Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/04244-Z1B

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Topotecan Kabi 4 mg

prášok na infúzny koncentrát

topotekán

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Topotecan Kabi a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým ako vám podajú Topotecan Kabi

3. Ako používať Topotecan Kabi

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Topotecan Kabi

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Topotecan Kabi a na čo sa používa

Topotecan Kabi pomáha ničiť nádory. Liek vám bude podávať lekár alebo zdravotná sestra v nemocnici formou infúzie do žily (kvapkovou infúziou).

Topotecan Kabi sa používa na liečbu:

• nádoru vaječníka alebo malobunkového nádoru pľúc, ktoré sa objavili znovu po chemoterapii

• pokročilého nádoru krčka maternice, ak chirurgická liečba alebo rádioterapia nie je možná. Pri liečbe nádoru krčka maternice sa Topotecan Kabi kombinuje s ďalším liečivom nazývaným cisplatina.

Váš lekár rozhodne spolu s vami, či je liečba Topotecanom Kabi lepšia ako ďalšia liečba vašou úvodnou chemoterapiou.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám podajú Topotecan Kabi

Topotecan Kabi Vám nebude podaný:

• ak ste alergický (precitlivený) na topotekán alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak dojčíte

• ak máte príliš nízky počet krviniek. Váš lekár vám o tom bude informovať na základe výsledkov vášho posledného vyšetrenia krvi.

→ Ak sa vás niektoré z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.

Buďte zvlášť opatrný pri Topotecanu Kabi

Predtým ako vám podajú tento liek, váš lekár musí vedieť:

• ak máte akékoľvek problémy s obličkami alebo pečeňou. Možno bude potrebné, aby vám upravili dávku Topotecanu Kabi.

• ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť

• ak plánujete splodiť dieťa

Topotecan Kabi môže poškodiť dieťa počaté pred liečbou, počas liečby alebo krátko po liečbe. Mali by ste používať účinnú metódu antikoncepcie.Poraďte sa so svojím lekárom.

→ Ak sa vás niektoré z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.

Iné liek a Topotecan Kabi

Ak teraz užívatealebo ste v poslednom čase užívali daľšie lieky, vrátane akýchkoľvek rastlinných prípravkov alebo liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to svojmu lekárovi.

Nezabudnite oznámiť svojmu lekárovi, ak začnete užívať akékoľvek iné lieky počas liečby Topotecanom Kabi.

Používanie Topotecanu Kabi s jedlom a nápojmi

Interakcia medzi Topotecanom Kabi a alkoholom nie je známa. Poraďte sa však so svojím lekárom, či je požívanie alkoholu pre Vás vhodné.

Tehotenstvo a dojčenie

Topotecan Kabi sa neodporúča pre tehotné ženy. Môže poškodiť dieťa, ak bolo počaté pred liečbou, počas liečby alebo krátko po liečbe. Musíte používať účinný spôsob antikoncepcie. Poraďte sa so svojím lekárom. Nepokúšajte sa otehotnieť/splodiť dieťa, pokiaľ vám lekár nepovie, že to je bezpečné.

Mužskí pacienti, ktorí si prajú splodiť dieťa, by mali požiadať svojho lekára o radu pri plánovaní rodiny alebo liečby. Ak počas liečby dôjde k otehotneniu, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Počas liečby Topotecanom Kabi nedojčite.Nezačnite znovu dojčiť, pokiaľ vám lekár nepovie, že to je bezpečné.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Topotecan Kabi môže vyvolať u ľudí pocit únavy.

Ak sa cítite unaveny alebo slabý, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje.

3. Ako používať Topotecan Kabi

Dávku Topotecanu Kabi, ktorú vám budú podávať, vypočíta váš lekár na základe:

• veľkosti vášho tela (telesný povrch meraný v štvorcových metroch)

• výsledkov krvných vyšetrení vykonaných pred liečbou

• ochorenia, ktoré sa lieči.

Zvyčajná dávka

• pri nádore vaječníka a malobunkovom nádore pľúc: 1,5 mg na štvorcový meter telesného povrchu na deň.

• pri nádore krčka maternice: 0,75 mg na štvorcový meter telesného povrchu na deň.

Pri liečbenádoru krčka maternice sa Topotecan Kabi kombinuje s iným liekom nazývaným cisplatina. Váš lekár vám odporučí správnu dávku cisplatiny.

Ako sa podáva Topotecan Kabi

Vhodnú dávku Topotecanu Kabi Vám podá lekár alebo zdravotná sestraformou infúzie (kvapkovou infúziou). Zvyčajne sa podáva ako infúzia do ruky trvajúca viac ako 30 minút.

• Na liečbu nádoru vaječníka a malobunkového nádoru pľúc vám budú podávať infúziu jedenkrát denne počas 5 dní.

• Na liečbu nádoru krčka maternice vám budú podávať infúziu jedenkrát denne počas 3 dní.

Pri všetkých druhoch nádorov sa tieto schémy liečby za normálnych okolností budú opakovať každé tri týždne.

Liečba sa môže odlišovať v závislosti od výsledkov vašich pravidelných krvných testov.

Ukončenie liečby

Váš lekár rozhodne, kedy ukončiť liečbu.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Závažné vedľajšie účinky: informujte o nich svojho lekára

Tieto veľmi časté vedľajšie účinky môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôbliečených Topotecanom Kabi.

• Príznaky infekcie: Topotecan Kabi môže znižovať počet bielych krviniek a znižovať vašu odolnosť voči infekcii. To môže dokonca ohrozovať život. Medzi príznaky patrí:

• horúčka

• závažné zhoršenie vášho celkového stavu

• lokálne príznaky, ako je bolesť hrdla alebo problémy s močením (napríklad pocit pálenia pri močení, čo môže byť infekcia močových ciest)

• príležitostne silná bolesť brucha, horúčka a prípadne aj hnačka (zriedkavo s krvou) môžu byť prejavmi zápalu čriev (kolitída).

Tento zriedkavývedľajší účinok môže postihovať menej ako 1 z 1 000 osôbliečených Topotecanom Kabi.

• Zápal pľúc (intersticiálna choroba pľúc): Najvyššie riziko vám hrozí vtedy, ak máte jestvujúce ochorenie pľúc, podstúpili ste liečbu ožarovania pľúc alebo ste v minulosti užívali lieky, ktoré spôsobili poškodenie pľúc. Medzi príznaky patrí:

• ťažkosti s dýchaním

• kašeľ

• horúčka.

→ Ak sa u vás prejavia akékoľvek príznaky týchto zdravotných ťažkostí, okamžite to povedzte svojmu lekárovi, pretože môžete potrebovať hospitalizáciu.

Veľmi časté vedľajšie účinky

Tieto môžu postihovať viacako 1 z 10 osôbliečených Topotecanom Kabi:

• pocit celkovej slabosti a únavy (prechodná anémia). V niektorých prípadoch môžete potrebovať transfúziu krvi.

• neobvyklá tvorba modrín alebo krvácanie spôsobené znížením počtu krvných doštičiek v krvi. To môže viesť k závažnému krvácaniu z relatívne malých poranení, ako je malá rezná ranka. Zriedkavo to môže viesť k závažnému krvácaniu (hemorágia). Poraďte sa so svojím lekárom, ako minimalizovať riziko krvácania.

• úbytok telesnej hmotnosti a nechutenstvo (anorexia); vyčerpanosť; slabosť;

• nevoľnosť (nauzea), vracanie; hnačka; bolesť žalúdka; zápcha

• zápal a vredy v ústnej dutine, na jazyku alebo na ďasnách

• vysoká telesná teplota (horúčka)

• vypadávanie vlasov

Časté vedľajšie účinky

Tieto môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôbliečených Topotecanom Kabi:

• alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti (zahrňujúce kožnú vyrážku)

• žltá koža

• pocit svrbenia

• pocit „nezdravia“

Zriedkavé vedľajšie účinky

Tieto môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôbliečených Topotecanom Kabi.

• závažné alergické alebo anafylaktické reakcie

• opuch spôsobený nahromadením tekutiny (angioedém)

• mierna bolesť a zápal v mieste podania injekcie

• svrbiaca vyrážka (alebo žihľavka).

Ak sa liečite na nádor krčka maternice, môžu sa u vás objaviť vedľajšie účinky ďalšieho lieku (cisplatiny), ktorý vám budú podávať spolu s Topotecanom Kabi. Tieto účinky sú popísané v písomnej informácii pre používateľa pre cisplatinu.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Topotecan Kabi

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte Topotecan Kabi po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a injekčnej liekovke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

Nepoužívajte Topotecan Kabi, ak sa po rekonštitúcii/zriedení objavia niektoré viditeľné znaky poškodenia lieku.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Topotecan Kabi obsahuje

• Liečivo je topotekán. Každá injekčná liekovka obsahuje hydrochlorid topotekánu, čo zodpovedá 4 mg topotekánu.

• Ďalšie zložky sú: manitol (E421), kyselina tartarová (E334), kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH), hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH).

Ako vyzerá Topotecan Kabi a obsah balenia

Topotecan Kabi je dostupný vo forme svetložltého až zelenkastého lyofilizovaného prášku v čírych, bezfarebných injekčných liekovkách z tubulárnehoskla typu I uzatvorených fluorotekovými lyotekovými gumovými zátkami a utesnených hliníkovými odklápacími viečkami.

Topotecan Kabi je dostupný v balení obsahujúcom 1 injekčnú liekovku alebo 5 injekčných liekoviek. Každá injekčná liekovka môže byť zabalená do sťahovacej fólie a môže/nemusí byť zabalená v obale z plastickej hmoty.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Každá injekčná liekovka obsahuje hydrochlorid topotekánu, čo zodpovedá 4 mg topotekánu.

Pred infúziou treba prášok rekonštituovať a zriediť.

Prášok v injekčnej liekovke poskytuje 1 mg liečiva na ml, keď sa rekonštituuje podľa odporúčania.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU35 0NF

Spojené kráľovstvo

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko	Topotecan Kabi 4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösungskonzentrats
Belgicko	Topotecan Kabi 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Bulharsko	Topotecan Kabi 4 mg Πpax зa концентpaт зa инфyзионен paзвop
Cyprus	Topotecan Kabi 4 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Česká republika	Topotecan Kabi 4 mg, prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku
Nemecko	Topotecan Kabi 4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösungskonzentrats
Dánsko	Topotecan Kabi
Estónsko	Topotecan Kabi 4 mg
Grécko	Topotecan Kabi 4 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Španielsko	Topotecan Kabi 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
Fínsko	Topotecan Fresenius Kabi 4 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Francúzsko	Topotecan Kabi 4 mg poudre pour solution á diluer pour perfusion
Maďarsko	Topotecan Kabi 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
Írsko	Topotecan 4 mg powder for concentrate for solution for infusion
Taliansko	Topotecan Kabi 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
Lotyšsko	Topotecan Kabi 4 mg pulveris infuziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
Litva	Topotecan Kabi 4 mg milteliai koncentratui infuziniam tirpalui
Luxembursko	Topotecan Kabi 4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösungskonzentrats
Holandsko	Topotecan Kabi, 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Nórsko	Topotecan Kabi 4 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, opplØsning
Poľsko	Topotecan Kabi
Portugalsko	Topotecano Kabi
Rumunsko	Topotecan Kabi 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Švédsko	Topotecan Fresenius Kabi 4 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Slovinsko	Topotekan Kabi 4 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Slovenská republika	Topotecan Kabi 4 mg
Spojené kráľovstvo	Topotecan 4 mg powder for concentrate for solution for infusion

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v máji 2015.

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Pokyny ako rekonštituovať, uchovávať a likvidovať Topotecan Kabi

Rekonštitúcia

Topotecan Kabi 4 mg prášok na infúzny koncentrát sa má rekonštituovať so 4 ml vody na injekciu, aby poskytoval 1 mg topotekánu na ml.

Je potrebné ďalšie riedenie. Na dosiahnutie výslednej koncentrácie medzi 25 a 50 mikrogramami na ml sa má príslušný objem rekonštituovaného roztoku zriediť buďs 0,9 % intravenóznou infúziou chloridu sodného alebos 5 % intravenóznou infúziou glukózy.

Uchovávanie pripraveného roztoku

Rekonštituované roztoky

Liek sa má použiť okamžite po rekonštitúcii, pretože neobsahuje žiadne antibakteriálne konzervačné látky.

Zriedené roztoky

Fyzikálnochemická stabilita lieku po zriedení v odporúčaných infúznych roztokoch (pozri časť 6.6) sa stanovila na 48 hodín pri 2 °C až 8 °C a 25 C.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Zaobchádzanie s liekom a likvidácia

Je potrebné dodržiavať štandardné postupy pre správne zaobchádzanie s antikancerogénnymi liekmi a ich likvidáciu, predovšetkým:

• Personál má byť vyškolený v rekonštitúcii lieku.

• Gravidné ženy nemajú pracovať s týmto liekom.

• Personál zaobchádzajúci s týmto liekom má počas rekonštitúcie používať ochranný odev, vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.

• Všetky pomôcky použité pri podávaní alebo čistení, vrátane rukavíc, sa majú odložiť do vriec určených na likvidáciu vysoko rizikového odpadu na spálenie pri vysokej teplote.

• Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa postihnuté miesto musí okamžite opláchnuť veľkým množstvom vody.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/04244-Z1B

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Topotecan Kabi 4 mg

prášok na infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 4 mg topotekánu (vo forme hydrochloridu). Každý ml rekonštituovaného roztoku obsahuje 1 mg topotekánu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát.

Svetložltý až zelenkavý prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Topotekán v monoterapii je indikovaný na liečbu:

• pacientov s metastázujúcim karcinómom ovária po zlyhaní liečby prvej línie alebo následnej liečby.

• pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc (SCLC), u ktorých sa opakovaná liečba režimom prvej línie nepovažuje za vhodnú (pozri časť 5.1).

Topotekán v kombinácii s cisplatinou je indikovaný pre pacientky s karcinómom cervixu recidivujúcim po rádioterapii a pre pacientky s ochorením stupňa IVB. U pacientov s predchádzajúcou expozíciou cisplatine je potrebné dlhotrvajúce obdobie bez liečby na odôvodnenie liečby touto kombináciou (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podávania

Topotekán sa má používať len na pracoviskách špecializovaných na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapie (pozri časť 6.6).

Topotekán sa musí rekonštituovať a pred použitím ďalej zriediť (pozri časť 6.6).

Dávkovanie

Keď sa používa v kombinácii s cisplatinou, je potrebné preštudovať kompletné preskripčné informácie pre cisplatinu.

Pred podaním prvého cyklu liečby topotekánom musia mať pacienti východiskový počet neutrofilov ≥ 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l a hladinu hemoglobínu ≥ 9 g/dl (po transfúzii, ak je potrebná).

Karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc

Úvodná dávka

Odporúčaná dávka topotekánu je 1,5 mg/m² telesného povrchu/ /deň podávaná v intravenóznej infúzii po dobu viac ako 30 minút denne počas piatich po sebe nasledujúcich dní s intervalom tri týždne medzi začiatkom každého cyklu. Liečba, pokiaľ je dobre znášaná, môže pokračovať až do progresie ochorenia (pozri časti 4.8 a 5.1).

Následné dávky

Topotekán sa nemá podávať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov ≥ 1 x 10⁹/l, počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l a hladina hemoglobínu ≥ 9 g/dl (po transfúzii, ak je potrebná).

Štandardná onkologická prax pre zvládnutie neutropénie je buď podanie topotekánu s inými liekmi (napr. G‑CSF) alebo zníženie dávky na udržanie počtu neutrofilov.

Ak sa u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 10⁹/l) trvajúca sedem alebo viac dní alebo ťažká neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou alebo u pacientov, u ktorých sa liečba oneskorila kvôli neutropénii, rozhodne o znížení dávky, dávka sa má znížiť o 0,25 mg/m²/deň na 1,25 mg/m²/deň (alebo následne znížiť na 1,0 mg/m²/deň, ak je to nevyhnutné).

Dávky sa majú taktiež znížiť, ak počet trombocytov klesne pod 25 x 10⁹/l. V klinických skúšaniach sa topotekán vysadil, ak sa dávka znížila na 1,0 mg/m² a na zvládnutie nežiaducich účinkov bolo potrebné ďalšie zníženie dávky.

Karcinóm cervixu

Úvodná dávka

Odporúčaná dávka topotekánu je 0,75 mg/m²/deň podávaná formou 30-minútovej intravenóznej infúzie denne v 1., 2. a 3. deň. Cisplatina sa podáva formou intravenóznej infúzie v 1. deň v dávke 50 mg/m²/deň a po dávke topotekánu. Táto liečebná schéma sa opakuje každých 21 dní počas šiestich cyklov alebo do progresie ochorenia.

Následné dávky

Topotekán sa nemá podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov vyšší ako alebo rovnajúci sa 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytov vyšší ako alebo rovnajúci sa 100 x 10⁹/l a hladina hemoglobínu vyššia ako alebo rovnajúca sa 9 g/dl (po transfúzii, ak je potrebná).

Štandardná onkologická prax pre zvládnutie neutropénie je buď podanie topotekánu s inými liekmi (napr. G‑CSF) alebo zníženie dávky na udržanie počtu neutrofilov.

Ak sa u pacientov, u ktorých sa vyskytne ťažká neutropénia (počet neutrofilov menej ako 0,5 x 10⁹/l) trvajúca sedem alebo viac dní alebo ťažká neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou alebo u pacientov, u ktorých sa liečba oneskorila kvôli neutropénii, rozhodne o znížení dávky, dávka sa má znížiť o 20 % na 0,60 mg/m²/deň pre ďalšie cykly (alebo následne znížiť na 0,45 mg/m²/deň, ak je to nevyhnutné).

Dávky sa majú znížiť podobným spôsobom, ak počet trombocytov klesne pod 25 x 10⁹/l.

Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

Monoterapia (karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc)

U pacientov s klírensom kreatinínu < 20 ml/min nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre stanovenie odporúčanej dávky. Obmedzené informácie naznačujú, že u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa má dávka znížiť. Odporúčaná dávka topotekánu v monoterapii u pacientov s karcinómom ovária alebo malobunkovým karcinómom pľúc a s klírensom kreatinínu medzi 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m²/deň počas piatich po sebe nasledujúcich dní.

Kombinovaná liečba (karcinóm cervixu)

V klinických štúdiách s topotekánom v kombinácii s cisplatinou na liečbu karcinómu cervixu sa liečba začala len u pacientov so sérovým kreatinínom nižším ako alebo rovnajúcim sa 1,5 mg/dl. Ak počas kombinovanej liečby topotekánom/cisplatinou sérový kreatinín prekročí 1,5 mg/dl, odporúča sa preštudovať si kompletné preskripčné informácie týkajúce sa zníženia dávky cisplatiny/pokračovania v podávaní cisplatiny. Ak sa cisplatina vysadí, nie sú k dispozícii dostatočné údaje týkajúce sa pokračovania v monoterapii topotekánom u pacientov s karcinómom cervixu.

Pediatrická populácia

Skúsenosti u detí sú obmedzené, preto nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie pre liečbu pediatrických pacientov topotekánom (pozri časti 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Topotekán je kontraindikovaný

• u pacientov, ktorí majú v anamnéze závažnú precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok

• u pacientok, ktoré dojčia (pozri časť 4.6)

• u pacientov, ktorí majú už pred začiatkom prvého cyklu závažný útlm kostnej drene, čoho dôkazom je východiskový počet neutrofilov < 1,5 x 10⁹/l a/alebo počet trombocytov < 100 x 10⁹/l.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hematologická toxicita je závislá od dávky a pravidelne sa má monitorovať kompletný krvný obraz vrátane počtu trombocytov (pozri časť 4.2).

Tak ako iné cytotoxické lieky, aj topotekán môže spôsobiť závažnú myelosupresiu. U pacientov liečených topotekánom sa zaznamenala myelosupresia, ktorá vedie k sepse a náhlym úmrtiam v dôsledku sepsy (pozri časť 4.8).

Neutropénia indukovaná topotekánom môže zapríčiniť neutropenickú kolitídu. V klinických skúšaniach s topotekánom sa zaznamenali náhle úmrtia v dôsledku neutropenickej kolitídy. U pacientov, u ktorých sa prejavuje horúčka, neutropénia a zodpovedajúci typ bolesti brucha, sa má zvážiť možnosť neutropenickej kolitídy.

Topotekán bol spájaný s hláseniami intersticiálnej choroby pľúc (interstitial lung disease, ILD), z ktorých niektoré boli fatálne (pozri časť 4.8). K rizikovým faktorom patrí ILD v anamnéze, pľúcna fibróza, rakovina pľúc, vystavenie hrudníka radiácii a používanie pneumotoxických látok a/alebo faktory stimulujúce kolónie. U pacientov je potrebné sledovať pľúcne symptómy, ktoré svedčia o ILD (napr. kašeľ, horúčka, dyspnoe a/alebo hypoxia) a podávanie topotekánu sa má prerušiť, ak je potvrdená nová diagnóza ILD.

Topotekán v monoterapii a topotekán v kombinácii s cisplatinou je často spojený s klinicky významnou trombocytopéniou. Toto sa má vziať do úvahy pri predpisovaní topotekánu, napr. v prípade, keď sa zvažuje liečba u pacientov vystavených zvýšenému riziku krvácania z nádoru.

U pacientov so slabým výkonnostným stavom (PS > 1) je možné očakávať nižšiu mieru odpovede a zvýšený výskyt komplikácií, ako je horúčka, infekcia a sepsa (pozri časť 4.8). Je dôležité presne zhodnotiť výkonnostný stav v čase podávania liečby, aby sa zabezpečilo, že u pacientov nedošlo k zhoršeniu na výkonnostný stav 3.

Nie sú k dispozícii dostatočné skúsenosti s používaním topotekánu u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min) alebo so závažnou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín ≥ 10 mg/dl) v dôsledku cirhózy. U týchto skupín pacientov sa neodporúča používať topotekán.

Malému počtu pacientov s poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín medzi 1,5 až 10 mg/dl) sa podával intravenózny topotekán v dávke 1,5 mg/m² počas piatich dní každé tri týždne. Pozorovalo sa zníženie klírensu topotekánu. Avšak pre stanovenie odporúčanej dávky pre túto skupinu pacientov nie sú k dispozícii dostatočné údaje.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne in vivo farmakokinetické interakčné štúdie u ľudí.

Topotekán neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2). V populačnej štúdii s intravenóznym topotekánom sa nedokázalo, že by súčasné podávanie granisetrónu, ondansetrónu, morfínu alebo kortikosteroidov malo významný vplyv na farmakokinetiku celkového topotekánu (aktívnej a neaktívnej formy).

Ak sa topotekán kombinuje s inými chemoterapeutikami, môže byť potrebné zníženie dávok každého lieku na zlepšenie ich vzájomnej znášanlivosti. Pri kombinovaní s platinovými preparátmi však existuje interakcia závislá od poradia a od toho, či sa platinový preparát podáva v 1. alebo 5. deň dávkovania topotekánu. Ak sa cisplatina alebo karboplatina podáva v 1. deň dávkovania topotekánu, musí sa podať nižšia dávka každého jednotlivého lieku na zlepšenie ich znášanlivosti v porovnaní s dávkou každého preparátu, ktorá sa môže podať, keď sa platinový preparát podá v 5. deň dávkovania topotekánu.

Keď sa topotekán (0,75 mg/m²/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní) a cisplatina (60 mg/m²/deň v 1. deň) podávali 13 pacientkám s karcinómom ovária, v 5. deň sa pozorovalo mierne zvýšenie AUC (12 %, n = 9) a C_max (23 %, n = 11). Tento vzostup pravdepodobne nie je klinicky významný.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, keď je niektorý z partnerov liečený topotekánom, musí byť odporučená účinná antikoncepčná metóda.

Ženy v reprodukčnom veku

V predklinických štúdiách sa preukázalo, že topotekán spôsobuje embryofetálnu letalitu a malformácie (pozri časť 5.3). Rovnako ako iné cytotoxické lieky, aj topotekán môže spôsobiť poškodenie plodu, a preto sa má ženám vo fertilnom veku odporučiť, aby počas liečby topotekánom neotehotneli.

Gravidita

Ak sa topotekán používa počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas liečby topotekánom, pacientka musí byť upozornená na možné riziká pre plod.

Laktácia

Topotekán je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3). Na začiatku liečby sa má dojčenie prerušiť, hoci nie je známe, či sa topotekán vylučuje do materského mlieka u ľudí.

Fertilita

V štúdiách reprodukčnej toxicity u potkanov sa nepozorovali žiadne účinky na fertilitu samcov alebo samíc (pozri časť 5.3). Avšak rovnako ako iné cytotoxické lieky, aj topotekán je genotoxický a vplyv na fertilitu, vrátane samčej fertility, nemožno vylúčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Opatrnosť je však potrebná pri vedení vozidla alebo obsluhovaní strojov, ak vyčerpanosť a asténia pretrvávajú.

4.8 Nežiaduce účinky

V skúšaniach, ktoré sa zaoberali určovaním dávky a zahŕňali 523 pacientok s relapsom ovariálneho karcinómu a 631 pacientov s relapsom malobunkového karcinómu pľúc, toxicitou monoterapie topotekánom, ktorá limitovala dávku, bola hematologická toxicita. Táto toxicita bola predvídateľná a reverzibilná. Nezistili sa žiadne príznaky kumulatívnej hematologickej alebo nehematologickej toxicity.

Profil nežiaducich udalostí topotekánu podávaného v kombinácii s cisplatinou v klinických skúšaniach s karcinómom cervixu sa zhoduje s profilom pozorovaným pri monoterapii topotekánom. Celková hematologická toxicita je nižšia u pacientov liečených topotekánom v kombinácii s cisplatinou v porovnaní s monoterapiou topotekánom, avšak vyššia ako pri podávaní samotnej cisplatiny.

Pri podávaní topotekánu v kombinácii s cisplatinou sa pozorovali ďalšie nežiaduce udalosti, tieto udalosti sa však pozorovali pri monoterapii cisplatinou a nepripisujú sa topotekánu. Úplný zoznam nežiaducich udalostí spojených s používaním cisplatiny je potrebné preštudovať v preskripčných informáciách pre cisplatinu.

Zjednotené údaje o bezpečnosti monoterapie topotekánom sú uvedené nižšie.

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a absolútnej frekvencie (všetky hlásené udalosti). Frekvencie sú definované ako: veľmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); menej časté ( 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), vrátane izolovaných hlásení a neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: febrilná neutropénia, neutropénia (pozri poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu), trombocytopénia, anémia, leukopénia

Časté: pancytopénia

Neznáme: závažné krvácanie (súvisiace s trombocytopéniou)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavé: intersticiálna choroba pľúc (niektoré prípady boli smrteľné)

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: nauzea, dávenie a hnačka (všetky tieto nežiaduce udalosti môžu byť závažné), zápcha, bolesť brucha¹, mukozitída

¹Bol hlásený výskyt neutropenickej kolitídy, vrátane smrteľnej neutropenickej kolitídy, ako komplikácie topotekánom vyvolanej neutropénie (pozri časť 4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: alopécia

Časté: pruritus

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: anorexia (ktorá môže byť závažná)

Infekcie a nákazy

Veľmi časté: infekcia

Časté: sepsa²

²U pacientov liečených topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku sepsy (pozri časť 4.4)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: pyrexia, asténia, únava

Časté: malátnosť

Veľmi zriedkavé: extravazácia³

³Extravazácia bola hlásená veľmi zriedkavo. Reakcie boli mierne a zvyčajne nevyžadovali špecifickú liečbu.

Poruchy imunitného systému

Časté: hypersenzitívna reakcia zahŕňajúca vyrážku

Zriedkavé: anafylaktická reakcia, angioedém, urtikária

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: hyperbilirubinémia

Vyššie uvedené nežiaduce udalosti sa môžu vyskytovať s vyššou frekvenciou u pacientov, ktorí majú celkovo zlý zdravotný stav (pozri časť 4.4).

Nižšie uvedené frekvencie spojené s hematologickými a nehematologickými nežiaducimi účinkami predstavujú hlásenia nežiaducich účinkov, ktoré sa považujú za súvisiace/možno súvisiace s liečbou topotekánom.

Hematologické

Neutropénia: Závažná neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 10⁹/l) bola pozorovaná počas 1. cyklu u 55 % pacientov, u 20 % pacientov pretrvávala ≥ sedem dní a celkovo bola zaznamenaná u 77 % pacientov (v 39 % cyklov). V súvislosti so závažnou neutropéniou sa vyskytla horúčka alebo infekcia u 16 %pacientov počas 1. cyklu a celkovo u 23 % pacientov (v 6 % cyklov). Medián doby do nástupu závažnej neutropénie bol deväť dní a medián trvania bol sedem dní. Závažná neutropénia pretrvávala dlhšie ako sedem dní celkovo v 11 % cyklov. V skupine všetkých pacientov liečených v klinických skúšaniach (vrátane pacientov so závažnou neutropéniou a tých, u ktorých sa nevyvinula závažná neutropénia) sa u 11 % pacientov (v 4 % cyklov) vyvinula horúčka a u 26 % pacientov (v 9 % cyklov) sa vyvinula infekcia. Okrem toho u 5 % všetkých liečených pacientov (v 1 % cyklov) sa vyvinula sepsa (pozri časť 4.4).

Trombocytopénia: Závažná trombocytopénia (počet trombocytov menej ako 25 x 10⁹/l) u 25 % pacientov (v 8 % cyklov); stredne závažná (počet trombocytov vrozmedzí 25,0 až 50,0 x 10⁹/l) u 25 % pacientov (v 15 % cyklov). Medián doby do nástupu závažnej trombocytopénie bol 15. deň a medián trvania bol päť dní. Transfúzie trombocytov sa podávali v 4 % cyklov. Hlásenia o významných následkoch v súvislosti s trombocytopéniou, vrátane náhlych úmrtí v dôsledku krvácania z nádoru, boli zriedkavé.

Anémia: Stredne závažná až závažná anémia (Hb ≤ 8,0 g/dl) u 37 % pacientov (v 14 % cyklov). Transfúzie červených krviniek sa podávali u 52 % pacientov (v 21 % cyklov).

Nehematologické

Často hlásené nehematologické účinky boli gastrointestinálne, ako je nauzea (52 %), vracanie (32 %) a hnačka (18 %), zápcha (9 %) a mukozitída (14 %). Incidencia závažnej (3. alebo 4. stupňa) nauzey bola 4 %, vracania 3 %, hnačky 2 % a mukozitídy 1 %.

U 4 % pacientov bola hlásená aj mierna bolesť brucha.

Vyčerpanosť sa pozorovala približne u 25 % pacientov a asténia u 16 % pacientov liečených topotekánom. Incidencia závažnej (3. a 4. stupňa) vyčerpanosti bola 3 % a asténie 3 %.

Celková alebo výrazná alopécia sa pozorovala u 30 % pacientov a čiastočná alopécia u 15 % pacientov.

Ďalšie závažné udalosti, ktoré sa vyskytovali u pacientov a boli zaznamenané ako súvisiace alebo možno súvisiace s liečbou topotekánom, boli anorexia (12 %), malátnosť (3 %) a hyperbilirubinémia (1 %).

Zriedkavo sa hlásili hypersenzitívne reakcie vrátane vyrážky, urtikárie, angioedému a anafylaktických reakcií. V klinických skúšaniach sa vyrážka zaznamenala u 4 % pacientov a pruritus u 1,5 % pacientov.

4.9 Predávkovanie

Neexistuje žiadne známe antidotum pri predávkovaní topotekánom. Predpokladá sa, že hlavnými komplikáciami predávkovania sú supresia kostnej drene a mukozitída.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné cytostatiká, ATC kód: L01XX17.

Spôsob účinku:

Protinádorová aktivita topotekánu zahŕňa inhibíciu topoizomerázy‑Ι, enzýmu, ktorý je zapojený do replikácie DNA tým, že uvoľňuje torzné napätie vznikajúce bezprostredne pred začiatkom replikácie. Topotekán inhibuje topoizomerázu‑I tým, že stabilizuje kovalentný komplex medzi enzýmom a štiepeným vláknom DNA, ktorý je sprostredkovateľom katalytického mechanizmu. Bunkovým následkom inhibície topoizomerázy‑Ι topotekánom je indukcia jednovláknových zlomov DNA spojených s proteínmi.

Klinická účinnosť a bezpečnosť:

Recidivujúci karcinóm ovária

V porovnávacej štúdii s topotekánom a paklitaxelom u pacientov predtým liečených na ovariálny karcinóm chemoterapiou obsahujúcou platinu (n = 112 a 114, v uvedenom poradí) bola miera odpovede (95 % IS) 20,5 % (13 %, 28 %) oproti 14 % (8 %, 20 %) a medián doby do progresie 19 týždňov oproti 15 týždňom (pomer rizika 0,7 [0,6; 1,0]) pre topotekán a paklitaxel. Medián celkového prežívania bol 62 týždňov pre topotekán oproti 53 týždňom pre paklitaxel (pomer rizika 0,9 [0,6; 1,3]).

Miera odpovede v celom programe ovariálneho karcinómu (n = 392, všetci pacienti boli predtým liečení cisplatinou alebo cisplatinou a paklitaxelom) bola 16 %. Medián doby do progresie v klinických skúšaniach bol 7,6‑11,6 týždňov. U refraktérnych pacientov alebo u pacientov s relapsom v priebehu 3 mesiacov po liečbe cisplatinou (n = 186) bola miera odpovede 10 %.

Tieto údaje sa majú vyhodnocovať v kontexte celkového profilu bezpečnosti lieku, obzvlášť čo sa týka významnej hematologickej toxicity (pozri časť 4.8).

Doplnková retrospektívna analýza sa uskutočnila na základe údajov od 523 pacientov s relapsom ovariálneho karcinómu. Celkovo sa pozorovalo 87 kompletných a čiastočných odpovedí, pričom 13 z nich sa vyskytovalo v priebehu 5. a 6. cyklu a neskôr sa vyskytli 3. Z pacientov, ktorí dostali viac ako 6 cyklov liečby, 91 % skončilo štúdiu podľa plánu alebo boli liečení až do progresie ochorenia, pričom len 3 % pacientov bolo vylúčených pre nežiaduce udalosti.

Recidivujúci SCLC

Štúdia fázy III (štúdia 478) porovnala perorálny topotekán plus najlepšia podporná starostlivosť [Best Supportive Care - BSC] [n = 71] so samotnou BSC [n = 70] u pacientov s relapsom po liečbe prvej línie (medián doby do progresie ochorenia [TTP] od liečby prvej línie: 84 dní pre perorálny topotekán + BSC, 90 dní pre BSC), a pre ktorých sa opakovaná liečba intravenóznouchemoterapiou nepokladala za vhodnú. Skupina s perorálne podávaným topotekánom plus BSC zaznamenala štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania v porovnaní so skupinou so samotným BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený pomer rizika pre skupinu s perorálne podávaným topotekánom plus BSC v pomere ku skupine so samotným BSC bol 0,64 (95 % IS: 0,45, 0,90). Medián prežívania u pacientov liečených topotekánom + BSC bol 25,9 týždňov [95 % IS: 18,3, 31,6] v porovnaní s 13,9 týždňami [95 % IS: 11,1, 18,6] u pacientov liečených samotnou BSC [p = 0,0104].

Hlásenia pacientov pri nezaslepenom hodnotení preukázali stály trend zlepšovania príznakov pre perorálny topotekán + BSC.

Jedna štúdia fázy 2 (štúdia 065) a jedna štúdia fázy 3 (štúdia 396) sa uskutočnili za účelom vyhodnotenia účinnosti perorálneho topotekánu oproti intravenóznemu topotekánu u pacientov s relapsom ≥ 90 dní po ukončení jedného režimu chemoterapie (pozri tabuľku 1). Perorálny a intravenózny topotekán sa spájal s podobným zmiernením príznakov u pacientov s recidivujúcim senzitívnym SCLC v hláseniach pacientov na nezaslepenej stupnici hodnotenia príznakov v každej z týchto dvoch štúdií.

Tabuľka 1. Súhrn prežitia, miery odpovede a doby do progresie u pacientov so SCLC liečených perorálnym topotekánom alebo intravenóznym topotekánom

	Štúdia 065		Štúdia 396
	Perorálny topotekán	Intravenózny topotekán	Perorálny topotekán	Intravenózny topotekán
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Medián prežívania (týždne) (95 % IS)	32,3 (26,3, 40,9)	25,1 (21,1, 33,0)	33,0 (29,1, 42,4)	35,0 (31,0, 37,1)
Pomer rizika (95 % IS)	0,88 (0,59, 1,31)		0,88 (0,7, 1,11)
Miera odpovede (%) (95 % IS)	23,1 (11,6, 34,5)	14,8 (5,3, 24,3)	18,3 (12,2, 24,4)	21,9 (15,3, 28,5)
Rozdiel v miere odpovede (95 % IS)	8,3 (-6,6, 23,1)		-3,6 (-12,6, 5,5)
Medián doby do progresie (týždne) (95 % IS)	14,9 (8,3, 21,3)	13,1 (11,6, 18,3)	11,9 (9,7, 14,1)	14,6 (13,3, 18,9)
Pomer rizika (95 % IS)	0,90 (0,60, 1,35)		1,21 (0,96, 1,53)

N = celkový počet liečených pacientov.

IS = Interval spoľahlivosti.

V ďalšom randomizovanom skúšaní fázy III, ktoré porovnávalo i.v. topotekán s cyklofosfamidom, Adriamycínom (doxorubicínom) a vinkristínom (CAV) u pacientov s recidivujúcim, senzitívnym SCLC, bola celková miera odpovede 24,3 % pre topotekán v porovnaní s 18,3 % pre skupinu CAV. Medián doby do progresie ochorenia bol v oboch skupinách podobný (13,3 týždňov a 12,3 týždňov). Medián prežívania bol pre dve skupiny 25,0 a 24,7 týždňov. Pomer rizika pre prežívanie i.v. topotekánu oproti CAV bol 1,04 (95 % IS: 0,78 ‑ 1,40).

Miera odpovede na topotekán v kombinovanom programe zameranom na malobunkový karcinóm pľúc (n = 480) u pacientov s recidivujúcim ochorením senzitívnym na liečbu prvej línie bola 20,2 %. Medián prežívania bol 30,3 týždňov (95 % IS: 27,6, 33,4).

U populácie pacientov s refraktérnym SCLC (pacienti, ktorí nereagujú na liečbu prvej línie) bola miera odpovede na topotekán 4,0 %.

Karcinóm cervixu

V randomizovanom, porovnávacom skúšaní fázy III uskutočnenom Gynekologickou onkologickou skupinou („Gynaecological Oncology Group“, GOG 0179) sa topotekán plus cisplatina (n = 147) porovnával so samotnou cisplatinou (n = 146) na liečbu histologicky potvrdeného pretrvávajúceho, recidivujúceho karcinómu cervixu alebo karcinómu cervixu stupňa IVB, kde sa kuratívna liečba chirurgickým zákrokom a/alebo rádioterapiou nepokladala za vhodnú. Topotekán plus cisplatina mali štatisticky významný prínos v celkovom prežívaní v porovnaní s monoterapiou cisplatinou po úprave na priebežné analýzy (Log-rank p = 0,033).

Výsledky zo štúdie GOG-0179

ITT populácia
	Cisplatina 50 mg/m2 v 1. deň každých 21 dní	Cisplatina 50 mg/m2 v 1. deň + Topotekán 0,75 mg/m2 v prvé 3 dni každých 21 dní
Prežívanie (mesiace)	(n= 146)	(n = 147)
Medián (95 % IS)	6,5 (5,8, 8,8)	9,4 (7,9, 11,9)
Pomer rizika (95 % IS)	0,76 (0,59 – 0,98)
Log rank p-hodnota	0,033
Pacienti bez predchádzajúcej chemorádioterapie cisplatinou
	Cisplatina	Topotekán/Cisplatina
Prežívanie (mesiace)	(n= 46)	(n = 44)
Medián (95 % IS)	8,8 (6,4, 11,5)	15,7 (11,9, 17,7)
Pomer rizika (95 % IS)	0,51 (0,31, 0,82)
Pacienti s predchádzajúcou chemorádioterapiou cisplatinou
	Cisplatina	Topotekán/Cisplatina
Prežívanie (mesiace)	(n= 72)	(n = 69)
Medián (95 % IS)	5,9 (4,7, 8,8)	7,9 (5,5, 10,9)
Pomer rizika (95 % IS)	0,85 (0,59, 1,21)

U pacientov (n = 39) s recidívou v priebehu 180 dní po chemorádioterapii cisplatinou bol medián prežívania v skupine s topotekánom plus cisplatinou 4,6 mesiacov (95 % IS: 2,6, 6,1) oproti 4,5 mesiacom (95 % IS: 2,9, 9,6) v skupine s cisplatinou s pomerom rizika 1,15 (0,59, 2,23). U pacientov (n = 102) s recidívou po 180 dňoch bol medián prežívania v skupine s topotekánom plus cisplatinou 9,9 mesiacov (95 % IS: 7, 12,6) oproti 6,3 mesiacom (95 % IS: 4,9, 9,5) v skupine s cisplatinou s pomerom rizika 0,75 (0,49, 1,16).

Pediatrická populácia:

Topotekán sa hodnotil aj v pediatrickej populácii; sú však dostupné len obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

V nezaslepenom skúšaní, ktoré zahŕňalo deti (n = 108, vekové rozmedzie: deti do 16 rokov) s recidivujúcimi alebo progresívnymi solídnymi nádormi, sa topotekán podával v v úvodnej dávke 2,0 mg/m² formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní, pričom táto liečebná schéma sa opakovala každé 3 týždne počas jedného roka v závislosti od odpovede na liečbu. Typy nádorov zahŕňali Ewingov sarkóm/primitívny neuroektodermálny nádor, neuroblastóm, osteoblastóm a rabdomyosarkóm. Protinádorová aktivita sa preukázala predovšetkým u pacientov s neuroblastómom. Toxicity topotekánu u pediatrických pacientov s recidivujúcimi a refraktérnymi solídnymi nádormi boli podobné ako toxicity historicky pozorované u dospelých pacientov. V tejto štúdii dostávalo štyridsaťšesť (43 %) pacientov G-CSF počas viac ako 192 (42,1 %) cyklov; šesťdesiatpäť (60 %) dostávalo transfúzie erytrocytového koncentrátu počas viac ako 139 cyklov (30,5 %) a päťdesiat (46 %) dostávalo trombocyty počas viac ako 159 cyklov (34,9 %). Vo farmakokinetickej štúdii u pediatrických pacientov s refraktérnymi solídnymi nádormi (pozri časť 5.2) sa na základe toxicity myelosupresie limitujúcej dávku stanovila maximálna tolerovaná dávka (MTD) 2,0 mg/m²/deň spolu s G-CSF a 1,4 mg/m²/deň bez G-CSF.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia:

Po intravenóznom podaní topotekánu v dávkach 0,5 až 1,5 mg/m² vo forme 30 minútovej infúzie denne po dobu piatich dní preukázal topotekán vysoký plazmatický klírens 62 l/hod (SD 22), čo zodpovedá približne 2/3 prietoku krvi pečeňou. Topotekán mal taktiež veľký distribučný objem, približne 132 l (SD 57) a relatívne krátky polčas 2 - 3 hodiny. Porovnanie farmakokinetických parametrov nenaznačuje žiadnu zmenu vo farmakokinetike počas podávania po dobu 5 dní. Plocha pod krivkou sa zvýšila približne proporcionálne so zvyšujúcou sa dávkou. Existuje len malá alebo žiadna kumulácia topotekánu pri opakovaných denných dávkach a neexistuje dôkaz o zmene FK po viacnásobných dávkach. Predklinické štúdie naznačujú, že väzba topotekánu na plazmatické bielkoviny je nízka (35 %) a distribúcia medzi krvinkami a plazmou bola výrazne homogénna.

Biotransformácia:

Metabolizmus je zodpovedný za < 10 % eliminácie topotekánu. N-demetylovaný metabolit, u ktorého sa v bunkovej analýze dokázala podobná alebo nižšia účinnosť ako u východiskovej látky, sa zistil v moči, plazme a stolici. Priemerný pomer AUC metabolitu a východiskovej látky bol nižší ako 10 % pre oba celkový topotekán aj topotekán laktón. V moči sa identifikoval metabolit O-glukuronidácie topotekánu a N-demetyltopotekán.

Eliminácia:

Eliminácia topotekánu u človeka bola preskúmaná len čiastočne. Hlavnou cestou klírensu topotekánu bola hydrolýza laktónového kruhu, pričom vznikne karboxylát s otvoreným kruhom.

Celkové vylúčené množstvo látky súvisiacej s liekom po piatich denných dávkach topotekánu bolo 71 až 76 % podanej i.v. dávky. V moči sa vylúčilo približne 51 % vo forme celkového topotekánu a 3 % vo forme N-demetyltopotekánu. Eliminácia celkového topotekánu stolicou predstavovala 18 %, zatiaľ čo eliminácia N-demetyltopotekánu stolicou bola 1,7 %. Celkovo sa N‑demetylmetabolit podieľal v priemere menej ako 7 % (rozsah 4-9 %) na celkovej látke súvisiacej s liekom vylúčenej v moči a stolici. Topotekán-O-glukuronid a N‑demetyltopotekán­O-glukuronid v moči predstavovali menej ako 2,0 %.

In vitro údaje získané pomocou ľudských pečeňových mikrozómov naznačujú tvorbu malých množstiev N-demetylovaného topotekánu. In vitro topotekán neinhiboval ľudské P450 enzýmy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A alebo CYP4A, ani neinhiboval ľudské cytozolové enzýmy dihydropyrimidín alebo xantín oxidázu.

Pri podávaní v kombinácii s cisplatinou (cisplatina v 1. deň, topotekán v 1. až 5. deň) sa klírens topotekánu v 5. deň znížil v porovnaní s 1. dňom (19,1 l/hod/m² v porovnaní s 21,3 l/hod/m² [n = 9] (pozri časť 4.5).

Plazmatický klírens u pacientov s poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín medzi 1,5 až 10 mg/dl) sa v porovnaní s kontrolnou skupinou pacientov znížil približne o 67 %. Polčas topotekánu sa predĺžil približne o 30 %, nepozoroval sa však žiadny zreteľný rozdiel v distribučnom objeme. Plazmatický klírens celkového topotekánu (aktívnej a neaktívnej formy) sa u pacientov s poruchou funkcie pečene v porovnaní s kontrolnou skupinou pacientov znížil len približne o 10 %.

Plazmatický klírens u pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 41 – 60 ml/min) sa znížil približne o 67 % v porovnaní s kontrolnou skupinou pacientov. Distribučný objem sa mierne znížil a polčas sa zvýšil len o 14 %. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa plazmatický klírens topotekánu znížil na 34 % hodnoty kontrolnej skupiny pacientov. Priemerný polčas sa zvýšil z 1,9 hodín na 4,9 hodín.

V populačnej štúdii nemalo niekoľko faktorov, vrátane veku, telesnej hmotnosti a ascitu, žiadny významný vplyv na klírens celkového topotekánu (aktívnej a neaktívnej formy).

Peditarická populácia

Farmakokinetika topotekánu podávaného formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní sa hodnotila v dvoch štúdiách. Jedna štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od 1,4 mg/m² do 2,4 mg/m² u detí (vo veku 2 až 12 rokov, n = 18), dospievajúcich (vo veku 12 až 16 rokov, n = 9) a mladých dospelých (vo veku 16 až 21 rokov, n = 9) s refraktérnymi solídnymi nádormi. Druhá štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od 2,0 mg/m² do 5,2 mg/m² u detí (n = 8), dospievajúcich (n = 3) a mladých dospelých (n = 3) s leukémiou. V týchto štúdiách sa nezistili žiadne zjavné rozdiely vo farmakokinetike topotekánu medzi deťmi, dospievajúcimi a mladými dospelými pacientmi so solídnymi nádormi alebo leukémiou, ale údaje sú príliš obmedzené na vyvodenie jednoznačných záverov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V dôsledku svojho mechanizmu účinku pôsobí topotekán genotoxicky in vitro na bunky cicavcov (bunky lymfómu myší a ľudské lymfocyty) a in vivo na bunky kostnej drene myší. Preukázalo sa tiež, že topotekán spôsobuje u potkanov a u králikov embryofetálnu letalitu.

V štúdiách reprodukčnej toxicity s topotekánom na potkanoch sa nepozorovali žiadne účinky na samčiu alebo samičiu fertilitu; u samíc sa však pozorovala super-ovulácia a mierne zvýšenie pred implantačných strát.

Karcinogénny potenciál topotekánu sa neskúmal.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E421)

Kyselina tartarová (E334)

Kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH)

Hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky

2 roky

Rekonštituované a nariedené roztoky

Liek sa má použiť okamžite po rekonštitúcii, pretože neobsahuje žiadne antibakteriálne konzervačné látky.

Zriedené roztoky

Fyzikálnochemická stabilita liečiva po zriedení v odporúčaných infúznych roztokoch (pozri časť 6.6) sa stanovila na 48 hodín pri 2 °C až 8 °C a 25 C.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Liek je balený v 6 ml, čírych, bezfarebných injekčných liekovkách z tubulárneho skla typu I uzatvorených s 20 mm fluorotekovými lyotekovými gumovými zátkami a utesnenými s 20 mm hliníkovými odklápacími viečkami.

Topotecan Kabi je dostupný v škatuliach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku alebo 5 injekčných liekoviek. Každá injekčná liekovka môže byť zabalená do sťahovacej fólie a môže/nemusí byť zabalená v obale z plastickej hmoty.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčné liekovky Topotecanu Kabi 4 mg sa musia rekonštituovať so 4 ml vody na injekciu. Rekonštituovaný roztok je žltej až žltozelenej farby a dodáva 1 mg topotekánu na ml.

Na dosiahnutie výslednej koncentrácie medzi 25 a 50 mikrogrammi na ml je potrebné ďalšie riedenie príslušného objemu rekonštituovaného roztoku buď s 0,9 % intravenóznou infúziou chloridu sodného alebo s 5 % intravenóznou infúziou glukózy.

Je potrebné dodržiavať štandardné postupy pre správne zaobchádzanie s protinádorovými liekmi a ich likvidáciu, predovšetkým:

• Personál má byť vyškolený v rekonštitúcii lieku.

• Gravidné ženy nemajú pracovať s týmto liekom.

• Personál zaobchádzajúci s týmto liekom má počas rekonštitúcie používať ochranný odev, vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.

• Všetky pomôcky použité pri podávaní alebo čistení, vrátane rukavíc, sa majú odložiť do vriec určených na likvidáciu vysoko rizikového odpadu na spálenie pri vysokej teplote.

• Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa postihnuté miesto musí okamžite opláchnuť veľkým množstvom vody.

Zvyšky lieku rovnako ako všetok materiál, ktorý sa používal na rekonštitúciu, riedenie a podanie, sa musí zlikvidovať podľa štandardných postupov nemocnice týkajúcich sa cytotoxických látok s náležitým ohľadom na platné zákony týkajúce sa likvidácie nebezpečného odpadu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road

Bordon, Hampshire GU35 0NF

Spojené kráľovstvo

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0977/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27.decembra 2010

Dátum predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2015