Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/01957

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Torvacard 80

filmom obalené tablety

atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, než začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre Vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba Vám a nemali by ste ho dávať nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak sa u Vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

V tejto písomnej informácii pre používateľovsa dozviete:

1. Čo je TORVACARD a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete TORVACARD

3. Ako užívať TORVACARD

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať TORVACARD

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. ČO JE TORVACARDA NA ČO SA POUŽÍVA

TORVACARD patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú lieky upravujúce hladinu lipidov

(tukov) v krvi.

TORVACARD sa používa na zníženie hladiny lipidov, známych ako cholesterol a triacylglyceroly, v krvi, pokiaľ samotná diéta s obmedzením tukov a zmeny v životnom štýle neviedli k dostatočnému účinku. Ak ste vo zvýšenom riziku vzniku srdcovej choroby, TORVACARD sa tiež môže použiť na zníženie takéhoto rizika dokonca aj vtedy, keď je hladina Vášho cholesterolu v norme. Štandardná diéta zameraná na zníženie cholesterolu má pokračovať počas liečby.

2. ČO POTREBUJETE VEDIEŤSKÔR, AKO UŽIJETE TORVACARD

Neužívajte TORVACARD

- keď ste precitlivený (alergický) na atorvastatín alebo na niektoré podobné lieky, ktoré sa

používajú na zníženie lipidov v krvi, alebo na ktorékoľvek z ďalších zložiek lieku (uvedené v časti 6),

- keď máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré postihuje pečeň,

- keď ste mali niektoré neobjasnené abnormálne hodnoty krvných testov pečeňových funkcií,

- keď ste žena v plodnom veku a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu,

- keď ste tehotná, pokúšate sa otehotnieť,

- keď dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom skôr, ako začnete užívaťTORVACARD.

Nasledujúce príčiny môžu byť dôvodom, prečo TORVACARD nemusí byť pre Vás vhodný:

• ak ste mali predošlú náhlu cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu, alebo máte v mozgu malé priehlbiny vyplnené tekutinou z predchádzajúcej cievnej mozgovej príhody,

• ak máte problémy s obličkami,

• ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu),

• ak ste mali opakované alebo neobjasnené svalové bolesti alebo bodanie vo svaloch, ak sa u Vás alebo vo Vašej rodine vyskytli svalové problémy

• ak ste mali v minulosti svalové problémy počas liečby inými hypolipidemikami (napr. inými

‘statínmi’ alebo ‘fibrátmi’),

• ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu,

• ak ste v minulosti mali ochorenie pečene,

• ak máte viac ako 70 rokov.

Porozprávajte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať TORVACARD

• ak máte vážne respiračné zlyhanie (problémy s dýchaním).

Keď sa niektorý z vyššie uvedených dôvodov týka aj Vás, Váš lekár Vám bude musieť urobiť vyšetrenie krvi pred a pravdepodobne aj počas liečby TORVACARDOM, aby mohol predpovedať riziko vzniku vedľajších svalových účinkov. Je známe, že riziko vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi, napr. rabdomyolýza, sa zvyšuje pri užívaní určitých liekov v rovnakom čase (pozri časť 2 “Iné lieky a TORVACARD”).

V priebehu liečby týmto liekom Vás bude Váš lekár starostlivo sledovať, ak máte cukrovku alebo zvýšené riziko vzniku cukrovky. Ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak, pravdepodobne máte riziko vzniku cukrovky.

Iné lieky a TORVACARD

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte tosvojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Niektoré lieky môžu meniť účinok TORVACARDU alebo ich účinok sa môže meniť pôsobením TORVACARDU. Tento druh vzájomného pôsobenia by mohol spôsobiť to, že jeden alebo oba tieto lieky by boli menej účinné. Alebo by mohol zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov vrátane dôležitého stavu prejavujúceho sa rozpadom svalových vlákien, známeho ako rabdomyolýza, opísaného v časti 4:

• lieky používané na zmenu spôsobu, akým funguje Váš imunitný systém, napr. cyklosporín;

• určité antibiotiká alebo antimykotiká, napr. erytromycín, klaritromycín, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicín, kyselina fusidová;

• ostatné lieky na úpravu hladiny lipidov, napr. gemfibrozil, ostatné fibráty, kolestipol;

• niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny pektoris alebo vysokého tlaku

• krvi, napr. amlodipín, diltiazem; lieky na úpravu Vášho srdcového rytmu, napr. digoxín, verapamil, amiodarón;

• lieky používané na liečbu HIV napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atď.;

• ostatné lieky, o ktorých je známe, že sa vzájomne ovplyvňujú s TORVACARDOM, vrátane ezetimibu (ktorý znižuje cholesterol), warfarínu (ktorý znižuje zrážavosť krvi), perorálnych (ústami užívaných) antikoncepčných prípravkov, stiripentolu (antikonvulzívum (proti kŕčom) na liečbu epilepsie), cimetidínu (používaného na pálenie záhy a žalúdočné vredy), fenazónu (lieku proti bolesti) a antacíd (prípravkov na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník a horčík) ;

• lieky, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis: ľubovník bodkovaný.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi, pretože sa môžu navzájom ovplyvňovať.

TORVACARD a jedlo a nápoje

Pokyny, ako užívať TORVACARD,pozri v časti 3. Všimnite si, prosím, nasledovné informácie:

Grapefruitová šťava

Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne, lebo veľké množstvá

grapefruitovej šťavy môžu meniť účinky TORVACARDU.

Alkohol

Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva alkoholu. Podrobné informácie pozri v časti 2 “Upozornenia a opatrenia“.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, myslíte si že by ste mohli byť tehotná, alebo plánujete otehotnieť,poraďte sa so svojím lekáromalebo lekárnikom predtým, než začnete užívať tentoliek.

Neužívajte TORVACARD, ak ste tehotná, alebo ak sa pokúšate otehotnieť. Neužívajte TORVACARD, ak ste v plodnom veku a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu.

Neužívajte TORVACARD, ak dojčíte.

Bezpečnosť TORVACARDUpočas tehotenstva a dojčenia nebola ešte dokázaná.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Normálne tento liek neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Avšak, neveďte vozidlo, ak tento liek ovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlo. Nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, ak má tento liek vplyv na Vašu schopnosť používať ich.

TORVACARD obsahuje laktózu.

TORVACARD obsahuje laktózu (mliečny cukor). Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. AKO UŽÍVAŤ TORVACARD

Pred začatím liečby Vám lekár nariadi diétu so zníženým obsahom tuku, v ktorej máte pokračovať aj počas užívania TORVACARDU.

Zvyčajná začiatočná dávka TORVACARDU je 10 mg jedenkrát denne u dospelých a detí vo veku 10 rokov alebo starších. Túto dávku Vám môže lekár v prípade potreby zvyšovať, až kým nedosiahnete množstvo, ktoré potrebujete. Váš lekár bude upravovať dávkovanie s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka TORVACARDU je 80 mg jedenkrát denne pre dospelých a 20 mg jedenkrát denne pre deti.

Tablety TORVACARDU sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou a môžu sa užívať kedykoľvek počas

dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však užívať Vaše tablety každý deň v rovnakom čase.

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dĺžku liečby TORVACARDOM určí Váš lekár.

Poraďte sa so svojím lekárom, ak si myslíte, že účinok TORVACARDU je príliš silný alebo

príliš slabý.

Ak užijete viac TORVACARDU, ako máte

Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet TORVACARDU (viac, ako je Vaša zvyčajná denná dávka),

poraďte sa so svojím lekárom alebo navštívte najbližšiu nemocnicu.

Ak zabudnete užiť TORVACARD

Ak zabudnete užiť dávku, užite až Vašu nasledujúcu dávku v plánovanom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať TORVACARD

Ak máte ďalšie otázky, týkajúce sa použitia tohto lieku, alebo chcete ukončiť liečbu, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia

u každého.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, prestaňte užívať tablety, a informujte ihneď Vášho lekára alebo navštívte najbližšiu pohotovosť v nemocnici.

Zriedkavé: môžu postihovať menej ako1z1000osôb:
závažnáalergickáreakcia, ktoráspôsobujeopuchtváre, jazykaahrdla, ktorémôžuspôsobiťveľké ťažkostipri dýchaní.
závažné ochorenie s odlupovaním kože a opuchom, pľuzgierovité ochorenie kože, úst, očí a genitáliíshorúčkou. Kožná vyrážkasružovo-červenými škvrnaminajmänadlaniachalebochodidlách, spojená s tvorbou pľuzgierov na koži.
svalová slabosť, bolestivosť alebo bolesť svalov a predovšetkým sa zároveň necítite dobre, alebo máte vysokú teplotu čo môžebyťspôsobené nezvyčajným rozpadom svalov, ktoré môže byť život ohrozujúce a viesť k ochoreniu obličiek.

Veľmi zriedkavé:môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb:

- ak pociťujete ťažkosti prejavujúce sa neočakávaným alebo neobvyklým krvácaním alebo podliatinami, môže to poukazovať na ochorenie pečene. Oznámte to čo možno najskôr Vášmu lekárovi.

Ostatné možné vedľajšie účinky v súvislosti sTORVACARDOM:

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z10 osôb) zahŕňajú:

• zápalnosovýchciest, bolestivkrku, krvácanieznosa
•alergickéreakcie
•zvýšeniehladinycukruvkrvi(ak mátecukrovkumusíte si naďalejpozornesledovaťhladinycukruvkrvi), zvýšeniehodnoty kreatínkinázy v krvi
•bolesťhlavy
•nevoľnosť, zápcha, nadúvanie, tráviaceťažkosti, hnačka
•bolesťkĺbov, bolesťsvalovachrbta
•výsledkykrvnýchtestov, ktoréukazujú poruchu funkcie pečene

Menejčastévedľajšieúčinky(môžu postihovať menej ako 1zo 100osôb) zahŕňajú:
•anorexia(strata chutido jedla), nárast telesnej hmotnosti,zníženiehladinycukruvkrvi(ak mátecukrovku, musítesi naďalej starostlivo monitorovaťhladinycukruvkrvi)
•nočnémory, nespavosť
•závrat, necitlivosťalebomravčenievprstochnarukáchanohách, zníženiecitlivostinabolesťalebodotyk, zmenyvovnímaníchuti, stratapamäti
•rozmazanévidenie
•zvonenievušiacha/alebovhlave
•vracanie, grganie, bolestiv hornejadolnej časti brucha, pankreatitída(zápal podžalúdkovejžľazyvedúcikbolestiam žalúdka)
•hepatitída(zápal pečene)
•vyrážka, kožnávyrážkaasvrbenie, žihľavka, vypadávanievlasov
•bolestikrčnejchrbtice, svalováúnava
•únava, celkový pocit choroby, slabosť, bolestinahrudníku, opuchynajmävčlenkoch(edém), zvýšenáteplota
•vyšetrenia moču, ktorésúpozitívnenabielekrvinky

Zriedkavévedľajšieúčinky(môžu postihovať menej ako 1z1000osôb) zahŕňajú:
•poruchyzraku
•neočakávanékrvácaniealebopodliatiny
•cholestáza(zožltnutie kožeaočných bielkov)
•poranenie šľachy

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 pacienta z 10 000 osôb) zahŕňajú:
• alergickú reakciu - príznaky môžu zahŕňať náhlu dýchavičnosť a bolesti na hrudi alebo pocit zvierania, opuch očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, ťažkosti pri dýchaní, kolaps
• strata sluchu
• gynekomastia (zväčšenie prsníkov u mužov).

Možné vedľajšie účinkyhlásenéuniektorýchstatínov(lieky rovnakéhotypu):
● Sexuálne problémy

● Depresia

● Problémy s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti alebo horúčky

● Cukrovka. Je pravdepodobnejšia, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak. Váš lekár Vás bude v priebehu liečby týmto liekom sledovať.

Ak sa u Vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

5. AKO UCHOVÁVAŤ TORVACARD

Uchovávajte tento liek mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte vpôvodnom obaleza účelom ochranylieku pred kyslíkom.

Nepoužívajte TORVACARD po dátume exspirácie {EXP:}, ktorý je uvedený na vonkajšom obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

NepoužívajteTORVACARD,aksivšimneteviditeľnéznámkypoškodenia.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. OBSAH BALENIA AĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo TORVACARDobsahuje

Liečivo je atorvastatín.

Každá tableta obsahuje 80 mg atorvastatínu ako vápenatú soľ atorvastatínu.

Ďalšie zložky sú:

Jadro

meglumín, mikrokryštalická celulóza (E460),monohydrát laktózy, sodná soľ kroskarmelózy, čiastočne substituovaná hyprolóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát.

Obalová vrstva

hypromelóza (E464), makrogol 6000, oxid titaničitý (E171), mastenec, žltý oxid železitý (E172).

Ako vyzerá TORVACARD a obsah balenia

TORVACARD 80 sú žlto-oranžové filmom obalené oválne obojstranne vypuklé tablety.

Veľkosť balenia: 14, 30, 90, 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Zentiva, a. s., Einsteinova 24, 851 01 Bratislava, Slovenská republika

Výrobca

Zentiva, k. s., U kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

Saneca Pharmaceuticals, a.s., Nitrianska 100, 920 27 Hlohovec, Slovenská republika

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP)

pod nasledovnými názvami

Česká republika	TORVACARD 80
Bulharsko	TORVACARD 80 mg film-coated tablets
Maďarsko	TORVACARD 80 MG FILMTABLETTA
Poľsko	TORVACARD
Rumunsko	TORVACARD 80 mg comprimate filmate
Slovenská republika	TORVACARD 80

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v apríli 2014.

Schválený text k rozhodnutiu o prevode registrácie 2013/00588-TR

SÚhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku

TORVACARD 80

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 80 mg atorvastatínu (ako vápenatú soľ atorvastatínu).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta TORVACARDu 80 obsahuje 286,080 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Žlto-oranžové filmom obalené oválne bikonvexné tablety, rozmer približne 20,1 x 10,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

TORVACARD je indikovaný so súčasne navrhovanou diétou na zníženie celkového cholesterolu,

LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteínu B a hladiny triacylglycerolov u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov a staršíchs primárnou hypercholesterolémiou vrátane familiárnej hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo zmiešanou (kombinovanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa Fredricksona), pokiaľ diéta a iné nefarmakologické postupy neviedli k dostatočnému účinku.

TORVACARD je taktiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u

dospelých s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou ako prídavná liečba k ďalšej

hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú

dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa zistilo, že majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pred začatím liečby TORVACARDom sa má pacientovi naordinovať štandardný diétny režim

na zníženie cholesterolu, ktorý má dodržiavať i počas celej liečby TORVACARDom.

Dávkovanie má byť individuálne v závislosti od východiskových hodnôt LDL-cholesterolu, cieľa liečby a odozvy pacienta.

Obvyklá počiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávkovania sa uskutočňuje s odstupom

4 týždňov a viac. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát denne.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia

Pre väčšinu pacientov je dávka atorvastatínu 10 mg jedenkrát denne dostačujúca. Terapeutický

účinok sa objaví do 2 týždňov a maximálna odozva sa dosiahne obvykle do 4 týždňov. Účinok je pri

dlhodobej terapii trvalý.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia

Pacienti majú začať liečbu atorvastatínom 10 mg denne. Dávky sa majú upravovať individuálne

každé 4 týždne až na 40 mg denne. Potom sa môže dávkovanie buď zvýšiť až na maximálnu dávku 80 mg denne, alebo sa môže podávať iónomenič viažuci žlčové kyseliny v kombinácii so 40 mg atorvastatínu jedenkrát denne.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Dostupný je iba obmedzený počet dát (pozri časť 5.1).

Dávkovanie atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín sa má u týchto pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť potrebné na to, aby sa

dosiahli hladiny (LDL-) cholesterolu zodpovedajúce súčasným odporúčaniam.

Porucha funkcie obličiek

Nevyžaduje sa úprava dávkovania (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

TORVACARDsa má pacientom s poruchou funkcie pečene podávať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2). TORVACARD je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Použitie u starších pacientov

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich odporúčané dávky je porovnateľná s ostatnou populáciou.

Použitie u detí

Hypercholesterolémia:

Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami s liečbou detskej hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať, aby sa posúdil priebeh liečby.

Pre pacientov vo veku 10 rokov a viac sa odporúča začať dávkou 10 mg atorvastatínu denne a titrovať do 20 mg denne. Titrácia sa má u pediatrických pacientov uskutočňovať podľa individuálnej odpovede na liečbu a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov liečených dávkou vyššou ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 ‑ 10 rokov sú obmedzené (pozri časť 5.1). Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov.

Iné liekové formy/sily môžu byť vhodnejšie pre túto skupinu pacientov.

Spôsob podávania

TORVACARDsa podáva perorálne. Každá denná dávka atorvastatínu sa užije naraz a jej podanie nie je závislé na čase alebo príjme potravy.

4.3 Kontraindikácie

TORVACARD je kontraindikovaný u pacientov:

– s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku, uvedenú v časti 6.1.

– s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením sérových transamináz

na viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt,

– počas gravidity, v období dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň

Pečeňové testy sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby. Pacientom, u ktorých sa

zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy poškodenia pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až do doby, kým sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN) pretrvávajú, odporúča sa znížiť dávku alebo liečbu TORVACARDOM ukončiť (pozri časť 4.8).

TORVACARD sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvo

alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

V „post-hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).

Vplyv na kostrové svalstvo

Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže v zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy, potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt kreatínkinázy [CK] (> 10-krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

Pred liečbou

Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou na rabdomyolýzu. Hodnota

kreatínkinázy (CK) sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch:

– renálne poškodenie

– hypotyreóza

– osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej poruchy

– pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou statínmi alebo fibrátmi

– pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo požívania väčšieho množstva alkoholu

– u starších pacientov (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto vyšetrenia, a to v závislosti od

prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy

• situácie, v ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, napr. pri interakciách (pozri časť 4.5) a u špeciálnych skupín pacientov vrátane genetických subpopulácií (pozri časť 5.2).

V takýchto prípadoch sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinický monitoring. Ak sú hodnoty CK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba atorvastatínom nesmie začať.

Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade akejkoľvek inej

možnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu hodnôt. Ak sú hodnoty CK na začiatku

signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky.

Počas liečby

– Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť

zvlášť, ak je sprevádzaná nevoľnosťou alebo horúčkou.

– Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom, musia sa vyšetriť ich hodnoty

CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

– Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca aj keď sú hodnoty CK

zvýšené na ≤ 5 x ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

– Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie

atorvastatínu alebo začatie liečby alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania s prísnym

monitoringom.

– Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu hodnôt CK (> 10-krát

ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.

Súbežná liečba inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súčasnom podávaní atorvastatínu s určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako napríklad inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol,vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV-proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atď.). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súbežnom užívaní gemfibrozilu a iných fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby.

V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia začiatočná dávka atorvastatínu. V prípade CYP3A4 inhibítorov, sa má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča a preto je nutné zvážiť pozastavenie liečby atorvastatínom, keď sa pacientovi podáva kyselina fusidová (pozri časť 4.5).

Intersticiálna pľúcna choroba

Pri užívaní statínov, zvlášť pri dlhodobej terapii boli hlásené výnimočné prípady intersticiálnej pľúcnej choroby (pozri časť 4.8). Vyskytujúce sa prejavy zahŕňajú dyspnoe, neproduktívny kašeľ, a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, úbytok telesnej hmotnosti a horúčka). Ak je podozrenie na vznik intersticiálnej pľúcnej choroby, liečba statínmi sa má prerušiť.

Liečba detí

Bezpečnosť použitia u detí nebola stanovená (pozri časť 4.8).

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina liekov zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu v budúcnosti môžu vyvolať takú hyperglykémiu, ktorá už vyžaduje diabetologickú starostlivosť.

Toto riziko je však vyvážené prospechom liečby statínmi - znížením vaskulárneho rizika, a preto by nemalo byť dôvodom pre ukončenie liečby statínmi.

Rizikoví pacienti (glykémia nalačno 5,6 - 6,9 mmol /l, BMI> 30kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) majú byť klinicky aj biochemicky monitorovaní v súlade s národnými štandardnými terapeutickými postupmi.

Pomocné látky

TORVACARD obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými vrodenými poruchami galaktózovej intolerancie, deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv súbežne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom transportných proteínov napr. transportéra OATP1B1.Súbežné podávanie liečiv, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportnými proteínmi, môže viesť ku zvýšeným koncentráciám atorvastatínu v plazme a k zvýšenému riziku myopatie. Zvýšené riziko môže byť aj v prípade súbežného podávania atorvastatínu s liečivami, ktoré majú potenciál na indukciu myopatie, ako napríklad fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4

Ukázalo sa, že silné CYP3A4 inhibítory vedú k výraznému zvýšeniu koncentrácií atorvastatínu(pozri Tabuľku 1 a špecifické informácie nižšie). Ak je to možné, je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol a inhibítory HIV-proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atď.). V prípadoch, kedy nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu týchto liečiv s atorvastatínom, sa má zvážiť nižšia počiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri Tabuľku 1).

Stredné silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu (pozri Tabuľku 1). Pri podávaní erytromycínu v kombinácii so statínmi bolo pozorované zvýšené riziko myopatie. Interakčné štúdie, ktoré vyhodnocujú účinok amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín, neboli vykonané. Amiodarón aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a súbežné podávanie s atorvastatínom môže viesť k zvýšenej expozícii atorvastatínom. Preto sa v prípade súbežného podávania so stredne silnými inhibítormi CYP3A4má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie po začatí liečby a po následnej úprave dávky inhibítora.

Induktory CYP3A4

Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. S ohľadom na duálny mechanizmus interakcie rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A4 a inhibícia vychytávania prenášača OATP1B1 prostredníctvom hepatocytov) odporúča sa súbežné podanie atorvastatínu s rifampicínom, pretože podanie atorvastatínu s oneskorením po podaní rifampicínu bolo spojené s významným znížením plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinky rifampicínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch je však neznámy a ak nie je možné sa vyhnúť súbežnému podávaniu, pacienti sa majú pozorne sledovať

z hľadiska účinnosti.

Transportérové inhibítory

Transportérové inhibítory (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri Tabuľku 1). Účinok inhibície pečeňového vychytávania transportérov na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch nie je známy. Ak nie je možné sa vyhnúť súbežnému podávaniu, je nutné znížiť dávku a pacienti sa majú pozorne sledovať z hľadiska účinnosti (pozri Tabuľku 1).

Gemfibrozil/fibráty

Použitie samotných fibrátov je spojené s poruchami svalovej sústavy, vrátane rabdomyolýzy. Riziko vzniku týchto ochorení môže byť vyššie pri súbežnom podávaní fibrátov a atorvastatínu. Ak nie je možné sa vyhnúť súbežnému podávaniu, atorvastatín sa má podávať v najnižšej možnej dávke, pri ktorej je dosiahnutý terapeutický cieľ a pacient sa má sledovať (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie samotného ezetimibu je spojené s poruchami svalovej sústavy, vrátane rabdomyolýzy. Riziko vzniku týchto ochorení môže byť vyššie pri súbežnom podávaní ezetimibu a atorvastatínu. Títo pacienti sa majú klinicky monitorovať.

Kolestipol

Keď sa kolestipol podal spolu s TORVACARDom, plazmatická koncentrácia atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sa znížila (približne o 25 %). Hypolipidemický účinok bol však pri súbežnom podaní TORVACARDu a kolestipolu vyšší než pri samostatnom podaní týchto liečiv.

Kyselina fusidová

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Tak ako pri iných statínoch, svalové poruchy, vrátane rabdomyolýzy, boli hlásené v priebehu postmarketingového sledovania kombinácie atorvastatínu a kyseliny fusidovej. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné dočasné prerušenie liečby atorvastatínom.

Účinky atorvastatínu na iné súbežne užívané lieky

Digoxín

Súbežné opakované podávanie digoxínu a 10 mg atorvastatínu nemalo vplyv na rovnovážne plazmatické koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín sa majú náležite monitorovať.

Perorálne kontraceptíva

Súbežné podávanie TORVACARDu a perorálnych kontraceptív viedlo k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí boli chronicky liečení warfarínom, súbežné podávanie atorvastatínu 80 mg denne spôsobilo počas prvých 4 dní liečby mierne skrátenie protrombínového času o 1,7 sekundy, ktorý sa však do 15 dní znormalizoval. Aj keď boli hlásené iba ojedinelé prípady klinicky významných interakcií antikoagulačných liečiv, u pacientov, ktorým sú podávané kumarínové antikoagulanty sa má protrombínový čas určovať pred začatím liečby atorvastatínom a u starších pacientov dostatočne často, aby bolo možné sa uistiť, že nedošlo k žiadnej významnej zmene protrombínového času. Ako náhle sa zaznamená stabilný protrombínový čas, možno protrombínový čas monitorovať v intervaloch zvyčajne odporúčaných pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa zmení dávkovanie atorvastatínu alebo je jeho podávanie prerušené, je nutné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanty, sa liečba atorvastatínom nespája s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času.

Tabuľka 1: Účinky súbežne podávaných liečiv na farmakokinetiku atorvastatínu

Súbežne podávané liečivo a dávkovanie	Atorvastatín
	Dávka (mg)	Zmena AUC&	Klinické odporúčanie#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 dní (dni 14 až 21)	40 mg v 1. dni, 10 mg v 20. dni	↑ 9,4 násobne	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie atorvastatínu nevyhnutné, dávka atorvastatínu nesmie presiahnuť 10 mg denne. Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.
Cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stabilná dávka	10 mg raz denne počas 28 dní	↑ 8,7 násobne
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dní	20 mg raz denne počas 4 dní	↑ 5,9 násobne	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie atorvastatínu nutné, odporúča sa nižšia udržiavacia dávka atorvastatínu. Ak dávka presiahne 20 mg, odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.
Klaritromycín 500 mg BID, 9 dní	80 mg raz denne počas 8 dní	↑ 4,4 násobne
Sachinavir 400 mg BID/ Ritonavir 300 mg BID (od dní 5-7, zvýšenie na 400 mg BID v 8. dni), dni 5-18, 30 min po podaní atorvastatínu	40 mg raz denne počas 4 dní	↑ 3,9 násobne	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie atorvastatínu nutné, odporúča sa nižšia udržiavacia dávka atorvastatínu. Ak dávka presiahne 40 mg, odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 dní	10 mg raz denne počas 4 dní	↑ 3,3 násobne
Itrakonazol 200 mg raz denne, 4 dni	40 mg jediná dávka	↑ 3,3 násobne
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dní	10 mg raz denne počas 4 dní	↑ 2,5 násobne
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dní	10 mg raz denne počas 4 dní	↑ 2,3 násobne
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 dní	10 mg raz denne počas 28 dní	↑ 1,7 násobne^	Žiadne špeciálne odporúčania.
Grapefruitová šťava , 240 ml raz denne *	40 mg, jediná dávka	↑ 37%	Počas liečby atorvastatínom sa neodporúča pitie veľkého množstva grapefruitovej šťavy.
Diltiazem 240 mg raz denne, 28 dní	40 mg, jediná dávka	↑ 51%	Po začatí liečby diltiazemom alebo po úpravách dávky sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.
Erytromycín 500 mg QID, 7 dní	10 mg, jediná dávka	↑ 33%^	Odporúča sa nižšia maximálna dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.
Amlodipín 10 mg, jediná dávka	80 mg, jediná dávka	↑ 18%	Žiadne špeciálne odporúčania.
Cimetidín 300 mg QID, 2 týždne	10 mg raz denne počas 4 týždňov	↓ menej ako 1%^	Žiadne špeciálne odporúčania.
Antacidá v tekutej forme obsahujúce horčík a hydroxid hlinitý, 30 ml QID, 2 týždne	10 mg raz denne počas 4 týždňov	↓ 35%^	Žiadne špeciálne odporúčania.
Efavirenz 600 mg raz denne, 14 dní	10 mg počas 3 dní	↓ 41%	Žiadne špeciálne odporúčania.
Rifampicín 600 mg raz denne, 7 dní (súbežné podávanie)	40 mg jediná dávka	↑ 30%	Ak je súbežné podávanie nutné, odporúča sa podávať atorvastatín a rifampicín simultánne a s klinickým monitorovaním.
Rifampicín 600 mg raz denne, 5 dní (separované dávky)	40 mg jediná dávka	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní	40 mg jediná dávka	↑ 35%	Odporúča sa nižšia počiatočná dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.
Fenofibrát 160 mg raz denne, 7 dní	40 mg jediná dávka	↑ 3%	Odporúča sa nižšia počiatočná dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.

orvastatin Zentivations (see section 5.2).s may occur, such as interactions (see section 4.5) and special populations includin& Dáta určujúce x-násobnú zmenu predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a podávaním samotného atorvastatínu (napr. 1-násobok = žiadna zmena). Dáta určujúce % zmenu predstavujú % rozdiel v porovnaní so samotným atorvastatínom (napr. 0% = žiadna zmena).

# Pozri časti 4.4 a 4.5 pre klinický význam.

* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných CYP3A4. Požitie 240 ml grapefruitovej šťavy viedlo k nárastu AUC atorvastatínu o 37 % a k zníženiu AUC aktívneho ortohydroxy-metabolitu o 20,4 %. Veľké množstvo grapefruitovej šťavy (vyše 1,2 l denne počas 5 dní) však spôsobuje 2,5‑násobné zvýšenie AUC atorvastatínu a 1,3‑násobné zvýšenie AUC aktívnych inhibítorov HMG-CoA reduktázy (atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov).

^ Celková ekvivalentná aktivita atorvastatínu

Nárast je označený “↑”, pokles “↓”

BID = dvakrát denne; QID = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Účinky atorvastatínu na farmakokinetiku súbežne podávaných liečiv

Atorvastatín a dávkovanie	Súbežne podávané liečivo
	Liečivo/Dávka (mg)	Zmena AUC&	Klinické odporúčanie
80 mg raz denne počas 10 dní	Digoxín 0,25 mg raz denne, 20 dní	↑ 15%	Pacientov liečených digoxínom treba starostlivo sledovať.
40 mg raz denne počas 22 dní	Perorálne kontraceptíva raz denne, 2 mesiace - noretindrón 1 mg -etinylestradiol 35 µg	↑ 28% ↑ 19%	Žiadne špeciálne odporúčania.
80 mg raz denne počas 15 dní	* Fenazón, 600 mg jediná dávka	↑ 3%	Žiadne špeciálne odporúčania.

& Dáta určujúce % zmenu predstavujú % rozdiel v porovnaní so samotným atorvastatínom (napr. 0% = žiadna zmena).

* Súbežné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo

nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

Nárast je označený “↑”, pokles “↓”

Deti a dospievajúci

Interakčné štúdie liek-liek boli vykonané iba u dospelých pacientov. Rozsah interakcií u detí nie je známy. U detí sa majú brať do úvahy hore spomenuté interakcie pre dospelých a varovania v časti 4.4.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.3).

Gravidita

TORVACARD je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť počas gravidity sa nestanovila. Neboli vykonané žiadne klinické štúdie s atorvastatínom u gravidných žien. Zriedkavo boli hlásené vrodené anomálie po vnútromaternicovej expozícii inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Liečba matky atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a bežné prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy v gravidite má malý vplyv na dlhotrvajúce riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov nemajú TORVACARDužívať gravidné ženy, ženy, ktoré chcú otehotnieť,

a pri podozrení na graviditu. Liečba TORVACARDomsa má prerušiť počas trvania gravidity alebo pokiaľ sa nestanoví, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. U potkanov je koncentrácia atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v plazme a mlieku podobná (pozri časť 5.3). Kvôli možným závažným nežiaducim účinkom, ženy užívajúce TORVACARDnemajú dojčiť svoje dieťa (pozri časť 4.3). Atorvastatín je počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Atorvastatín má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách na 16 066 pacientoch (8755 atorvastatín vs. 7311 placebo) bol priemerný čas liečby 53 týždňov, 5,2% pacientov, ktorým bol podávaný atorvastatín, liečbu prerušilo kvôli nežiaducim účinkom v porovnaní so 4,0 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich účinkov atorvastatínu podložený údajmi

z klinických štúdií a bohatými postmarketingovými skúsenosťami.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich účinkov boli zoradené podľa nasledujúcej konvencie: časté

(≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, <1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000);

veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000).

Infekcie a nákazy:

Časté: nazofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému

Časté: alergické reakcie.

Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: hyperglykémia.

Menej časté: hypoglykémia, nárast telesnej hmotnosti, anorexia.

Psychické poruchy

Menej časté: nočné mory, nespavosť.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy.

Menej časté: závraty, parestézia, hypoestézia, porucha chuti, amnézia.

Zriedkavé: periférna neuropatia.

Poruchy oka

Menej časté: rozmazané videnie.

Zriedkavé: porucha videnia.

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: tinnitus.

Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: faryngolaryngeálna bolesť, krvácanie z nosa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka.

Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: hepatitída.

Zriedkavé: cholestáza.

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: urtikária, vyrážka, pruritus, alopécia.

Zriedkavé: angioedém, bulózna dermatitída zahŕňajúca multiformný erytém, Stevensov‑Johnsonov syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuchy kĺbov, bolesti chrbta.

Menej časté: bolesti krčnej chrbtice, svalová únava.

Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy skomplikovaná ruptúrou.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: celkový pocit choroby, slabosť, bolesť na hrudníku, periférny edém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hladina kreatínkinázy v krvi.

Menej časté: moč pozitívny na biele krvinky.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy sa u pacientov liečených TORVACARDom

pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle mierne, prechodné a nevyžadovali

prerušenie liečby. Klinicky významné (viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Toto zvýšenie bolo závislé na dávke a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených TORVACARDom, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-násobok hornej hranice normálnych hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených TORVACARDom (pozri časť 4.4.)

Skupinové účinky:

• Sexuálna dysfunkcia

• Depresia

• Výnimočné prípady instersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4).

• Diabetes mellitus: Frekvencia výskytu závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (hladina glukózy v krvi nalačno ≥ 5,6 mmol / l, BMI> 30kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia v anamnéze).

Deti a dospievajúci

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov malo < 6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí 6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty kreatínfosfokinázy v krvi

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť nežiaducej reakcie u detí budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti u detí a dospievajúcich.

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu,

pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby pridružiť podpornú liečbu. Majú sa vykonať

pečeňové testy a treba monitorovať hodnoty CPK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam pre zvýšenie klírensu atorvastatínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce hladinu lipidov, inhibítory HMG-CoA reduktázy,

ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, enzýmu, ktorý určuje rýchlosť syntézy cholesterolua je zodpovedný za premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu.

V pečeni sú triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje vychytávanie a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc.

Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30 – 46 %), LDL-cholesterolu (41 % – 61 %), apolipoproteínu B (34 % –50 %) a triacylglycerolov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sa zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus nezávislým na inzulíne.

Bolo dokázané, že zníženie celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

V 8-týždňovej multicentrickej otvorenej štúdii s možnosťou predĺženia o variabilný čas a podávaním atorvastatínu z humanitárnych dôvodov, bolo 335 pacientov, z ktorých 89 malo homozygotnú familiárnu hypercholesterolémiu. U týchto 89 pacientov bolo priemerné zníženie LDL‑cholesterolu približne 20%. Atorvastatín bol podávaný v dávkach až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering“ = Reverzia

aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) - 0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001) v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne parametre (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu “TC“ o 34,1 % (pravastatín: - 18,4 %, p < 0,0001), priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 % (pravastatín: - 6,8 %, p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: - 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli porovnateľné.

V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledovanie kardiovaskulárnej mortality a morbidity. Preto nie je známy klinický význam týchto pozorovaní pre primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych príhod.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov (atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou angínou pektoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angína pektoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre angínu pektoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi prejavmi bol hodnotený

v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT-LLA (“Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” = Anglo-škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 - 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby angíny pektoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥ 55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL-C > 6, periférne cievne ochorenie, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenznú liečbu (buď amlodipín alebo režim na báze atenololu) a buď

atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhoda	Zníženie relatívneho rizika (%)	Počet príhod (atorvastatín oproti placebu)	Zníženie absolútneho rizika (%) *	p-hodnota
Fatálna ICHS plus nefatálny IM	36%	100 oproti 154	1,1%	0,0005
Všetky kardiovaskulárne príhody a revaskularizačné zákroky	20%	389 oproti 483	1,9%	0,0008
Všetky koronárne príhody	29%	178 oproti 247	1,4%	0,0006

*Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka.

ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili (185 oproti 212 príhodám,

p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenznej liečby v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom (HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa tiež posudzoval

v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS

(“Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri

diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 - 75 rokov bez pozitívnej anamnézy

kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie,

retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo placebom (n = 1 410) počas

priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhoda	Zníženie relatívneho rizika (%)	(Počet príhod (atorvastatín oproti placebu)	Zníženie absolútneho rizika (%) *	p-hodnota
Závažné kardiovaskulárne príhody (fatálny a nefatálny AIM, tichý IM, akútna smrť pri ICHS, nestabilná angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizácia, mŕtvica)	37%	83 oproti 127	3,2%	0,0010
IM (fatálny a nefatálny akútny IM, tichý IM)	42%	38 oproti 64	1,9%	0,0070
Mŕtvica (fatálna a nefatálna)	48%	21 oproti 39	1,3%	0,0163

*Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba

srdca;

IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL-C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Predošlá náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL‑ cholesterolu počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 roka.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.

V “post‑hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS, 0,27 – 9,82).

• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

Deti a dospievajúci

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 6 - 17 rokov

U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou

a východiskovou hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l sa uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu. Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov

a v Tannerovom štádiu ≥ 2.

V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol v 4. týždni cieľovú hodnotu LDL-C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre toleroval.

Priemerné hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B sa znížili v 2. týždni u všetkých pacientov.

U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po zvýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na začiatočnej dávke, alebo jeho začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej hodnote u LDL-C približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 10 - 17 rokov

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 - 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov a následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC-L > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triacylglycerolov a apolipoproteínu B. Priemerná dosiahnutá hladina LDL-C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 - 6,26 mmol/l) v atorvastatínovom ramene v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 - 9,96 mmol/l) v ramene s placebom počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy.

Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín s kolestipolom u pacientov s hypercholesterolémiou vo veku 10 - 18 rokov ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol signifikantné zníženie hladiny LDL-C (p < 0,05) v porovnaní s kolestipolom (N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku (“compassionate use study”) u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej hypercholesterolémie) zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom

v titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36 %.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia morbidity a mortality

v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre atorvastatín

v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí do 6 rokov a v liečbe homozygotnej hypercholesterolémie u detí a dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej) hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu do 1 – 2 hodín. Miera absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95 – 99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita voči HMG–CoA reduktáze je asi 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-pass“ metabolizmu v pečeni.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa viaže asi z ≥ 98 % na

plazmatické bielkoviny.

Metabolizmus

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a rôzne

betaoxidačné produkty. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. In vitroje inhibícia HMG–CoA reduktázy orto– a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná inhibícii

atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity voči HMG–CoA reduktáze sa pripisuje biologicky aktívnym metabolitom.

Vylučovanie

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej metabolizácii. Nezdá sa však, že by atorvastatín prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou. Priemerný eliminačný polčas atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity voči HMG–CoA reduktáze je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti:

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie

u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na lipidy boli

porovnateľné s účinkami u populácie mladších pacientov.

Deti a dospievajúci:

V otvorenej 8 týždňov trvajúcej štúdii sa pediatrickí pacienti (vo veku 6 - 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu ≥ 2 (n = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg

a 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu

po perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL-C a TC sa pozorovali

v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-hydroxyatorvastatínu.

Pohlavie:

Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií

u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie Cmax a o 10 % nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú

klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy

medzi mužmi a ženami.

Renálna insuficiencia:

Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.

Pečeňová insuficiencia:

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (asi

16-násobne u C_maxa AUC asi 11-násobne ) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (stupeň B Childovej-Pughovej klasifikácie).

SLOC1B1 polymorfizmus:

Vychytávanie všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy vrátane atorvastatínu pečeňou zahŕňa OATP1B1 transportér. U pacientov s SLCO1B1 polymorfizmom existuje riziko rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus (SLCO1B1 c.521CC) je spájaný s 2,4-násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) ako u jedincov bez tohto genotypového variantu (c.521TT). Geneticky poškodené vychytávanie prenášača OATP1B1 prostredníctvom hepatocytov je možné u týchto pacientov. Možné dopady na účinok nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štyroch štúdiách in vitro a v jednej štúdii in vivo atorvastatín nevykazoval mutagénne a klastogénne účinky. Atorvastatín nebol u potkanov kancerogénny, ale vysoké dávky u myší (6 až 11-krát vyššie

po prepočítaní na hodnotu AUC_0–24h u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke), stúpla incidencia hepatocelulárnych adenómov u samcov a hepatocelulárnych karcinómov u samíc.

Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvňovať vývoj embrya alebo plodu. U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiadny účinok na fertilitu a nebol teratogénny. Avšak po podaní maternálne toxických dávok bola pozorovaná fetálna toxicita u potkanov a králikov. Vývoj mláďaťa potkana bol oneskorený a bola znížená miera postnatálneho prežitia, keď boli samice vystavené vysokým dávkam atorvastatínu.

U potkanov existujú dôkazy o prestupe placentou. U potkanov je koncentrácia atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v plazme a mlieku podobná. Nie je známe, či sa atorvastatínalebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro

meglumín, mikrokryštalická celulóza (E460),monohydrát laktózy, sodná soľ kroskarmelózy, čiastočne substituovaná hyprolóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát.

Obalová vrstva

hypromelóza (E464), makrogol 6000, oxid titaničitý (E171), mastenec, žltý oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte vpôvodnom obaleza účelom ochranylieku pred kyslíkom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC//Al blister, papierová skladacia škatuľka

Veľkosť balenia: 14, 30, 90, 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, a. s., Einsteinova 24, 851 01 Bratislava, Slovenská republika

8. registračné číslO

31/0660/11-S

9. Dátum prvej registrácie / predĺženia registrácie

Dátum prvej registrácie: 27.10.2011

Dátum posledného predĺženia:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU 3/2013