypoestézia, krvácanie ďasien, distenzia brucha, epigastrické ťažkosti, citlivosť brucha, zvýšená sekrécia slín, bolesť úst, zápach dychu, glosodýnia
Poruchy pečene a žlčových ciest				Hepatitída, zlyhanie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Alopécia, vyrážka, pruritus	Anhidróza, hypestézia tváre, žihľavka, erytém, generalizovaný pruritus, makulárna vyrážka, zmena sfarbenia kože, alergická dermatitída, opuch tváre	Stevens-Johnsonov syndróm*, multiformný erytém*, abnormálny pach kože, periorbitálny edém*, lokalizovaná žihľavka	Toxická epidermálna nekrolýza*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia, svalové kŕče, myalgia zášklby svalov, svalová slabosť, muskuloskeletálna bolesť na hrudi	Opuch kĺbov*, muskuloskeletálna strnulosť, bolesť v boku, svalová únava	Bolesť končatín*
Poruchy obličiek a močových ciest		Nefrolitiáza, pollakiuria, dyzúria	Močové kamene, inkontinencia moču, hematúria, naliehavosť močenia, renálna kolika, bolesť v oblasti obličiek	Uretrálne kamene, renálna tubulárna acidóza*
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			Erektilná dysfunkcia, sexuálna dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava	Pyrexia, asténia, podráždenosť, porucha chôdze, abnormálny pocit, nevoľnosť	Hypertermia, smäd, ochorenie podobné chrípke*, pomalosť, periférny chlad, pocit opitosti, pocit nervozity	Edém tváre, kalcinóza
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Úbytok hmotnosti	Nárast hmotnosti*	Prítomnosť kryštálov v moči, abnormálny test chôdze po čiare, pokles množstva bielych krviniek, zvýšenie pečeňových enzýmov	Zníženie hladiny bikarbonátu v krvi
Sociálne podmienky			Neschopnosť učiť sa

* Nežiaduce účinky zo spontánnych hlásení po uvedení lieku na trh. Výskyt nežiaducich účinkov bol stanovený na základe údajov klinických štúdií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosua rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a symptómy

Predávkovanie topiramátom bolo zaznamenané. Príznaky a symptómy zahŕňajú kŕče, ospanlivosť, poruchy reči, zahmlené videnie, diplópiu, poruchy duševnej činnosti, letargiu, abnormálnu koordináciu, stupor, hypotenziu, bolesti brucha, podráždenosť, závrate a depresiu. Klinické následky neboli vo väčšine prípadov závažné, ale po predávkovaní viacerými liekmi naraz spolu s topiramátom, boli zaznamenané úmrtia.

Predávkovanie topiramátom môže vyústiť do závažnej metabolickej acidózy (pozri časť 4.4).

Liečba

Pri akútnom predávkovaní topiramátom, ak k požitiu došlo nedávno, má byť žalúdok okamžite vyprázdnený výplachom, alebo vyvolaním vracania. Ukázalo sa, že aktívne uhlie adsorbuje topiramát in vitro.

Liečba má byť primerane podporná a pacient má byť dobre hydratovaný. Hemodialýza sa ukázala byť účinným prostriedkom na odstránenie topiramátu z tela.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antiepileptiká, prípravky proti migréne, ATC kód: N03AX11.

Mechanizmus účinku

Topiramát je klasifikovaný ako sulfamátom substituovaný monosacharid.

Presný mechanizmus, ktorým topiramát uplatňuje svoje účinky proti záchvatom a na prevenciu migrény, nie je známy. Elektrofyziologickými a biochemickými štúdiami na tkanivových kultúrach neurónov sa zistili tri vlastnosti, ktoré môžu prispievať k antiepileptickému účinku topiramátu.

Blokáda akčných potenciálov, ktoré opakovane vznikajú počas dlhodobej depolarizácie neurónov topiramátom, je časovo závislá. Tento mechanizmus poukazuje na „state-dependent“ blokádu sodíkových kanálov. Topiramát zvyšuje frekvenciu, ktorou gama-aminomaslová kyselina (GABA) aktivuje GABA_A receptory a zvyšuje schopnosť GABA indukovať tok chloridových iónov do neurónov. To je dôkazom, že topiramát posilňuje aktivitu tohto inhibičného neurotransmitera.

Tento účinok nebol blokovaný flumazenilom, benzodiazepínovým antagonistom a topiramát ani nepredlžoval čas otvorenia kanála na rozdiel od barbiturátov, ktoré modulujú GABA_A receptory.

Pretože sa antiepileptický účinok topiramátu výrazne odlišuje od účinku benzodiazepínov, predpokladá sa účinok pôsobením na podtyp GABA_Areceptora, ktorý je nesenzitívny na benzodiazepíny. Topiramát antagonizuje schopnosť kainátu aktivovať kainát/AMPA (-amino-3-hydoxy-5metylizoxazol-4-propionová kyselina) podtyp receptorov pre excitačné aminokyseliny (glutamát), ale nemá zjavný účinok na aktivitu N-metyl-D-aspartátu (NMDA) na podtype NMDA receptorov. Tieto účinky topiramátu boli závislé od koncentrácie v rozsahu od 1 μM do 200 μM pri pozorovanom minimálnom účinku od 1 μM do 10 μM.

Okrem toho topiramát inhibuje niektoré izoenzýmy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinok je oveľa slabší v porovnaní s acetazolamidom, známym inhibítorom karboanhydrázy a nepokladá sa za hlavnú zložku antiepileptického účinku topiramátu.

V štúdiách so zvieratami topiramát vykazoval antikonvulzívny účinok u potkanov a myší pri teste so záchvatmi vyvolanými maximálnym elektrošokom (MES) a je účinný u hlodavcov s epilepsiou, ktorá zahŕňa tonické záchvaty a absencie, u potkanov so spontánnou epilepsiou (SER) a u potkanov s tonickými a klonickými záchvatmi vyvolanými dráždením amygdala alebo celkovou ischémiou. Topiramát je len slabo účinný v blokovaní klonických záchvatov vyvolaných antagonistom GABA_Areceptorov, pentylentetrazolom.

Štúdie na myšiach, ktorým sa súčasne podával topiramát a karbamazepín alebo fenobarbitál, vykazovali synergickú antikonvulzívnu aktivitu, zatiaľ čo kombinácia s fenytoínom vykazovala aditívnu antikonvulzívnu aktivitu. V kontrolovaných štúdiách s prídavnou liečbou topiramátom sa nepreukázala žiadna korelácia medzi plazmatickými hladinami topiramátu a jeho klinickou účinnosťou. U ľudí sa nepreukázal žiadny vývoj tolerancie voči topiramátu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Filmom obalená tableta je bioekvivalentná.

Farmakokinetický profil topiramátu v porovnaní s inými antiepileptikami vykazuje dlhý polčas v plazme, lineárnu farmakokinetiku, prevažne renálny klírens, absenciu signifikantných proteínových väzieb a nedostatok klinicky relevantných aktívnych metabolitov.

Topiramát nie je silný induktor enzýmov metabolizujúcich lieky, môže sa podávať bez ohľadu na jedlo a rutinné monitorovanie plazmatických hladín topiramátu nie je potrebné. V klinických štúdiách sa nepotvrdila žiadna súvislosť medzi plazmatickými hladinami a účinnosťou, alebo nežiadúcimi účinkami.

Absorpcia

Topiramát sa rýchlo a dobre absorbuje. Po perorálnom podaní 100 mg topiramátu zdravým jedincom sa priemerná najvyššia koncentrácia v plazme (C_max) 1,5 μg/ml dosiahla za 2 až 3 hodiny (T_max).

Na základe merania rádioaktivity moču, bol priemerný rozsah absorpcie 100 mg perorálnej dávky ¹⁴C-topiramátu minimálne 81%. Potrava nemala žiadny klinicky významný vplyv na biologickú dostupnosť topiramátu.

Distribúcia

Všeobecne sa 13-17% topiramátu viaže na plazmatické proteíny. Bola pozorovaná nízka väzbová kapacita erytrocytov pre topiramát, ktorá je saturovateľná pri plazmatických koncentráciách vyšších ako 4 μg/ml. Distribučný objem sa menil naopak s dávkou. Priemerný zjavný distribučný objem bol0,80 až 0,55 l/kg pre jednorazovú dávku 100 až 1200 mg. Zaznamenal sa vplyv pohlavia na distribučný objem, pričom hodnoty u žien predstavovali približne 50% z hodnôt u mužov.Prisudzovalo sa to vyššiemu percentu telesného tuku u pacientok, čo však nemá žiadny klinický význam.

Biotransformácia

Topiramát sa u zdravých dobrovoľníkov nemetabolizuje extenzívne (~ 20%). U pacientov liečených súčasne inými antiepileptikami sa až 50% metabolizuje prostredníctvom známych induktorov enzýmov metabolizujúcich lieky. 6 metabolitov, ktoré vznikajú hydroxyláciou, hydrolýzou a glukuronidáciou sa izolovalo, charakterizovalo a identifikovalo z ľudskej plazmy, moču a stolice. Každý metabolit predstavuje menej než 3% celkovej rádioaktivity vylúčenej po podaní ¹⁴C-topiramátu. Dva metabolity, ktoré si najviac zachovali štruktúru topiramátu, sa testovali a zistilo sa, že majú malú alebo nemajú žiadnu antikonvulzívnu aktivitu.

Eliminácia

U ľudí predstavujú obličky hlavnú cestu eliminácie nezmeneného topiramátu a jeho metabolitov (najmenej 81% dávky). Približne 66% dávky ¹⁴C-topiramátu sa vylúčilo v nezmenenej forme v moči počas 4 dní. Po dávkovaní dvakrát denne 50 mg a 100 mg topiramátu bol priemerný renálny klírens približne 18 ml/min a 17 ml/min. Existuje dôkaz o renálnej tubulárnej reabsorpcii topiramátu. Jepodporovaný štúdiami u potkanov, pričom sa topiramát podával spolu s probenecidom a zaznamenalo sa signifikantné zvýšenie renálneho klírensu topiramátu. Plazmatický klírens je u ľudí po perorálnom podaní približne 20-30 ml/min. Celkovo je po perorálnom podaní u ľudí plazmatický klírens približne 20 až 30 ml/min.

Topiramát vykazuje nízku interindividuálnu variabilitu koncentrácií v plazme, a preto má predvídateľnú farmakokinetiku. Farmakokinetika topiramátu je lineárna s plazmatickým klírensom, ktorý zostáva konštantný a AUC plazmatickej koncentrácie, ktorá sa zvyšuje proporcionálne vzhľadom na dávku v rozsahu 100 až 400 mg v jednotlivej perorálnej dávke u zdravých jedincov. Pacientom s normálnou funkciou obličiek môže trvať 4-8 dní, kým dosiahnu rovnovážne plazmatické koncentrácie. Priemerná hodnota maximálnej koncentrácie C_maxpo opakovaných perorálnych dávkach 100 mg podávaných dvakrát denne zdravým jedincom bola 6,76 μg/ml. Po podaní opakovaných dávok 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denne bol priemerný polčas vylučovania v plazme približne 21 hodín.

Súčasné podávanie opakovaných dávok topiramátu 100 až 400 mg dvakrát denne spolu s fenytoínom, alebo karbamazepínom poukazuje na proporcionálne zvýšenie plazmatických koncentrácií topiramátu vzhľadom na dávku.

Plazmatický a renálny klírens topiramátu je u pacientov s poškodenou funkciou obličiek znížený (CLCR ≤ 60 ml/min) a plazmatický klírens je znížený u pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia. U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa po podaní dávky očakávajú vyššie rovnovážne koncentrácie topiramátu v plazme v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Topiramát sa efektívne odstraňuje z plazmy pomocou hemodialýzy. U pacientov so stredne závažným až závažným poškodením pečene je plazmatický klírens topiramátu znížený.

Plasma clearance of topiramate is decreased in patients with moderate to severe hepatic impairment.

Plazmatický klírens topiramátu sa nemení u jedincov vo vyššom veku, ktorí nemajú obličkové ochorenie.

Pediatrická populácia (farmakokinetika u detí do 12 rokov)

Farmakokinetika topiramátu u detí, podobne ako u dospelých liečených prídavnou terapiou topiramátom, je lineárna s klírensom nezávislým od dávky a rovnovážnym stavom plazmatických koncentrácií zvyšujúcich sa proporcionálne vzhľadom na dávku. Avšak deti majú vyšší klírens a kratší polčas vylučovania. Preto plazmatické koncentrácie topiramátu po rovnakej dávke v mg/kg môžu byť nižšie u detí v porovnaní s dospelými. Tak, ako u dospelých, antiepileptiká indukujúce hepatálne enzýmy znižujú rovnovážny stav plazmatických koncentrácií.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V neklinických štúdiách plodnosti sa napriek toxicite u dospelých samičiek a samčekov po nízkych dávkach 8 mg/kg/deňnezaznamenali žiadne účinky na plodnosť u samčích alebo samičích potkanov po dávkach až do 100 mg/kg/deň.

V predklinických štúdiách sa preukázali teratogénne účinky topiramátu u niektorých druhoch (myši, potkany a králiky). U myší bolo zaznamenané zníženie hmotnosti plodu a osifikácie skeletu po dávkach 500 mg/kg/deň súčasne s toxicitou u matky. Celkový počet malformácií plodu u myší sa zvýšil vo všetkých liečených skupinách (20, 100 a 500 mg/kg/deň).

U potkanov sa zaznamenala od dávky závislá toxicita u matiek a embrya/plodu (znížená hmotnosť plodu a/alebo osifikácia skeletu) pri dávkach 20 mg/kg/deň s teratogénnymi účinkami (defekty končatín a prstov)pri dávkach 400 mg/kg/deň a vyšších. U králikov sa zaznamenala od dávky závislá toxicita u matiek pri dávkach 10 mg/kg/deň s embryo/plodovou toxicitou (zvýšená letalita) pri dávkach 35 mg/kg/deň a teratogénne účinky (malformácie rebier a chrbtice) pri dávkach 120 mg/kg/deň.

Teratogénne účinky, ktoré boli pozorované u potkanov a králikov, boli podobné ako pri inhibítoroch karboanhydrázy a nedávajú sa do súvislosti s malformáciami u ľudí. Účinky na rast boli indikované nižšou pôrodnou hmotnosťou mláďat potkanov, ktorá pretrvávala aj počas laktácie, pričom samičkám potkanov sa počas gestačného obdobia a obdobia laktácie podávali dávky 20 alebo 100 mg/kg/deň. U potkanov topiramát prechádza placentárnou bariérou.

U juvenilných potkanov malo denné perorálne podávanie topiramátu v dávkach do 300 mg/kg/deň počas vývojového obdobia zodpovedajúceho dojčenskému veku, detstvu a adolescencii za následok toxicitu ako u dospelých zvierat (znížená spotreba potravy s poklesom hmotnostného prírastku, centrilobulárna hepatocelulárna hypertrofia). Neboli zistené žiadne relevantné účinky na rast dlhej kosti (tibia), alebo na minerálnu denzitu kosti (femur), na obdobie pred odstavením a reprodukčný vývoj, neurologický vývoj (vrátane posúdenia pamäte a učenia), párenie a fertilitu alebo hysterotomické parametre.

Pri skúškach namutagenitu in vitro a in vivo topiramát nevykazoval genotoxické účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza

manitol

sodná soľ karboxymetylškrobu A

hydrolyzát kukuričného škrobu

krospovidón

povidón

magnéziumstearát

karnaubský vosk

Obal tablety, 25 mg filmom obalená tableta:

hypromelóza (E464)

monohydrát laktózy

makrogol 4000

oxid titaničitý (E171)

Obal tablety, 50 mg filmom obalená tableta:

hypromelóza (E464)

monohydrát laktózy

makrogol 4000

mastenec

propylénglykol

oxid titaničitý (E171)

chinolínová žltá (E104)

Obal tablety, 100 mg filmom obalená tableta:

hypromelóza (E464)

propylénglykol

oxid titaničitý (E171)

žlť oranžová (E110)

mastenec

Obal tablety, 200 mg filmom obalená tableta:

hypromelóza (E464)

monohydrát laktózy

makrogol 4000

oxid titaničitý (E171)

červený oxid železitý (E172)

žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

HDPE fľaša: 3 roky.

PVC/PE/PVDC/Al blister: 3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

HDPE fľaša: Nie sú žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

PVC/PE/PVDC/Al blister: 100 mg: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

25 mg, 50 mg and 200 mg: Nie sú žiadne špeciálne podmienky na

uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE fľaša s vysúšacím vreckom:

Každé balenieobsahuje 60 tabliet.

PVC/PE/PVDC/Al blister:

Každé balenieobsahuje 28, 30 alebo 60 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

G.L.Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Topilex 25 mg: 21/0400/08-S

Topilex 50 mg: 21/0401/08-S

Topilex 100 mg: 21/0402/08-S

Topilex 200 mg: 21/0403/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12.08.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2013