PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Topotecan medac 1 mg/ml infúzny koncentrát

topotekán

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Topotecan medac a na čo sa používa

2. Skôr ako Vám podajú Topotecan medac

3. Ako používať Topotecan medac

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Topotecan medac

6. Ďalšie informácie

1. Čo je Topotecan medac a na Čo sa pouŽÍva

Topotecan medac pomáha ničiť nádory. V nemocnici Vám lekár alebo zdravotná sestra podá tento liek formou infúzie do žily.

Topotecan medac sa používa na liečbu:

• nádorov vaječníka alebo malobunkovej rakoviny pľúc, ktoré sa vrátili po chemoterapii.

• pokročilej rakoviny krčka maternice, ak liečba chirurgickým zákrokom alebo rádioterapiou (ožarovaním) nie je možná. Pri liečbe rakoviny krčka maternice sa Topotecan medac kombinuje s ďalším liekom nazývaným cisplatina.

Váš lekár rozhodne spolu s Vami, či je liečba Topotecanom medac lepšia ako ďalšia liečba Vašou úvodnou chemoterapiou (liečbou liekmi proti rakovine).

2. Skôr ako Vám podajúTopotecan medac

Nesmiete dostať Topotecan medac

• keď ste alergický (precitlivený) na topotekán alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Topotecanu medac.

• keď dojčíte.

• keď máte príliš nízky počet krviniek. Váš lekár Vás o tom bude informovať na základe výsledkov Vášho posledného krvného testu.

→ Ak sa Vás niektoré z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Topotecanu medac

Skôr ako Vám podajú tento liek, Váš lekár potrebuje vedieť:

• či máte akékoľvek problémy s obličkami alebo pečeňou. Je možné, že Vašu dávku Topotecanu medac bude potrebné upraviť.

• či ste tehotná alebo plánujete otehotnieť.

• či plánujete splodiť dieťa.

→ Ak sa Vás niektoré z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.

Topotekán môže poškodiť dieťa počaté predpred liečbou, počas liečby alebo krátko po nej. Musíte používať účinný spôsob antikoncepcie (predchádzania tehotenstvu).

→ Poraďte sa so svojím lekárom.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane akýchkoľvek rastlinných prípravkov alebo liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi.

Ak počas liečby Topotecanom medac začnete užívať akékoľvek iné lieky, nezabudnite to oznámiť svojmu lekárovi.

Používanie Topotecanu medac s jedlom a nápojmi

Interakcia (vzájomné ovplyvňovanie)medzi Topotecanom medac a alkoholom nie je známa. Máte sa však poradiť s Vaším lekárom, či je pitie alkoholu pre Vás vhodné.

Tehotenstvo a dojčenie

Topotecan medac sa neodporúča tehotným ženám. Môže poškodiť dieťa, ak bolo počaté počaté pred liečbou, počas liečby alebo krátko po nej. Musíte používať účinný spôsob antikoncepcie. Poraďte sa so svojím lekárom. Nesnažte sa otehotnieť/splodiť dieťa, kým Vám Váš lekár nepovie, že je to bezpečné.

Muži, ktorí by chceli splodiť dieťa, sa so svojím lekárom majú poradiť o plánovaní rodičovstva alebo o liečbe. Ak počas liečby dôjde k otehotneniu, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Ak sa liečite Topotecanom medac, nedojčite. Nezačnite znovu dojčiť, pokiaľ Vám lekár nepovie, že je to bezpečné.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Po použití Topotecanu medac sa ľudia môžu cítiť unavení.

Ak sa cítite unavený alebo slabý, neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje.

3. Ako používať Topotecan medac

Dávku Topotecanu medac, ktorú Vám budú podávať, vypočíta Váš lekár na základe:

• veľkosti Vášho tela (telesný povrch meraný v štvorcových metroch)

• výsledkov krvných testov vykonaných pred liečbou

• liečeného ochorenia.

Zvyčajná dávka

• pri rakovine vaječníka a malobunkovej rakovine pľúc: 1,5 mg na štvorcový meter telesného povrchu denne.

• pri rakovine krčka maternice: 0,75 mg na štvorcový meter telesného povrchu denne.

Pri liečbe rakoviny krčka maternice sa Topotecan medac kombinuje s ďalším liečivom nazývaným cisplatina. Váš lekár Vám odporučí správnu dávku cisplatiny.

Ako sa Topotecan medac podáva

Lekár alebo zdravotná sestra Vám podá vhodnú dávku Topotecanu medac formou infúzie. Zvyčajne sa podáva infúziou do žily hornej končatiny trvajúcou približne 30 minút.

• Na liečbu rakoviny vaječníka a malobunkovej rakoviny pľúc Vám budú podávať infúziu jedenkrát denne počas 5 dní.

• Na liečbu rakoviny krčka maternice Vám budú podávať infúziu jedenkrát denne počas 3 dní.

Pri všetkých druhoch rakoviny sa tieto schémy liečby za normálnych okolností budú opakovať každé tri týždne.

Liečba sa môže meniť, a to v závislosti od výsledkov Vašich pravidelných krvných testov.

Ukončenie liečby

O ukončení liečby rozhodne Váš lekár.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Topotecan medac môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Závažné vedľajšie účinky - informujte o nich ihneď svojho lekára

Tieto veľmi časté vedľajšie účinky môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí liečených Topotecanom medac:

• Príznaky infekcie: Topotecan medac môže znížiť počet bielych krviniek a znížiť Vašu odolnosť voči infekcii. Toto môže dokonca ohrozovať život. Príznaky zahŕňajú:

- horúčku

- závažné zhoršenie Vášho celkového stavu

- miestne príznaky, ako bolesť v hrdle alebo problémy s močením (napríklad pocit pálenia pri močení, čo môže byť spôsobené infekciou močových ciest).

• V ojedinelých prípadoch môžu byť silná bolesť brucha, horúčka a prípadne aj hnačka (zriedkavo s krvou) príznakmi zápalu čriev (kolitídy).

Tento zriedkavý vedľajší účinok môže postihnúť až 1 z 1 000 ľudí liečených Topotecanom medac:

• Zápal pľúc (intersticiálna choroba pľúc): Najvyššie riziko Vám hrozí vtedy, ak máte jestvujúce ochorenie pľúc, podstúpili ste liečbu ožarovaním pľúc alebo ste v minulosti užívali lieky, ktoré spôsobili poškodenie pľúc. Príznaky zahŕňajú:

- ťažkosti s dýchaním

- kašeľ

- horúčku.

→ Ak sa u Vás prejavia akékoľvek príznaky týchto zdravotných ťažkostí, okamžite to povedzte svojmu lekárovi, pretože môžete potrebovať hospitalizáciu (umiestnenie v nemocnici).

Veľmi časté vedľajšie účinky

Tieto môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí liečených Topotecanom medac:

• Pocit celkovej slabosti a únavy (prechodná anémia). V niektorých prípadoch môžete potrebovať transfúziu krvi.

• Neobvyklá tvorba modrín alebo krvácanie, ktoré sú spôsobené znížením počtu krvných buniek zodpovedných za zrážanie krvi. Toto môže viesť k závažnému krvácaniu po pomerne malých zraneniach, ako malé porezanie. Zriedkavo to môže viesť k závažnejšiemu krvácaniu (hemorágia). Poraďte sa so svojím lekárom o tom, ako minimalizovať riziko krvácania.

• Chudnutie a nechutenstvo (anorexia), unavenosť, slabosť, pocit nepohody.

• Pocit na vracanie (nauzea), vracanie (dávenie), hnačka, bolesť žalúdka, zápcha.

• Zápal ústnej dutiny, jazyka alebo ďasien a vredy v ústnej dutine, na jazyku alebo na ďasnách.

• Vysoká telesná teplota (horúčka).

• Vypadávanie vlasov.

Časté vedľajšie účinky

Tieto môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí liečených Topotecanom medac:

• Alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti(zahŕňajúce kožnú vyrážku)

• Zožltnutie kože

• Pocit svrbenia

• Bolesť svalov.

Zriedkavé vedľajšie účinky

Tieto môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí liečených Topotecanom medac:

• Ťažké alergické alebo anafylaktické (prudké alergické)reakcie

• Opuch spôsobený nahromadením tekutiny (angioedém)

• Mierna bolesť a zápal v mieste vpichu

• Svrbiaca vyrážka (alebo žihľavka).

Ak sa liečite na rakovinu krčka maternice, môžu sa u Vás prejaviť vedľajšie účinky ďalšieho lieku (cisplatiny), ktorý Vám budú podávať spolu s Topotecanom medac. Takéto vedľajšie účinky sú popísané v písomnej informácii pre používateľov cisplatiny.

Ak sa u Vás prejavia vedľajšie účinky

→ Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo nepríjemný, alebo ak spozorujete akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. Ako uchovávať Topotecan medac

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Topotecan medac po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 C – 8 C.

Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6. Ďalšie informácie

Čo Topotecan medac obsahuje

• Liečivo je topotekán. Každá injekčná liekovka obsahuje topotekániumchlorid v množstve zodpovedajúcom1 mg, 2 mg alebo 4 mg topotekánu.

• Ďalšie zložky sú:voda na injekciu, kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný.

Ako vyzerá Topotecan medac a obsah balenia

Topotecan medac je infúzny koncentrát.

Je dostupný v baleniach, ktoré obsahujú buď 1 alebo 5 injekčných liekoviek; každá injekčná liekovka obsahuje 1 mg, 2 mg alebo 4 mg topotekánu.

Pred infúziou je potrebné koncentrát nariediť.

Koncentrát v injekčnej liekovke poskytuje 1 mg liečiva na ml.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg

Nemecko

Tel.: +49 4103 8006-0

Fax: +49 4103 8006-100

Miesto výroby:

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Nemecko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 03/2011.

____________________________________________________________________________

Nasledujúca informácia je určenálen pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov

Pokyny na nariedenie, uchovávanie a likvidáciu Topotecanu medac

Nariedenie

Je potrebné ďalšie nariedenie. Na dosiahnutie výslednej koncentrácie v rozmedzí 25 – 50 mikrogramov/ml je potrebné ďalšie nariedenie príslušného objemu infúzneho koncentrátu buď pomocou 0,9 % (m/V) intravenóznej infúzie chloridu sodného alebo 5 % (m/V) intravenóznej infúzie glukózy.

Čas použiteľnosti po otvorení vnútorného obalu

Chemická a fyzikálna stabilita sa dokázala počas 48 hodínpri teplote 2 °C – 8 °C alebo izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite, pokiaľ metóda otvorenia nezabraňuje riziku mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ.

Čas použiteľnosti po príprave infúzneho roztoku pripraveného na použitie

Chemická a fyzikálne stabilita sa dokázala počas 96 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C a počas 48 hodín pri izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych podmienok by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, ak sa nariedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Zaobchádzanie a likvidácia

Majú sa dodržiavať bežné postupy pre správne zaobchádzanie s cytostatikami a ich likvidáciu, predovšetkým:

• Gravidné ženy nesmú pracovať s týmto liekom.

• Personál manipulujúci s týmto liekom musí počas prípravy používať ochranný odev, vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.

• Všetky pomôcky použité pri podávaní alebo čistení, vrátane rukavíc, sa musia uložiť vriec na vysokorizikový odpad, ktoré sú určenéna spálenie pri vysokej teplote.

• Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnýmipožiadavkami.

• Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa postihnuté miesto musí okamžite a dôkladne opláchnuť veľkým množstvom vody.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Topotecan medac 1 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml infúzneho koncentrátu obsahuje 1 mg topotekánu (vo forme chloridu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry žltkastý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Topotekán v monoterapii je indikovaný na liečbu:

• pacientok s metastázujúcim karcinómom ovária v prípade zlyhania prvolíniovej alebo následnej terapie.

• pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc (small cell lung cancer, SCLC), u ktorých sa opakovaná liečba prvolíniovým režimom nepokladá za vhodnú (pozri časť 5.1).

Topotekán v kombinácii s cisplatinou je indikovaný pre pacientky s karcinómom cervixu recidivujúcim po rádioterapii a pre pacientky s ochorením stupňa IVB. U pacientok s predošlou expozíciou cisplatine je na odôvodnenie liečby touto kombináciou potrebné dlhotrvajúce obdobie bez liečby (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podávania

Topotekán sa má používať len na pracoviskách špecializovaných na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapie (pozri časť 6.6).

Topotekán sa musí ešte pred použitím zriediť (pozri časť 6.6).

Dávkovanie

Pri použití v kombinácii s cisplatinou sa majú preštudovať kompletné preskripčné informácie pre cisplatinu.

Pred začiatkom prvého cyklu liečby topotekánom musia mať pacienti východiskový počet neutrofilov ≥ 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l a hladinu hemoglobínu ≥ 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc

Úvodná dávka

Odporúčaná dávka topotekánu je 1,5 mg/m²plochy povrchu tela/deň, ktorá sa podáva denne formou 30-minútovej intravenóznej infúzie počas piatich po sebe nasledujúcich dní. Časový odstup od začiatku každého cyklu má byť tri týždne. Ak pacientka liečbu znáša dobre, možno v nejpokračovať až do progresie ochorenia (pozri časť 4.8 a 5.1).

Následné dávky

Topotekán sa nemá podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov ≥ 1 x 10⁹/l, počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l a hladina hemoglobínu ≥ 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán s inými liekmi (napr. G-CSF), alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet neutrofilov.

Ak sa u pacientov, u ktorých savyvinie ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 10⁹/l) trvajúca sedem alebo viac dní, alebo ťažká neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, prípadne u pacientov, u ktorých sa liečba odložilakvôli neutropénii, zvolí zníženie dávky, dávka sa má znížiť o 0,25 mg/m²/deň na 1,25 mg/m²/deň (alebo následne znížiť až na 1,0 mg/m²/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).

Dávky sa majú znížiť podobným spôsobom, ak počet trombocytov klesne pod 25 x 10⁹/l. V klinických štúdiách sa podávanie topotekánu prerušilo, ak sa dávka znížila na 1,0 mg/m²a vzhľadom na nežiaduce účinky bolo potrebné jej ďalšie zníženie.

Karcinóm cervixu

Úvodná dávka

Odporúčaná dávka topotekánu je 0,75 mg/m²/deň, ktorá sa podáva denne formou 30-minútovej intravenóznej infúzie1., 2. a 3. deň. Cisplatina sa podáva po dávke topotekánu formou intravenóznej infúzie 1. deň v dávke 50 mg/m²/deň. Táto liečebná schéma sa opakuje každých 21 dní počas šiestich cyklov alebo až do progresie ochorenia.

Následné dávky

Topotekán sa nemá podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov ≥1,5 x 10⁹/l, počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l a hladina hemoglobínu ≥9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán s inými liekmi (napr. G-CSF), alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet neutrofilov.

Ak sa u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 10⁹/l) trvajúca sedem alebo viac dní alebo ťažká neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, prípadne u pacientok, u ktorých sa liečba odložila kvôli neutropénii, zvolí zníženie dávky, v následných cykloch sa má dávka znížiť o 20 % na 0,60 mg/m²/deň (alebo následne znížiť až na 0,45 mg/m²/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).

Dávky sa majú znížiť podobným spôsobom, ak počet trombocytov klesne pod 25 x 10⁹/l.

Dávkovanie u pacientov s poškodenou funkciou obličiek

Monoterapia (karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc)

U pacientov s klírensom kreatinínu < 20 ml/min nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre stanovenie odporúčanej dávky. Obmedzené informácie udávajú, že u pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa má dávka znížiť. Odporúčaná dávka topotekánu v monoterapii u pacientok s karcinómom ovária alebo u pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc a klírensom kreatinínu v rozmedzí 20 – 39 ml/min je 0,75 mg/m²/deň počas piatich po sebe nasledujúcich dní.

Kombinovaná liečba (karcinóm cervixu)

V klinických štúdiách s topotekánom v kombinácii s cisplatinou na liečbu karcinómu cervixu sa liečba začala len u pacientok so sérovým kreatinínom  1,5 mg/dl. Ak počas kombinovanej liečby topotekánom + cisplatinousérový kreatinín prekročí 1,5 mg/dl, odporúča sa preštudovať kompletné preskripčné informácie týkajúce sa redukcie dávky cisplatiny/pokračovania v podávaní cisplatiny. Ak sa podávanie cisplatiny preruší, neexistujú dostatočné údaje týkajúce sa pokračovania v monoterapii topotekánom u pacientok s karcinómom cervixu.

Deti a dospievajúci

Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené, preto nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie pre liečbu detských a dospievajúcich pacientov topotekánom (pozri časť 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Topotekán je kontraindikovaný

• u pacientov, ktorí majú v anamnéze ťažkú precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,

• u pacientok, ktoré dojčia (pozri časť 4.6),

• u pacientov, ktorí majú už pred začiatkom prvého cyklu ťažký útlm kostnej drene, čoho dôkazom je východiskový počet neutrofilov < 1,5 x 10⁹/l a/alebo počet trombocytov < 100 x 10⁹/l.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hematologická toxicita závisí od dávky a kompletný krvný obraz, vrátane počtu trombocytov, sa má pravidelne sledovať(pozri časť 4.2).

Tak ako iné cytotoxické lieky, aj topotekán môže spôsobiť ťažkú myelosupresiu. U pacientov liečených topotekánom boli hlásené: myelosupresia vedúca k sepse a prípady úmrtia v dôsledku sepsy (pozri časť 4.8).

Neutropénia vyvolaná topotekánom môže spôsobiť neutropenickú kolitídu. V klinických štúdiách s topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku neutropenickej kolitídy. U pacientov, u ktorých sa prejavuje horúčka, neutropénia a zodpovedajúci typ bolesti brucha, sa má zvážiť možnosť neutropenickej kolitídy.

V súvislosti s liečbou topotekánom boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc (interstitial lung disease, ILD), pričom niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.8). Základné rizikové faktory zahŕňajú nasledovné v anamnéze: ILD, pľúcnu fibrózu, karcinóm pľúc, ožarovanie hrudníka a používanie pneumotoxických liekov a/alebo rastových faktorov. Pacientov je potrebnésledovať kvôli pľúcnym symptómom svedčiacim o ILD (napr. kašeľ, horúčka, dyspnoe a/alebo hypoxia) a v prípade potvrdenia diagnózy ILD sa má podávanie topotekánu prerušiť.

Topotekán v monoterapii a topotekán v kombinácii s cisplatinou sa často spájajú s klinicky významnou trombocytopéniou. Toto sa má vziať do úvahy pri predpisovaní topotekánu napr. v prípade, keď sa liečba zvažuje u pacientov so zvýšeným rizikomkrvácania z nádoru.

U pacientov so slabým výkonnostným stavom (VS > 1) je možné očakávať nižší stupeň odpovede a vyšší výskyt komplikácií, ako napríklad horúčka, infekcia a sepsa (pozri časť 4.8). Je dôležité presne zhodnotiť výkonnostný stav v čase podávania liečby, aby sa zabezpečilo, že u pacientov nedošlo k zhoršeniu na výkonnostný stav 3.

Doposiaľ neexistujú dostatočné skúsenosti s podávaním topotekánu pacientom s ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min) alebo s ťažko poškodenou funkciou pečene spôsobenou cirhózou (sérový bilirubín ≥ 10 mg/dl). Týmto skupinámpacientov sa preto podanie topotekánu neodporúča.

Malému počtu pacientov s poškodenou funkciou pečene (sérový bilirubín v rozmedzí 1,5 – 10 mg/dl) sa podával intravenózny topotekán v dávke 1,5 mg/m²počas piatich dní každé tri týždne. Pozorovalo sa zníženieklírensu topotekánu. Avšak pre stanovenie odporúčanej dávky pre túto skupinu pacientov nie sú doposiaľ k dispozícii dostatočné údaje.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne štúdie in vivotýkajúce sa farmakokinetických interakcií u človeka.

Topotekán neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2). V populačnej štúdii s intravenóznym topotekánom sa nedokázalo, že by súbežné podávanie granisetrónu, ondansetrónu, morfínu alebo kortikosteroidov malo signifikantný vplyv na farmakokinetiku topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).

Ak sa topotekán kombinuje s inými chemoterapeutikami, môže byť potrebné znížiť dávku každého z liekov, aby sa zabezpečila znášanlivosť. V kombinácii so zlúčeninami platiny však existuje zreteľná interakcia, ktorá závisíod poradia, v akom sa lieky podajú, t. j. či sa zlúčenina platiny podá1. alebo 5. deň podávania topotekánu. Ak sa cisplatina alebo karboplatina podáva 1. deň podávania topotekánu,v porovnaní s podaním na 5. deň sa musí z dôvodu zlepšenia znášanilvosti dávka každej zo zlúčenín platiny znížiť.

Keď sa topotekán (0,75 mg/m²/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní) a cisplatina (60 mg/m²/deň 1. deň) podávali 13 pacientkam s karcinómom ovária, na 5. deň sa pozoroval mierny vzostup AUC (12 %, n = 9) a c_max(23 %, n = 11). Tento vzostup pravdepodobne nie je klinicky významný.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, aj v tomto prípade sa musia odporučiť účinné spôsoby antikoncepcie, keď sa jeden z partnerov lieči topotekánom.

Ženy v reprodukčnom veku

V predklinických štúdiách sa ukázalo, že topotekán je letálny pre embryo a ploda spôsobuje malformácie(pozri časť 5.3). Tak ako iné cytotoxické lieky, aj topotekán môže spôsobiť poškodenie plodu, preto sa má ženám vo fertilnom veku odporučiť, aby sa počas liečby topotekánom vyhli otehotneniu.

Gravidita

Ak sa topotekán používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby topotekánom, pacientka musí byť upozornená na možné riziká pre plod.

Laktácia

Topotekán je počas laktácie kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Dojčenie sa má prerušiť na začiatku terapie aj napriek skutočnosti, že nie je známe, či sa topotekán vylučuje do materského mlieka.

Fertilita

V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3). Topotekán je však, tak ako iné cytotoxické lieky, genotoxický a nie je možné vylúčiť jeho vplyv na fertilitu, vrátane mužskej fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas vedenia vozidiel a pri obsluhe strojov sa však má zachovávať opatrnosť, najmä pri pretrvávajúcej únave a asténii.

4.8 Nežiaduce účinky

V štúdiách, ktoré sa zaoberali určovaním optimálneho dávkovania a zahŕňali 523 pacientok s recidivujúcim karcinómom ovária a 631 pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc, boli limitujúcim faktorom monoterapie topotekánom prejavy hematologickej toxicity. Táto toxicita bola predvídateľná a reverzibilná. Nezistili sa žiadne príznaky kumulatívnej hematologickej alebo nehematologickej toxicity.

Profil nežiaducich účinkov topotekánu podávaného v kombinácii s cisplatinou v klinických štúdiách karcinómu cervixu sa zhoduje s profilom nežiaducich účinkov pozorovaným pri monoterapii topotekánom. Celková hematologická toxicita je nižšia u pacientok liečených topotekánom v kombinácii s cisplatinou v porovnaní s monoterapiou topotekánom, ale vyššia ako u samotnej cisplatiny.

Pri podávaní topotekánu v kombinácii s cisplatinou sa pozorovali ďalšie nežiaduce účinky, avšak tieto nežiaduce účinky sa pozorovali pri monoterapii cisplatinou a nepripisujú sa topotekánu. Kompletný zoznam nežiaducich účinkov spojených s použitím cisplatiny sa má preštudovať v preskripčných informáciách pre cisplatinu.

Nižšie sú uvedené integrované údaje o bezpečnosti monoterapie topotekánom.

Nežiaduce účinky sú nižšie uvedené podľa orgánových systémov a absolútnej frekvencie (všetky hlásené udalosti). Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), vrátane jednotlivých hlásení a neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: febrilná neutropénia, neutropénia (pozri „Poruchy gastrointestinálneho traktu“), trombocytopénia, anémia, leukopénia.

Časté: pancytopénia.

Neznáme: ťažké krvácanie (súvisiace s trombocytopéniou).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavé: intersticiálna choroba pľúc (niektoré prípady boli smrteľné).

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: nauzea, dávenie a hnačka (všetky môžu byť ťažké), zápcha, bolesť brucha¹, mukozitída.

¹Bol hlásený výskyt neutropenickej kolitídy, vrátane smrteľnej neutropenickej kolitídy, ako komplikácie neutropénie vyvolanej topotekánom (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: alopécia.

Časté: pruritus.

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: anorexia (ktorá môže byť ťažká).

Infekcie a nákazy

Veľmi časté: infekcia.

Časté: sepsa².

²U pacientov liečených topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku sepsy (pozri časť 4.4).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: pyrexia, asténia, únava.

Časté: malátnosť.

Veľmi zriedkavé: extravazácia³.

³Extravazácia bola hlásená veľmi zriedkavo. Reakcie boli ľahkého charakteru a zvyčajne nevyžadovali špecifickú terapiu.

Poruchy imunitného systému

Časté: reakcia z precitlivenosti zahŕňajúca exantém.

Zriedkavé: anafylaktická reakcia, angioedém, urtikária.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: hyperbilirubinémia.

Vyššie uvedené nežiaduce účinky sa môžu vyskytovať s vyššou frekvenciou u pacientov, ktorí majú slabý výkonnostný stav (pozri časť 4.4).

Nižšie uvedené frekvencie spojené s hematologickými a nehematologickými nežiaducimi účinkami predstavujú hlásenia nežiaducich účinkov považované za súvisiace/možno súvisiace s liečbou topotekánom.

Hematologické

Neutropénia: Ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 10⁹/l) sa počas 1. cyklu pozorovala u 55 % pacientov, z toho u 20 % pretrvávala ≥ sedem dní a celkovo sa zaznamenala u 77 % pacientov (v 39 % cyklov). V súvislosti s ťažkou neutropéniou sa objavila teplota alebo infekcia u 16 % pacientov počas prvého cyklu a celkovo u 23 % pacientov (v 6 % cyklov). Priemerný čas nástupu ťažkej neutropénie bol deväť dní a priemerná dĺžka trvania sedem dní. Ťažká neutropénia trvajúca dlhšie ako sedem dní sa objavila celkovo v 11 % cyklov. V skupine všetkých pacientov liečených v klinických štúdiách (vrátane pacientov s ťažkou neutropéniou a tých, u ktorých sa ťažká neutropénia nevyvinula) sa u 11 % pacientov (v 4 % cyklov) vyskytli teploty a u 26 % pacientov (v 9 % cyklov) sa vyskytli infekcie. Okrem toho došlo u 5 % všetkých liečených pacientov (v 1 % cyklov) k rozvoju sepsy (pozri časť 4.4).

Trombocytopénia: Ťažká trombocytopénia (počet trombocytov < 25 x 10⁹/l) sa objavila u 25 % pacientov (v 8 % cyklov), stredne ťažká (počet trombocytov v rozmedzí 25,0 – 50,0 x 10⁹/l) u 25 % pacientov (v 15 % cyklov). Priemerný čas nástupu ťažkej trombocytopénie bol 15. deň, priemerná dĺžka trvania bola päť dní. Transfúzia trombocytov sa podala v 4 % cyklov. V súvislosti s výskytom trombocytopénie boli signifikantné následky, zahŕňajúce úmrtia v dôsledku krvácania z nádoru, hlásené menej často.

Anémia: Stredne ťažká až ťažká anémia (Hb ≤ 8,0 g/dl) sa vyskytla u 37 % pacientov (v 14 % cyklov). Transfúzia erytrocytov sa podávala u 52 % pacientov (v 21 % cyklov).

Nehematologické

Často hlásené nehematologické nežiaduce účinky boli gastrointestinálne, ako napr. nauzea (52 %), dávenie (32 %), hnačka (18 %), zápcha (9 %) a mukozitída (14 %). Ďalej sa vyskytli ťažké prejavy (3. alebo 4. stupňa) nauzey (4 %), dávenia (3 %), hnačky (2 %) a mukozitídy (1 %).

U 4 % pacientov bola hlásená ľahká bolesť brucha.

Únava sa pozorovala asi u 25 % pacientov, asténia u 16 % pacientov liečených topotekánom. Ťažké prejavy únavy (3. a 4. stupňa) sa vyskytli u 3 % a asténie u 3 % pacientov.

Celková alebo výrazná alopécia sa pozorovala u 30 % pacientov a čiastočná alopécia u 15 % pacientov.

Ďalšie ťažké nežiaduce účinky vyskytujúce sa u pacientov, ktoré sa zaznamenali ako súvisiace alebo možno súvisiace s liečbou topotekánom, boli anorexia (12 %), malátnosť (3 %) a hyperbilirubinémia (1 %).

Reakcie z precitlivenosti, zahŕňajúce exantém, urtikáriu, angioedém a anafylaktické reakcie, boli hlásené zriedkavo. V klinických štúdiách sa exantém zaznamenal u 4 % pacientov a pruritus u 1,5 % pacientov.

4.9 Predávkovanie

Antidotum použiteľné pri predávkovaní topotekánom nie je známe. Pri predávkovaní sa môže ako primárna komplikácia očakávať útlm kostnej drene a mukozitída.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné cytostatiká

ATC kód: L01XX17

Protinádorová aktivita topotekánu zahŕňa inhibíciu enzýmu topoizomerázy Ι, enzýmu, ktorý je priamo zapojený do replikácie DNA tým, že uvoľňuje torzné napätie vznikajúce bezprostredne pred začiatkom replikácie. Topotekán inhibuje topoizomerázu I tým, že stabilizuje kovalentný komplex enzýmu a štiepeného vlákna DNA, ktorý je sprostredkovateľom katalytického mechanizmu. Inhibícia topoizomerázy Ι topotekánom vedie v bunke k indukcii jednovláknových zlomov DNA spojených s proteínmi.

Recidivujúci karcinóm ovária

V porovnávacej štúdii topotekánu (n = 112) a paklitaxelu (n = 114) u pacientok s karcinómom ovária, ktoré sa pôvodne liečili chemoterapiou založenou na platine, bola miera odpovede (95 % CI) pre topotekán a paklitaxel 20,5 % (13 – 28 %) ku 14 % (8 – 20 %) a medián času do progresie 19 týždňov oproti 15 týždňom (hazard ratio 0,7 [0,6 – 1,0]). Medián celkového prežívania bol pre topotekán62 týždňov, pre paklitaxel 53 týždňov (hazard ratio 0,9 [0,6 – 1,3]).

Miera odpovede v celom programe zameranom na karcinóm ovária (n = 392, všetky pacientky pôvodne liečené cisplatinou alebo cisplatinou a paklitaxelom) bol 16 %. Medián času do odpovedev klinických štúdiách bol 7,6 – 11,6 týždňov. U pacientok nereagujúcich na terapiu cisplatinou alebo u ktorých došlo v priebehu 3 mesiacov po liečbe cisplatinou k recidíve (n = 186) bola miera odpovede10 %.

Tieto údaje sa majú hodnotiť v súvislosti s celkovým bezpečnostným profilom lieku, obzvlášť vo vzťahu k hematologickej toxicite (pozri časť 4.8).

Uskutočnila sa doplnková retrospektívna analýza údajov 523 pacientok s recidivujúcim karcinómom ovária. Spolu bolo pozorovaných 87 úplných a čiastočných odpovedí, z toho u 13 pacientok počas piateho a šiesteho cyklu a u 3 pacientok neskôr. Z pacientok, ktoré sa liečili viac než šiestimi cyklami terapie, 91 % buď dokončilo liečbu podľa plánu, alebo sa liečilo až do progresie ochorenia, a len 3 % pacientok liečbu predčasne ukončilo z dôvodu nežiaducich účinkov.

Recidivujúci SCLC

Štúdia fázy III (štúdia 478) porovnávala kombináciu perorálny topotekán + najlepšia podporná starostlivosť (Best Supportive Care, BSC) (n = 71) so samotnou BSC (n = 70) u pacientov s recidívou po prvolíniovej terapii (medián času do progresieod prvolíniovej terapie: 84 dní pre perorálny topotekán + BSC, 90 dní pre BSC), a u ktorých sa opakovaná liečba intravenóznou chemoterapiou nepokladala za vhodnú. Skupina s perorálnym topotekánom + BSC dosiahla štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania v porovnaní so skupinou so samotnou BSC (log-rank p = 0,0104). Neupravené hazard ratio pre skupinu s perorálnym topotekánom + BSC oproti skupine so samotnou BSC bolo 0,64 (95 % CI: 0,45 – 0,90). Medián celkového prežívania u pacientov liečených topotekánom + BSC bol 25,9 týždňa (95 % CI: 18,3 – 31,6) oproti 13,9 týždňa (95 % CI: 11,1 – 18,6) u pacientov liečených samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlásenia príznakov zo strany pacientov s použitím odslepeného hodnotenia ukázali, čo sa týka príznakov,konzistentný trend v prínose perorálneho topotekánu + BSC.

Vykonala sa jedna štúdia fázy II (štúdia 065) a jedna štúdia fázy III (štúdia 396), ktoré sa zamerali na hodnotenie účinnosti perorálneho topotekánu oproti intravenóznemu topotekánu u pacientov s recidívou po ≥ 90 dňoch po dokončení jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu (pozri tabuľku 1). Perorálny a intravenózny topotekán sa spájali s podobným zmiernením príznakov u pacientov s recidivujúcim, citlivým SCLC v hláseniach príznakov zo strany pacientov na odslepenej hodnotiacej škále v oboch týchto štúdiách.

Tabuľka 1. Súhrnné údaje o prežívaní, miere odpovede a čase do progresie u pacientov so SCLC liečených perorálnym topotekánom alebo intravenóznym topotekánom.

	Štúdia 065		Štúdia 396
	perorálny topotekán	intravenózny topotekán	perorálny topotekán	intravenózny topotekán
	(n = 52)	(n = 54)	(n = 153)	(n = 151)
Medián prežívania (týždne)	32,3	25,1	33,0	35,0
(95 % CI)	(26,3 – 40,9)	(21,1 – 33,0)	(29,1 – 42,4)	(31,0 – 37,1)
Hazard ratio (95 % CI)	0,88 (0,59 – 1,31)		0,88 (0,7 – 1,11)
Miera odpovede (%)	23,1	14,8	18,3	21,9
(95 % CI)	(11,6 – 34,5)	(5,3 – 24,3)	(12,2 – 24,4)	(15,3 – 28,5)
Rozdiel v miere odpovede (95 % CI)	8,3 (-6,6 – 23,1)		-3,6 (-12,6 – 5,5)
Medián času do progresie (týždne)	14,9	13,1	11,9	14,6
(95 % CI)	(8,3 – 21,3)	(11,6 – 18,3)	(9,7 – 14,1)	(13,3 – 18,9)
Hazard ratio (95 % CI)	0,90 (0,60 – 1,35)		1,21 (0,96 – 1,53)

n = celkový počet liečených pacientov

CI = confidence interval, interval spoľahlivosti

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III, ktorá porovnávala intravenózny topotekán s cyklofosfamidom, Adriamycínom (doxorubicín) a vinkristínom (CAV) u pacientov s recidivujúcim, citlivým SCLC, bola miera odpovede pre topotekán 24,3 % oproti 18,3 % pre CAV. Medián času do progresie bol v oboch skupinách podobný(13,3 týždňa a 12,3 týždňa). Medián prežívania bol 25,0 týždňov pre topotekán a 24,7 týždňa pre CAV. Hazard ratio pre prežívanie pre intravenózny topotekán oproti CAV bol 1,04 (95 % CI: 0,78 – 1,40).

Miera odpovede na topotekán v kombinovanom programe zameranom na SCLC(n = 480) u pacientov s recidivujúcim ochorením citlivým na prvolíniovú terapiu bol 20,2 %. Medián prežívania bol 30,3 týždňov (95 % CI: 27,6 – 33,4).

U populácie pacientov s SCLC nereagujúcim na terapiu (pacienti, ktorí nereagovali na prvolíniovú liečbu) bola miera odpovede na topotekán 4,0 %.

Karcinóm cervixu

V randomizovanej, porovnávacej štúdii fázy III vykonanej Gynekologickou onkologickou skupinou („Gynaecological Oncology Group“, GOG 0179) sa kombinácia topotekán + cisplatina (n = 147) porovnávala so samotnou cisplatinou (n = 146) na liečbu histologicky potvrdeného, perzistujúceho, recidivujúceho karcinómu cervixu alebo karcinómu cervixu stupňa IVB v prípade, keď sa liečba chirurgickým zákrokom a/alebo rádioterapiou nepokladala za vhodnú. Kombinácia topotekán + cisplatina mala po úprave na predbežné analýzy (log-rank p = 0,033) štatisticky významný prínos v celkovom prežívaní v porovnaní s monoterapiou cisplatinou.

Tabuľka 2.Výsledky zo štúdie GOG-0179.

U pacientok (n = 39) s recidívou do 180 dní po chemorádioterapii založenej na cisplatine bol mediánprežívania v skupine s kombináciou topotekán + cisplatina 4,6 mesiaca (95 % CI: 2,6 – 6,1) v porovnaní s 4,5 mesiaca (95 % CI: 2,9 – 9,6) v skupine s cisplatinou, s hazard ratio 1,15 (0,59 – 2,23). U pacientok (n = 102) s recidívou po 180 dňoch bol medián prežívania v skupine s kombináciou topotekán + cisplatina 9,9 mesiaca (95 % CI: 7 – 12,6) oproti 6,3 mesiaca (95 % CI: 4,9 – 9,5) v skupine s cisplatinou, s hazard ratio 0,75 (0,49 – 1,16).

Deti a dospievajúci

Topotekán sa hodnotil aj v populácii detí a dospievajúcich, sú však dostupné len obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

V otvorenej štúdii zahŕňajúcej deti (n = 108, vekové rozmedzie: deti do 16 rokov) s recidivujúcimi alebo progresívnymi solídnymi nádormi sa topotekán podával v počiatočnej dávke 2,0 mg/m²formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní, pričom sa táto liečebná schéma opakovala každé 3 týždne až počas jedného roka v závislosti od odpovede na liečbu. Typy nádorov zahŕňali Ewingov sarkóm/primitívny neuroektodermálny nádor, neuroblastóm, osteoblastóm a rabdomyosarkóm. Protinádorová aktivita sa preukázala predovšetkým u pacientov s neuroblastómom. Toxické účinky topotekánu u detských a dospievajúcichpacientov s recidivujúcimi a refraktérnymi solídnymi nádormi boli podobné ako účinky historicky pozorované u dospelých pacientov. V tejto štúdii sa podával G-CSF štyridsiatimšiestim (43 %) pacientom počas 192 (42,1 %) cyklov, šesťdesiatimpiatim (60 %) sa podávali transfúzie erytrocytového koncentrátu počas 139 cyklov (30,5 %) a päťdesiatim (46 %) sa podávali trombocyty počas 159 cyklov (34,9 %). Vo farmakokinetickej štúdii u detských a dospievajúcich pacientov s refraktérnymi solidnými nádormi (pozri časť 5.2) sa na základe toxicity limitujúcej dávku, prejavujúcej sa vo forme myelosupresie, stanovila maximálna tolerovaná dávka (maximum tolerated dose,MTD) 2,0 mg/m²/deň spolu s G-CSF a 1,4 mg/m²/deň bez G-CSF.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní topotekánu v denných dávkach 0,5 až 1,5 mg/m²formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní topotekán preukázal vysoký plazmatický klírens 62 l/hod (SD 22), čo zodpovedá približne 2/3 prietoku krvi pečeňou. Topotekán mal taktiež veľký distribučný objem, okolo 132 l (SD 57) a relatívne krátky polčas, asi 2 až 3 hodiny. Porovnanie farmakokinetických parametrov nepreukázalo žiadnu zmenu vo farmakokinetike počas 5-dňového podávania. Plocha pod krivkou rástla približne proporcionálne so zvyšujúcou sa dávkou. Po opakovanom každodennom podávaní sa topotekán kumuluje v malej miere alebo sa nekumuluje vôbec a po opakovaných dávkach sa nepreukázala zmena jeho farmakokinetiky. Predklinické štúdie svedčia o tom, že väzba topotekánu na plazmatické bielkoviny je nízka (35 %) a distribúcia medzi krvnými bunkami a plazmou bola výrazne homogénna.

Eliminácia topotekánu u človeka sa preskúmala len čiastočne. Hlavnou cestou klírensu topotekánu bola hydrolýza laktónového kruhu za vzniku karboxylátu s otvoreným kruhom.

Metabolizmus má na eliminácii topotekánu < 10 % podiel.N-desmetylmetabolit, u ktorého sa v bunkovej analýze dokázala podobná alebo nižšia aktivita ako u materskejzlúčeniny, sa zistil v moči, plazme a stolici. Priemerný pomer AUC medzi metabolitom a materskou zlúčeninou bol nižší ako 10 % u celkového topotekánu aj topotekánu vo forme laktónového kruhu. V moči sa zistil metabolit topotekánu vznikajúci O-glukuronidáciou a N-desmetyltopotekán.

Celkové vylúčené množstvo látky súvisiacej s liekom po piatich denných dávkach topotekánu bolo 71 – 76 % podanej intravenóznej dávky. Močom sa vylúčilo približne 51 % vo forme celkového topotekánu a 3 % sa vylúčili vo forme N-desmetyltopotekánu. Eliminácia celkového topotekánu stolicou predstavovala 18 %, zatiaľ čo eliminácia N-desmetyltopotekánu stolicou bola 1,7 %. Celkovo sa N-desmetylmetabolitpodieľalna celkovom množstve látky súvisiacej s liekom vylúčenej v močom a stolicouv priemere menej ako 7 % (rozmedzie 4 – 9 %). Topotekán-O-glukuronid a N-desmetyltopotekán-O-glukuronid v moči predstavovali menej ako 2,0 %.

Údaje zo štúdií in vitro, v ktorých sa použili ľudské pečeňové mikrozómy, naznačujú tvorbu menších množstiev N-desmetyltopotekánu. Topotekán in vitroneinhiboval ľudské enzýmy P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A alebo CYP4A, ani neinhiboval ľudské cytozolové enzýmy: dihydropyrimidín- alebo xantínoxidázu.

Pri podávaní v kombinácii s cisplatinou (cisplatina 1. deň, topotekán 1. – 5. deň) sa klírens topotekánu na 5. deň znížil v porovnaní s 1. dňom (19,1 l/h/m²v porovnaní s 21,3 l/h/m²; n = 9) (pozri časť 4.5).

Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou pečene (sérový bilirubín v rozmedzí 1,5 – 10 mg/dl) sa v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil asi o 67 %. Polčas topotekánu sa predĺžil asi o 30 %, nedokázal sa však rozdiel v jeho distribučnom objeme. Plazmatický klírens topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy) sa u pacientov s poškodenou funkciou pečene v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil asi len o 10 %.

Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 41 – 60 ml/min) sa v porovnaní s kontrolnou skupinou pacientov znížil asi o 67 %. Distribučný objem sa mierne znížil a polčas sa zvýšil len o 14 %. U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa plazmatický klírens topotekánu znížil na 34 % hodnoty kontrolnej skupiny. Priemerný polčas vzrástol z 1,9 hodiny na 4,9 hodiny.

Niekoľko faktorov, vrátane veku, telesnej hmotnosti a prítomnosti ascitu, nemalo v populačnej štúdii žiadny signifikantný vplyv na celkový klírens topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).

Deti a dospievajúci

Farmakokinetika topotekánu podávaného formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní sa hodnotila v dvoch štúdiách. Jedna štúdia zahŕňala rozmedzie dávky 1,4 – 2,4 mg/m²u detí (vo veku 2 – 12 rokov, n = 18), dospievajúcich (vo veku 12 – 16 rokov, n = 9) a mladých dospelých (vo veku 16 – 21 rokov, n = 9) s refraktérnymi solídnymi nádormi. Druhá štúdia zahŕňala rozmedzie dávky 2,0 – 5,2 mg/m²u detí (n = 8), dospievajúcich (n = 3) a mladých dospelých (n = 3) s leukémiou. V týchto štúdiách neboli vo farmakokinetike topotekánu žiadne zjavné rozdiely medzi deťmi, dospievajúcimi a mladými dospelými pacientmi so solídnymi nádormi alebo leukémiou, ale údaje sú príliš obmedzené na vyvodenie jednoznačných záverov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe svojhomechanizmu účinku pôsobí topotekán genotoxicky in vitrona bunky cicavcov (bunky lymfómu myší a ľudské lymfocyty) a in vivona bunky kostnej drene myší. Topotekán bol u potkanov a u králikov letálny pre embryo aj plod.

V štúdiách reprodukčnej toxicity s topotekánom podávaným potkanom sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu, u samíc sa však pozorovala superovulácia a mierne zvýšený výskyt predimplantačných strát.

Karcinogénny účinok topotekánu sa nezisťoval.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Voda na injekciu

Kyselina chlorovodíková na úpravu pH

Hydroxid sodný na úpravu pH

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčné liekovky:

3 roky.

Čas použiteľnosti po otvorení vnútorného obalu:

Chemická a fyzikálna stabilita sa dokázala počas 48 hodínpri teplote 2 °C – 8 °C alebo izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite, pokiaľ metóda otvorenia nezabraňuje riziku mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ.

Čas použiteľnosti po príprave infúzneho roztoku pripraveného na použitie:

Chemická a fyzikálna stabilita sa dokázala počas 96 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C a počas 48 hodín pri izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych podmienok by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, ak sa nariedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 C – 8 C.

Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Topotecan medac 1 mg/1 ml sa dodáva v injekčných liekovkách typu 2R (2 ml) z bezfarebného skla typu I so zátkou z brómbutylovej gumy obalenou filmom fluórpolyméru a s hliníkovým odklápacím viečkom.

Topotecan medac 1 mg/1 ml je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku a 5 injekčných liekoviek.

Topotecan medac 2 mg/2 ml sa dodáva v injekčných liekovkách typu 6R-short (6 ml) z bezfarebného skla typu I so zátkou z brómbutylovej gumy obalenou filmom fluórpolyméru a s hliníkovým odklápacím viečkom.

Topotecan medac 2 mg/2 ml je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku a 5 injekčných liekoviek.

Topotecan medac 4 mg/4 ml sa dodáva v injekčných liekovkách typu 6R (6 ml) z bezfarebného skla typu I so zátkou z brómbutylovej gumy obalenou filmom fluórpolyméru a s hliníkovým odklápacím viečkom.

Topotecan medac 4 mg/4 ml je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku a 5 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Na dosiahnutie požadovanej výslednej koncentrácie 25 – 50 mikrogramov/ml je potrebné ďalšie nariedenie príslušného objemu koncentrátu buď pomocou 0,9 % (m/V) intravenóznej infúzie chloridu sodného alebo 5 % (m/V) intravenóznej infúzie glukózy.

Majú sa dodržiavať bežné postupy pre správne zaobchádzanie s cytostatikami a ich likvidáciu, predovšetkým:

• Gravidné ženy nesmú pracovať s týmto liekom.

• Personál manipulujúci s týmto liekom musí počas prípravy používať ochranný odev, vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.

• Všetky pomôcky použité pri podávaní alebo čistení, vrátane rukavíc, sa musia uložiť do vriec na vysokorizikový odpad, ktoré sú určené na spálenie pri vysokej teplote. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

• Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa postihnuté miesto musí okamžite a dôkladne opláchnuť veľkým množstvom vody.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg

Nemecko

Tel.: +49 4103 8006‑0

Fax: +49 4103 8006‑100

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

44/0231/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

31/03/2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

október 2012