Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č. 2009/08309-REG

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Topotecan Mylan 1 mg/ml

Infúzny koncentrát

topotekán

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Topotecan Mylan a na čo sa používa

2. Skôr ako Vám podajú Topotecan Mylan

3. Ako používať Topotecan Mylan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať TopotecanMylan

6. Ďalšie informácie

1. Čo je topotecan mylan a na čo sa používa

Topotecan Mylan pomáha ničiť nádory. V nemocnici Vám lekár alebo zdravotná sestra podá tento liek formou infúzie do žily.

Topotecan Mylan sa používa na liečbu:

• rakoviny vaječníka alebo malobunkovej rakoviny pľúc, ktoré sa vrátili po chemoterapii.

• pokročilej rakoviny krčka maternice, ak liečba chirurgickým zákrokom alebo rádioterapiou (ožarovaním) nie je možná. Pri liečbe rakoviny krčka maternice sa Topotecan Mylan kombinuje s ďalším liečivom nazývaným cisplatina.

Váš lekár rozhodne spolu s Vami, či je liečba Topotecanom Mylan lepšia ako ďalšia liečba Vašou úvodnou chemoterapiou (liečbou liekmi proti rakovine).

2. Skôr ako Vám podajú topotecan mylan

Nesmiete dostať Topotecan Mylan

• keď ste alergický (precitlivený) na topotekán alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Topotecanu Mylan.

• keď dojčíte.

• keď máte príliš nízky počet krviniek. Váš lekár Vás o tom bude informovať na základe výsledkov Vášho posledného krvného testu.

→ Ak sa Vás čokoľvek z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Topotecanu Mylan

Skôr ako Vám podajú tento liek, Váš lekár potrebuje vedieť:

• či máte akékoľvek problémy s obličkami alebo pečeňou. Je možné, že Vašu dávku Topotecanu Mylan bude potrebné upraviť.

• či ste tehotná alebo plánujete otehotnieť.

• či plánujete splodiť dieťa.

→ Ak sa Vás čokoľvek z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.

Topotekán môže poškodiť dieťa počaté pred liečbou, počas liečby alebo krátko po nej. Musíte používať účinný spôsob antikoncepcie (predchádzanie tehotenstvu).

→ Poraďte sa so svojím lekárom.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane akýchkoľvek rastlinných prípravkov alebo liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi.

Ak počas liečby Topotecanom Mylan začnete užívať akékoľvek iné lieky, nezabudnite to oznámiť svojmu lekárovi.

Používanie Topotecanu Mylan s jedlom a nápojmi

Interakcia (vzájomné ovplyvňovanie) medzi Topotecanom Mylan a alkoholom nie je známa. Máte sa však poradiť s Vaším lekárom, či je pitie alkoholu pre Vás vhodné.

Tehotenstvo a dojčenie

Topotecan Mylan sa neodporúča tehotným ženám. Môže poškodiť dieťa, ak bolo počaté pred liečbou, počas liečby alebo krátko po nej. Musíte používať účinný spôsob antikoncepcie. Poraďte sa so svojím lekárom. Nesnažte sa otehotnieť/splodiť dieťa, kým Vám Váš lekár nepovie, že je to bezpečné.

Muži, ktorí by chceli splodiť dieťa, sa so svojím lekárom majú poradiť o plánovaní rodičovstva alebo o liečbe. Ak počas liečby dôjde k otehotneniu, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Ak sa liečite Topotecanom Mylan, nedojčite. Nezačnite znovu dojčiť, pokiaľ Vám lekár nepovie, že je to bezpečné.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Po použití Topotecanu Mylan sa ľudia môžu cítiť unavení. Ak sa cítite unavený alebo slabý, neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje.

3. Ako používať topotecan mylan

Dávku Topotecanu Mylan, ktorú Vám budú podávať, vypočíta Váš lekár na základe:

• veľkosti Vášho tela (telesný povrch meraný v štvorcových metroch)

• výsledkov krvných testov vykonaných pred liečbou

• liečeného ochorenia.

Zvyčajná dávka

Pri liečbe rakoviny krčka maternice sa Topotecan Mylan kombinuje s ďalším liečivom nazývaným cisplatina. Váš lekár Vám odporučí správnu dávku cisplatiny.

Ako sa Topotecan Mylan podáva

Lekár alebo zdravotná sestra Vám podá vhodnú dávku Topotecanu Mylan formou infúzie. Zvyčajne sa podáva infúziou do žily hornej končatiny trvajúcou približne 30 minút.

• Na liečbu rakoviny vaječníka a malobunkovej rakoviny pľúc Vám budú podávať infúziu jedenkrát denne počas 5 dní.

• Na liečbu rakoviny krčka maternice Vám budú podávať infúziu jedenkrát denne počas 3 dní.

Pri všetkých druhoch rakoviny sa tieto schémy liečby za normálnych okolností budú opakovaťkaždé tri týždne. Liečba sa môže meniť, a to v závislosti od výsledkov Vašich pravidelných krvných testov.

Ukončenie liečby

O ukončení liečby rozhodne Váš lekár.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Topotecan Mylan môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Závažné vedľajšie účinky – ihneď o nich informujte svojho lekára

Tieto veľmi časté vedľajšie účinky môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí liečených Topotecanom Mylan:

• Príznaky infekcie: Topotecan Mylan môže znížiť počet bielych krviniek a znížiť Vašu odolnosť voči infekcii. Toto môže dokonca ohrozovať život. Príznaky zahŕňajú:

  • horúčku

  • závažné zhoršenie Vášho celkového stavu

  • miestne príznaky, ako bolesť v hrdle alebo problémy s močením (napríklad pocit pálenia pri močení, čo môže byť spôsobené infekciou močových ciest).

• V ojedinelých prípadoch môžu byť silná bolesť brucha, horúčka a prípadne aj hnačka (zriedkavo s krvou) príznakmi zápalu čriev (kolitídy).

Tento zriedkavý vedľajší účinok môže postihnúť až 1 z 1 000 ľudí liečených Topotecanom Mylan:

• Zápal pľúc (intersticiálna choroba pľúc): Najvyššie riziko Vám hrozí vtedy, ak máte jestvujúce ochorenie pľúc, podstúpili ste liečbu ožarovaním pľúc alebo ste v minulosti užívali lieky, ktoré spôsobili poškodenie pľúc. Príznaky zahŕňajú:

  • ťažkosti s dýchaním

  • kašeľ

  • horúčku.

→ Ak sa u Vás prejavia akékoľvek príznaky týchto zdravotných ťažkostí, okamžite to povedzte svojmu lekárovi, pretože môžete potrebovať hospitalizáciu (umiestnenie v nemocnici).

Veľmi časté vedľajšie účinky

Tieto môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí liečených Topotecanom Mylan:

• Pocit celkovej slabosti a únavy (prechodná anémia). V niektorých prípadoch môžete potrebovať transfúziu krvi.

• Neobvyklá tvorba modrín alebo krvácanie, ktoré sú spôsobené znížením počtu krviniek zodpovedných za zrážanie krvi. Toto môže viesť k závažnému krvácaniu po relatívne malých zraneniach, ako malé porezanie. Zriedkavo to môže viesť k závažnejšiemu krvácaniu (hemorágia). Poraďte sa so svojím lekárom o tom, ako minimalizovať riziko krvácania.

• Chudnutie a nechutenstvo (anorexia), unavenosť, slabosť, pocit nepohody.

• Pocit na vracanie (nauzea), vracanie (dávenie), hnačka, bolesť žalúdka, zápcha.

• Zápal ústnej dutiny, jazyka alebo ďasien a vredy v ústnej dutine, na jazyku alebo na ďasnách.

• Vysoká telesná teplota (horúčka).

• Vypadávanie vlasov.

Časté vedľajšie účinky

Tieto môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí liečených Topotecanom Mylan:

• Alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti (zahŕňajúce kožnú vyrážku)

• Zožltnutie kože

• Pocit svrbenia

• Bolesť svalov.

Zriedkavé vedľajšie účinky

Tieto môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí liečených Topotecanom Mylan:

• Závažné alergické alebo anafylaktické reakcie

• Opuch spôsobený nahromadením tekutiny (angioedém)

• Mierna bolesť a zápal v mieste vpichu

• Svrbiaca vyrážka (alebo žihľavka).

Ak sa liečite na rakovinu krčka maternice, môžu sa u Vás prejaviť vedľajšie účinky ďalšieho lieku (cisplatiny), ktorý Vám budú podávať spolu s Topotecanom Mylan. Takéto vedľajšie účinky sú popísané v písomnej informácii pre používateľov cisplatiny.

Ak sa u Vás prejavia vedľajšie účinky

→ Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo nepríjemný, alebo ak spozorujete akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. Ako uchovávať topotecan mylan

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Topotecan Mylan po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte v chladničke (2 C – 8 C).

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6. Ďalšie informácie

Čo Topotecan Mylan obsahuje

• Liečivo je topotekán. Každá injekčná liekovka obsahuje topotekániumchlorid v množstve zodpovedajúcom 1 mg, 2 mg alebo 4 mg topotekánu.

• Ďalšie zložky sú: voda na injekciu, kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný.

Ako vyzerá Topotecan Mylan a obsah balenia

Topotecan Mylan je infúzny koncentrát.

Je dostupný v baleniach, ktoré obsahujú buď 1, 5 alebo 10 injekčných liekoviek; každá injekčná liekovka obsahuje 1 mg, 2 mg alebo 4 mg topotekánu.

Pred infúziou je potrebné koncentrát nariediť.

Koncentrát v injekčnej liekovke poskytuje 1 mg liečiva na ml.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

Výrobcovia:

Oncotec Pharma Produktion GmbH

Am Pharmapark, 06861 Dessau-Roßlau, Nemecko

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3, 20354 Hamburg, Nemecko/výrobné miesto: Theaterstr. 6, 22880 Wedel, Nemecko

Mylan S.A.S

117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko, Česká republika, Francúzsko, Holandsko, Maďarsko, Poľsko, Portugalsko, Rakúsko, Slovenská republika, Španielsko, Taliansko, Veľká Británia: Topotecan Mylan 1 mg/ml

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 03/2011.

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Pokyny na riedenie, uchovávanie a likvidáciu Topotecanu Mylan

Riedenie

Je potrebné ďalšie nariedenie. Na dosiahnutie požadovanej výslednej koncentrácie v rozmedzí 25 až 50 mikrogramov/ml je potrebné ďalšie nariedenie príslušného objemu infúzneho koncentrátu buď s intravenóznou infúziou 0,9 % m/V chloridu sodného alebo s intravenóznou infúziou 5 % m/V glukózy.

Čas použiteľnosti po otvorení liekovky

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala počas 48 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C alebo pri izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny koncentrát použiť ihneď, pokiaľ metóda otvorenia nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ.

Čas použiteľnosti po príprave infúzneho roztoku nachystaného na podanie

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala počas 96 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C a počas 48 hodín pri izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností nemajú presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, ak sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Zaobchádzanie a likvidácia

Majú sa dodržiavať bežné postupy pre správne zaobchádzanie s cytostatikami a ich likvidáciu, predovšetkým:

• Gravidné ženy nemajú pracovať s týmto liekom.

• Personál manipulujúci s týmto liekom má počas prípravy používať ochranný odev, vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.

• Všetky pomôcky použité pri podávaní alebo čistení, vrátane rukavíc, sa majú uložiť do vriec pre vysokorizikový odpad, určených na spálenie pri vysokej teplote.

• Nepoužitý liek a odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

• Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa má postihnuté miesto okamžite a dôkladne opláchnuť veľkým množstvom vody.

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č. 2009/08309-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Topotecan Mylan 1 mg/ml

Infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden mililiter (ml) infúzneho koncentrátu obsahuje 1 mg topotekánu (vo forme chloridu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry, žltkastý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Topotekán v monoterapii je indikovaný na liečbu:

• pacientok s metastázujúcim karcinómom ovária v prípade zlyhania prvolíniovej alebo následnej terapie.

• pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc (SCLC), u ktorých sa opakovaná liečba prvolíniovým režimom nepokladá za vhodnú (pozri časť 5.1).

Topotekán v kombinácii s cisplatinou je indikovaný pre pacientky s karcinómom cervixu recidivujúcim po rádioterapii a pre pacientky s ochorením stupňa IVB. U pacientok s predošlou expozíciou cisplatine je potrebné dlhotrvajúce obdobie bez liečby na odôvodnenie liečby touto kombináciou (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podania

Topotekán sa má používať len na pracoviskách špecializovaných na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapie (pozri časť 6.6).

Topotekán sa musí pred použitím ďalej zriediť (pozri časť 6.6).

Dávkovanie

Pri použití v kombinácii s cisplatinou sa majú preštudovať kompletné preskripčné informácie pre cisplatinu.

Pred začiatkom prvého cyklu liečby topotekánom musia mať pacienti bazálnu hodnotu počtu neutrofilov ≥ 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l a hladinu hemoglobínu ≥ 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc

Úvodná dávka

Odporúčaná dávka topotekánu je 1,5 mg/m²telesného povrchu/deň podávaná v intravenóznej infúzii po dobu vyše 30 minút denne počas piatich po sebe nasledujúcich dní, pričom časový odstup od začiatku každej kúry má byť tri týždne. V liečbe, pokiaľ je dobre znášaná, sa môže pokračovať až do progresie ochorenia (pozri časti 4.8 a 5.1).

Následné dávky

Topotekán sa nesmie podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov ≥ 1 x 10⁹/l, počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l a hladina hemoglobínu ≥ 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán s inými liekmi (napr. G-CSF), alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet neutrofilov.

Ak sa zvolí zníženie dávky u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 10⁹/l) trvajúca sedem alebo viac dní, alebo ťažká neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, prípadne u pacientov, u ktorých bola liečba časovo oneskorená kvôli neutropénii, dávka sa má znížiť o 0,25 mg/m²/deň na 1,25 mg/m²/deň (alebo následne znížiť až na 1,0 mg/m²/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).

Dávky sa musia taktiež redukovať, ak počet trombocytov klesne pod 25 x 10⁹/l. V klinických štúdiách sa podávanie topotekánu prerušilo, ak bola dávka redukovaná na 1,0 mg/m²a vzhľadom na nežiaduce účinky bolo potrebné jej ďalšie zníženie.

Karcinóm cervixu

Úvodná dávka

Odporúčaná dávka topotekánu je 0,75 mg/m²/deň podávaná formou 30-minútovej intravenóznej infúzie denne v 1., 2. a 3. deň. Cisplatina sa podáva formou intravenóznej infúzie v 1. deň v dávke 50 mg/m²/deň a po dávke topotekánu. Táto liečebná schéma sa opakuje každých 21 dní počas šiestich cyklov alebo až do progresie ochorenia.

Následné dávky

Topotekán sa nesmie podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov vyšší ako alebo rovnajúci sa 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytov vyšší ako alebo rovnajúci sa 100 x 10⁹/l a hladina hemoglobínu vyššia ako alebo rovnajúca sa 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán s inými liekmi (napr. G-CSF), alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet neutrofilov.

Ak sa zvolí zníženie dávky u pacientok, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet neutrofilov nižší ako 0,5 x 10⁹/l) trvajúca sedem alebo viac dní, alebo ťažká neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, prípadne u pacientok, u ktorých bola liečba časovo oneskorená kvôli neutropénii, v následných cykloch sa má dávka znížiť o 20 % na 0,60 mg/m²/deň (alebo následne znížiť až na 0,45 mg/m²/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).

Dávky sa majú znížiť podobným spôsobom, ak počet trombocytov klesne pod 25 x 10⁹/l.

Dávkovanie u pacientov s poškodenou funkciou obličiek

Monoterapia (karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc)

U pacientov s klírensom kreatinínu < 20 ml/min nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre stanovenie odporúčanej dávky. Obmedzené informácie udávajú, že u pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa dávka musí redukovať. Odporúčaná dávka topotekánu v monoterapii u pacientok s karcinómom ovária alebo u pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc a s klírensom kreatinínu medzi 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m²/deň počas piatich po sebe nasledujúcich dní.

Kombinovaná liečba (karcinóm cervixu)

V klinických štúdiách s topotekánom v kombinácii s cisplatinou na liečbu karcinómu cervixu sa liečba začala len u pacientok so sérovým kreatinínom nižším ako alebo rovnajúcim sa 1,5 mg/dl. Ak počas kombinovanej liečby topotekánom/cisplatinou sérový kreatinín prekročí 1,5 mg/dl, odporúča sa preštudovať kompletné preskripčné informácie týkajúce sa redukcie dávky cisplatiny/pokračovania v podávaní cisplatiny. Ak sa cisplatina vysadí, neexistujú dostatočné údaje týkajúce sa pokračovania v monoterapii topotekánom u pacientok s karcinómom cervixu.

Deti a dospievajúci

Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené, preto nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie pre liečbu detských a dospievajúcich pacientov topotekánom (pozri časť 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Topotekán je kontraindikovaný:

• u pacientov, ktorí majú v anamnéze závažnú precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,

• u pacientok, ktoré dojčia (pozri časť 4.6),

• u pacientov, ktorí majú už pred začiatkom prvej kúry ťažký útlm kostnej drene, čoho dôkazom je bazálny počet neutrofilov < 1,5 x 10⁹/l a/alebo počet trombocytov < 100 x 10⁹/l.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hematologická toxicita je závislá od dávky a pravidelne sa musí monitorovať kompletný krvný obraz vrátane počtu trombocytov (pozri časť 4.2).

Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť ťažkú myelosupresiu. U pacientov liečených topotekánom bola hlásená myelosupresia vedúca k sepse a prípady úmrtia v dôsledku sepsy (pozri časť 4.8).

Topotekánom vyvolaná neutropénia môže spôsobiť neutropenickú kolitídu. V klinických štúdiách s topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku neutropenickej kolitídy. U pacientov, u ktorých sa prejavuje horúčka, neutropénia a zodpovedajúci typ bolesti brucha, sa má zvážiť možnosť neutropenickej kolitídy.

V súvislosti s liečbou topotekánom boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc (interstitial lung disease, ILD), pričom niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.8). Základné rizikové faktory zahŕňajú anamnézu ILD, pľúcnej fibrózy, karcinómu pľúc, ožarovania hrudníka a používanie pneumotoxických liekov a/alebo rastových faktorov. Pacienti sa majú sledovať kvôli pľúcnym symptómom svedčiacim o ILD (napr. kašeľ, horúčka, dyspnoe a/alebo hypoxia) a podávanie topotekánu sa má prerušiť, ak sa potvrdí novodiagnostikovaná ILD.

Topotekán v monoterapii a topotekán v kombinácii s cisplatinou je často spojený s klinicky významnou trombocytopéniou. Toto sa musí vziať do úvahy pri predpisovaní topotekánu, napr. v prípade, keď sa liečba zvažuje u pacientov vystavených zvýšenému riziku krvácania z nádoru.

U pacientov so slabým výkonnostným stavom (VS > 1) je možné očakávať nižší stupeň odpovede a vyšší výskyt komplikácií, ako napríklad horúčka, infekcia a sepsa (pozri časť 4.8). Je dôležité presne zhodnotiť výkonnostný stav v čase podávania liečby, aby sa zabezpečilo, že u pacientov nedošlo k zhoršeniu na výkonnostný stav 3.

Doposiaľ neexistujú dostatočné skúsenosti s podávaním topotekánu pacientom s ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min) alebo s ťažko poškodenou funkciou pečene spôsobenou cirhózou (sérový bilirubín ≥ 10 mg/dl). Pre tieto skupiny pacientov sa preto podanie topotekánu neodporúča.

Malému počtu pacientov s poškodenou funkciou pečene (sérový bilirubín medzi 1,5 mg/dl a 10 mg/dl) sa podával intravenózny topotekán v dávke 1,5 mg/m²počas 5 dní každé 3 týždne. Bola pozorovaná redukcia klírensu topotekánu. Avšak pre stanovenie odporúčanej dávky pre túto skupinu pacientov nie je doposiaľ k dispozícii dostatočné množstvo údajov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne farmakokinetické interakčné štúdie in vivo u ľudí.

Topotekán neinhibuje humánne enzýmy P450 (pozri časť 5.2). V populačnej štúdii s intravenóznym topotekánom sa nedokázalo, že by súčasné podávanie granisetrónu, ondansetrónu, morfínu alebo kortikosteroidov malo signifikantný vplyv na farmakokinetiku topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).

Ak sa topotekán kombinuje s inými chemoterapeutikami, môže byť potrebné znížiť dávkovanie každého z liekov, aby bola zabezpečená ich vzájomná znášanlivosť. V kombinácii s platinovými preparátmi avšak existuje interakcia závislá od poradia, a to, či sa platinový prípravok podáva v 1. alebo 5. deň podávania topotekánu. Ak sa cisplatina alebo karboplatina podáva v 1. deň aplikácie topotekánu, sú potrebné nižšie dávky každého jednotlivého lieku, aby sa zabezpečila ich znášanlivosť, na rozdiel od podania platinových prípravkov v 5. deň aplikácie topotekánu.

Keď sa topotekán (0,75 mg/m²/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní) a cisplatina (60 mg/m²/deň v 1. deň) podávali 13 pacientkám s karcinómom ovária, v 5. deň sa pozoroval mierny vzostup AUC (12 %, n = 9) a C_max(23 %, n = 11). Tento vzostup pravdepodobne nie je klinicky významný.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, musia sa odporučiť účinné spôsoby antikoncepcie, keď sa jeden z partnerov lieči topotekánom.

Ženy v reprodukčnom veku

V predklinických štúdiách sa ukázalo, že topotekán je letálny pre embryo aj plod a spôsobuje malformácie (pozri časť 5.3). Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť poškodenie plodu, a preto sa má ženám vo fertilnom veku odporučiť, aby sa počas liečby topotekánom vyhli otehotneniu.

Gravidita

Ak sa topotekán používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby topotekánom, pacientka musí byť upozornená na možné riziká pre plod.

Laktácia

Topotekán je počas laktácie kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Dojčenie sa má prerušiť na začiatku terapie aj napriek skutočnosti, že nie je známe, či sa topotekán vylučuje do materského mlieka.

Fertilita

V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3). Avšak tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán je genotoxický a nie je možné vylúčiť jeho vplyv na fertilitu, vrátane mužskej fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas vedenia vozidiel a pri obsluhe strojov sa však má zachovávať opatrnosť najmä pri pretrvávajúcej únave a asténii.

4.8 Nežiaduce účinky

V štúdiách, ktoré sa zaoberali určovaním optimálneho dávkovania a zahŕňali 523 pacientok s recidivujúcim karcinómom ovária a 631 pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc, boli limitujúcim faktorom monoterapie topotekánom prejavy hematologickej toxicity. Táto toxicita bola predvídateľná a reverzibilná. Nezistili sa žiadne príznaky kumulatívnej hematologickej alebo nehematologickej toxicity.

Profil nežiaducich účinkov topotekánu podávaného v kombinácii s cisplatinou v klinických štúdiách karcinómu cervixu sa zhoduje s profilom nežiaducich účinkov pozorovaným pri monoterapii topotekánom. Celková hematologická toxicita je nižšia u pacientok liečených topotekánom v kombinácii s cisplatinou v porovnaní s monoterapiou topotekánom, ale vyššia ako u samotnej cisplatiny.

Pri podávaní topotekánu v kombinácii s cisplatinou sa pozorovali ďalšie nežiaduce účinky, avšak tieto nežiaduce účinky sa pozorovali pri monoterapii cisplatinou a nepripisujú sa topotekánu. Kompletný zoznam nežiaducich účinkov spojených s použitím cisplatiny sa má preštudovať v preskripčných informáciách pre cisplatinu.

Nižšie sú uvedené integrované údaje o bezpečnosti monoterapie topotekánom.

Nežiaduce účinky sú nižšie uvedené podľa tried orgánových systémov a absolútnej frekvencie (všetky hlásené udalosti).

Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), vrátane izolovaných prípadov a neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: febrilná neutropénia, neutropénia (pozri „Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu“), trombocytopénia, anémia, leukopénia

Časté:pancytopénia

Neznáme:závažné krvácanie (súvisiace s trombocytopéniou)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavé: intersticiálna choroba pľúc (niektoré prípady boli smrteľné)

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: nauzea, dávenie a hnačka (všetky tieto nežiaduce udalosti môžu byť ťažké), zápcha, bolesť brucha^1*, mukozitída

^*1 Bol hlásený výskyt neutropenickej kolitídy, vrátane smrteľnej neutropenickej kolitídy, ako komplikácie topotekánom vyvolanej neutropénie (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: alopécia

Časté:pruritus

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: anorexia (ktorá môže byť ťažká)

Infekcie a nákazy

Veľmi časté: infekcia

Časté:sepsa^2*

^*2 U pacientov liečených topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku sepsy (pozri časť 4.4).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: pyrexia, asténia, únava

Časté:malátnosť

Veľmi zriedkavé: extravazácia^3*

^*3 Extravazácia bola hlásená veľmi zriedkavo. Reakcie boli mierne a zvyčajne nevyžadovali špecifickú terapiu.

Poruchy imunitného systému

Časté:hypersenzitívna reakcia zahŕňajúca exantém

Zriedkavé:anafylaktická reakcia, angioedém, urtikária

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté:hyperbilirubinémia

Vyššie uvedené nežiaduce účinky sa môžu vyskytovať s vyššou frekvenciou u pacientov, ktorí majú slabý výkonnostný stav (pozri časť 4.4).

Nižšie uvedené frekvencie spojené s hematologickými a nehematologickými nežiaducimi účinkami predstavujú hlásenia nežiaducich účinkov považované za súvisiace/možno súvisiace s liečbou topotekánom.

Hematologické

Neutropénia: Ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 10⁹/l) bola počas 1. cyklu pozorovaná u 55 % pacientov, z toho u 20 % pretrvávala ≥ sedem dní a celkovo bola zaznamenaná u 77 % pacientov (v 39 % cyklov). V súvislosti s ťažkou neutropéniou sa objavila teplota alebo infekcia u 16 % pacientov počas prvého cyklu a celkovo u 23 % pacientov (v 6 % cyklov). Priemerný čas nástupu ťažkej neutropénie bol deväť dní a priemerná dĺžka trvania sedem dní. Ťažká neutropénia trvajúca dlhšie ako sedem dní sa objavila celkovo v 11 % cyklov. V skupine všetkých pacientov liečených v klinických štúdiách (vrátane pacientov s ťažkou neutropéniou a tých, u ktorých sa ťažká neutropénia nevyvinula) sa u 11 % pacientov (v 4 % cyklov) vyskytli teploty a u 26 % pacientov (v 9 % cyklov) sa vyskytli infekcie. Okrem toho u 5 % všetkých liečených pacientov (v 1 % cyklov) došlo k rozvoju sepsy (pozri časť 4.4).

Trombocytopénia: Ťažká trombocytopénia (počet trombocytov menej ako 25 x 10⁹/l) sa objavila u 25 % pacientov (v 8 % cyklov), stredne ťažká (počet trombocytov medzi 25,0 až 50,0 x 10⁹/l) u 25 % pacientov (v 15 % cyklov). Priemerný čas nástupu ťažkej trombocytopénie bol 15. deň, priemerná dĺžka trvania bola päť dní. Transfúzia trombocytov sa podala v 4 % cyklov. V súvislosti s výskytom trombocytopénie boli signifikantné následky zahŕňajúce úmrtia v dôsledku krvácania z nádoru hlásené menej často.

Anémia: Stredne ťažká až ťažká anémia (Hb ≤ 8,0 g/dl) sa vyskytla u 37 % pacientov (v 14 % cyklov). Transfúzia erytrocytov sa podávala u 52 % pacientov (v 21 % cyklov).

Nehematologické

Často hlásené nehematologické nežiaduce účinky boli gastrointestinálne, ako napr. nauzea (52 %), dávenie (32 %), hnačka (18 %), zápcha (9 %) a mukozitída (14 %). Ďalej sa vyskytli ťažké prejavy (3. alebo 4. stupňa) nauzey (4 %), dávenia (3 %), hnačky (2 %) a mukozitídy (1 %).

U 4 % pacientov bola hlásená mierna bolesť brucha.

Únava bola pozorovaná asi u 25 % pacientov a asténia u 16 % pacientov liečených topotekánom. Ťažké prejavy únavy (3. a 4. stupňa) sa vyskytli u 3 % a asténie u 3 % pacientov.

Celková alebo výrazná alopécia bola pozorovaná u 30 % pacientov a čiastočná alopécia u 15 % pacientov.

Ďalšie závažné nežiaduce účinky vyskytujúce sa u pacientov, ktoré boli zaznamenané ako súvisiace alebo možno súvisiace s liečbou topotekánom, boli anorexia (12 %), malátnosť (3 %) a hyperbilirubinémia (1 %).

Reakcie z precitlivenosti zahŕňajúce exantém, urtikáriu, angioedém a anafylaktické reakcie boli hlásené zriedkavo. V klinických štúdiách bol exantém zaznamenaný u 4 % pacientov a pruritus u 1,5 % pacientov.

4.9 Predávkovanie

Antidotum použiteľné pri predávkovaní topotekánom nie je známe. Pri predávkovaní sa môže ako primárna komplikácia očakávať útlm kostnej drene a mukozitída.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné cytostatiká

ATC kód: L01XX17

Protinádorová aktivita topotekánu zahŕňa inhibíciu enzýmu topoizomerázy Ι, enzýmu, ktorý je priamo zapojený do replikácie DNA tým, že uvoľňuje torzné napätie vznikajúce bezprostredne pred začiatkom replikácie. Topotekán inhibuje topoizomerázu I tým, že stabilizuje kovalentný komplex medzi enzýmom a štiepeným vláknom DNA, ktorý je sprostredkovateľom katalytického mechanizmu. Inhibícia topoizomerázy Ι topotekánom vedie v bunke k indukcii s proteínmi spojených jednovláknových zlomov DNA.

Recidivujúci karcinóm ovária

V porovnávacej štúdii topotekánu (n = 112) a paklitaxelu (n = 114) u pacientok s karcinómom ovária, ktoré boli pôvodne liečené chemoterapiou založenou na platine, bol stupeň terapeutických odpovedí (interval spoľahlivosti je 95 %) u topotekánu a paklitaxelu 20,5 % (13 %, 28 %) ku 14 % (8 %, 20 %) a priemerná doba do progresie ochorenia 19 týždňov oproti 15 týždňom (pomer rizík 0,7 [0,6, 1,0]). Stredná doba prežívania bola u topotekánu 62 týždňov, u paklitaxelu 53 týždňov (pomer rizík 0,9 [0,6, 1,3]).

Stupeň terapeutických odpovedí v celom programe zameranom na karcinóm ovária (n = 392, všetky pacientky pôvodne liečené cisplatinou alebo cisplatinou a paklitaxelom) bol 16 %. Priemerná doba odpovede na liečbu v klinických štúdiách sa rovnala 7,6 – 11,6 týždňom. U pacientok nereagujúcich na terapiu cisplatinou alebo u ktorých došlo v priebehu 3 mesiacov po liečbe cisplatinou k recidíve (n = 186), bol stupeň terapeutických odpovedí 10 %.

Tieto údaje sa majú hodnotiť v súvislosti s celkovým bezpečnostným profilom lieku, obzvlášť vo vzťahu k hematologickej toxicite (pozri časť 4.8).

Uskutočnila sa doplnková retrospektívna analýza údajov 523 pacientok s recidivujúcim karcinómom ovária. Spolu bolo pozorovaných 87 úplných a čiastočných odpovedí, z toho u 13 pacientok počas piateho a šiesteho cyklu a u 3 pacientok neskôr. Z pacientok, ktoré boli liečené viac než šiestimi cyklami terapie, 91 % buď dokončilo liečbu podľa plánu, alebo bolo liečených až do progresie ochorenia, a len u 3 % pacientok bola liečba predčasne ukončená z dôvodu nežiaducich účinkov.

Recidivujúci SCLC

Štúdia fázy III (štúdia 478) porovnávala perorálny topotekán plus najlepšiu podpornú starostlivosť (Best Supportive Care, BSC) (n = 71) so samotnou BSC (n = 70) u pacientov s recidívou po prvolíniovej terapii (priemerný čas do progresie ochorenia [TTP] od prvolíniovej terapie: 84 dní u perorálneho topotekánu + BSC, 90 dní u BSC), a u ktorých sa opakovaná liečba intravenóznou chemoterapiou nepokladala za vhodnú. Skupina s perorálnym topotekánom plus BSC dosiahla štatisticky významné zlepšenie v celkovom prežívaní v porovnaní so skupinou so samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravené hazard ratio pre skupinu s perorálnym topotekánom + BSC oproti skupine so samotnou BSC bolo 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90). Medián prežívania u pacientov liečených topotekánom + BSC bol 25,9 týždňov (interval spoľahlivosti (CI) je 95 %: 18,3, 31,6) oproti 13,9 týždňom (95 % CI: 11,1, 18,6) u pacientov liečených samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlásenia príznakov zo strany pacientov s použitím odslepeného hodnotenia ukázali konzistentný trend v prínose perorálneho topotekánu + BSC vzhľadom k príznakom.

Bola vykonaná jedna štúdia fázy II (štúdia 065) a jedna štúdia fázy III (štúdia 396), ktoré boli zamerané na hodnotenie účinnosti perorálneho topotekánu oproti intravenóznemu topotekánu u pacientov s recidívou po ≥ 90 dňoch po dokončení jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu (pozri tabuľku 1). Perorálny a intravenózny topotekán bol spojený s podobným zmiernením príznakov u pacientov s recidivujúcim senzitívnym SCLC v hláseniach príznakov zo strany pacientov na odslepenej hodnotiacej škále v oboch týchto štúdiách.

Tabuľka 1. Súhrnné údaje o prežívaní, miere odpovede a čase do progresie ochorenia u pacientov so SCLC liečených perorálnym topotekánom alebo intravenóznym topotekánom

N = celkový počet liečených pacientov.

CI = interval spoľahlivosti.

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III, ktorá porovnala intravenózny topotekán s cyklofosfamidom, Adriamycínom (doxorubicín) a vinkristínom (CAV) u pacientov s recidivujúcim, senzitívnym SCLC, bol celkový stupeň terapeutických odpovedí 24,3 % u topotekánu oproti 18,3 % u skupiny CAV. Priemerná doba do progresie ochorenia bola v oboch skupinách podobná (13,3 týždňov a 12,3 týždňov). Medián prežívania bol 25,0 týždňov u topotekánu a 24,7 týždňov u skupiny CAV. Pomer rizík pre prežívanie u intravenózneho topotekánu oproti CAV bol 1,04 (95 % CI: 0,78; 1,40).

Stupeň terapeutických odpovedí na topotekán v kombinovanom programe zameranom na malobunkový karcinóm pľúc (n = 480) u pacientov s recidivujúcim ochorením senzitívnym na prvolíniovú terapiu bol 20,2 %. Medián prežívania bol 30,3 týždňov (95 % CI: 27,6; 33,4).

U populácie pacientov s SCLC nereagujúcim na terapiu (pacienti, ktorí nereagovali na prvolíniovú liečbu) bol stupeň terapeutických odpovedí na topotekán 4,0 %.

Karcinóm cervixu

V randomizovanej, porovnávacej štúdii fázy III vykonanej Gynekologickou onkologickou skupinou („Gynaecological Oncology Group“, GOG 0179) bol topotekán plus cisplatina (n = 147) porovnaný so samotnou cisplatinou (n = 146) na liečbu histologicky potvrdeného, perzistujúceho, recidivujúceho karcinómu cervixu alebo karcinómu cervixu stupňa IVB v prípade, keď sa kuratívna liečba chirurgickým zákrokom a/alebo rádioterapiou nepokladala za vhodnú. Topotekán plus cisplatina mali štatisticky významný prínos v celkovom prežívaní v porovnaní s monoterapiou cisplatinou po úprave na priebežné analýzy (Log-rank p = 0,033).

Tabuľka 2.Výsledky zo štúdie GOG-0179

U pacientok (n = 39) s recidívou do 180 dní po chemorádioterapii založenej na cisplatine bol medián prežívania v skupine s topotekánom plus cisplatinou 4,6 mesiacov (95 % CI: 2,6; 6,1) oproti 4,5 mesiacom (95 % CI: 2,9; 9,6) v skupine s cisplatinou s pomerom rizík 1,15 (0,59; 2,23). U pacientok (n = 102) s recidívou po 180 dňoch bol medián prežívania v skupine s topotekánom plus cisplatinou 9,9 mesiacov (95 % CI: 7; 12,6) oproti 6,3 mesiacom (95 % CI: 4,9; 9,5) v skupine s cisplatinou s pomerom rizík 0,75 (0,49; 1,16).

Deti a dospievajúci

Topotekán bol hodnotený aj v populácii detí a dospievajúcich, sú však dostupné len obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

V otvorenej štúdii zahŕňajúcej deti (n = 108, vekové rozmedzie: deti do 16 rokov) s recidivujúcimi alebo progresívnymi solidnými nádormi bol topotekán podávaný v počiatočnej dávke 2,0 mg/m²formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní, pričom táto liečebná schéma sa opakovala každé 3 týždne počas až jedného roka v závislosti od odpovede na liečbu. Typy nádorov zahŕňali Ewingov sarkóm/primitívny neuroektodermálny nádor, neuroblastóm, osteoblastóm a rabdomyosarkóm. Protinádorová aktivita sa preukázala predovšetkým u pacientov s neuroblastómom. Toxické účinky topotekánu u detských a dospievajúcich pacientov s recidivujúcimi a refraktérnymi solidnými nádormi boli podobné ako účinky historicky pozorované u dospelých pacientov. V tejto štúdii dostávalo štyridsaťšesť (43 %) pacientov G-CSF počas viac ako 192 (42,1 %) cyklov, šesťdesiatpäť (60 %) dostávalo transfúzie erytrocytového koncentrátu počas viac ako 139 cyklov (30,5 %) a päťdesiat (46 %) dostávalo trombocyty počas viac ako 159 cyklov (34,9 %). Vo farmakokinetickej štúdii u detských a dospievajúcich pacientov s refraktérnymi solidnými nádormi (pozri časť 5.2) sa na základe toxicity limitujúcej dávku prejavujúcej sa vo forme myelosupresie stanovila maximálna tolerovaná dávka (MTD) 2,0 mg/m²/deň spolu s G-CSF a 1,4 mg/m²/deň bez G-CSF.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní topotekánu v denných dávkach 0,5 až 1,5 mg/m²v 30 minútovej infúzii po dobu 5 dní preukázal topotekán vysoký plazmatický klírens 62 l/hod (SD 22), zodpovedajúci približne 2/3 prietoku krvi pečeňou. Topotekán mal taktiež veľký distribučný objem, okolo 132 l (SD 57) a relatívne krátky polčas, asi 2 až 3 hodiny. Porovnanie farmakokinetických parametrov nepreukázalo žiadnu zmenu vo farmakokinetike počas podávania po dobu 5 dní. Plocha pod krivkou rástla približne proporcionálne so zvyšujúcou sa dávkou. Po opakovanom každodennom podávaní sa topotekán kumuluje v malej miere alebo sa nekumuluje vôbec a po opakovaných dávkach sa nepreukázala zmena jeho farmakokinetiky. Predklinické štúdie svedčia o tom, že väzba topotekánu na plazmatické bielkoviny je nízka (35 %) a distribúcia medzi krvnými bunkami a plazmou bola výrazne homogénna.

Eliminácia topotekánu u človeka bola preskúmaná len čiastočne. Hlavnou cestou klírensu topotekánu bola hydrolýza laktónového kruhu za vzniku karboxylátu s otvoreným kruhom.

Metabolizmus je zodpovedný za < 10 % elimináciu topotekánu. N-demetylovaný metabolit, u ktorého sa v bunkovej analýze dokázala podobná alebo nižšia účinnosť ako u pôvodnej zložky, sa zistil v moči, plazme a stolici. Priemerný pomer AUC medzi metabolitom a pôvodnou zlúčeninou bol nižší ako 10 % u celkového topotekánu aj laktónového kruhu topotekánu. V moči bol zistený metabolit topotekánu vznikajúci O-glukuronidáciou a N-demetylovaný topotekán.

Celkové vylúčené množstvo látky súvisiacej s liekom po piatich denných dávkach topotekánu bolo 71 až 76 % podanej intravenóznej dávky. V moči sa vylúčilo približne 51 % vo forme celkového topotekánu a 3 % sa vylúčili vo forme N-demetylovaného topotekánu. Eliminácia celkového topotekánu stolicou predstavovala 18 %, zatiaľ čo eliminácia N-demetylovaného topotekánu stolicou bola 1,7 %. Celkovo sa N-demetylovaný metabolit podieľal v priemere menej ako 7 % (rozsah 4 – 9 %) na celkovej látke súvisiacej s liekom vylúčenej v moči a stolici. Topotekán-O-glukuronid a N‑demetylovaný topotekán-O-glukuronid v moči predstavovali menej ako 2,0 %.

Údaje zo štúdií in vitro, v ktorých boli použité ľudské pečeňové mikrozómy naznačujú tvorbu menších množstiev N-demetylovaného topotekánu. In vitro topotekán neinhiboval humánne P450 enzýmy CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E, CYP 3A alebo CYP 4A, neinhiboval humánne cytozolové enzýmy, a to ani dihydropyrimidín alebo xantínoxidázu.

Pri podávaní v kombinácii s cisplatinou (cisplatina v 1. deň, topotekán v 1. až 5. deň) sa klírens topotekánu v 5. deň znížil v porovnaní s 1. dňom (19,1 l/h/m²v porovnaní s 21,3 l/h/m²[n = 9] (pozri časť 4.5).

Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou pečene (sérový bilirubín medzi 1,5 mg/dl a 10 mg/dl) sa v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil asi o 67 %. Polčas topotekánu sa predĺžil asi o 30 %, nedokázal sa však rozdiel v jeho distribučnom objeme. Plazmatický klírens topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy) sa u pacientov s poškodenou funkciou pečene v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil len asi o 10 %.

Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 41 až 60 ml/min) sa znížil asi o 67 % v porovnaní s kontrolnou skupinou pacientov. Distribučný objem sa mierne znížil a polčas sa zvýšil len o 14 %. U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa plazmatický klírens topotekánu znížil na 34 % hodnoty kontrolnej skupiny. Priemerný polčas vzrástol z 1,9 hodín na 4,9 hodín.

Niekoľko faktorov, vrátane veku, telesnej hmotnosti a prítomnosti ascitu nemalo v populačnej štúdii žiadny signifikantný vplyv na celkový klírens topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).

Deti a dospievajúci

Farmakokinetika topotekánu podávaného formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní sa hodnotila v dvoch štúdiách. Jedna štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od 1,4 mg/m²do 2,4 mg/m²u detí (vo veku 2 až 12 rokov, n = 18), dospievajúcich (vo veku 12 až 16 rokov, n = 9) a mladých dospelých (vo veku 16 až 21 rokov, n = 9) s refraktérnymi solidnými nádormi. Druhá štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od 2,0 mg/m²do 5,2 mg/m²u detí (n = 8), dospievajúcich (n = 3) a mladých dospelých (n = 3) s leukémiou. V týchto štúdiách neboli žiadne zjavné rozdiely vo farmakokinetike topotekánu medzi deťmi, dospievajúcimi a mladými dospelými pacientmi so solidnými nádormi alebo leukémiou, ale údaje sú príliš obmedzené na vyvodenie jednoznačných záverov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vyplývajúc z mechanizmu účinku pôsobí topotekán genotoxicky in vitro na bunky cicavcov (bunky lymfómu myší a ľudské lymfocyty) a in vivo na bunky kostnej drene myší. Topotekán bol u potkanov a u králikov letálny tiež pre embryo aj plod.

V štúdiách reprodukčnej toxicity s topotekánom podávaným potkanom sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu, u samíc však bola pozorovaná superovulácia a mierne zvýšený výskyt predimplantačných strát.

Karcinogénny účinok topotekánu sa nezisťoval.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Voda na injekciu

Kyselina chlorovodíková na úpravu pH

Hydroxid sodný na úpravu pH

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčné liekovky

2 roky.

Čas použiteľnosti po otvorení liekovky

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala počas 48 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C alebo pri izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny koncentrát použiť ihneď, pokiaľ metóda otvorenia nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ.

Čas použiteľnosti po príprave infúzneho roztoku nachystaného na podanie

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala počas 96 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C a počas 48 hodín pri izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností nemajú presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, ak sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 C – 8 C).

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Topotecan Mylan v koncentrácii 1 mg/1 mlsa dodáva v bezfarebnej injekčnej liekovke typu 2R (2 ml) zo skla typu I, s brómbutylovým gumovým uzáverom obaleným filmom z fluórpolyméru a hliníkovým krytom typu flip-off.

Topotecan Mylan v koncentrácii 1 mg/1 ml je dostupný v balení po 1, 5 a 10 injekčných liekoviek.

Topotecan Mylan v koncentrácii 2 mg/2 mlsa dodáva v bezfarebnej injekčnej liekovke typu 6R-short (6 ml) zo skla typu I, s brómbutylovým gumovým uzáverom obaleným filmom z fluórpolyméru a hliníkovým krytom typu flip-off.

Topotecan Mylan v koncentrácii 2 mg/2 ml je dostupný v balení po 1, 5 a 10 injekčných liekoviek.

Topotecan Mylan v koncentrácii 4 mg/4 mlsa dodáva v bezfarebnej injekčnej liekovke typu 6R (6 ml) zo skla typu I, s brómbutylovým gumovým uzáverom obaleným filmom z fluórpolyméru a hliníkovým krytom typu flip-off.

Topotecan Mylan v koncentrácii 4 mg/4 ml je dostupný v balení po 1, 5 a 10 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Na dosiahnutie požadovanej výslednej koncentrácie v rozmedzí 25 až 50 mikrogramov/ml je potrebné ďalšie nariedenie príslušného objemu infúzneho koncentrátu buď s intravenóznou infúziou 0,9 % m/V chloridu sodného alebo s intravenóznou infúziou 5 % m/V glukózy.

Majú sa dodržiavať bežné postupy pre správne zaobchádzanie s cytostatikami a ich likvidáciu, predovšetkým:

• Gravidné ženy nemajú pracovať s týmto liekom.

• Personál manipulujúci s týmto liekom má počas prípravy používať ochranný odev, vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.

• Všetky pomôcky použité pri podávaní alebo čistení, vrátane rukavíc, sa majú uložiť do vriec pre vysokorizikový odpad, určených na spálenie pri vysokej teplote. Nepoužitý liek a odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

• Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa má postihnuté miesto okamžite a dôkladne opláchnuť veľkým množstvom vody.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs

69800 Saint Priest

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0161/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU