Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č: 2011/00115-REG

Písomná informácia pre používateľov

Topotecan Accord 1 mg/ml infúzny koncentrát

Topotekán

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Topotecan Accord a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako použijete Topotecan Accord

3. Ako používať Topotecan Accord

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Topotecan Accord

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Topotecan Accorda na čo sa používa

Čo je Topotecan Accord

Topotecan Accord pomáha ničiť nádory. V nemocnici Vám lekár alebo zdravotná sestra podá tento liek formou infúzie do žily.

Na čo sa používa Topotecan Accord

Topotecan Accord sa používa sa na liečbu:

• nádorov vaječníka alebo malobunkových nádorov pľúc, ktoré sa vrátili po chemoterapii,

• pokročilého nádoru krčka maternice, ak liečba chirurgickým zákrokom alebo rádioterapiou nie je možná, pri liečbe nádoru krčka maternice sa Topotecan infúzny koncentrát kombinuje s ďalším liečivom nazývaným cisplatina,

Váš lekár rozhodne spolu s Vami, či je liečba liekom Topotecan Accord lepšia ako ďalšia liečba Vašou úvodnou chemoterapiou.

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako použijete Topotecan Accord

Nepoužívajte Topotecan Accord

‑ ak ste alergický (precitlivený) na topotekán alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Topotekánu infúzneho roztoku.

‑ keď dojčíte

‑ keď máte príliš nízky počet krviniek.Váš lekár Vás o tom bude informovať na základe výsledkov Vášho posledného krvného testu.

Ak sa Vás niektoré z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.

Upozornenia a opatrenia

Skôr ako Vám podajú tento liek, Váš lekár musí vedieť:

‑ keď máte akékoľvek problémy s obličkami alebo pečeňou.Je možné, že Vašu dávku Topotecan Accord bude potrebné upraviť.

‑ keď ste tehotná alebo plánujete otehotnieť.

‑ keď plánujete splodiť dieťa.

Topotecan Accord môže poškodiť dieťa počaté pred, počas alebo krátko po liečbe. Musíte používať účinný spôsob antikoncepcie. Poraďte sa so svojím lekárom.

Topotecan Accord môže poškodiť Vaše pľúca. Riziko poškodenia pľúc sa zvyšuje, ak máte pľúcne ochorenie, rakovinu pľúc, ak ste podstúpili liečbu ožarovaním pľúc alebo ak ste užívali lieky, ktoré môžu spôsobiť poškodenie pľúc, prípadne ak máte takzvané fajčiarske pľúca.

Váš ošetrujúci lekár bude v pravidelných intervaloch kontrolovať funkciu Vašich pľúc a ak sa u Vás vyvinú príznaky ako kašeľ, horúčka alebo problém s dýchaním, môže sa rozhodnúť pre zastavenie liečby.

Topotecan Accord môže vyvolať pokles počtu krvných teliesok spôsobujúcich zrážanie krvi (krvných doštičiek). Toto môže viesť k závažnému krvácaniu po relatívne malých zraneniach, ako je malé porezanie. Zriedkavo to môže viesť aj k závažnejšiemu krvácaniu (hemorágia).

Ak Váš celkový zdravotný stav nie je veľmi dobrý, je viac pravdepodobné, že sa u Vás počas liečby Topotecan infúznym koncentrátom prejavia vedľajšie účinky. Liečba tiež môže byť menej účinná.

Ak sa Vás niektoré z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi. Lekár posúdi Váš celkový zdravotný stav počas liečby a ak máte zimnicu, infekciu alebo ak sa necítite dobre po iných stránkach, povedzte to svojmu lekárovi.

(pozri tiež časť 4 „Možné vedľajšie účinky“)

Povedzte svojmu lekárovi, ak sa Vás niečo z tohto týka.

Iné lieky a Topotecan Accord

Ak užívatealebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky vrátane akýchkoľvek rastlinných prípravkov alebo liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi.

Ak počas liečby Topotecanom Accord začnete užívať akékoľvek iné lieky, nezabudnite to oznámiť svojmu lekárovi.

Používanie Topotecanu Accord s jedlom, nápojmi a alkoholom

Interakcia lieku Topotecan Accord s alkoholom nie je známa. Mali by ste sa však poradiť s Vaším lekárom, či je pitie alkoholu pre Vás vhodné.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Topotecan Accord sa neodporúča pre tehotné ženy. Môže poškodiť dieťa, ak bolo počaté pred, počas alebo do šiestich mesiacov po liečbe. Musíte používať účinný spôsob antikoncepcie. Poraďte sa so svojím lekárom.Nesnažte sa otehotnieť/splodiť dieťa, kým Vám Váš lekár nepovie, že je to bezpečné.

Muži, ktorí chcú splodiť dieťa, sa so svojím lekárom musia poradiť o plánovaní rodičovstva alebo o liečbe. Ak počas liečby dôjde k otehotneniu, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Ak sa liečite liekom Topotecan Accord, nedojčite. Nezačnite znovu dojčiť, pokiaľ Vám lekár nepovie, že je to bezpečné.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Po použití Topotecan Accord sa ľudia môžu cítiť unavení.

Ak sa cítite unavený alebo slabý, neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje.

3. Ako používať Topotecan Accord

Dávku Topotecan Accord, ktorú Vám budú podávať, vypočíta Váš lekár na základe:

‑ veľkosti Vášho tela(telesný povrch meraný v štvorcových metroch),

‑ výsledkov krvných testovvykonaných pred liečbou,

‑ liečeného ochorenia.

Odporúčaná dávka je

• pri nádore vaječníka a malobunkovom nádore pľúc: 1,5 mg na štvorcový meter telesného povrchu denne.

• pri nádore krčka maternice: 0,75 mg na štvorcový meter telesného povrchu denne.

Pri liečbe nádoru krčka maternice sa Topotecan Accord kombinuje s ďalším liečivom nazývaným cisplatina. Váš lekár Vám odporučí správnu dávku cisplatiny.

Ako sa pripravuje Topotecan Accord

Topotecan sa dodáva ako infúzny koncentrát. Tento koncentrát sa musí pred podaním nariediť.

Ako sa Topotecan Accord podáva

Lekár alebo zdravotná sestra Vám podáTopotecan Accord vo vhodnej dávke formou infúzie. Zvyčajne sa podáva infúziou do žily hornej končatiny trvajúcou viac ako 30 minút.

• Na liečbu nádoru vaječníka a malobunkového nádoru pľúc Vám budú podávať infúziu jedenkrát denne počas 5 dní.

• Na liečbu nádoru krčka maternice Vám budú podávať infúziu jedenkrát denne počas 3 dní.

Pri všetkých druhoch nádorov sa tieto schémy liečby za normálnych okolností budú opakovaťkaždé tri týždne.

Liečba sa môže meniť, a to v závislosti od výsledkov Vašich pravidelných krvných testov.

Ak prestanete používať Topotecan Accord

O ukončení liečby rozhodne Váš lekár.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Závažné vedľajšie účinky: informujte o nich svojho lekára

veľmi časté vedľajšie účinky: hlásené vo viac ako 1 z 10 prípadov

Príznaky infekcie.Topotecan Accord 1 mg/ml infúzny koncentrát môže znížiť počet bielych krviniek a znížiť Vašu odolnosť voči infekcii. Toto môže dokonca ohrozovať život. Príznaky zahŕňajú:

‑ horúčku

‑ závažné zhoršenie Vášho celkového stavu

‑ lokálne príznaky ako sú bolesť v hrdle alebo problémy s močením (napríklad pocit pálenia pri močení, čo môže byť infekcia močových ciest)

‑ v ojedinelých prípadoch sa môže vyskytnúť silná bolesť brucha, horúčka a prípadne aj hnačka (zriedkavo s krvou) príznakmi zápalu čriev (kolitídy).

zriedkavé vedľajšie účinky: hlásené v 1 až 10 z 10 000 prípadov

Zápal pľúc (intersticiálna choroba pľúc): Najvyššie riziko Vám hrozí vtedy, ak máte jestvujúce ochorenie pľúc, podstúpili ste liečbu ožarovaním pľúc alebo ste v minulosti užívali lieky, ktoré spôsobili poškodenie pľúc. Príznaky zahŕňajú:

‑ ťažkosti s dýchaním

‑ kašeľ

‑ horúčku

Riziko rozvinutia tohto vážneho stavu (intersticiálnej choroby pľúc) je vyššie, ak momentálne máte problémy s pľúcami alebo ak ste predtým podstúpili liečbu ožarovaním pľúc, prípadne ak ste užívali lieky, ktoré mohli ovplyvniť funkciu Vašich pľúc.

Ak sa u Vás prejavia akékoľvek príznaky týchto zdravotných ťažkostí, okamžite to povedzte svojmulekárovi, pretože môžete potrebovať hospitalizáciu.

veľmi časté vedľajšie účinky: hlásené vo viac ako 1 z 10 prípadov

‑ Pocit celkovej slabosti a únavy (prechodná anémia). V niektorých prípadoch môžete potrebovať transfúziu krvi.

• Nezvyčajne nízky počet bielych krviniek (neutropénia), čo môže byť sprevádzané horúčkou a príznakmi infekcie (febrilná neutropénia).

• ‑ Neobvyklá tvorba modrín alebo krvácanie, ktoré sú spôsobené znížením počtu krvných buniek zodpovedných za zrážanie krvi. Toto môže viesť k závažnému krvácaniu po relatívne malých zraneniach ako je malé porezanie. Zriedkavo to môže viesť k závažnejšiemu krvácaniu (hemorágia). Poraďte sa so svojím lekárom o tom, ako minimalizovať riziko krvácania.

‑ Chudnutie a nechutenstvo (anorexia); unavenosť; slabosť; pocit nezdravia.

‑ Pocit na vracanie (nauzea), vracanie (dávenie); hnačka; bolesť žalúdka; zápcha

‑ Zápal ústnej dutiny, jazyka alebo ďasien a vredy v ústnej dutine, na jazyku alebo na ďasnách

‑ Vysoká telesná teplota (horúčka)

‑ Vypadávanie vlasov.

Časté vedľajšie účinky: hlásené v 1 až 10 z 100 prípadov

‑ Alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti(zahŕňajúce kožnú vyrážku)

‑ Zožltnutie kože

‑ Pocit svrbenia

‑ Bolesť svalov

‑ Ťažká infekcia (sepsa).

‑ Celkový pocit choroby (malátnosť)

Zriedkavé vedľajšie účinky: hlásené v 1 až 10 z 10 000 prípadov

‑ Ťažké alergické alebo anafylaktické reakcie spôsobujúce opuch pier, tváre alebo krku a vedúce k vážnym ťažkostiam pri dýchaní, kožnej vyrážke alebo žihľavke, anafylaktickému šoku (vážnemu poklesu krvného tlaku, bledosti, pohybovému nepokoju, slabému pulzu a zníženej vnímavosti.

‑ Opuch spôsobený nahromadením tekutiny (angioedém)

‑ Mierna bolesť a zápal v mieste vpichu

‑ Svrbiaca vyrážka (alebo žihľavka).

Ak sa liečite na nádor krčka maternice, môžu sa u Vás prejaviť vedľajšie účinky ďalšieho lieku (cisplatiny), ktorý Vám budú podávať spolu s infúziou Topotecan Accord 1 mg/ml infúzny koncentrát. Tieto účinky sú popísané v informáciách pre používateľov, ktoré sa týkajú cisplatiny.

veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: hlásené v menej ako 1 z 10 000 prípadov

‑ Výtok krvi do tkanív (extravazácia).

Ak sa u Vás prejavia vedľajšie účinky

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo nepríjemný, alebo ak spozorujete akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. Ako uchovávať Topotecan Accord

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte Topotecan Accord po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli za nápisom EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

„Uchovávajte pri teplote do 25^oC“

Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Tento liek je len na jedno použitie. Po otvorení sa produkt musí okamžite použiť na nariedenie.

Chemická a fyzikálna stabilita roztokov po nariedení bola preukázaná po dobu 30 dní pri teplote 25°C pri normálnom svetle a pri teplote 2 až 8°C na mieste chránenom pred svetlom.

Z mikrobiologického hľadiska by sa produkt po nariedení mal použiť okamžite. Ak sa prípravok nepoužije okamžite, za podmienky a čas uchovávania zodpovedá používateľ. Liek sa môže uchovávať pri teplote 2 až 8°C nie dlhšie ako 24 hodín pred podaním, pokiaľ roztok nebol nariedený za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Topotecan Accordobsahuje

‑ Liečivo jetopotekán hydrochlorid. Každá 1 ml injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 1 mg topotekánu (vo forme hydrochloridu)

Každá 4 ml injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 4 mg topotekánu (vo forme hydrochloridu)

‑ Ďalšie zložky sú: kyselina vínna (E334), voda na injekciu a kyselina chlorovodíková (E507) alebo hydroxid sodný (na úpravu pH).

Ako vyzerá Topotecan Accorda obsah balenia

Tento liek je koncentrát na infúzny koncentrát.

Koncentrát je číry roztok žltej farby. Dodáva sa v sklenenej liekovke jantárovej farby uzatvorenej flurotekovou gumovou zátkou a hliníkovou plombou.

Každá 1 ml injekčná liekovka obsahuje 1 mg topotekánu (vo forme hydrochloridu).

Každá 4 ml injekčná liekovka obsahuje 4 mg topotekánu (vo forme hydrochloridu).

Tento liek je k dispozícii v dvoch baleniach obsahujúcich 1 liekovku alebo 5 liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Veľká Británia

Výrobca:

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Veľká Británia

Cemelog BRS, H2040 Budaörs, Vasút u. 13, Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Názov členského štátu	Názov lieku
Veľká Británia	Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion
Rakúsko	Topotecan Accord 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Belgicko	Topotecan Accord Healthcare 1 mg/ml Solution à Diluer pour Perfusion / concentraat voor oplossing voor infusie / Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Bulharsko	Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion
Cyprus	Topotecan Accord Healthcare 1 mg Concentrate for Solution for Infusion
Česká republika	Topotecan Accord 1 mg/ml Koncentrát pro Přípravu Infuzního Roztoku
Nemecko	Topotecan Accord 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Dánsko	Topotecan Accord
Estónsko	Topotecan Accord 1 mg/ml
Grécko	Τοποτεκάνη Accord 1 mg / ml Πυκνό Διάλυμα για έγχυση
Španielsko	Topotecán Accord 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión
Fínsko	Topotecan Accord 1 mg/ml Infuusiokonsentraatti, Liuosta Varten/koncentrat till infusionsvätska, lösning
Francúzsko	Topotecan Accord 1 mg/ml Solution à Diluer pour Perfusion
Maďarsko	Topotecan Accord 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
Írsko	Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion
Taliansko	Topotecan AHCL
Lotyšsko	Topotecan Accord Healthcare 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Litva	Topotecan Accord 1mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui
Malta	Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion
Poľsko	Topotecanum Accord
Holandsko	Topotecan Accord 1 mg/ml Concentraat voor Oplossing voor Infusie
Nórsko	Topotecan Accord 1 mg/ml Konsentrat til infusjonsvæke
Portugalsko	Topotecan Accord
Rumunsko	Topotecan Accord 1 mg / ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Slovenská republika	Topotecan Accord 1 mg/ml infúzny koncentrát
Slovinsko	Topotekan Accord 1 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Švédsko	Topotecan Accord 1 mg/ml Koncentrat till Infusionsvätska, Lösning

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 09/2012

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov

Pokyny na prípravu, uchovávanie a likvidáciu Topotecan Accord

Pokyny na nariedenie

Koncentrát je číry roztok žltej farby a obsahuje 1 mg topotekánu na 1 ml. Koncentrát je potrebné ďalej riediť zodpovedajúcim objemom 0,9% infúzneho roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5% infúzneho roztoku glukózy (50 mg/ml) až na finálnu koncentráciu infúzneho roztoku topotekánu od 25 do 50 mikrogramov/ml.

Uchovávanie nariedeného roztoku

Chemická a fyzikálna stabilita roztokov bola preukázaná po dobu 30 dní pri teplote 25 °C pri normálnom svetle a pri teplote 2 až 8°C na mieste chránenom pred svetlom.Z mikrobiologického hľadiska sa produkt má použiť okamžite. Ak sa prípravok nepoužije okamžite, za podmienky a čas uchovávania zodpovedá používateľ. Liek sa môže uchovávať pri teplote 2 až 8°C nie dlhšie ako 24 hodín pred podaním, pokiaľ roztok nebol nariedený za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Zaobchádzanie a likvidácia

Musia sa dodržiavať bežné postupy pre zaobchádzanie s antitumorickými liekmi a ich likvidáciu, predovšetkým:

• Riedenie lieku musí robiť len školený personál.

• Gravidné ženy nesmú pracovať s týmto liekom.

• Personál manipulujúci s týmto liekom počas riedenia musí používať ochranný odev vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.

• Všetky pomôcky použité pri aplikácii alebo čistení vrátane rukavíc sa musia uložiť do vriec na vysokorizikový odpad, ktoré sú určené na spálenie pri vysokej teplote.

• Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa postihnuté miesto musí okamžite a dôkladne opláchnuť veľkým množstvom vody.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č: 2011/00115-REG

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Topotecan Accord 1 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 1 mg topotekánu (vo forme hydrochloridu).

Každá 1 ml injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 1 mg topotekánu (vo forme hydrochloridu).

Každá 4 ml injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 4 mg topotekánu (vo forme hydrochloridu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry žltý roztok bez viditeľných cudzorodých čiastočiek s pH v rozsahu od 1,5 do 2,5 a osmolaritou v rozsahu približne 100 až 40 mOsm/l.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Topotekán v monoterapii je indikovaný na liečbu:

• Pacientok s metastázujúcim karcinómom ovária po zlyhaní prvolíniovej alebo následnej terapie.

• Pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc [SCLC], u ktorých sa opakovaná liečba prvolíniovým režimom nepokladá za vhodnú (pozri časť 5.1).

Topotekán v kombinácii s cisplatinou je indikovaný pre pacientky s karcinómom cervixu recidivujúcim po rádioterapii a pre pacientky s ochorením stupňa IVB. U pacientok s predošlou expozíciou cisplatine je potrebné dlhotrvajúce obdobie bez liečby na odôvodnenie liečby touto kombináciou (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pri použití v kombinácii s cisplatinou sa majú preštudovať kompletné preskripčné informácie pre cisplatinu.

Pred začiatkom prvého cyklu liečby topotekánom musia mať pacienti bazálnu hodnotu počtu neutrofilov ≥1,5 x 10⁹/l, počet trombocytov ≥100 x 10⁹/l a hladinu hemoglobínu ≥9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc

Úvodná dávka

Odporúčaná dávka topotekánu je 1,5 mg/m²telesného povrchu/deň podávaná v intravenóznej infúzii po dobu vyše 30 minút denne počas piatich po sebe nasledujúcich dní. Časový odstup od začiatku každej kúry má byť 3 týždne. V liečbe, pokiaľ je dobre znášaná, sa môže pokračovať až do progresie ochorenia (pozri časť 4.8 a 5.1).

Následné dávky

Topotekán sa nesmie podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov ≥1 x 10⁹/l, počet trombocytov ≥100 x 10⁹/l a hladina hemoglobínu ≥9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán s inými liekmi (napr. G‑CSF), alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet neutrofilov.

Ak sa zvolí zníženie dávky u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet neutrofilov <0,5 x 10⁹/l) trvajúca 7 alebo viac dní, alebo ťažká neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, prípadne u pacientov, u ktorých bola liečba časovo oneskorená kvôli neutropénii, dávka sa má znížiť o 0,25 mg/m²/deň na 1,25 mg/m²/deň (alebo následne znížiť až na 1,0 mg/m²/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).

Dávky sa musia taktiež redukovať, ak počet trombocytov klesne pod 25 x 10⁹/l. V klinických štúdiách sa podávanie topotekánu prerušilo, ak bola dávka redukovaná na 1,0 mg/m²a vzhľadom na nežiaduce účinky bolo potrebné jej ďalšie zníženie.

Karcinóm cervixu

Úvodná dávka

Odporúčaná dávka topotekánu je 0,75 mg/m²/deň podávaná formou 30‑minútovej intravenóznej infúzie denne v 1., 2. a 3. deň. Cisplatina sa podáva formou intravenóznej infúzie v 1. deň v dávke 50 mg/m²/deň a po dávke topotekánu. Táto liečebná schéma sa opakuje každých 21 dní počas 6 cyklov alebo až do progresie ochorenia.

Následné dávky

Topotekán sa nesmie podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov vyšší ako alebo rovnajúci sa 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytov vyšší ako alebo rovnajúci sa 100 x 10⁹/l a hladina hemoglobínu vyššia ako alebo rovnajúca sa 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán s inými liekmi (napr. G‑CSF), alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet neutrofilov.

Ak sa zvolí zníženie dávky u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet neutrofilov nižší ako 0,5 x 10⁹/l) trvajúca 7 alebo viac dní, alebo ťažká neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, prípadne u pacientov, u ktorých bola liečba časovo oneskorená kvôli neutropénii, v následných cykloch sa má dávka znížiť o 20 % na 0,60 mg/m²/deň (alebo následne znížiť až na 0,45 mg/m²/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).

Dávky sa majú znížiť podobným spôsobom, ak počet trombocytov klesne pod 25 x 10⁹/l.

Dávkovanie u pacientov s poškodením funkcie obličiek

Monoterapia (karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc)

U pacientov s klírensom kreatinínu <20 ml/min nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre stanovenie odporúčanej dávky. Obmedzené informácie udávajú, že u pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa dávka musí redukovať. Odporúčaná dávka topotekánu v monoterapii u pacientok s karcinómom ovária alebo u pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc a s klírensom kreatinínu medzi 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m²/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní.

Kombinovaná liečba (karcinóm cervixu)

V klinických štúdiách s topotekánom v kombinácii s cisplatinou na liečbu karcinómu cervixu sa liečba začala len u pacientok so sérovým kreatinínom nižším ako alebo rovnajúcim sa 1,5 mg/dl. Ak, počas kombinovanej liečby topotekánom/cisplatinou sérový kreatinín prekročí 1,5 mg/dl, odporúča sa preštudovať kompletné preskripčné informácie týkajúce sa redukcie dávky cisplatiny/pokračovania v podávaní cisplatiny. Ak sa cisplatina vysadí, neexistujú dostatočné údaje týkajúce sa pokračovania v monoterapii topotekánom u pacientok s karcinómom cervixu.

Deti a dospievajúci

Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené, preto nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie pre liečbu pediatrických pacientov topotekánom (pozri časť 5.1 a 5.2).

Spôsob podania

Topotekán sa má používať len na pracoviskách špecializovaných na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapie (pozri časť 6.6).

Topotekán sa musí pred použitím ďalej zriediť (pozri časť 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Topotecan je kontraindikovaný

− u pacientov, ktorí majú v anamnéze závažnú precitlivenosť na topotekán alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,

− u pacientok, ktoré dojčia (pozri časť 4.6),

− u pacientov, ktorí majú už pred začiatkom prvej kúry ťažký útlm kostnej drene, čoho dôkazom je bazálny počet neutrofilov<1,5 x 10⁹/l a/alebo počet trombocytov <100 x 10⁹/l.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hematologická toxicita je závislá od dávky a pravidelne sa musí monitorovať kompletný krvný obraz vrátane počtu trombocytov (pozri časť 4.2).

Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť ťažkú myelosupresiu. U pacientov liečených topotekánom bola hlásená myelosupresia vedúca k sepse a prípadom úmrtia v dôsledku sepsy (pozri časť 4.8).

Topotekánom vyvolaná neutropénia môže spôsobiť neutropenickú kolitídu. V klinických štúdiách s topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku neutropenickej kolitídy. U pacientov, u ktorých sa prejavuje horúčka, neutropénia a zodpovedajúci typ bolesti brucha, sa má zvážiť možnosť neutropenickej kolitídy.

V súvislosti s liečbou topotekánom boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc (ILD), pričom niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.8). Základné rizikové faktory zahŕňajú anamnézu ILD, pľúcnej fibrózy, karcinómu pľúc, ožarovania hrudníka a používanie pneumotoxických liekov alebo rastových faktorov. Pacienti sa majú sledovať kvôli pľúcnym symptómom svedčiacim o intersticiálnej chorobe pľúc (napr. kašeľ, horúčka, dyspnoe a/alebo hypoxia) a podávanie topotekánu sa má prerušiť, ak sa potvrdí novodiagnostikovaná ILD.

Topotekán v monoterapii a topotekán v kombinácii s cisplatinou je často spojený s klinicky významnou trombocytopéniou.Toto sa má vziať do úvahy pri predpisovaní topotecanu, napr. v prípade, keď sa uvažuje o liečbe pacientov vystavených zvýšenému riziku krvácania z nádoru.

U pacientov so slabým výkonnostným stavom (VS>1) je možné očakávať nižší stupeň odpovede a vyšší výskyt komplikácií, ako napríklad horúčka, infekcia a sepsa (pozri časť 4.8). Je dôležité presne zhodnotiť výkonnostný stav v čase podávania liečby, aby sa zabezpečilo, že u pacientov nedošlo k zhoršeniu na výkonnostný stav 3.

Nie sú dostatočné skúsenosti s použitím topotekánu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min) alebo s ťažkou poruchou funkcie pečene (hodnota sérového bilirubínu ≥ 10 mg/dl) spôsobenou cirhózou. Podávanie topotekánu v týchto skupinách pacientov sa neodporúča.Pre tieto skupiny pacientov sa preto podanie topotekánu neodporúča.

Malému počtu pacientov s poruchou funkcie pečene (hodnota sérového bilirubínu medzi 1,5 mg/dl a 10 mg/dl) sa podával intravenózne topotekán v dávke 1,5 mg/m²počas piatich dní každé tri týždne.Pozorovalo sa zníženie klírensu topotekánu.Avšak nie sú však k dispozícii dostatočné údaje, aby bolo možné stanoviť odporúčanú dávku pre túto skupinu pacientov.

4.5 Liekové a iné interakcie

U ľudí sa neuskutočnili žiadne štúdie farmakokinetických interakcií in vivo.

Topotekán neinhibuje humánne enzýmy P450 (pozri časť 5.2). V populačnej štúdii s intravenóznym topotekánom sa nepreukázalo, že by súbežné podávanie granisetrónu, ondansetrónu, morfínu alebo kortikosteroidov malo významný vplyv na farmakokinetiku celkového topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).

Ak sa topotekán kombinuje s inými chemoterapeutikami, môže byť potrebné znížiť dávkovanie každého z liekov, aby bola zabezpečená ich vzájomná znášanlivosť. V kombinácii s platinovými preparátmi však existuje interakcia závislá od poradia, a to, či sa platinový prípravok podáva v 1. alebo 5. deň podávania topotekánu. Ak sa cisplatina alebo karboplatina podáva v 1. deň aplikácie topotekánu, sú potrebné nižšie dávky každého jednotlivého lieku, aby sa zabezpečila ich znášanlivosť, na rozdiel od podania platinových prípravkov v 5. deň aplikácie topotekánu.

Keď sa topotekán (0,75 mg/m²/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní) a cisplatina (60 mg/m²/deň v 1. deň) podávali 13 pacientkam s karcinómom ovária, v 5. deň sa pozoroval mierny vzostup AUC (12 %, n=9) a Cmax (23 %, n=11). Tento vzostup pravdepodobne nie je klinicky významný.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, musia sa odporučiť účinné spôsoby antikoncepcie, keď sa jeden z partnerov lieči topotekánom.

Ženy v reprodukčnom veku

V predklinických štúdiách sa ukázalo, že topotekán je embryotoxický aj fetotoxický (pozri časť 5.3). Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť poškodenie plodu, a preto sa má ženám vo fertilnom veku odporučiť, aby sa počas liečby topotekánom a aspoň šesť mesiacov po skončení liečby vyhli otehotneniu.

Gravidita

Ak sa topotekán používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby topotekánom, pacientka musí byť upozornená na možné riziká pre plod.Topotecan sa má používať počas tehotenstva, iba ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko pre plod.

Laktácia

Topotekán je počas laktácie kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Dojčenie sa má prerušiť na začiatku terapie aj napriek skutočnosti, že nie je známe, či sa topotekán vylučuje do materského mlieka.

Fertlita

V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3). Avšak tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán je genotoxický a nie je možné vylúčiť jeho vplyv na fertilitu, vrátane mužskej fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas vedenia vozidiel a pri obsluhe strojov sa však má zachovávať opatrnosť najmä pri pretrvávajúcej únave a asténii.

4.8 Nežiaduce účinky

V štúdiách, ktoré sa zaoberali určovaním optimálneho dávkovania a zahŕňali 523 pacientok s recidivujúcim karcinómom ovária a 631 pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc, boli limitujúcim faktorom monoterapie topotekánom prejavy hematologickej toxicity. Táto toxicita bola predvídateľná a reverzibilná. Nezistili sa žiadne príznaky kumulatívnej hematologickej alebo nehematologickej toxicity.

Profil nežiaducich účinkov topotekánu podávaného v kombinácii s cisplatinou v klinických štúdiách karcinómu cervixu sa zhoduje s profilom nežiaducich účinkov pozorovaným pri monoterapii topotekánom. Celková hematologická toxicita je nižšia u pacientok liečených topotekánom v kombinácii s cisplatinou v porovnaní s monoterapiou topotekánom, ale vyššia ako u samotnej cisplatiny.

Pri podávaní topotekánu v kombinácii s cisplatinou sa pozorovali ďalšie nežiaduce účinky, avšak tieto nežiaduce účinky sa pozorovali aj pri monoterapii cisplatinou a nepripisujú sa topotekánu. Kompletný zoznam nežiaducich účinkov spojených s použitím cisplatiny sa má preštudovať v preskripčných informáciách pre cisplatinu.

Nižšie sú uvedené integrované údaje o bezpečnosti monoterapie topotekánom.

Nežiaduce účinky sú nižšie uvedené podľa orgánových systémov a absolútnej frekvencie (všetky hlásené udalosti). Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy

Veľmi časté: infekcia

Časté: sepsa2 2 U pacientov liečených topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku sepsy (pozri časť 4.4).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: febrilná neutropénia, neutropénia (pozri Poruchy gastrointestinálneho traktu), trombocytopénia, anémia, leukopénia. Časté: pancytopénia Neznáme: závažné krvácanie (súvisiace s trombocytopéniou)

Poruchy imunitného systému

Časté: hypersenzitívna reakcia zahŕňajúca exantém

Zriedkavé: anafylaktická reakcia, angioedém, urtikária.

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: anorexia (ktorá môže byť ťažká).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavé: intersticiálna choroba pľúc (niektoré prípady boli smrteľné)

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: nauzea, dávenie a hnačka (všetky tieto nežiaduce udalosti môžu byť ťažké), zápcha, bolesť brucha11, mukozitída1 Hlásený bol výskyt neutropenickej kolitídy, vrátane smrteľnej neutropenickej kolitídy, ako komplikácie topotekánom vyvolanej neutropénie (pozri časť 4.4).

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: hyperbilirubinémia.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: alopécia.

Časté: pruritus.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: pyrexia, asténia, únava.

Časté: malátnosť.

Veľmi zriedkavé: extravazácia3.

3Extravazácia bola hlásená veľmi zriedkavo. Reakcie boli mierne a zvyčajne nevyžadovali špecifickú terapiu.

Vyššie uvedené nežiaduce účinky sa môžu vyskytovať s vyššou frekvenciou u pacientov, ktorí majú slabý výkonnostný stav (pozri časť 4.4).

Nižšie uvedené frekvencie spojené s hematologickými a nehematologickými nežiaducimi účinkami predstavujú hlásenia nežiaducich účinkov považované za súvisiace/možno súvisiace s liečbou topotekánom.

Hematologické

Neutropénia: Ťažká neutropénia (počet neutrofilov <0,5 x 10⁹/l) bola počas 1. cyklu pozorovaná u 55 % pacientov, z toho u 20 % pretrvávala ≥7 dní a celkovo bola zaznamenaná u 77 % pacientov (v 39 % cyklov). V súvislosti s ťažkou neutropéniou sa objavila teplota alebo infekcia u 16 % pacientov počas prvého cyklu a celkovo u 23 % pacientov (v 6 % cyklov). Priemerná doba nástupu ťažkej neutropénie bola 9 dní a priemerná doba trvania 7 dní. Ťažká neutropénia trvajúca dlhšie ako 7 dní sa objavila celkovo v 11 % cyklov. V skupine všetkých pacientov liečených v klinických štúdiách (vrátane pacientov s ťažkou neutropéniou a tých, u ktorých sa ťažká neutropénia nevyvinula) sa u 11 % pacientov (v 4 % cyklov) vyskytli teploty a u 26 % pacientov (v 9 % cyklov) sa vyskytli infekcie. Okrem toho u 5 % všetkých liečených pacientov (v 1 % cyklov) došlo k rozvoju sepsy (pozri časť 4.4).

Trombocytopénia: Ťažká trombocytopénia (počet trombocytov menej ako 25 x 10⁹/l) sa objavila u 25 % pacientov (v 8 % cyklov), stredne ťažká (počet trombocytov medzi 25,0 až 50,0 x 10⁹/l) u 25 % pacientov (v 15 % cyklov). Priemernou dobou nástupu ťažkej trombocytopénie bol 15. deň, priemerná doba trvania bola 5 dní. Transfúzia trombocytov sa podala v 4 % cyklov. V súvislosti s výskytom trombocytopénie boli signifikantné následky zahŕňajúce úmrtia v dôsledku krvácania z nádoru hlásené menej často.

Anémia: Stredne ťažká až ťažká anémia (Hb ≤ 8,0 g/dl) sa vyskytla u 37 % pacientov (v 14 % cyklov). Transfúzia erytrocytov sa podávala u 52 % pacientov (v 21 % cyklov).

Nehematologické

Najčastejšie zaznamenané nehematologické nežiaduce účinky boli gastrointestinálne, ako napr. nauzea (52 %), dávenie (32 %), hnačka (18 %), zápcha (9 %) a mukozitída (14 %). Ďalej sa vyskytli ťažké prejavy (3. alebo 4. stupňa) nauzey (4 %), dávenia (3 %), hnačky (2 %) a mukozitídy (1 %).

U 4 % pacientov bola hlásená mierna bolesť brucha.

Únava bola pozorovaná asi u 25 % pacientov, asténia u 16 % pacientov liečených topotekánom. Ťažké prejavy únavy (3. a 4. stupňa) sa vyskytli u 3 % a asténie u 3 % pacientov.

Celková alebo výrazná alopécia bola pozorovaná u 30 % pacientov a čiastočná alopécia u 15 % pacientov.

Ďalšie závažné nežiaduce účinky vyskytujúce sa u pacientov, ktoré boli zaznamenané ako súvisiace alebo možno súvisiace s liečbou topotekánom, boli anorexia (12 %), malátnosť (3 %) a hyperbilirubinémia (1 %).

Reakcie precitlivenosti zahŕňajúce exantém, urtikáriu, angioedém a anafylaktické reakcie boli hlásené zriedkavo.V klinických štúdiách bol exantém zaznamenaný u 4 % pacientov a pruritus u 1,5 % pacientov.

4.9 Predávkovanie

Antidotum použiteľné pri predávkovaní topotekánom nie je známe.Pri predávkovaní sa môže ako primárna komplikácia očakávať útlm kostnej drene a mukozitída.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastiká. ATC kód: L01XX17.

Protinádorová aktivita topotekánu zahŕňa inhibíciu enzýmu topoizomerázy Ι, enzýmu, ktorý je priamo zapojený do replikácie DNA tým, že uvoľňuje torzné napätie vznikajúce bezprostredne pred začiatkom replikácie.Topotekán inhibuje topoizomerázu I tým, že stabilizuje kovalentný komplex medzi enzýmom a štiepeným vláknom DNA, ktorý je sprostredkovateľom katalytického mechanizmu. Inhibícia topoizomerázy Ι topotekánom vedie v bunke k indukcii s proteínmi spojených jednovláknových zlomov DNA.

Recidivujúci karcinóm ovária

V porovnávacej štúdii topotekánu (n=112) a paclitaxelu (n=114) u pacientok s karcinómom ovária, ktoré boli pôvodne liečené chemoterapiou založenou na platine, bol stupeň terapeutických odpovedí (interval spoľahlivosti je 95 %) u topotekánu a paclitaxelu 20,5 % (13 %, 28 %) ku 14 % (8 %, 20 %) a priemerná doba do progresie ochorenia 19 týždňov oproti 15 týždňom (pomer rizík 0,7 [0,6, 1,0]). Stredná doba prežívania bola u topotekánu 62 týždňov, u paclitaxelu 53 týždňov (pomer rizík 0,9 [0,6, 1,3]).

Stupeň terapeutických odpovedí v celom programe zameranom na karcinóm ovária (n=392, všetky pacientky pôvodne liečené cisplatinou alebo cisplatinou a paclitaxelom) bol 16 %. Priemerná doba odpovede na liečbu v klinických štúdiách sa rovnala 7,6 ‑ 11,6 týždňom. U pacientok nereagujúcich na terapiu cisplatinou alebo u ktorých došlo v priebehu 3 mesiacov po liečbe cisplatinou k recidíve (n = 186), bol stupeň terapeutických odpovedí 10 %.

Tieto údaje sa majú hodnotiť v súvislosti s celkovým bezpečnostným profilom lieku, obzvlášť vo vzťahu k hematologickej toxicite (pozri časť 4.8).

Uskutočnila sa doplnková retrospektívna analýza údajov 523 pacientok s recidivujúcim karcinómom ovária. Spolu bolo pozorovaných 87 úplných a čiastočných odpovedí, z toho u 13 pacientok počas piateho a šiesteho cyklu a u 3 pacientok neskôr. Z pacientok, ktoré boli liečené viac než šiestimi cyklami terapie, 91 % buď dokončilo liečbu podľa plánu, alebo bolo liečených až do progresie ochorenia, a len u 3 % pacientok bola liečba predčasne ukončená z dôvodu nežiaducich účinkov.

Recidivujúci SCLC

Štúdia fázy III porovnala perorálny topotekán plus najlepšiu podpornú starostlivosť (Best Supportive Care, BSC) [n=71] so samotnou BSC [n=70] u pacientov s recidívou po prvolíniovej terapii [priemerný čas do progresie ochorenia [TTP] od prvolíniovej terapie: 84 dní u perorálneho topotekánu + BSC, 90 dní u BSC], a u ktorých sa opakovaná liečba i.v. chemoterapiou nepokladala za vhodnú. Skupina s perorálnym topotekánom plus BSC dosiahla štatisticky významné zlepšenie v celkovom prežívaní v porovnaní so skupinou so samotnou BSC (Log‑rank p=0,0104). Neupravený pomer rizík pre skupinu s perorálnym topotekánom + BSC oproti skupine so samotnou BSC bolo 0,64 (95 % CI: 0.45, 0.90). Medián prežívania u pacientov liečených topotekánom + BSC bol 25,9 týždňa [interval spoľahlivosti (CI) je 95 %: 18,3, 31,6] oproti 13,9 týždňa [95 % CI: 11,1, 18,6] u pacientov liečených samotnou BSC [p=0,0104].

Hlásenia príznakov zo strany pacientov s použitím odslepeného hodnotenia ukázali konzistentný trend v prínose perorálneho topotekánu + BSC vzhľadom k príznakom.

Bola vykonaná jedna štúdia fázy 2 (štúdia 065) a jedna štúdia fázy 3 (štúdia 396), ktoré boli zamerané na hodnotenie účinnosti perorálneho topotekánu oproti intravenóznemu topotekánu u pacientov s recidívou po ≥90 dňoch po dokončení jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu (pozri tabuľku 1). Perorálny a intravenózny topotekán bol spojený s podobným zmiernením príznakov u pacientov s recidivujúcim senzitívnym SCLC v hláseniach príznakov zo strany pacientov na odslepenej hodnotiacej škále v oboch týchto štúdiách.

Tabuľka 1. Súhrnné údaje o prežívaní, miere odpovede a čase do progresie ochorenia u pacientov so SCLC liečených perorálnym topotekánom alebo intravenóznym topotekánom

	Štúdia 065		Štúdia 396
	Perorálny topotekán	Intravenózny topotekán	Perorálny topotekán	Intravenózny topotekán
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Medián prežívania (týždne)	32.3	25.1	33.0	35.0
(95 % CI)	(26.3, 40.9)	(21.1, 33.0)	(29.1, 42.4)	(31.0, 37.1)
Pomer rizík (95 % CI)	0.88 (0.59, 1.31)		0.88 (0.7, 1.11)
Miera odpovede (%)	23.1	14.8	18.3	21.9
(95 % CI)	(11.6, 34.5)	(5.3, 24.3)	(12.2, 24.4)	(15.3, 28.5)
Rozdiel v miere odpovede (95 % CI)	8.3 (‑6.6, 23.1)		‑3.6 (‑12.6, 5.5)
Medián času do progresie ochorenia (týždne)	14.9	13.1	11.9	14.6
(95 % CI)	(8.3, 21.3)	(11.6, 18.3)	(9.7, 14.1)	(13.3, 18.9)
Pomer rizík (95 % CI)	0.90 (0.60, 1.35)		1.21 (0.96, 1.53)

N = celkový počet liečených pacientov.

CI = Interval spoľahlivosti.

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III, ktorá porovnala i.v. topotekán s cyklofosfamidom, adriamycínom (doxorubicínom) a vinkristínom (CAV) u pacientov s recidivujúcim senzitívnym SCLC, bol celkový stupeň terapeutických odpovedí 24,3 % u topotekánu oproti 18,3 % u skupiny CAV. Priemerná doba do progresie ochorenia bola v oboch skupinách podobná (13,3 týždňa a 12,3 týždňa). Stredná doba prežívania bola 25,0 týždňov u topotekánu a 24,7 týždňov u skupiny CAV. Pomer rizík pre prežívanie u i.v. topotekánu oproti CAV bol 1,04 (95 % CI: 0,78‑1,40).

Stupeň terapeutických odpovedí na topotekán v kombinovanom programe zameranom na malobunkový karcinóm pľúc [n=480] u pacientov s recidivujúcim ochorením senzitívnym na prvolíniovú terapiu bol 20,2 %. Priemerná doba prežívania bola 30,3 týždňa (95 % CI:27.6, 33.4).

U populácie pacientov s SCLC nereagujúcim na terapiu (pacienti, ktorí nereagovali na prvolíniovú liečbu) bol stupeň terapeutických odpovedí na topotekán 4,0 %.

Karcinóm cervixu

V randomizovanej porovnávacej štúdii fázy III vykonanej Gynekologickou onkologickou skupinou („Gynaecological Oncology Group“, GOG 0179) bol topotekán plus cisplatina (n=147) porovnaný so samotnou cisplatinou (n=146) na liečbu histologicky potvrdeného perzistujúceho, recidivujúceho karcinómu cervixu alebo karcinómu cervixu stupňa IVB v prípade, keď sa kuratívna liečba chirurgickým zákrokom alebo rádioterapiou nepokladala za vhodnú. Topotekán plus cisplatina mali štatisticky významný prínos v celkovom prežívaní v porovnaní s monoterapiou cisplatinou po úprave na priebežné analýzy (Log‑rank p =0,033).

Výsledky zo štúdie GOG‑0179

U pacientok (n = 39) s recidívou do 180 dní po chemorádioterapii založenej na cisplatine bola priemerná doba prežívania v skupine s topotekánom plus cisplatinou 4,6 mesiaca (95 % CI: 2,6; 6,1) oproti 4,5 mesiaca (95 % CI:2,9; 9,6) v skupine s cisplatinou a hodnotou pomer rizík 1,15 (0,59; 2,23).U pacientok (n = 102) s recidívou po 180 dňoch bola priemerná doba prežívania v skupine s topotekánom plus cisplatinou 9,9 mesiaca (95 % CI: 7; 12,6) oproti 6,3 mesiaca (95 % CI: 4,9; 9,5) v skupine s cisplatinou a hodnotou pomer rizík 0,75 (0,49; 1,16).

Deti a dospievajúci

Topotekán bol hodnotený aj v pediatrickej populácii; sú však dostupné len obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

V otvorenej štúdii zahŕňajúcej deti (n = 108, vekové rozmedzie:od dojčenského veku do 16 rokov) s recidivujúcimi alebo progresívnymi solídnymi nádormi bol topotekán podávaný v počiatočnej dávke 2,0 mg/m²formou 30‑minútovej infúzie počas 5 dní, a to opakovane každé 3 týždne počas doby až jedného roka v závislosti od odpovede na liečbu. Typy nádorov zahŕňali Ewingov sarkóm/primitívny neuroektodermálny nádor, neuroblastóm, osteoblastóm a rabdomyosarkóm. Protinádorová aktivita sa preukázala predovšetkým u pacientov s neuroblastómom. Toxické účinky topotekánu u pediatrických pacientov s recidivujúcimi a refraktérnymi solídnymi nádormi boli podobné ako účinky historicky pozorované u dospelých pacientov. V tejto štúdii dostávalo štyridsaťšesť (43 %) pacientov G‑CSF počas viac ako 192 (42,1 %) cyklov; šesťdesiatpäť (60 %) dostávalo transfúzie erytrocytového koncentrátu počas viac ako 139 cyklov (30,5 %) a päťdesiat (46 %) dostávalo trombocyty počas viac ako 159 cyklov (34,9 %). Vo farmakokinetickej štúdii u pediatrických pacientov s refraktérnymi solídnymi nádormi (pozri časť 5.2) sa na základe toxicity limitujúcej dávku prejavujúcej sa vo forme myelosupresie stanovila maximálna tolerovaná dávka (MTD) 2,0 mg/m²/deň spolu s G‑CSF a 1,4 mg/m²/deň bez G‑CSF.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní topotekánu v denných dávkach 0,5 až 1,5 mg/m²v 30‑minútovej infúzii po dobu 5 dní topotekán preukázal vysoký plazmatický klírens 62 l/hod (SD 22), čo zodpovedá približne 2/3 prietoku krvi pečeňou. Topotekán mal taktiež veľký distribučný objem, okolo 132 l (SD 57) a relatívne krátky polčas, asi 2 až 3 hodiny. Porovnanie farmakokinetických parametrov nepreukázalo žiadnu zmenu vo farmakokinetike počas podávania po dobu 5 dní. Plocha pod krivkou rástla približne proporcionálne so zvyšujúcou sa dávkou. Po opakovanom každodennom podávaní sa topotekán kumuluje v malej miere alebo sa nekumuluje vôbec a po opakovaných dávkach sa nepreukázala zmena jeho farmakokinetiky. Predklinické štúdie svedčia o tom, že viazanie topotekánu na plazmatické bielkoviny je nízke (35 %) a distribúcia medzi krvnými bunkami a plazmou bola výrazne homogénna.

Eliminácia topotekánu u človeka bola preskúmaná len čiastočne. Hlavnou cestou klírensu topotekánu bola hydrolýza laktónového kruhu za vzniku karboxylátu s otvoreným kruhom.

Metabolizmus je zodpovedný za <10 % elimináciu topotekánu. N‑demetylovaný metabolit, u ktorého sa v bunkovej analýze dokázala podobná alebo nižšia účinnosť ako u pôvodnej zložky, sa zistil v moči, plazme a stolici. Priemerný pomer AUC medzi metabolitom a pôvodnou zložkou bol nižší ako 10 % u celkového topotekánu aj topotekánu vo forme laktónového kruhu. V moči bol zistený metabolit topotekánu vznikajúci O‑glukuronidáciou a N‑demetylovaný topotekán.

Celkové vylúčené množstvo látky súvisiacej s liekom po piatich denných dávkach topotekánu bolo 71 až 76 % podanej i.v. dávky. V moči sa vylúčilo približne 51 % vo forme celkového topotekánu a 3 % sa vylúčili vo forme N‑demetylovaného topotekánu. Eliminácia celkového topotekánu stolicou predstavovala 18 %, zatiaľ čo eliminácia N‑demetylovaného topotekánu stolicou bola 1,7 %. Celkovo sa N‑demetylovaný metabolit podieľal na celkovej látke súvisiacej s liekom vylúčenej v moči a stolici v priemere menej ako 7 % (rozsah 4 až 9 %). Topotekán‑O‑glukuronid a N‑demetylovaný topotekán‑O‑glukuronid v moči predstavovali menej ako 2,0 %.

Údaje zo štúdií in vitro, v ktorých boli použité ľudské pečeňové mikrozómy naznačujú tvorbu menších množstiev N‑demetylovaného topotekánu. In vitrotopotekán neinhiboval humánne P450 enzýmy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A alebo CYP4A, neinhiboval humánne cytozolové enzýmy, a to ani dihydropyrimidín alebo xantínoxidázu.

Pri podávaní v kombinácii s cisplatinou (cisplatina v 1. deň, topotekán v 1. až 5. deň) sa klírens topotekánu v 5. deň znížil v porovnaní s 1. dňom (19,1 l/h/m²v porovnaní s 21,3 l/h/m²[n=9] (pozri časť 4.5).

Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou pečene (sérový bilirubín medzi 1,5 mg/dl a 10 mg/dl) sa v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil asi o 67 %. Polčas topotekánu sa predĺžil asi o 30 %, nedokázal sa však rozdiel v jeho distribučnom objeme. Plazmatický klírens topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy) sa u pacientov s poškodenou funkciou pečene v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil len asi o 10 %.

Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 41 až 60 ml/min) sa znížil asi o 67 % v porovnaní s kontrolnou skupinou pacientov. Distribučný objem sa mierne znížil a polčas sa zvýšil len o 14 %. U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa plazmatický klírens topotekánu znížil na 34 % hodnoty kontrolnej skupiny. Priemerný polčas vzrástol z 1,9 hodiny na 4,9 hodiny.

Niekoľko faktorov vrátane veku, telesnej hmotnosti a prítomnosti ascitu nemalo v populačnej štúdii žiadny signifikantný vplyv na celkový klírens topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).

Deti a dospievajúci

Farmakokinetika topotekánu podávaného formou 30‑minútovej infúzie počas 5 dní sa hodnotila v dvoch štúdiách. Jedna štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od 1,4 mg/m²do 2,4 mg/m²u detí (vo veku 2 až 12 rokov, n = 18), dospievajúcich (vo veku 12 až 16 rokov, n = 9) a mladých dospelých (vo veku 16 až 21 rokov, n = 9) s refraktérnymi solídnymi nádormi. Druhá štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od 2,0 mg/m²do 5,2 mg/m²u detí (n = 8), mladistvých (n = 3) a mladých dospelých (n = 3) s leukémiou. V týchto štúdiách neboli žiadne zjavné rozdiely vo farmakokinetike topotekánu medzi deťmi, dospievajúcimi a mladými dospelými pacientmi so solídnymi nádormi alebo leukémiou, ale údaje sú príliš obmedzené na vyvodenie jednoznačných záverov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe svojho mechanizmu účinku pôsobí topotekán genotoxicky in vitro na bunky cicavcov (bunky lymfómu myší a ľudské lymfocyty) a in vivo na bunky kostnej drene myší. Topotekán spôsobil u potkanov a u králikov taktiež embryofetálnu letalitu.

V štúdiách reprodukčnej toxicity s topotekánom podávaným potkanom sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu; u samíc však bola pozorovaná superovulácia a mierne zvýšený výskyt predimplantačných strát.

Karcinogénny účinok topotekánu sa nezisťoval.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina vínna (E334)

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) (E507)

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky

21 mesiacov.

Nariedený roztok

Chemická a fyzikálna stabilita roztokov bola preukázaná po dobu 30 dní pri teplote 25 °C pri normálnom svetle a 2 až 8 °C na mieste chránenom pred svetlom. Z mikrobiologického hľadiska sa produkt má použiť okamžite. Ak sa prípravok nepoužije okamžite, za podmienky a čas uchovávania zodpovedá používateľ. Liek sa môže uchovávať pri teplote 2 až 8 °C nie dlhšie ako 24 hodín pred podaním, pokiaľ roztok nebol nariedený za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

„Uchovávajte pri teplote do 25 °C“. Uchovávajte injekčnú liekovku v škatuli na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po nariedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Topotecan 1 mg/ml (1 ml) sa dodáva v 2 ml sklenenej liekovke jantárovej farby typu I uzatvorenej 13 mm flurotekovou gumovou zátkou a zapečatenej 13 mm hliníkovou plombou s modrým označením.

Topotecan 1 mg/ml (4 ml) sa dodáva v 5 ml sklenenej liekovke jantárovej farby typu I uzatvorenej 13 mm flurotekovou gumovou zátkou a zapečatenej 13 mm hliníkovou plombou s modrým označením.

Topotecan infúzny roztok je k dispozícii v škatuliach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku a 5 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Topotecan sa poskytuje ako sterilný koncentrát s obsahom 1 mg topotekánu v 1 ml roztoku a 4 mg topotekánu v 4 ml roztoku.

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo k zmene farby. Tento liek je číry žltý roztok. Ak v ňom spozorujete viditeľné čiastočky, liek sa nemá podávať. Na získanie finálnej koncentrácie 25 až 50 mikrogramov/ml pred podávaním pacientovi sa vyžaduje ďalšie riedenie 0,9% injekčným roztokom chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5% injekčným roztokom glukózy (50 mg/ml).

Musia sa dodržiavať bežné postupy pre zaobchádzanie s antikancerogénnymi liekmi a ich likvidáciu, predovšetkým:

− Rekonštitúciu lieku musí robiť len školený personál.

− Gravidné ženy nesmú pracovať s týmto liekom.

− Personál manipulujúci s týmto liekom počas rekonštitúcie musí používať ochranný odev vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.

− Všetky pomôcky použité pri aplikácii alebo čistení vrátane rukavíc sa musia uložiť do vysokorizikových odpadových vriec určených na spálenie pri vysokej teplote.

− Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa postihnuté miesto musí okamžite a dôkladne opláchnuť veľkým množstvom vody. Ak podráždenie pretrváva, poraďte sa s lekárom.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited,

Sage House,

319 Pinner Road,

North Harrow HA1 4HF,

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0418/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU