Príloha č.2 k notifikácii o zmene ev. č. 2013/06146-Z1B

Písomná informácia pre používateľa

Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg a 200 mg

filmom obalené tablety

topiramát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože

obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Topiramat Orion a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým ako užijete Topiramat Orion

3. Ako užívať Topiramat Orion

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Topiramat Orion

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Topiramat Orion a na čo sa používa

Topiramat Orion patrí do skupiny liekov nazývaných “antiepileptiká”.

Používa sa:

• samostatne na liečbu epileptických záchvatov u dospelých a detí starších ako 6 rokov

• spolu s inými liekmi na liečbu epileptických záchvatov u dospelých a detí starších ako 2 roky

• na prevenciu migrenóznych bolestí hlavy u dospelých

2. Čo potrebujete vedieť predtým ako užijete Topiramat Orion

Neužívajte Topiramat Orion

- ak ste alergický na topiramát alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedené v časti 6).

- na prevenciu migrény, ak ste tehotná alebo ste v plodnom veku, ale nepoužívate účinnú antikoncepciu (ďalšie informácie si pozrite v časti „Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť“).

Ak si nie ste istý, či sa vás týka vyššie uvedené, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako užijete Topiramat Orion.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Topiramat Orion, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika ak:

• máte problémy s obličkami, najmä obličkové kamene alebo chodíte na dialýzu,

• ste v minulosti mali problémy s krvou a telesnými tekutinami (metabolická acidóza),

• máte problémy s pečeňou,

• máte problémy s očami, najmä glaukóm,

• máte problémy s rastom,

• držíte diétu s vysokým obsahom tukov (ketogénna diéta)

• ste tehotná alebo otehotniete (ďalšie informácie pozri v časti „Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť“).

Ak si nie ste istý, či sa vás týka vyššie uvedené, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr, ako užijete Topiramat Orion.

Je dôležité, aby ste neprestali užívať svoj liek skôr, ako sa o tom poradíte so svojím lekárom.

Tiež sa musíte porozprávať so svojím lekárom skôr, ako začnete užívať akýkoľvek liek obsahujúci topiramát, ktorí ste dostali ako alternatívu k Topiramatu Orion.

Počas užívania Topiramatu Orion môžete zaznamenať pokles hmotnosti, vaša hmotnosť má byť preto počas užívania tohto lieku pravidelne kontrolovaná. Ak je úbytok hmotnosti príliš veľký, alebo ak dieťa, ktoré užíva tento liek primerane nepriberá, poraďte sa so svojím lekárom.

V súvislosti s používaním topiramátu, najmä u malých detí, ktoré sú vystavené vysokej teplote

prostredia, sa môže vyskytnúť útlm potenia a zvýšenie telesnej teploty.

Malé množstvo ľudí liečených antiepileptikami, ako je Topiramat Orion, uvažovalo o sebapoškodení alebo samovražde. Ak k tomu u vás niekedy dôjde, okamžite vyhľadajte lekára.

Pozor! Obal tabliet obsahuje vrecko s vysúšadlom. Neprehĺtajte.

Iné lieky a Topiramat Orion

Ak užívate, ak ste v poslednom čase užívali alebo budete užívať ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, vitamínov a rastlinných liekov, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Topiramat Orion a niektoré iné lieky sa môžu navzájom ovplyvňovať. Niekedy môže byť potrebná úprava dávky niektorého z vašich ďalších liekov alebo Topiramatu Orion.

Obzvlášť povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate:

• iné lieky, ktoré zhoršujú alebo potláčajú vaše myslenie, koncentráciu alebo koordináciu svalov (súhru pohybov) (napr. lieky utlmujúce centrálny nervový systém ako svalové relaxanciá a sedatíva).

• antikoncepčné tablety. Topiramat Orion môže znížiť ich účinok.

Informujte svojho lekára, ak sa zmení vaše menštruačné krvácanie počas užívania antikoncepcie a Topiramatu Orion.

Veďte si zoznam všetkých liekov, ktoré užívate. Ukážte tento zoznam svojmu lekárovi alebo lekárnikovi skôr, ako začnete užívať nový liek.

Ďalšie lieky, o užívaní ktorých sa máte poradiť so svojím lekárom alebo lekárnikom, zahŕňajú iné

antiepileptíká, risperidón, lítium, hydrochlórotiazid, metformín, pioglitazón, glyburid, amitriptylín,

propranolol, diltiazem, venlafaxín, flunarizín, ľubovník bodkovaný(Hypericum perforatum) (rastlinný

liek používaný na liečbu depresie).

Ak si nie ste istý, či sa vás týka vyššie uvedené, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr, ako užijete Topiramat Orion.

Topiramat Orion s jedlom a nápojmi

Topiramat Orion môžete užívať s jedlom alebo bez neho. Kým užívate Topiramat Orion, pite počas dňa množstvo tekutín, aby ste predišli tvorbe obličkových kameňov. Počas užívania Topiramatu Orion nepite alkohol.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.Váš lekár rozhodne, či môžete Topiramat Orion užívať. Tak ako pri iných antiepileptikách, hrozí riziko poškodenia plodu, ak sa Topiramat Orion užíva počas tehotenstva. Uistite sa, že sú vám jasné riziká a prínosy užívania Topiramatu Orion kvôli epilepsii počas tehotenstva.

Neužívajte Topiramat Orion na prevenciu migrény, keď ste tehotná alebo ste v plodnom veku a nepoužívate účinnú antikoncepciu.

Matky, ktoré dojčia počas užívania Topiramatu Orion, musia okamžite informovať lekára, ak sa u dieťaťa objaví čokoľvek nezvyčajné.

Skôr ako začnete užívať tento liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Počas liečby Topiramatom Orion sa môžu objaviť závraty, únava a problémy so zrakom. Neveďte vozidlá a nepoužívajte žiadne nástroje ani neobsluhujte stroje bez toho, aby ste sa poradili so svojím lekárom.

Topiramat Orion obsahuje laktózu

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Topiramat Orion

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

• Váš lekár zvyčajne začne s nízkou dávkou Topiramatu Orion a bude dávku pomaly zvyšovať, kým nedosiahne dávku vhodnú pre vás.

• Topiramat Orion tablety sa majú prehĺtať celé. Tablety nežujte, pretože môžu zanechať horkú chuť.

• Topiramat Orion sa môže užívať pred jedlom, počas jedla alebo po ňom. Kým užívate Topiramat Orion, pite počas dňa dostatok tekutín, aby ste predišli tvorbe obličkových kameňov.

Ak užijete viac Topiramatu Orion, ako máte

• Okamžite vyhľadajte lekára. Vezmite so sebou obal lieku.

• Znaky a príznaky predávkovania môžu zahŕňať záchvaty kŕčov, ospanlivosť, poruchy reči,

rozmazané videnie, dvojité videnie, porušené myslenie, ospanlivosť, abnormálnu koordináciu pohybov, útlm vedomia, nízky krvný tlak, bolesť brucha, nepokoj, závrat a depresiu.

Predávkovanie môže nastať, ak spolu s Topiramatom Orion užívate ešte iné lieky.

Ak zabudnete užiť Topiramat Orion

• Ak zabudnete užiť dávku, vezmite si ju hneď ako si spomeniete. Ak je však takmer čas na ďalšiu dávku, preskočte vynechanú dávku a pokračujte ako zvyčajne. Ak vynecháte dve alebo viac dávok, obráťte sa na svojho lekára.

• Neužívajte dvojnásobnú dávku (dve dávky súčasne), aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Topiramat Orion

Neprestaňte užívať tento liek skôr, ako sa o tom poradíte so svojím lekárom. Vaše príznaky sa môžu vrátiť. Ak sa váš lekár rozhodne ukončiť túto liečbu, postupné znižovanie dávky môže trvať aj niekoľko dní.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Povedzte svojmu lekárovi, alebo ihneď vyhľadajte lekársku pomoc, ak máte nasledovné vedľajšie účinky:

Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí)

• Depresia (nová alebo zhoršená)

Časté (môžu postihnúť menej než 1 z 10 ľudí)

• Záchvaty (kŕče)

• Úzkosť, podráždenosť, zmeny nálady, zmätenosť, dezorientácia

• Problémy s koncentráciou, pomalé myslenie, strata pamäti, problémy s pamäťou (nové prepuknutie, náhla zmena alebo zhoršenie)

• Obličkový kameň, časté alebo bolestivé močenie

Menej časté (môžu postihnúť menej než 1 zo 100 ľudí)

• Zvýšená hladina kyseliny v krvi (môže spôsobiť problémy s dýchaním vrátane dýchavičnosti, straty chuti do jedla, žalúdočnej nevoľnosti, vracania, nadmernej únavy a rýchleho alebo nepravidelného tlkotu srdca)

• Zníženie alebo strata potenia

• Myšlienky na závažné seba-poškodenie, pokus o závažné seba-poškodenie

Zriedkavé (môžu postihnúť menej než 1 z 1 000 ľudí)

• Glaukóm – zablokovanie tekutiny v oku, čo spôsobuje zvýšenie vnútroočného tlaku, bolesť a zhoršenie zraku

Ďalšie vedľajšie účinky sú nasledovné, ak sa stanú závažnými, povedzte to, prosím, svojmu

lekárovi alebo lekárnikovi:

Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí)

• Upchatý nos, nádcha alebo bolesť hrdla

• Mravčenie, bolesť a/alebo znecitlivenie rôznych častí tela

• Ospalosť, únava

• Závrat

• Žalúdočná nevoľnosť, hnačka

• Úbytok telesnej hmotnosti

Časté (môžu postihnúť menej než 1 z 10 ľudí)

• Anémia (nízky počet krviniek)

• Alergická reakcia (ako je vyrážka na koži, sčervenenie, svrbenie, opuch tváre, žihľavka)

• Strata chuti do jedla, znížená chuť do jedla

• Agresivita, nervozita, hnev

• Problém so zaspávaním alebo so spánkom

• Problémy s rečou alebo poruchy reči, zle zrozumiteľná reč

• Ťažkopádnosť alebo nedostatočná koordinácia, pocit nestability pri chôdzi

• Znížená schopnosť dokončiť rutinné úlohy

• Zníženie, strata alebo žiadne vnímanie chuti

• Mimovoľné trasenie alebo chvenie; rýchle, nekontrolovateľné pohyby očí

• Poruchy zraku, ako je dvojité videnie, zahmlené videnie, znížená kvalita zraku, problémy so zaostrením

• Pocit točenia (vertigo), zvonenie v ušiach, bolesť ucha

• Dýchavičnosť

• Krvácanie z nosa

• Horúčka, necítiť sa dobre, slabosť

• Vracanie, zápcha, bolesť brucha alebo nepohodlie, infekcia žalúdka alebo čriev

• Sucho v ústach

• Vypadávanie vlasov

• Svrbenie

• Bolesť alebo opuch kĺbov, kŕče alebo trhanie svalov, bolesť alebo ochabnutosť svalov, bolesť hrude

• Prírastok telesnej hmotnosti

Menej časté (môžu postihnúť menej než 1 zo 100 ľudí)

• Zníženie počtu krvných doštičiek (krvinky, ktoré pomáhajú zastaviť krvácanie), pokles počtu bielych krviniek, ktoré pomáhajú chrániť vás pred infekciou, pokles hladiny draslíka v krvi

• Zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov, zvýšenie počtu eozinofilov (druh bielych krviniek) v krvi

• Opuch uzlín na krku, v podpazuší alebo v slabinách

• Zvýšená chuť do jedla

• Povznesená nálada

• Počutie, videnie alebo cítenie vecí, ktoré neexistujú, závažná mentálna porucha (psychóza)

• Nepreukazovanie a/alebo nepociťovanie žiadnych emócií, nezvyčajná podozrievavosť, záchvat paniky

• Ťažkosti s čítaním, porucha reči, ťažkosti s písaním rukou

• Nepokoj, hyperaktivita

• Spomalené myslenie, znížená bdelosť alebo ostražitosť

• Znížené alebo pomalé pohyby tela, mimovoľné neprirodzené alebo opakované pohyby svalov

• Odpadávanie

• Neprirodzený hmat, poškodený hmat

• Poškodený, skreslený alebo žiadny čuch

• Nezvyčajný pocit alebo vnímanie, ktoré môže predchádzať migréne alebo istému typu záchvatu

• Suché oko, citlivosť očí na svetlo, šklbanie očným viečkom, slzenie očí

• Znížená schopnosť alebo strata sluchu, strata sluchu v jednom uchu

• Pomalý alebo nepravidelný srdcový rytmus, pocit tlkotu srdca v hrudi

• Nízky tlak krvi, nízky tlak krvi po postavení sa (následne sa niektorí ľudia užívajúci Topiramát Orion môžu cítiť na odpadnutie, mať závrat alebo stratiť vedomie, keď sa náhle postavia alebo posadia)

• Nával horúčavy, pocit tepla

• Pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy)

• Nadmerná plynatosť, pálenie záhy, plnosť alebo opuch brucha

• Krvácanie ďasien, zvýšené slinenie, slintanie, zápach dychu

• Nadmerný príjem tekutín, smäd

• Zmena sfarbenia kože

• Stuhnutosť svalov, bolesť na jednej strane

• Krv v moči, inkontinencia (nedostatočná kontrola) moču, naliehavá potreba močiť, bolesť boku alebo obličiek

• Ťažkosti dosiahnuť alebo udržať erekciu, sexuálna dysfunkcia

• Príznaky podobné chrípke

• Studené prsty na rukách a nohách

• Pocit opitosti

• Neschopnosť učiť sa

Zriedkavé (môžu postihnúť menej než 1 z 1 000 ľudí)

• Neprirodzene povznesená nálada

• Strata vedomia

• Oslepnutie na jedno oko, dočasná slepota, nočná slepota

• Tupozrakosť

• Opuch oka a jeho okolia

• Znecitlivenie, mravčenie a zmena farby (biela, modrá a potom červená) prstov na rukách a nohách, keď sú vystavené chladu

• Zápal pečene, zlyhanie pečene

• Stevensov-Johnsonov syndróm, potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý sa môže objaviť ako bolesť viacerých slizníc (napr. v ústach, nose a očiach), kožná vyrážka a pľuzgiere

• Neprirodzený zápach kože

• Nepohodlie v rukách alebo nohách

• Porucha obličiek

Neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

• Makulopatia je ochorenie makuly, malej škvrny na sietnici, kde je zrak najostrejší. Povedzte svojmu lekárovi, ak spozorujete zmenu alebo poruchu vášho zraku.

• Toxická epidermálna nekrolýza, život ohrozujúci stav príbuzný, ale závažnejší než je Stevensov-Johnsonov syndróm, charakterizovaný rozsiahlym tvorením pľuzgierov a odlupovaním vrchných vrstiev kože (pozri zriedkavé vedľajšie účinky).

• Kašeľ

Deti a dospievajúci

Vedľajšie účinky u detí sú vo všeobecnosti podobné ako tie, ktoré sa pozorovali u dospelých. Niektoré

vedľajšie účinky sa však u detí vyskytujú častejšie a/alebo môžu byť u detí závažnejšie ako

u dospelých. Vedľajšie účinky, ktoré môžu byť závažnejšie, zahŕňajú zníženie alebo stratu potenia

a zvýšenie hladiny kyseliny v krvi. Vedľajšie účinky, ktoré sa môžu u detí vyskytnúť častejšie,

zahŕňajú ochorenie horných dýchacích ciest.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Topiramat Orion

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli alebo fľaši. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete akúkoľvek zmenu farby alebo ié znaky poškodenia lieku.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Topiramat Orion obsahuje

- Liečivo je topiramát. Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg, 50 mg, 100 mg alebo 200 mgtopiramátu.

- Ďalšie zložky v jadre tablety sú: mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy

preželatinizovaný kukuričný škrob, sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), magnéziumstearát.

Ďalšie zložky vo filmovom obale sú hypromelóza,oxid titaničitý (E171), makrogol 400, polysorbát 80; okrem toho žltý oxid železitý (E172) v 50 mg a 100 mg tabletách a červený oxid železitý (E172) v 200 mg tabletách.

Ako vyzerá Topiramat Orion a obsah balenia

Okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s označením „E“ na jednej strane.

Topiramat Orion 25 mg: biele tablety s označením „22“ na druhej strane.

Topiramat Orion 50 mg: svetložlté tablety s označením „33“ na druhej strane.

Topiramat Orion 100 mg: tmavožlté tablety so skosenými okrajmi a s označením „23“ na druhej strane.

Topiramat Orion 200 mg: ružové tablety so skosenými okrajmi a s označením „24“ na druhej strane.

Veľkosti balenia: 60 a 100 filmom obalených tabliet v HDPE fľašiach.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Fínsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými

názvami:

Česká republika: Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg potahované tablety

Dánsko: Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmovertrukne tabletter

Estónsko: Topiramate Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Fínsko: Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg tabletti, kalvopäällysteinen; Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmdragerad tablett

Lotyšsko: Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg apvalkotās tabletes

Litva: Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg plėvele dengtos tabletės

Maďarsko: Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta

Nemecko: TopiCare 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg Filmtabletten

Poľsko: Oritop 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg tabletki powlekane

Slovenská republika: Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg

Švédsko: Topiramat Orion 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmdragerad tablett

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 09/2014.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene ev. č. 2013/06146-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Topiramat Orion 25 mg

Topiramat Orion 50 mg

Topiramat Orion 100 mg

Topiramat Orion 200 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Topiramat Orion 25 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg topiramátu.

Pomocná látka:

20,09 mg laktózy v jednej filmom obalenej tablete.

Topiramat Orion 50 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg topiramátu.

Pomocná látka:

40,19 mg laktózy v jednej filmom obalenej tablete.

Topiramat Orion 100 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg topiramátu.

Pomocná látka:

80,37 mg laktózy v jednej filmom obalenej tablete.

Topiramat Orion 200 mg

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg topiramátu.

Pomocná látka:

58,62 mg laktózy v jednej filmom obalenej tablete.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Topiramat Orion 25 mg:

Biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s označením „E“ na jednej strane a „22“ na strane druhej.

Topiramat Orion 50 mg:

Svetložlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s označením „E“ na jednej strane a „33“ na strane druhej.

Topiramat Orion 100 mg:

Tmavožlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety so skosenými okrajmi a s označením „E“ na jednej strane a „23“ na strane druhej.

Topiramat Orion 200 mg:

Ružové, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety so skosenými okrajmi a s označením „E“ na jednej strane a „24“ na strane druhej.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Monoterapia u dospelých, dospievajúcich a detí od 6 rokov s parciálnymi epileptickými záchvatmi so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej a s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi.

Prídavná terapia u detí od 2 rokov, dospievajúcich a dospelých s parciálnymi epileptickými záchvatmi so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej alebo s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi a liečba záchvatov spojených s Lennox-Gastautovým syndrómom.

Topiramát je indikovaný u dospelých na profylaxiu migrénoznych bolestí hlavy po starostlivom zvážení iných možností alternatívnej liečby. Topiramát nie je určený na akútnu liečbu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Všeobecne:

Odporúča sa, aby sa liečba začala nízkou dávkou s následnou titráciou po účinnú dávku. Dávka a rýchlosť titrácie sa majú riadiť klinickou odpoveďou.

Topiramat Orion je dostupný vo forme filmom obalených tabliet. Odporúča sa, aby sa filmom obalené tablety nedelili alebo nelámali. Topiramat Orion sa môže užívať bez ohľadu na príjem potravy a má sa prehltnúť bez žuvania s dostatočným množstvom tekutiny.

Ak sú potrebné dávky nižšie ako 25 mg, majú sa použiť iné lieky s topiramátom ako liečivom.

Na optimalizovanie liečby liekom Topiramat Orion nie je potrebné monitorovať plazmatické hladiny topiramátu. Zriedkavo môže pridanie topiramátu k fenytoínu vyžadovať úpravu dávky fenytoínu, aby sa dosiahol optimálny klinický výsledok. Pridanie alebo vynechanie fenytoínu a karbamazepínu pri prídavnej terapii Topiramatom Orion môže vyžadovať úpravu dávky Topiramatu Orion.

U pacientov s anamnézou záchvatov alebo epilepsie alebo bez tejto anamnézy sa má liečba antiepileptikami, vrátane topiramátu, postupne ukončiť, aby sa minimalizoval potenciál záchvatov alebo zvýšenie frekvencie záchvatov. V klinických štúdiách sa denné dávky znižovali v týždňových intervaloch o 50 – 100 mg u dospelých s epilepsiou a o 25 – 50 mg u dospelých, ktorí na prevenciu migrény užívali topiramát v dávke do 100 mg/deň. V klinických štúdiách u detí bol topiramát postupne vynechaný počas 2 – 8 týždňového obdobia.

Monoterapia epilepsie

Všeobecne

Pri vynechaní súčasne užívaných antiepileptík pre dosiahnutie monoterapie topiramátom, sa majú zvážiť následky, ktoré môže mať toto vynechanie na kontrolu záchvatov. S výnimkou prípadov, ktoré z hľadiska bezpečnosti vyžadujú náhle vynechanie súčasne podávaných antiepileptík, odporúča sa postupné vynechanie súčasne podávaného antiepileptika v rozsahu približne jednej tretiny jeho dávky každé 2 týždne.

Keď sa vynechajú enzým-indukujúce lieky, hladiny topiramátu sa zvýšia. Ak sú na to klinické dôvody, môže sa dávkovanie topiramátu znížiť.

Dospelí

Dávka a titrácia sa má riadiť klinickou odpoveďou. Titrácia sa má začať dávkou 25 mg na noc počas 1 týždňa. Dávkovanie sa má potom zvyšovať v 1- alebo 2-týždňových intervaloch o 25 alebo 50 mg/deň rozdelených na dve dávky. Ak pacient netoleruje titračný režim, môže sa použiť menšie zvýšenie alebo dlhšie intervaly medzi zvýšeniami dávok.

Pri monoterapii topiramátom sa dospelým odporúča iniciálna cieľová dávka 100 mg/deň až 200 mg/deň rozdelená na dve dávky. Maximálna odporúčaná denná dávka je 500 mg/deň rozdelená na 2 dávky. Niektorí pacienti s refraktérnymi formami epilepsie tolerovali monoterapiu topiramátom pri dávke 1 000 mg/deň. Toto dávkovanie sa odporúča všetkým dospelým vrátane pacientov vo vyššom veku bez ochorenia obličiek.

Pediatrická populácia (deti od 6 rokov)

Dávka a rýchlosť titrácie u detí sa má riadiť klinickým výsledkom. Deti od 6 rokov majú začať dávkou 0,5 až 1 mg/kg na noc počas prvého týždňa. Dávkovanie sa má zvyšovať v 1- alebo 2-týždňových intervaloch o 0,5 až 1 mg/kg/deň, rozdelené do dvoch dávok. Ak dieťa netoleruje titračný režim, môže sa použiť menšie zvýšenie alebo dlhšie intervaly medzi zvýšeniami dávok.

Odporúčané začiatočné dávkovanie pri monoterapii topiramátom u detí vo veku od 6 rokov je 100 mg/deň v závislosti od klinickej odpovede (to je okolo 2,0 mg/kg/deň u 6 – 16-ročných detí).

Prídavná terapia epilepsie (parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej, primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty, alebo záchvaty spojené s Lennoxovým-Gaustatovým syndrómom)

Dospelí

Liečba sa má začať dávkou 25 - 50 mg na noc počas jedného týždňa. Použitie nižšej úvodnej dávky bolo zaznamenané, ale nebolo systematicky skúmané. Následne sa v týždňových alebo dvojtýždňových intervaloch dávka zvyšuje o 25 - 50 mg/deň a podáva sa v dvoch rozdelených dávkach. U niektorých pacientov sa môže dosiahnuť účinok s dávkovaním jedenkrát denne.

V klinických štúdiách bola pri prídavnej terapii najnižšia účinná dávka 200 mg. Zvyčajná denná dávka je 200 - 400 mg rozdelená na dve dávky.

Uvedené dávkovanie platí pre všetkých dospelých, vrátane starších pacientov, bez ochorenia obličiek (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia (deti od 2 rokov)

Pri prídavnej terapii sa odporúča podávať topiramát v celkovej dennej dávke približne 5-9 mg/kg/deň v dvoch rozdelených dávkach. Titrácia sa má začať od dávky 25 mg (alebo nižšej, v rozsahu od 1 do 3 mg/kg/deň) na noc počas prvého týždňa. Dávkovanie sa má potom zvyšovať v 1- alebo 2-týždňových intervaloch o 1 až 3 mg/kg/deň (v dvoch rozdelených dávkach), aby sa dosiahla optimálna klinická odpoveď.

Denné dávky do 30 mg/kg/deň sa skúmali v klinických štúdiách a všeobecne boli dobre tolerované.

Migréna

Dospelí

Odporúčaná celková denná dávka topiramátu pri profylaxii migrenóznych bolestí hlavy je 100 mg/deň, podávaná v dvoch rozdelených dávkach. Titrácia sa má začať dávkou 25 mg na noc, po dobu 1 týždňa. Dávka sa má ďalej zvyšovať v týždenných intervaloch o 25 mg/deň. Ak pacient netoleruje titračný režim, môžu sa intervaly medzi zvyšovaním dávky predĺžiť.

Niektorí pacienti môžu byť úspešne liečení celkovou dennou dávkou 50 mg/deň. Pacienti užívali celkovú dennú dávku až do 200 mg/deň. U niektorých pacientov môže byť táto dávka prínosná, predsa sa však odporúča opatrnosť kvôli zvýšenej incidencii vedľajších účinkov.

Pediatrická populácia

Topiramat Orion (topiramát) sa neodporúča na liečbu alebo prevenciu migrény u detí kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Všeobecné odporúčania pre dávkovanie Topiramatu Orion v osobitných skupinách pacientov

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s poškodenou funkciou obličiek (CL_CR ≤ 70 ml/min) sa má podávať topiramát opatrne, pretože plazmatický a renálny klírens topiramátu je znížený. U pacientov so známym poškodením funkcie obličiek môže byť čas do dosiahnutia rovnovážneho stavu pri každej dávke predĺžený. Odporúča sa polovica zvyčajnej začiatočnej a udržiavacej dávky (pozri časť 5.2).

Keďže topiramát sa z plazmy odstraňuje hemodialýzou, pacientom so zlyhaním funkcie obličiek v konečnom štádiu sa má podávať v deň hemodialýzy doplnková dávka Topiramatu Orion, ktorá sa rovná približne polovici dennej dávky. Doplnková dávka sa má podávať v rozdelených dávkach, na začiatku a po ukončení dialýzy. Doplnková dávka sa môže líšiť v závislosti od vlastností používaného dialyzačného zariadenia (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov so stredne závažným až závažným poškodením funkcie pečene sa má topiramát podávať s opatrnosťou, pretože klírens topiramátu sa znižuje.

Starší pacienti

U starších pacientov sa úprava dávky nevyžaduje za predpokladu, že nie je porušená funkcia obličiek.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Profylaxia migrény počas gravidity a u žien v plodnom veku, ak nepoužívajú účinnú metódu antikoncepcie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V prípadoch, kedy je z medicínskeho hľadiska potrebné rýchle ukončenie liečby topiramátom, sa odporúča náležité monitorovanie (ďalšie informácie nájdete v časti 4.2).

Tak ako pri iných antiepileptikách, u niektorých pacientov sa pri užívaní topiramátu môže vyskytnúť zvýšená frekvencia záchvatov alebo vznik nových typov záchvatov. Tento fenomén môže byť dôsledkom predávkovania, poklesu plazmatických koncentrácií súčasne užívaných antiepileptík, priebehu ochorenia alebo môže ísť o paradoxný účinok.

Počas užívania topiramátu je veľmi dôležitá primeraná hydratácia organizmu. Hydratácia organizmu môže znížiť riziko nefrolitiázy (pozri nižšie). Správna hydratácia pred aktivitami (ako je cvičenie alebo vystavenie sa vysokým teplotám) a počas nich, môže znížiť riziko nežiaducich reakcií spojených s teplom (pozri časť 4.8).

Oligohydróza

Oligohydróza (znížené potenie) sa hlásila v súvislosti s používaním topiramátu. Útlm potenia

a hypertermie sa môže vyskytnúť najmä u malých detí, ktoré sú vystavené

vysokej teplote prostredia.

Zmeny nálady/depresia

Počas liečby topiramátom sa pozoroval zvýšený výskyt zmien nálady a depresie.

Samovražda/samovražedné úmysly

U pacientov liečených antiepileptikami v rôznych indikáciách boli hlásené samovražedné úmysly a správanie. Metaanalýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných úmyslov a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné informácie nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u topiramátu.

V dvojito zaslepených klinických štúdiách sa príhody súvisiace so samovraždou (myšlienky na samovraždu, pokusy o samovraždu a samovražda) vyskytli s frekvenciou 0,5 % u pacientov liečených topiramátom (46 z 8 652 liečených pacientov) a s približne 3-násobne vyššou incidenciou ako u pacientov liečených placebom (0,2 %; 8 z 4 045 liečených pacientov).

Preto sa majú u pacientov sledovať príznaky samovražedných úmyslov a správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a ich ošetrovatelia) majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky samovražedných úmyslov alebo správania.

Nefrolitiáza

U niektorých pacientov, najmä u tých so sklonom k nefrolitiáze, môže byť zvýšené riziko tvorby obličkových kameňov a pridružených príznakov a symptómov, ako sú renálna kolika, bolesť obličiek alebo bolesť boku.

Medzi rizikové faktory nefrolitiázy patria tvorba kameňov v anamnéze, výskyt nefrolitiázy a hyperkalciúrie v rodinnej anamnéze. Ani jeden z uvedených rizikových faktorov však nemôže spoľahlivo predpovedať tvorbu kameňov počas liečby topiramátom. Zvýšené riziko sa týka najmä pacientov, ktorí užívajú ešte ďalšie lieky spojené s nefrolitiázou.

Znížená funkcia obličiek

U pacientov s poškodenou funkciou obličiek (CL_CR ≤ 70 ml/min) sa má topiramát podávať s opatrnosťou, pretože je znížený plazmatický a renálny klírens topiramátu. Špecifické odporúčania dávkovania u pacientov so zníženou funkciou obličiek, pozri časť 4.2, Poškodenie funkcie obličiek.

Znížená funkcia pečene

Pacientom s poškodením funkcie pečene sa má topiramát podávať opatrne, pretože klírens topiramátu sa môže znížiť.

Akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom

U pacientov užívajúcich topiramát sa zaznamenal syndróm akútnej myopie spojenej so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú akútne zníženie zrakovej ostrosti a/alebo bolesť oka. Oftalmologické nálezy môžu zahŕňať myopiu, plytkú prednú komoru, hyperémiu oka (sčervenanie) a zvýšený vnútroočný tlak. Mydriáza môže alebo nemusí byť prítomná. Tento syndróm môže byť spojený so supraciliárnou efúziou, ktorá vedie k prednej dislokácii šošovky a dúhovky so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Najčastejšie sa príznaky objavujú v priebehu prvého mesiaca od začiatku liečby topiramátom. V porovnaní s primárnym glaukómom s úzkym uhlom, ktorý je zriedkavý vo veku do 40 rokov, sa sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom v súvislosti s liečbou topiramátom zaznamenal u detských aj dospelých pacientov. Liečba zahŕňa čo najrýchlejšie ukončenie podávania topiramátu pod dohľadom ošetrujúceho lekára a vhodné opatrenia na zníženie vnútroočného tlaku. Tieto opatrenia všeobecne vedú k zníženiu vnútroočného tlaku.

Ak sa zvýšený vnútroočný tlak akejkoľvek etiológie nelieči, môže spôsobiť závažné následky vrátane trvalej straty zraku.

Treba rozhodnúť, či pacienti s poruchami očí v anamnéze majú byť liečení topiramátom.

Metabolická acidóza

Hyperchloremická, metabolická acidóza bez zvýšenia aniónovej medzery (t.j. znížená hladina bikarbonátu v sére pod normálne referenčné rozpätie bez prítomnosti respiračnej alkalózy) je spojená s liečbou topiramátom. Toto zníženie hladiny bikarbonátu v sére je dôsledkom inhibičného účinku topiramátu na renálnu karboanhydrázu. Obvykle sa na začiatku liečby pozoruje zníženie hladiny bikarbonátu, avšak pokles sa môže pozorovať aj kedykoľvek počas liečby. Tieto poklesy sú zvyčajne mierneho až stredne závažného charakteru (priemerný pokles o 4 mmol/l je u dospelých pri dávkach 100 mg/deň alebo vyšších a u pediatrických pacientov pri dávkach približne 6 mg/kg/deň). Zriedkavo sa u pacientov zaznamenali hodnoty nižšie ako 10 mmol/l. Ochorenia alebo terapie, ktoré predisponujú k acidóze (ako ochorenie obličiek, závažné poruchy dýchania, status epilepticus, diarea, operácia, ketogénna diéta alebo niektoré lieky), môžu pôsobiť aditívne na znižovanie hladiny bikarbonátu spôsobené topiramátom.

Chronická metabolická acidóza zvyšuje riziko tvorby obličkových kameňov a môže potenciálne viesť k osteopénii.

Výskyt chronickej metabolickej acidózy u pediatrických pacientov môže spomaľovať rýchlosť ich rastu. Účinok topiramátu na kosti v podobe kostných zmien nebol ani u pediatrických ani u dospelých populácií systematicky skúmaný.

Počas liečby topiramátom sa v závislosti od základného ochorenia odporúča vykonať primerané vyšetrenia, vrátane stanovenia hladiny bikarbonátu. Ak sú prítomné znaky alebo symptómy (napr. Kussmaulovo hlboké dýchanie, dyspnoe, anorexia, nauzea, vracanie, nadmerná únava, tachykardia alebo arytmia) naznačujúce metabolickú acidózu, odporúča sa stanoviť bikarbonát v sére. Ak sa metabolická acidóza rozvíja alebo pretrváva, je potrebné uvažovať o znížení dávok alebo o ukončení liečby topiramátom (postupným znižovaním dávok).

Topiramát sa má používať opatrne u pacientov so sklonom k metabolickej acidóze alebo u pacientov užívajúcich lieky, ktoré môžu metabolickú acidózu vyvolávať.

Poškodenie kognitívnej funkcie

Kognitívne poškodenie pri epilepsii je multifaktoriálne a môže byť spôsobené základnou etiológiou z dôvodu epilepsie alebo z dôvodu liečby proti epilepsii. V literatúre sú hlásenia poškodení kognitívnej funkcie u dospelých liečených topiramátom, čo si vyžaduje zníženie dávkovania alebo prerušenie liečby. Štúdie týkajúce sa kognitívnych následkov u detí liečených topiramátom sú však nedostatočné a jeho účinok, čo sa tohto týka, je stále potrebné objasniť.

Nutričná suplementácia

U niektorých pacientov môže počas liečby topiramátom dôjsť k poklesu telesnej hmotnosti. Odporúča sa, aby sa u pacientov liečených topiramátom sledoval pokles telesnej hmotnosti. Ak sa počas liečby topiramátom znížila hmotnosť pacienta, možno zvážiť doplnky výživy alebo zvýšený príjem potravy.

Intolerancia laktózy

Topiramat Orion obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Pozor! Obal tabliet obsahuje vysúšadlo. Neprehĺtajte.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky Topiramatu Orion na iné antileptiká

Pridanie Topiramatu Orion k iným antiepileptikám (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, primidón) nemá vplyv na ich rovnovážnu plazmatickú koncentráciu s výnimkou jednotlivých prípadov, kedy pridanie Topiramatu Orion k fenytoínu môže spôsobiť zvýšenie plazmatickej koncentrácie fenytoínu. Zvýšenie je pravdepodobne spôsobené inhibíciou špecifickej polymorfnej enzýmovej izoformy (CYP2 C19). Pacientom, ktorí užívajú fenytoín a vykazujú klinické prejavy alebo symptómy toxicity, sa majú monitorovať hladiny fenytoínu.

Farmakokinetická štúdia liekových interakcií u pacientov s epilepsiou naznačila, že pridanie topiramátu k lamotrigínu, nemalo žiadny vplyv na rovnovážnu plazmatickú koncentráciu lamotrigínu pri dávkach topiramátu od 100 do 400 mg/deň. Taktiež v priebehu liečby lamotrigínom (priemerná dávka 327 mg/deň) alebo po jeho vynechaní, nebola zaznamenaná žiadna zmena rovnovážnej plazmatickej koncentrácie topiramátu.

Topiramát inhibuje enzým CYP 2C19 a môže interferovať s inými látkami, ktoré tento enzým metabolizuje (napr. diazepam, imipramín, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Účinky iných antiepileptík na Topiramat Orion

Fenytoín a karbamazepín znižujú plazmatickú koncentráciu topiramátu. Pridanie alebo vynechanie fenytoínu alebo karbamazepínu počas liečby Topiramatom Orion môže vyžadovať úpravu dávky druhého lieku. To sa má dosiahnuť titráciou až do dosiahnutia klinického účinku. Pridanie alebo vynechanie kyseliny valproovej nevyvoláva klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií Topiramatu Orion, a preto sa nevyžaduje úprava dávky Topiramatu Orion. Výsledky týchto interakcií sú zhrnuté nižšie:

AEP súčasne podávané	AEP koncentrácie	Koncentrácia topiramátu
Fenytoín	↔**	↓
Karbamazepín (CBZ)	↔	↓
Kyselina valproová	↔	↔
Lamotrigín	↔	↔
Fenobarbital	↔	NS
Primidón	↔	NS

↔ = bez účinku na plazmatické koncentrácie (zmena ≤ 15 %)

** = zvýšená plazmatická koncentrácia u niektorých pacientov

↓ = znížené plazmatické koncentrácie

NS = štúdie neboli vykonané

AEP = antiepileptiká

Interakcie s inými liekmi

Digoxín

V štúdii po podaní jednej dávky sa plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie digoxínu (AUC) v dôsledku súčasného podávania topiramátu znížila o 12 %. Klinická relevantnosť tohto pozorovania nebola stanovená. Pri pridávaní alebo znižovaní dávky Topiramatu Orion u pacientov liečených digoxínom je potrebné venovať zvýšenú pozornosť rutinnému monitorovaniu hladiny digoxínu v sére.

Lieky tlmiace CNS

Súčasné podávanie topiramátu a alkoholu alebo iných liekov tlmiacich CNS sa v klinických štúdiách nehodnotilo. Odporúča sa, aby sa Topiramat Orion nepodával súčasne s alkoholom alebo inými liekmi tlmiacimi CNS.

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

Pri súčasnom užívaní topiramátu a ľubovníka bodkovaného sa môže pozorovať riziko zníženia plazmatických koncentrácií, čo môže viesť k strate účinnosti. Nevykonali sa žiadne klinické štúdie, ktoré by hodnotili túto možnú interakciu.

Perorálne kontraceptíva

Vo farmakokinetickej štúdii zameranej na sledovanie interakcií na zdravých dobrovoľníčkach, ktoré užívali kombinované perorálne kontraceptívum s obsahom 1 mg noretisterónu (NET) a 35 μg etinylestradiolu (EE), podávanie topiramátu pri absencii ďalšej medikácie, v dávkach od 50 do 200 mg/deň, nebolo spojené so štatisticky významnými zmenami plochy pod krivkou (AUC) žiadnej zložky perorálneho kontraceptíva. V inej štúdii bolo zaznamenané štatisticky signifikantné zníženie expozície EE pri dávkach topiramátu 200, 400 a 800 mg/deň (o 18 %, 21 % a 30%, v tomto poradí) pri doplnkovej terapii u pacientok s epilepsiou užívajúcich kyselinu valproovú. V obidvoch štúdiách topiramát (50 - 200 mg/deň u zdravých dobrovoľníčok a 200 - 800 mg/deň u pacientok s epilepsiou) signifikantne neovplyvnil expozíciu NET. Hoci pri dávkach 200 - 800 mg/deň bolo pozorované od dávky závislé zníženie expozície EE (u pacientok s epilepsiou), pri dávkach 50 - 200 mg/deň neboli pozorované signifikantné zmeny expozície EE (u zdravých dobrovoľníkov). Klinický význam pozorovaných zmien nie je známy. Je potrebné brať do úvahy možnosť zníženia antikoncepčnej účinnosti a zvýšenie možnosti intermenštruačného krvácania u pacientok užívajúcich kombinované perorálne kontraceptíva spolu s Topiramatom Orion. Pacientky užívajúce kontraceptíva s obsahom estrogénu majú byť oboznámené s tým, že akékoľvek zmeny menštruačného cyklu musia okamžite oznámiť svojmu lekárovi. Antikoncepčná účinnosť môže byť znížená aj pri absencii intermenštruačného krvácania.

Lítium

U zdravých dobrovoľníkov sa počas súčasného podávania topiramátu v dávke 200 mg/deň pozorovala redukcia (18 % AUC) systémovej expozície lítiu. U pacientov s bipolárnou poruchou sa farmakokinetika lítia počas liečby topiramátom v dávkach 200 mg/deň nezmenila, ale pozorovalo sa zvýšenie systémovej expozície (26 % AUC) pri podávaní topiramátu v dávkach do 600 mg/deň. Pri súčasnom podávaní s topiramátom sa má hladina lítia monitorovať.

Risperidón

Štúdie liekových interakcií po jednorazovom podaní zdravým dobrovoľníkom a opakovanom podaní pacientom s bipolárnou poruchou viedli k podobným výsledkom. Keď sa podával súčasne s topiramátom vo zvyšujúcich sa dávkach 100, 250 a 400 mg/deň, zaznamenala sa redukcia systémovej expozície (16 % a 33 % pre rovnovážny stav AUC pre dávky 250 a 400 mg/deň v tomto poradí) risperidónu (podávaného v dávkach od 1 do 6 mg denne). Rozdiely v AUC celkovej účinnej frakcie liečiva pri liečbe samotným risperidónom a kombinovanou liečbou s topiramátom neboli však štatisticky významné. Pozorovala sa minimálna zmena farmakokinetiky celkovej účinnej frakcie liečiva (risperidón plus 9-hydroxyrisperidón) a nezaznamenala sa žiadna zmena farmakokinetiky samotného 9-hydroxyrisperidónu. Nezaznamenali sa žiadne signifikantné zmeny v systémovej expozícii celkovej účinnej frakcie risperidónu alebo topiramátu. Po pridaní topiramátu k liečbe risperidónom (1 - 6 mg/deň) sa vyskytovali nežiaduce účinky častejšie (90 % a 54 %) ako pred pridaním topiramátu (250 - 400 mg/deň). Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky po pridaní topiramátu k liečbe risperidónom boli: somnolencia (27 % a 12 %), parestézia (22 % a 0 %) a nauzea (18 % a 9 %).

Hydrochlórotiazid (HCTZ)

Štúdia zameraná na liekové interakcie u zdravých dobrovoľníkov hodnotila farmakokinetiku HCTZ (25 mg/24 h) a topiramátu (96 mg/12 h) v rovnovážnom stave po samostatnom podaní a po ich súčasnom podaní. Výsledky tejto štúdie preukázali zvýšenie C_maxtopiramátu o 27 % a zvýšenie AUC o 29 %, keď sa HCTZ pridal k topiramátu. Klinický význam tejto zmeny nie je známy. Pridanie HCTZ k terapii topiramátom môže vyžadovať úpravu dávky topiramátu. Farmakokinetika rovnovážneho stavu HCTZ nebola signifikantne ovplyvnená súčasne podávaným topiramátom. Klinické laboratórne výsledky zaznamenali pokles hladiny draslíka v sére po podaní topiramátu alebo HCTZ; pokles bol výraznejší, ak boli HCTZ a topiramát podané v kombinácii.

Metformín

Štúdia zameraná na liekové interakcie u zdravých dobrovoľníkov hodnotila farmakokinetiku metformínu a topiramátu v plazme, keď sa metformín podával samostatne a súčasne s topiramátom. Výsledky tejto štúdie ukázali, že priemerná C_maxa priemerná AUC0-12h sa zvýšili o 18 % a 25 % v tomto poradí, zatiaľ čo priemerný CL/F sa znížil o 20 %, keď sa metformín podával spolu s topiramátom. Topiramát neovplyvnil t_maxmetformínu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metformínu nie je jasný. Plazmatický klírens topiramátu po perorálnom podaní sa znižuje, keď sa topiramát podáva spolu s metformínom. Rozsah zmeny klírensu nie je známy. Klinický význam účinku metformínu na farmakokinetiku topiramátu nie je jasný.

Ak sa Topiramat Orion pridáva alebo vynecháva u pacientov liečených metformínom, má sa venovať pozornosť ich monitorovaniu, aby sa zabezpečila adekvátna kontrola diabetu.

Pioglitazón

Štúdia zameraná na liekové interakcie u zdravých dobrovoľníkov hodnotila farmakokinetiku topiramátu a pioglitazónu v rovnovážnom stave po samostatnom podaní liečiv a po ich súčasnom podaní. Bol pozorovaný 15 % pokles AUC_τ,ss pioglitazónu bez zmeny v C_max,ss. Toto zistenie nebolo štatisticky významné. Okrem toho bol zaznamenaný 13 % a 16 % pokles C_max,ssa AUC_τ,ssaktívneho hydroxymetabolitu v tomto poradí, ako aj 60 % pokles C_max,ssa AUC_τ,ssaktívneho ketometabolitu. Klinický význam týchto zmien nie je známy. Ak sa Topiramat Orion pridáva k liečbe pioglitazónom alebo pioglitazón sa pridáva k liečbe Topiramatom Orion, má sa monitorovaniu takýchto pacientov venovať zvýšená pozornosť, aby bola zabezpečená adekvátna kontrola diabetu.

Glyburid

V štúdiách liekových interakcií u pacientov s diabetom mellitus typu 2 sa hodnotila farmakokinetika v rovnovážnom stave u samotného glyburidu (5 mg/deň) a súčasne podávaného s topiramátom (150 mg/deň). Počas podávania topiramátu bola zaznamenaná 25 % redukcia AUC24 glyburidu. Systémová expozícia aktívnym metabolitom, 4-trans-hydroxyglyburidu (M1) a 3-cis-hydroxyglyburidu (M2), bola tiež zredukovaná o 13 % a 15 % v tomto poradí. Pri súčasnom podávaní glyburidu nebol ustálený stav farmakokinetiky topiramátu ovplyvnený.

Keď sa topiramát pridáva k liečbe glyburidom alebo sa glyburid pridáva k liečbe topiramátom, má sa monitorovaniu takýchto pacientov venovať zvýšená pozornosť, aby bola zabezpečená adekvátna kontrola diabetu.

Iné formy interakcií

Lieky prispievajúce k nefrolitiáze

Ak sa Topiramat Orion užíva spolu s inými liečivami, ktoré môžu prispieť k nefrolitiáze, riziko nefrolitiázy sa môže zvyšovať. Preto sa takýmto látkam počas užívania Topiramatu Orion treba vyhnúť, nakoľko môžu vytvoriť fyziologické prostredie, ktoré zvyšuje riziko vzniku obličkových kameňov.

Kyselina valproová

Súčasné podávanie topiramátu a kyseliny valproovej sa spájalo s hyperamonémiou s encefalopatiou alebo bez nej u pacientov, ktorí tolerovali každý liek samostatne. Vo väčšine prípadov symptómy a príznaky ustúpili s prerušením podávania každého lieku. Táto nežiaduca reakcia nie je následkom farmakokinetickej interakcie. Nebol zistený súvis hyperamonémie s monoterapiou topiramátom alebo súčasnou liečbou inými antiepileptikami.

Hypotermia, definovaná ako nevedomý pokles základnej telesnej teploty na < 35 °C, sa hlásila v súvislosti so súbežným používaním topiramátu a kyseliny valproovej (VPA) ako v spojitosti s hyperamonémiou tak i v neprítomnosti hyperamonémie. Táto nežiaduca príhoda sa môže vyskytnúť u pacientov súčasne užívajúcich topiramát a kyselinu valproovú po začatí liečby topiramátom alebo po zvýšení dennej dávky topiramátu.

Ďalšie farmakokinetické štúdie liekových interakcií

Vykonali sa klinické štúdie, aby sa zistili potenciálne farmakokinetické liekové interakcie topiramátu s inými liečivami. Zmeny C_max alebo AUC, ako aj výsledky interakcií sú zhrnuté nižšie. V druhom stĺpci (koncentrácia súčasne podaného liečiva) sú zmeny koncentrácie liečiva uvedeného v prvom stĺpci, ktoré sa zaznamenali po pridaní topiramátu. V treťom stĺpci (koncentrácia topiramátu) je zaznamenaný vplyv súčasného podania liečiva uvedeného v prvom stĺpci na koncentráciu topiramátu.

Súhrn výsledkov z ďalších farmakokinetických štúdií liekových interakcií

Súčasne podané liečivo	Koncentrácia súčasne podaného liečivaa	Koncentrácia topiramátua
Amitriptylín	↔ 20 % zvýšenie Cmax a AUC nortriptylínu - metabolitu	NS
Dihydroergotamín (perorálny a subkutánny)	↔	↔
Haloperidol	↔ 31 % zvýšenie AUC redukovaných metabolitov	NS
Propranolol	↔ 17 % zvýšenie Cmax 4-hydroxypropranololu (TPM 50 mg/12 h)	9 % a 16 % zvýšenie Cmax, 9 % a 17 % zvýšenie AUC (40 a 80 mg propranololu/12 h, v tomto poradí)
Sumatriptan (perorálny a subkutánny)	↔	NS
Pizotifén	↔	↔
Diltiazem	25 % zníženie AUC diltiazemu a 18 % zníženie DEA, a ↔ pre DEM*	20 % zvýšenie AUC
Venlafaxín	↔	↔
Flunarizín	16 % zvýšenie AUC (TPM 50 mg/12 h)b	↔

^a Hodnoty v % sú priemerné zmeny C_maxalebo AUC pri monoterapii

↔ = Žiadny účinok na C_maxa AUC (≤ 15 % zmena) materskej zlúčeniny

NS = Štúdie neboli vykonané

*DEA = desacetyldiltiazem, DEM = N-demetyldiltiazem

^bZvýšenie AUC flunarizínu o 14 % u jednotlivcov, ktorí užívali flunarizín samostatne. Zvýšenie expozície môže byť pripisované akumulácii počas dosiahnutia ustáleného stavu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Topiramát bol teratogénny u myší, potkanov a králikov. U potkanov topiramát prechádzal cez placentárnu bariéru.

Údaje z tehotenského registra z UK a tehotenského registra zo Severnej Ameriky pri používaní antiepileptických liekov (NAAED) naznačujú, že deti vystavené monoterapii topiramátom v prvom trimestri majú zvýšené riziko vrodených malformácií (napr. kraniofaciálne poruchy, ako sú rázštep pery/podnebia, hypospádia a anomálie týkajúce sa rozličných orgánových systémov). Údaje z tehotenského registra NAAED pre monoterapiu topiramátom ukázali približne 3-násobne vyššiu incidenciu závažných vrodených malformácií v porovnaní s referenčnou skupinou, ktorá antiepileptiká neužívala. Okrem toho bola po liečbe topiramátom zistená vyššia prevalencia nižšej pôrodnej hmotnosti (<2500 gramov) než v referenčnej skupine.

Navyše, údaje z týchto registrov a ostatné štúdie poukázali na to, že v porovnaní s monoterapiou je zvýšené riziko teratogénnych účinkov spojených s použitím antiepileptík v kombinovanej terapii.

Odporúča sa, aby ženy vo fertilnom veku používali účinnú antikoncepciu a zvážiť alternatívne terapeutické možnosti.

Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie topiramátu do materského mlieka. Vylučovanie topiramátu do materského mlieka u ľudí sa v kontrolovaných štúdiách nehodnotilo. Obmedzené pozorovania u pacientov naznačujú značné vylučovanie topiramátu do materského mlieka. Keďže veľa liekov sa u ľudí vylučuje do materského mlieka, je nutné zvážiť, či ukončiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu topiramátom, pričom treba vziať do úvahy význam lieku pre matku (pozri časť 4.4).

Indikovaná epilepsia

Počas gravidity sa má topiramát predpísať po úplnom informovaní ženy ohľadom známeho nebezpečenstva, ktoré predstavuje neliečená epilepsia pre graviditu a možného nebezpečenstva, ktoré predstavuje liek pre plod.

Indikovaná profylaxia migrény

Topiramát je kontraindikovaný počas gravidity a u žien v plodnom veku, ak nepoužívajú účinnú metódu antikoncepcie (pozri časti 4.3 a 4.5).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Topiramát má len malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Topiramát pôsobí na centrálny nervový systém a môže vyvolávať ospanlivosť, závraty alebo podobné príznaky. Môže tiež spôsobiť poruchy videnia a/alebo rozmazané videnie. Tieto nežiaduce reakcie môžu byť potenciálne nebezpečné u pacientov, ktorí vedú vozidlo alebo obsluhujú stroje, najmä v období, kým pacient nenadobudne s liekom skúsenosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť topiramátu bola hodnotená z databázy klinických štúdií pozostávajúcej z 4 111 pacientov (3 182 užívajúcich topiramát a 929 placebo), ktorí sa zúčastnili 20 dvojito-zaslepených štúdií a z 2 847 pacientov, ktorí sa zúčastnili 34 nezaslepených štúdií s topiramátom v prídavnej terapii primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov, parciálnych záchvatov, záchvatov spojených s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom, v monoterapii novo alebo nedávno diagnostikovanej epilepsie alebo profylaxie migrény. Väčšina nežiaducich reakcií bola mierne až stredne závažná. Nežiaduce reakcie identifikované v klinických štúdiách a počas postmarketingových skúseností (označené s „*“) sú uvedené podľa výskytu v klinických štúdiách v Tabuľke 1. Frekvencie sú určené nasledovne:

Veľmi časté ≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100

Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000

Neznáme nemožno určiť z dostupných údajov

Najčastejšie nežiaduce reakcie (s výskytom > 5 % a vyšším ako bolo pozorované u placeba v minimálne 1 indikácii v dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdiách s topiramátom) zahŕňajú: anorexiu, zníženú chuť do jedla, bradyfréniu, depresiu, ťažkosti s vyjadrovaním, insomniu, abnormálnu koordináciu, poruchy pozornosti, závraty, dysartriu, dysgeúziu, hypoestéziu, letargiu, poruchy pamäti, nystagmus, parestéziu, somnolenciu, tremor, diplopiu, rozmazané videnie, diareu, nauzeu, únavu, podráždenosť a zníženie hmotnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie na topiramát

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy	Nazofaryngi-tída*
Poruchy krvi a lymfatického systému		Anémia	Leukopénia, trombocytopénia, lymfadenopatia, eozinofilia	Neutropénia*
Poruchy imunitného systému		Hypersenziti-vita			Alergický edém*, edém spojovky*
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia, znížený apetít	Metabolická acidóza, hypokaliémia, zvýšený apetít, polydipsia	Hyperchlore-mická acidóza
Psychické poruchy	Depresia	Bradyfrénia, insomnia, problém s vyjadrovaním, úzkosť, stav zmätenosti, dezorientácia, agresivita, zmeny nálady, nepokoj, striedanie nálad, depresívna nálada, hnev, abnormálne správanie	Samovražedné úmysly, samovražedné pokusy, halucinácie, psychotická porucha, sluchové halucinácie, vizuálne halucinácie, apatia, nedostatok spontánneho rečového prejavu, poruchy spánku, afektová labilita, znížené libido, roztržitosť, plač, dysfémia, euforická nálada, paranoja, neodbytnosť, záchvaty paniky, plačlivosť, porucha čítania, iniciálna insomnia, ľahostajnosť, abnormálne myslenie, strata libida, apatia, stredná insomnia, roztržitosť, skoré ranné prebúdzanie, panická reakcia, povznesená nálada	Mánia, anorgazmia, panická porucha, porucha sexuálnej túžby, pocit zúfalstva*, abnormálny orgazmus, hypománia, znížené vnímanie orgazmu
Poruchy nervového systému	Parestézia, somnolencia, závraty	Poruchy pozornosti, poruchy pamäti, amnézia, kognitívna porucha, duševné poruchy, poruchy psychomoto-rických zručností, konvulzia, abnormálna koordinácia, tremor, letargia, hypoestézia, nystagmus, dysgeúzia, porucha rovnováhy, dysartria, intenčný tremor, sedácia	Znížená úroveň vedomia, konvulzie typu grand mal, porucha zorného poľa, komplexné parciálne záchvaty, porucha reči, psychomotorická hyperaktivita, synkopa, porucha zmyslového vnímania, slinenie, hypersomnia, afázia, opakujúca sa reč, hypokinéza, dyskinéza, posturálne závraty, zlá kvalita spánku, pocit pálenia, strata zmyslového vnímania, parosmia, cerebelárny syndróm, dysestézia, hypogeúzia, stupor, nemotornosť, aura, ageúzia, dysgrafia, dysfázia, periférna neuropatia, presynkopa, dystónia, mravčenie	Apraxia, cirkadiánna porucha spánkového rytmu, hyperestézia, hyposmia, anosmia, esenciálny tremor, akinéza, nereagovanie na stimuly
Poruchy oka		Rozmazané videnie, diplopia, poruchy zraku	Znížená zraková ostrosť, skotóm, myopia*, abnormálny pocit v oku*, suché oči, fotofóbia, blefarospasmus, zvýšené slzenie, fotopsia, mydriáza, presbyopia	Jednostranná slepota, prechodná slepota, glaukóm, porucha akomodácie, zmenené vizuálne vnímanie hĺbky, mihotavý skotóm, edém očného viečka*, nočná slepota, amblyopia	Glaukóm s uzavretým uhlom*, makulopa-tia*, porucha pohybu oka*
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo, tinnitus, bolesť ucha	Hluchota, jednostranná hluchota, neurosenzorická hluchota, zlý pocit v uchu, porucha sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Bradykardia, sínusová bradykardia, palpitácie
Poruchy ciev			Hypotenzia, ortostatická hypotenzia, sčervenanie, nával horúčavy	Raynaudov fenomén
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Dyspnoe, epistaxa, upchatie nosa, rinorea	Námahové dyspnoe, hypersekrécia paranazálnych dutín, dysfónia		Kašeľ
Poruchy gastrointestinál-neho traktu	Nauzea, diarea	Vracanie, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, bolesť brucha, sucho v ústach, žalúdočný diskomfort, orálna parestézia, gastritída, abdominálny diskomfort	Pankreatitída, flatulencia, gastroezofageál-ny reflux, bolesť v podbrušiu, orálna hypoestézia, krvácanie ďasien, abdominálna distenzia, diskomfort v epigastriu, citlivosť brucha, hypersekrécia slín, bolesť úst, zapáchajúci dych, glosodýnia
Poruchy pečene a žlčových ciest				Hepatitída, zlyhanie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Alopécia, vyrážka, pruritus	Anhidróza, hypoestézia tváre, žihľavka, erytém, generalizovaný pruritus, makulárna vyrážka, zmena sfarbenia kože, alergická dermatitída, opuch tváre	Stevensov-Johnsonov syndróm*, multiformný erytém*, abnormálny pach kože, periorbitálny edém*, lokalizovaná žihľavka	Toxická epidermál-na nekrolýza*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia, svalové kŕče, myalgia zášklby svalov, svalová slabosť, muskuloskele-tálna bolesť na hrudi	Opuch kĺbov*, muskuloskeletál-na strnulosť, bolesť v boku, svalová únava	Bolesť končatín*
Poruchy obličiek a močových ciest		Nefrolitiáza, polakizúria, dyzúria	Močové kamene, inkontinencia moču, hematúria, inkontinencia, nutkanie na močenie, renálna kolika, bolesť obličiek	Ureterálne kamene, renálna tubulárna acidóza*
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			Erektilná dysfunkcia, sexuálna dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava	Pyrexia, asténia, podráždenosť, porucha chôdze, abnormálny pocit, nevoľnosť	Hypertermia, smäd, ochorenie podobné chrípke*, pomalosť, periférny chlad, pocit opitosti, pocit nervozity	Edém tváre, kalcinóza
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Úbytok hmotnosti	Nárast hmotnosti*	Prítomnosť kryštálov v moči, abnormálny test chôdze po čiare, pokles množstva bielych krviniek, zvýšené pečeňové enzýmy	Zníženie hladiny bikarbonátu v krvi
Sociálne podmienky			Neschopnosť učiť sa

* identifikované ako nežiaduca reakcia na liek zo spontánnych postmarketingových hlásení. Ich frekvencia bola vypočítaná na základe údajov z klinických štúdií.

Pediatrická populácia

Nežiaduce reakcie zaznamenané častejšie (≥ 2-násobne) u detí ako u dospelých v dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdiách zahŕňajú:

• znížená chuť do jedla,

• zvýšená chuť do jedla,

• hyperchloremickú acidózu,

• hypokaliémiu,

• abnormálne správanie,

• agresivitu,

• apatiu,

• iniciálnu insomniu,

• samovražedné úmysly,

• poruchy pozornosti,

• letargiu,

• cirkadiánne poruchy spánkového rytmu,

• zlú kvalitu spánku,

• zvýšené slzenie,

• sínusovú bradykardiu,

• abnormálne pocity

• poruchy chôdze.

Nežiaduce reakcie, ktoré boli zaznamenané u detí ale nie u dospelých v dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdiách zahŕňajú:

• eozinofíliu,

• psychomotorickú hyperaktivitu,

• závrat,

• vracanie,

• hypertermiu,

• pyrexiu

• neschopnosť učenia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Prejavy a príznaky:

Zaznamenali sa prípady predávkovania topiramátom. Prejavy a príznaky zahŕňali kŕče, ospanlivosť, poruchy reči, rozmazané videnie, diplopiu, zhoršenie duševnej činnosti, letargiu, abnormálnu koordináciu, stupor, hypotenziu, abdominálnu bolesť, nepokoj, závraty a depresiu. Klinické následky vo väčšine prípadov neboli závažné, avšak po predávkovaní viacerými liekmi naraz, vrátane topiramátu, boli zaznamenané úmrtia.

Predávkovanie topiramátom môže viesť k závažnej metabolickej acidóze (pozri časť 4.4).

Liečba:

Pri akútnom predávkovaní topiramátom, ak bol liek užitý nedávno, má byť žalúdok ihneď vyprázdnený lavážou alebo vyvolaním vracania. Ukázalo sa, že aktívne uhlie adsorbuje topiramát in vitro. Liečba má byť podporná a pacient má byť dostatočne hydratovaný. Ukázalo sa, že hemodialýza je efektívny prostriedok na odstránenie topiramátu z organizmu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antiepileptiká, antimigreniká, ATC kód: N03AX11

Topiramát je klasifikovaný ako monosacharid substituovaný sulfamátom. Presný mechanizmus, akým topiramát uplatňuje svoje účinky proti záchvatom a na profylaxiu migrény, nie je známy. Elektrofyziologickými a biochemickými štúdiami na tkanivových kultúrach neurónov sa zistili tri vlastnosti, ktoré prispievajú k antiepileptickému účinku topiramátu.

Akčné potenciály, ktoré opakovane vznikajú počas pretrvávajúcej depolarizácie neurónov, boli topiramátom blokované v závislosti od času, čo pripomína blokádu napäťovo závislých sodíkových kanálov. Topiramát zvyšuje frekvenciu, ktorou kyselina γ-aminomaslová (GABA) aktivuje GABAA receptory a zvyšuje schopnosť GABA indukovať tok chloridových iónov do neurónov, čo naznačuje, že topiramát potencuje aktivitu tohto inhibičného neurotransmitera.

Tento účinok nebol blokovaný flumazenilom, benzodiazepínovým antagonistom, a topiramát ani nepredlžoval čas otvorenia kanála, čo odlišuje topiramát od barbiturátov, ktoré modulujú GABAA receptory.

Pretože sa antiepileptický účinok topiramátu výrazne odlišuje od účinku benzodiazepínov, predpokladá sa účinok pôsobením na podtyp GABAA receptora, ktorý nie je citlivý na benzodiazepíny. Topiramát antagonizuje schopnosť kainátu aktivovať kainát/AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-metylizoxazol-4-propionová kyselina) podtyp receptorov pre excitačné aminokyseliny (glutamát), ale nemá vplyv na aktivitu N-metyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA podtype receptora. Tieto účinky topiramátu boli závislé od koncentrácie v rozsahu od 1 do 200 μmol, pri minimálnom účinku pozorovanom od 1 do 10 μmol.

Topiramát navyše inhibuje niektoré izoenzýmy karboanhydrázy. Tento farmakokinetický účinok je oveľa slabší v porovnaní s acetazolamidom, známym inhibítorom karboanhydrázy, a nepovažuje sa za hlavnú zložku antiepileptického účinku topiramátu.

V štúdiách na zvieratách topiramát vykazoval antikonvulzívny účinok u potkanov a myší pri teste so záchvatmi vyvolanými maximálnym elektrošokom (MES – maximal electroshock seizure) a je účinný u hlodavcov s epilepsiou, ktorá zahŕňa tonické kŕče a záchvaty podobné absencii u potkanov so spontánnou epilepsiou (SER – spontaneous epileptic rat) a u potkanov s tonickými a klonickými kŕčmi vyvolanými dráždením amygdaly alebo celkovou ischémiou. Topiramát je len slabo účinný v blokovaní klonických kŕčov vyvolaných antagonistom GABA_A receptorov, pentyléntetrazolom.

Štúdie na myšiach, ktorým sa súčasne podával topiramát a karbamazepín alebo fenobarbital, vykazovali synergickú antikonvulzívnu aktivitu, zatiaľ čo kombinácia s fenytoínom vykázala aditívnu antikonvulzívnu aktivitu. V kontrolovaných štúdiách s prídavnou terapiou topiramátom sa nepreukázala žiadna korelácia medzi plazmatickými hladinami topiramátu na konci dávkového intervalu a jeho klinickou účinnosťou. U ľudí sa nepreukázal žiadny vývoj tolerancie voči topiramátu.

Absencia záchvatov kŕčov

U detí vo veku 4 - 11 rokov sa vykonali dve malé štúdie s jedným ramenom (CAPSS-326 a

TOPAMAT-ABS-001). Jedna zahŕňala 5 detí a druhá zahŕňala 12 detí predtým, ako bola ukončená

z dôvodu nedostatočnej terapeutickej odpovede. Dávky používané v týchto štúdiách boli približne až

do 12 mg/kg v štúdii TOPAMAT-ABS-001 a maximum toho, čo bolo menšie z 9 mg/kg/denne alebo

400 mg/denne v štúdii CAPSS-326. Tieto štúdie neposkytli dostatočný dôkaz na dosiahnutie záveru

ohľadom účinnosti alebo bezpečnosti v pediatrickej populácii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil topiramátu, v porovnaní s inými antiepileptikami, vykazuje dlhý plazmatický polčas, lineárnu farmakokinetiku, prevažne renálny klírens, absenciu signifikantnej väzby na proteíny a neprítomnosť klinicky relevantných aktívnych metabolitov.

Topiramát nie je silný induktor enzýmov metabolizujúcich lieky, môže sa podávať bez ohľadu na jedlo a monitorovanie plazmatických hladín topiramátu nie je potrebné. V klinických štúdiách sa nepotvrdila žiadna konzistentná súvislosť medzi plazmatickými hladinami a účinnosťou alebo nežiaducimi účinkami.

Absorpcia:

Topiramát sa rýchlo a dobre absorbuje. Po perorálnom podaní 100 mg topiramátu zdravým jedincom priemerná hodnota maximálnej koncentrácie v plazme (C_max) bola 1,5 μg/ml a dosiahla sa za 2 až 3 hodiny (T_max).

Na základe merania rádioaktivity moču bol priemerný rozsah absorpcie 100 mg perorálnej dávky ¹⁴C-topiramátu najmenej 81 %. Jedlo nemá žiadny klinicky významný účinok na biologickú dostupnosť topiramátu.

Distribúcia:

Všeobecne sa 13 – 17 % topiramátu viaže na plazmatické proteíny. Bola pozorovaná nízka väzbová kapacita erytrocytov pre topiramát, ktorá je saturovateľná pri plazmatických koncentráciách vyšších ako 4 μg/ml. Distribučný objem sa, naopak, s dávkou menil. Priemerný zdanlivý distribučný objem bol 0,80 až 0,55 l/kg pre jednorazovú dávku v rozmedzí 100 až 1 200 mg. Zaznamenal sa vplyv pohlavia na distribučný objem, pričom hodnoty pre ženy predstavovali približne 50 % hodnôt pre mužov. Prisudzovalo sa to vyššiemu percentu telesného tuku u pacientok, čo však nemá klinický význam.

Biotransformácia:

Topiramát sa u zdravých dobrovoľníkov nemetabolizuje extenzívne (≈ 20 %). U pacientov liečených súčasne inými antiepileptikami, známymi induktormi enzýmov metabolizujúcich lieky, sa metabolizoval až do 50 %. Šesť metabolitov, ktoré vznikajú hydroxyláciou, hydrolýzou a glukuronidáciou sa izolovalo, charakterizovalo a identifikovalo z ľudskej plazmy, moču a stolice. Každý metabolit predstavuje menej než 3 % celkovej rádioaktivity vylúčenej po podaní ¹⁴C-topiramátu. Dva metabolity, ktoré si najviac zachovali štruktúru topiramátu, sa testovali a zistilo sa, že majú malú alebo nemajú žiadnu antikonvulzívnu aktivitu.

Eliminácia:

U ľudí predstavujú obličky hlavnú cestu eliminácie nezmeneného topiramátu a jeho metabolitov (najmenej 81 % dávky). Približne 66 % dávky ¹⁴C-topiramátu sa vylúčilo v nezmenenej forme močom počas štyroch dní. Po dávke 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denne bol priemerný renálny klírens približne 18 ml/min a 17 ml/min v tomto poradí. Existuje dôkaz o renálnej tubulárnej reabsorbcii topiramátu. Je podporovaný štúdiami u potkanov, ktorým sa topiramát podával spolu s probenecidom a zaznamenalo sa signifikantné zvýšenie renálneho klírensu topiramátu. Plazmatický klírens je u ľudí po perorálnom podaní približne 20 - 30 ml/min.

Topiramát vykazuje nízku interindividuálnu variabilitu koncentrácií v plazme, a preto má predvídateľnú farmakokinetiku. Farmakokinetika topiramátu je lineárna, s plazmatickým klírensom, ktorý zostáva konštantný a AUC, ktorá sa zvyšuje proporcionálne vzhľadom na dávku v rozsahu 100 až 400 mg v jednotlivej perorálnej dávke u zdravých jedincov. Pacientom s normálnou funkciou obličiek môže trvať 4 - 8 dní, kým dosiahnu rovnovážne plazmatické koncentrácie. Priemerná hodnota maximálnej koncentrácie C_maxpo opakovaných perorálnych dávkach 100 mg podávaných dvakrát denne zdravým jedincom bola 6,76 μg/ml. Po podaní opakovaných dávok 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denne bol priemerný plazmatický eliminačný polčas približne 21 hodín.

Súčasné podávanie opakovaných dávok topiramátu 100 až 400 mg dvakrát denne spolu s fenytoínom alebo karbamazepínom poukazuje na proporcionálne zvýšenie plazmatických koncentrácií topiramátu.

Plazmatický a renálny klírens topiramátu sa znižujú u pacientov s poškodenou funkciou obličiek (CLCR ≤ 70 ml/min) a plazmatický klírens sa znižuje u pacientov v terminálnom štádiu renálneho ochorenia. U pacientov s poškodenou funkciou obličiek sa po podaní dávky očakávajú vyššie rovnovážne koncentrácie topiramátu v plazme v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Topiramát sa účinne odstraňuje z plazmy pomocou hemodialýzy.

Plazmatický klírens topiramátu sa znižuje u pacientov so stredne závažným a závažným hepatálnym poškodením.

Plazmatický klírens topiramátu sa nemení u jedincov vo vyššom veku, ktorí nemajú obličkové ochorenie.

Pediatrická populácia (farmakokinetika, do 12 rokov)

Farmakokinetika topiramátu u detí, podobne ako u dospelých, liečených prídavnou terapiou, je lineárna s klírensom nezávislým od dávky a rovnovážnym stavom plazmatických koncentrácií zvyšujúcich sa proporcionálne vzhľadom na dávku. Avšak deti majú vyšší klírens a kratší polčas vylučovania. Preto plazmatické koncentrácie topiramátu po rovnakej dávke v mg/kg môžu byť nižšie u detí v porovnaní s dospelými. Tak, ako u dospelých, antiepileptiká indukujúce hepatálne enzýmy znižujú rovnovážny stav plazmatických koncentrácií.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V neklinických štúdiách fertility sa, napriek maternálnej a paternálnej toxicite už pri nízkej dávke 8 mg/kg/deň, nezaznamenali žiadne účinky na fertilitu samičiek alebo samčekov potkanov po dávkach až do 100 mg/kg/deň.

V predklinických štúdiách bol topiramát u skúmaných druhov (myši, potkany a králiky) teratogénny. U myší bolo zaznamenané zníženie hmotnosti plodu a osifikácie skeletu po dávkach 500 mg/kg/deň, súčasne s toxicitou pre matky. Celkový počet malformácií plodu u myší sa zvýšil vo všetkých liečených skupinách (20, 100 a 500 mg/kg/deň).

U potkanov sa od dávky závislá toxicita pre matku a embryo/plod (znížená hmotnosť plodu a/alebo osifikácia skeletu) zaznamenala pri dávkach vyšších ako 20 mg/kg/deň a teratogénne účinky (defekty končatín a prstov) pri dávkach 400 mg/kg/deň a vyšších. U králikov sa od dávky závislá toxicita pre matku zaznamenala pri dávkach vyšších ako 10 mg/kg/deň s toxicitou pre embryo/plod (zvýšená letalita) pri dávkach 35 mg/kg/deň a teratogénne účinky (malformácie rebier a chrbtice) pri dávkach 120 mg/kg/deň.

Teratogénne účinky, ktoré boli pozorované u potkanov a králikov, boli podobné ako pri inhibítoroch karboanhydrázy, ktoré sa nedávajú do súvislosti s malformáciami u ľudí. Účinky na rast boli naznačené tiež nižšou pôrodnou hmotnosťou a hmotnosťou počas laktácie u mláďat samíc potkanov, ktorým sa podávali počas gestačného obdobia a obdobia laktácie dávky 20 alebo 100 mg/kg/deň. U potkanov topiramát prechádza placentárnou bariérou.

U juvenilných potkanov mala denná perorálna dávka topiramátu do 300 mg/kg/deň počas vývojového obdobia zodpovedajúceho detstvu a adolescencii za následok toxicitu ako u dospelých zvierat (pokles v požívaní potravy s poklesom hmotnostného prírastku, centrilobulárna hepatocelulárna hypertrofia). Nezaznamenal sa žiadny vplyv na rast dlhej kosti (tibia) alebo na minerálnu denzitu kosti (femur), obdobie pred odstavením a reprodukčný vývoj, neurologický vývoj (vrátane posúdenia pamäte a učenia), párenie a fertilitu alebo hysterotomické parametre.

Pri skúškach na mutagenitu in vitro a in vivo topiramát nevykazoval genotoxické účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza

Monohydrát laktózy

Preželatinizovaný kukuričný škrob

Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)

Magnéziumstearát

Filmový obal:

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 400

Polysorbát 80

Žltý oxid železitý (E172) (len u sily 50 mg a 100 mg)

Červený oxid železitý (E172) (len u sily 200 mg)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biela nepriehľadná HDPE fľaša s polypropylénovým uzáverom a vreckom so silikagélovým vysúšadlom v baleniach so 60 a 100 filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation

FI-02200 Espoo

Fínsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Topiramat Orion 25 mg: 21/0103/09-S

Topiramat Orion 50 mg: 21/0104/09-S

Topiramat Orion 100 mg: 21/0105/09-S

Topiramat Orion 200 mg: 21/0106/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20.2.2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2014