Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2012/02823

Písomná informácia pre používateľov

Torvazin 10 mg

Torvazin 20 mg

Torvazin 40 mg

filmom obalené tablety

Atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Torvazin a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť, skôr ako užijete Torvazin

3. Ako užívať Torvazin

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Torvazin

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Torvazin a na čo sa používa

Torvazin patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú lieky upravujúce lipidy (tuky).

Torvazin sa používa na zníženie lipidov, známych ako cholesterol a triglyceridy, v krvi, pokiaľ samotná diéta s obmedzením tukov a zmeny v životnom štýle neviedli k dostatočnému účinku.

Ak ste vo zvýšenom riziku vzniku srdcovej choroby, Torvazin sa tiež môže použiť na zníženie

takéhoto rizika dokonca aj vtedy, keď je hladina Vášho cholesterolu v norme.

Počas liečby musíte pokračovať v štandardnej diéte zameranej na zníženie cholesterolu.

2. Čo potrebujete vedieť, skôr ako užijete Torvazin

Neužívajte Torvazin

• ak ste alergický na atorvastatín alebo na ktorékoľvek podobné lieky, ktoré sa používajú na zníženie tukov v krvi, alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohoto lieku uvedených v časti 6.

• ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré postihuje pečeň.

• ak ste mali niektoré neobjasnené abnormálne hodnoty krvných testov pečeňových funkcií.

• ak ste žena v reprodukčnom (plodnom) veku a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu.

• ak ste tehotná, alebo sa pokúšate otehotnieť.

• ak dojčíte

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Torvazin.

Nasledujúce príčiny môžu byť dôvodom, prečo Torvazin nemusí byť pre vás vhodný:

- ak ste mali predtým náhlu cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu alebo máte po predchádzajúcich mozgových príhodách v mozgu malé ohraničené ložiská s tekutinou

• ak máte problémy s obličkami

• ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu)

• ak ste mali opakované alebo neobjasnené svalové bolesti alebo bodanie vo svaloch, svalové problémy v minulosti alebo sa vyskytli u niektorého vášho člena rodiny

• ak ste mali v minulosti svalové problémy počas liečby inými liekmi na zníženie lipidov (napr. inými „statínmi“ alebo „fibrátmi“)

• ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu

• ak máte ochorenie pečene v chorobopise

• ak máte viac ako 70 rokov

• ak máte vážne respiračné zlyhanie

Ak sa niektorý z vyššie uvedených dôvodov týka aj vás, váš lekár vám bude musieť urobiť vyšetrenie krvi pred a pravdepodobne aj počas vašej liečby Torvazinom, aby mohol predpovedať vaše riziko vzniku vedľajších svalových účinkov. Je známe, že riziko vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi, napr. rabdomyolýza, sa zvyšuje pri jeho užívaní s určitými liekmi v rovnakom čase (pozri časť 2 „Iné lieky a Torvazin“). Počas liečby týmto liekom vás bude lekár starostlivo sledovať, ak máte cukrovku alebo riziko vzniku cukrovky. V prípade, že máte zvýšenú hladinu cukru alebo tukov v krvi, máte nadváhu alebo vysoký tlak krvi, pravdepodobne patríte medzi pacientov s rizikom pre vznik cukrovky.

Deti a dospievajúci

Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov.

Iné lieky a Torvazin

Niektoré lieky môžu meniť účinok Torvazinu alebo ich účinok sa môže meniť pôsobením Torvazinu. Tento druh vzájomného pôsobenia by mohol spôsobiť to, že jeden alebo oba tieto lieky by boli menej účinné. Alebo by mohol zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov vrátane dôležitého stavu prejavujúceho sa rozpadom svalových vlákien, známeho ako rabdomyolýza, opísaného v časti 4:

• lieky používané na zmenu spôsobu, akým funguje váš imunitný systém, napr. cyklosporín

• určité antibiotiká alebo antimykotiká, napr. erytromycín, klaritromycín, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicín, kyselina fusidová

• ostatné lieky na úpravu hladiny lipidov, napr. gemfibrozil, ostatné fibráty, kolestipol

• niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny pektoris alebo vysokého tlaku krvi, napr. amlodipín, diltiazem; lieky na úpravu Vášho srdcového rytmu, napr. digoxín, verapamil, amiodarón

• lieky používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atď.

• ostatné lieky, o ktorých je známe, že vzájomne pôsobia s Torvazinom, vrátane ezetimibu (ktorý znižuje cholesterol), warfarínu (ktorý znižuje zrážanlivosť krvi), perorálnych (ústami užívaných) antikoncepčných prípravkov, stiripenolu (lieku proti kŕčom na epilepsiu), cimetidínu (používaného na pálenie záhy a vredovú chorobu žalúdka) a antacíd (prípravky na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník alebo horčík)

• lieky, ktoré sa vydávajú bez lekárskeho predpisu: ľubovník bodkovaný

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu

lekárovi alebo lekárnikovi.

Torvazin a jedlo, nápoje a alkohole

Pokyny ako užívať Torvazin pozri v časti 3. Všimnite si, prosím, nasledovné informácie:

Grapefruitová šťava

Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne, lebo veľké množstvá grapefruitovej šťavy môžu meniť účinky Torvazinu.

Alkohol

Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva alkoholu. Podrobné informácie pozri v časti 2 „Upozornenia a opatrenia“.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Torvazin, ak ste tehotná alebo ak sa pokúšate otehotnieť.

Neužívajte Torvazin, ak môžete otehotnieť, a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu.

Neužívejte Torvazin, ak dojčíte.

Bezpečnosť Torvazinu počas tehotenstva a dojčenia nebola ešte dokázaná.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so

svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, než začnete užívať tento liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Tento liek normálne neovplyvňuje vašu schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. Avšak neveďte vozidlo, ak tento liek ovlyvňuje vašu schopnosť viesť vozidlo. Nepoužívejte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, ak má tento liek vplyv na vašu schopnosť používať ich.

Torvazin obsahuje laktózu

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, informujte ho skôr, ako začnete užívať tento liek.

3. Ako užívať Torvazin

Pred začatím liečby vám lekár predpíše diétu s nízkym obsahom cholesterolu, ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby Torvazinom.

Odporúčaná dávka Torvazinu u dospelých je 10 mg jedenkrát denne. Túto dávku vám môže lekár v prípade potreby zvyšovať, až kým nedosiahnete množstvo, ktoré potrebujete. Váš lekár bude upravovať dávkovanie s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka Torvazinu u dospelých je 80 mg jedenkrát denne.

Deti a dospievajúci

U dospievajúcich a u detí mladších ako 10 rokov je odporúčaná začiatočná dávka atorvastatínu 10 mg denne so zvyšovaním na maximálne 20 mg denne.

Torvazin filmom obalené tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou a môžu sa užívať kedykoľvek počas dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však užívať vaše tablety každý deň v rovnakom čase.

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedalvVáš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dĺžku liečby Torvazinom určí Váš lekár.

Poraďte sa, prosím, so svojím lekárom, ak si myslíte, že úćinok Torvazinu je príliš silný alebo príliš slabý.

Ak užijete viac Torvazinu, ako máte

Ak náhodou užijete viac Torvazinu (viac, ako je vaša zvyčajná denná dávka), poraďte sa so svojím lekárom alebo navštívte najbližšiu nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Torvazin

Ak zabudnete užiť dávku, užite až vašu nasledujúcu dávku v plánovanom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Torvazin

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku alebo si želáte ukončiť vašu liečbu, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak pociťujete niektorý z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov, prestaňte užívať vaše tablety a okamžite to povedzte svojmu lekárovi alebo choďte do najbližšej nemocnice na pohotovostné oddelenie.

Zriedkavé: postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000:

• Závažná alergická reakcia, ktorá zapríčiňuje opuch tváre, jazyka a hrdla, čo môže spôsobiť

veľké ťažkosti pri dýchaní.

• Závažné ochorenie prejavujúce sa bolestivým odlupovaním a opuchom kože, tvorbou

pľuzgierov na koži, v ústach, očiach, na pohlavných orgánoch a horúčkou. Kožné vyrážky s ružovo-červenými vriedkami, zvlášť na dlaniach rúk alebo chodidlách nôh, ktoré môžu vytvárať pľuzgiere.

• Svalová slabosť, bolestivosť alebo bolesť svalov a najmä, ak sa zároveň necítite dobre alebo

máte vysokú teplotu, môže to byť spôsobené abnormálnym rozpadom svalov, ktorý môže byť život ohrozujúci a viesť k problémom s obličkami.

Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 pacienty z 10 000:

• Ak pociťujete ťažkosti prejavujúce sa neočakávaným alebo neobvyklým krvácaním alebo podliatinami, môže to poukazovať na ochorenie pečene. Oznámte to čo možno najskôr Vášmu lekárovi.

Ostatné možné vedľajšie účinky v súvislosti s Torvazinom:

Časté vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov zo 100) zahŕňajú:

• zápal nosových ciest, bolesť v hrdle, krvácanie z nosa

• alergické reakcie

• zvýšenie hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, pokračujte v starostlivom monitorovaní Vašich hladín cukru v krvi), zvýšenie kreatínkinázy v krvi

• bolesť hlavy

• nauzeu, zápchu, vetry, tráviace ťažkosti, hnačku

• bolesť kĺbov, bolesť svalov, bolesť chrbta

• výsledky krvných testov, ktoré poukazujú na možnosť poruchy pečeňových funkcií

Menej časté vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov z 1 000) zahŕňajú:

• anorexiu (nechutenstvo), prírastok na hmotnosti, poklesy hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, musíte si naďalej starostlivo monitorovať hladiny cukru v krvi)

• nočné mory, nespavosť

• závrat, zníženú citlivosť alebo bodanie v prstoch na rukách a nohách, zníženie citlivosti na bolesť alebo dotyk, zmenu vnímania chuti, stratu pamäti

• zahmlené videnie

• zvonenie v ušiach a/alebo v hlave

• vracanie, grganie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, pankreatitídu (zápal podžalúdkovej žľazy vedúci k bolestiam žalúdka)

• hepatitídu (zápal pečene)

• vyrážku, kožnú vyrážku a svrbenie, žihľavku, vypadávanie vlasov

• bolesť krku, svalovú únavu

• únavu, celkový pocit choroby, slabosť, bolesť na hrudi, opuch, zvlášť členkov (edém), zvýšenú teplotu

• pozitívnu reakciu vyšetrenia moču na biele krvinky

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov z 10 000) zahŕňajú:

• poruchu zraku

• nepredvídané krvácanie alebo podliatiny

• cholestázu (zožltnutie kože a očných bielkov)

• poranenie šľachy

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (postihujúce menej ako 1 pacienta z 10 000) zahŕňajú:

• alergickú reakciu – príznaky môžu zahŕňať náhly sipot a bolesť na hrudi alebo napätie, opuch očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, ťažkosti pri dýchaní, kolaps

• stratu sluchu

• gynekomastiu (zväčšenie prsných žliaz u mužov)

Možné vedľajšie účinky hlásené u niektorých statínov (lieky rovnakého druhu):

• sexuálne problémy

• depresia

• problémy s dýchaním, vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti alebo horúčky

Cukrovka. Je pravdepodobnejšia, ak máte zvýšenú hladinu cukru alebo tukov v krvi, nadváhu alebo vysoký tlak krvi. Váš lekár vás bude sledovať v priebehu liečby.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov. .

5. AKO UCHOVÁVAŤ TORVAZIN

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Hnedá sklenená fľaša: uchovávajte v pôvodnom obale a fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú po použití na ochranu pred vlhkosťou.

OPA/Alu/PVC//Alu blister: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Torvazin 10 mg, 20 mg filmom obalené tablety

Tento liek nemožno použiť po 30 dňoch od otvorenia originálneho balenia.

Torvazin 40 mg filmom obalené tablety

Tento liek nemožno použiť po 60 dňoch od otvorenia originálneho balenia.

Uchovávajte tento liek mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie (mesiac, rok – MM RRRR), ktorý je uvedený na škatuli alebo na fľaši. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete viditeľné znaky jeho poškodenia.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Torvazin obsahuje

• Liečivo je atorvastatín. Každá Torvazin 10 mg filmom obalená tableta obsahuje 10 mg, každá Torvazin 20 mg filmom obalená tableta obsahuje 20 mg a každá Torvazin 40 mg filmom obalená tableta obsahuje 40 mg atorvastatínu ako vápenatú soľ atorvastatínu.

• Ďalšie zložky sú: monohydrát laktózy (DCL 11), krospovidón (XL 10), uhličitan vápenatý 95MD – Ultra 250 (uhličitan vápenatý, maltodextrín, polysorbát 80), povidón (K 30), magnéziumstearát. Filmotvorný obal tablety: Opadry-Y-1-7000 biela (hypromelóza, oxid titaničitý, makrogol 400).

Ako vyzerá Torvazin a obsah balenia

Torvazin 10 mg filmom obalené tablety: biele alebo takmer biele, okrúhle, mierne bikonvexné filmom obalené tablety s označením E 541 na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Torvazin 20 mg filmom obalené tablety: biele alebo takmer biele, okrúhle, mierne bikonvexné filmom obalené tablety s označením E 542 na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Torvazin 40 mg filmom obalené tablety: biele alebo takmer biele, oválne, mierne bikonvexné filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane a označením E 543 na druhej strane. Torvazin 40 mg filmom obalené tablety je možné rozdeliť na rovnaké polovice.

30 filmom obalených tabliet v hnedej, sklenenej fľaši, ktorá obsahuje pohlcovač kyslíka, zapečatenej hliníkovým prúžkom a uzatvorenej bielym PP uzáverom, papierová škatuľa,

alebo

30 alebo 90 filmom obalených tabliet v blistroch, papierová škatuľa.

Nie všetky veľkosti balení musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38

MAĎARSKO

Výrobca

EGIS Pharmaceuticals PLC

9900 Körmend, Mátyás király u. 65

MAĎARSKO

EGIS Pharmaceuticals PLC

1165 Budapešť, Bökényföldi út 118-120

MAĎARSKO

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko Torvazin 10 mg film-coated tablets

Torvazin 20 mg film-coated tablets

Torvazin 40 mg film-coated tablets

Česká republika Atorvastatin EGIS 10 mg

Atorvastatin EGIS 20 mg

Atorvastatin EGIS 40 mg

Litva Torvazin 10 mg plévele dengtos tablets

Torvazin 20 mg plévele dengtos tablets

Torvazin 40 mg plévele dengtos tablets

Lotyšsko Torvazin 10 mg film-coated tablets

Torvazin 20 mg film-coated tablets

Torvazin 40 mg film-coated tablets

Maďarsko Protegis 10 mg filmtabletta

Protegis 20 mg filmtabletta

Protegis 40 mg filmtabletta

Poľsko Atorvastatin EGIS

Rumunsko Torvazin 10 mg comprimate filmate

Torvazin 20 mg comprimate filmate

Torvazin 40 mg comprimate filmate

Slovenská republika Torvazin 10 mg

Torvazin 20 mg

Torvazin 40 mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v júli 2012.

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2012/02823

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Torvazin 10 mg

Torvazin 20 mg

Torvazin 40 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Torvazin 10 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg atorvastatínu (ako 10,36 mg vápenatej soli atorvastatínu).

Torvazin 20 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg atorvastatínu (ako 20,72 mg vápenatej soli atorvastatínu).

Torvazin 40 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg atorvastatínu (ako 41,44 mg vápenatej soli atorvastatínu).

Pomocná látka so známym účinkom:

Torvazin 10 mg filmom obalené tablety

Každá 10 mg filmom obalená tableta obsahuje 119,44 mg monohydrátu laktózy.

Torvazin 20 mg filmom obalené tablety

Každá 20 mg filmom obalená tableta obsahuje 238,88 mg monohydrátu laktózy.

Torvazin 40 mg filmom obalené tablety

Každá 40 mg filmom obalená tableta obsahuje 477,76 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Torvazin 10 mg filmom obalené tablety: biele alebo skoro biele, okrúhle, mierne bikonvexné filmom obalené tablety so štylizovaným E a kódom 541 na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Torvazin 20 mg filmom obalené tablety: biele alebo skoro biele, okrúhle, mierne bikonvexné filmom obalené tablety so štylizovaným E a kódom 542 na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Torvazin 40 mg filmom obalené tablety: biele alebo skoro biele, oválne, mierne bikonvexné filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane a so štylizovaným E a kódom 543 na druhej strane.

Torvazin 40 mg filmom obalené tablety je možné rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

Torvazin je indikovaný ako prídavná liečba so súčasne navrhovanou diétou na zníženie celkového cholesterolu (celkový-C), LDL‑cholesterolu (LDL-C), apolipoproteínu B a triacylglycerolov u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov alebo starších s primárnou hypercholesterolémiou vrátane familiárnej hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa Fredricksona), pokiaľ diéta a iné nefarmakologické postupy neviedli k dostatočnému účinku.

Torvazin je taktiež indikovaný na zníženie celkového C a LDL‑C u dospelých s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa zistilo, že majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pred začatím liečby atorvastatínom sa má pacientom naordinovať štandardný diétny režim na zníženie cholesterolu, ktorý sa má dodržiavať počas celej liečby atorvastatínom.

Dávka má byť individuálna v závislosti od východiskových hodnôt LDL‑C, cieľa liečby a odozvy pacienta.

Obvyklá začiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávkovania sa uskutočňuje s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát denne.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia

Pre väčšinu pacientov je dávka atorvastatínu 10 mg jedenkrát denne dostačujúca. Terapeutický účinok sa objaví do 2 týždňov a maximálna odozva sa dosiahne obvykle do 4 týždňov. Účinok je pri dlhodobej terapii trvalý.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia

Pacienti majú začať liečbu atorvastatínom 10 mg denne. Dávky sa majú upravovať individuálne každé 4 týždne až na 40 mg denne. Potom sa môže dávkovanie buď zvýšiť až na maximálnu dávku 80 mg denne, alebo sa môže podávať iónomenič viažuci žlčové kyseliny v kombinácii so 40 mg atorvastatínu jedenkrát denne.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

K dispozícii sú iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Dávka atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín sa má u týchto pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL‑) cholesterolu zodpovedajúce súčasným odporúčaniam.

Poškodenie funkcie obličiek

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie pečene

Torvazin sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poškodením funkcie pečene

(pozri časťi 4.4 a 5.2).

Torvazin je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Použitie u starších pacientov

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich odporúčané dávky je porovnateľná s ostatnou populáciou.

Deti a dospievajúci

Hypercholesterolémia:

Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami s liečbou detskej

hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať, aby sa posúdil priebeh liečby.

Pre pacientov vo veku 10 rokov a viac sa odporúča začať dávkou 10 mg atorvastatínu denne a titrovať

do 20 mg denne. Titrácia sa má u pediatrických pacientov uskutočňovať podľa individuálnej odpovede

na liečbu a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov liečených dávkou vyššou

ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 ‑ 10 rokov sú obmedzené (pozri časť 5.1). Atorvastatín nie je

indikovaný na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov.

Spôsob podania

Torvazin je určený na perorálne podanie. Každá denná dávka atorvastatínu sa podáva celá naraz a môže sa podať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Torvazin je kontraindikovaný u pacientov:

• s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt

• počas gravidity, v období dojčenia a u žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň

Pečeňové testy sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby. Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy poškodenia pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až do doby, kým sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt (ULN) pretrvávajú, odporúča sa znížiť dávku alebo liečbu Torvazinom ukončiť (pozri časť 4.8).

Atorvastatín sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (“Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“, SPARCL)

V “post‑hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).

Vplyv na kostrové svalstvo

Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG‑CoA reduktázy, môže v zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy, potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt kreatínkinázy (CK) (> 10‑krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

Pred liečbou

Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou na rabdomyolýzu. Hodnota CK sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch:

• renálne poškodenie

• hypotyreóza

• pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej dystrofie

• pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou statínmi alebo fibrátmi

• pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia väčšieho množstva alkoholu

• u starších pacientov (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy

• situácie, kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny pacientov vrátane genetických podskupín (pozri časť 5.2).

V takýchto prípadoch, sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinický monitoring. Ak sú hodnoty CPK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), liečba atorvastatínom nesmie začať.

Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu hodnôt. Ak sú hodnoty CK na začiatku signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky.

Počas liečby

• Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť, ak je sprevádzaná celkovým pocitom choroby alebo horúčkou.

• Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom, musia sa vyšetriť ich hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

• Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca aj keď sú hodnoty CK zvýšené na  5‑krát ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

• Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania a s prísnym monitoringom.

• Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu hodnôt CK (> 10‑krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.

Súčasná liečba s inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súčasnom podávaní atorvastatínu s určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú silné inhibítory CYP3A4 alebo transportných proteínov (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delaviridín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súčasnom užívaní gemfibrozilu a iných fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby.

V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše, v prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Súčasné použitie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa môže počas liečby

kyselinou fusidovou zvážiť dočasné prerušenie liečby atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri používaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu

intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny)

kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa

u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s

rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, ktorá už vyžaduje diabetologickú starostlivosť.

Toto riziko však neprevažuje nad prospechom liečby statínmi – redukciu kardiovaskulárneho rizika a

nie je preto dôvod na ukončenie liečby statínmi. Pacienti so zvýšeným rizikom pre vznik diabetu

(glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², zvýšenie triglyceridov v krvi, hypertenzia) majú

byť klinicky a biochemicky monitorovaní v súlade s národnými doporučeniami.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť v súvislosti s duševným vývojom u detí a dospievajúcich nebola stanovená (pozri časť 4.8).

Pomocné látky

Torvazin obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,

laponského deficitu laktázy alebo glukózo‑galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv súčasne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre transportné

bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér vychytávania OATP1B1. Konkomitantné podávanie

liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť ku zvýšeným

koncentráciám atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa tiež môže zvýšiť pri

konkomitantnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako

sú fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4

Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu

(pozri tabuľku 1 a dole uvedené osobitné informácie). Súčasnému podávaniu silných inhibítorov

CYP3A4 (napr. cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu, stiripentolu, ketokonazolu,

vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorov HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru,

atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné, vyhnúť. V prípadoch, kedy sa

súčasnému podávaniu tychto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má zvážiť nižšia začiatočná

a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov

(pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť

koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri

užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodaronu alebo

verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodaron ako aj verapamil inhibujú

aktivitu CYP3A4 a ich súčasné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu

atorvastatínom. Preto sa pri súčasnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť

nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto

pacientov. Primerané klinické monitorovanie sa odporúča po začatí liečby inhibítorom alebo po

úprave dávke inhibítora.

Induktory CYP3A4

Súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampínom,

ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií

atorvastatínu. Súčasné podávanie atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu

mechanizmu interakcií rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra

OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podaní rifampínu bolo

spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampínu na

koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súčasnému podávaniu nedá

vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska účinnosti.

Inhibítory transportných proteínov

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu

atorvastatínom (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície vychytávania transportérov hepatocytmi na

koncentrácie atorvastatínu nie je známy. Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa

zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil / fibráty

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko

týchto účinkov sa môže zvýšiť pri konkomitantnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súčasnému

podávaniu nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie terapeutického

cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto

účinkov môže byť preto pri súčasnom použití ezemitibu a atorvastatínu zvýšené. Odporúča sa

primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (asi o 25 %) pri

súčasnom užívaní kolestipolu s atorvastatínomom. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri

súčasnom podávaní atorvastatínu s kolestipolom než pri podávaní každého lieku samostatne.

Kyselina fusidová

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Ako v prípade iných

statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so súčasným podávaním atorvastatínu a kyseliny

fusidovej hlásené účinky na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy.

Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné prerušenie liečby

atorvastatínom.

Vplyv atorvastatínu na súčasne podávané lieky

Digoxín

Pri súčasnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne zvýšili rovnovážne

koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva

Súčasné podávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku zvýšeniu plazmatických

koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali chronickú liečbu warfarínom, súčasné užívanie

atorvastatínu 80 mg s warfarínom viedlo počas prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu asi

o 1,7 sekundy protrombínového času, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť normalizoval.

Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných antikoagulačných interakcií,

u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím

liečby atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa zabezpečilo, že nedôjde

k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového času. Akonáhle je zdokumentovaný stabilný

protrombínový čas, protrombínový čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne

odporúčajú pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu zmení

alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola spojená

s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.

Tabuľka 1: Vplyv súčasne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

^& Údaje uvedené ako x -násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súčasným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1‑násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).

^# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5‑násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a metabolitov).

^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu

Zvýšenie sa označuje ako “↑”, pokles ako “↓”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die) = dvakrát

denne; QID (quater in die) = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných liekov

Atorvastatín a dávkovacia schéma	Súčasne podávaný liek
	Liek/Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie
80 mg OD počas 10 dní	digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	↑ 15 %	Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.
40 mg OD počas 22 dní	perorálne kontraceptívum OD, 2 mesiace - noretindrón 1 mg - etinylestradiol 35 µg	↑ 28 % ↑ 19 %	Žiadne osobitné odporúčania.
80 mg OD počas 15 dní	* fenazón, 600 mg, SD	↑ 3 %	Žiadne osobitné odporúčania.

^& Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena)

* Súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je označené ako “↑”, pokles ako “↓”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka

Deti a dospievajúci

Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií u detí a dospievajúcich nie

je známy. Vyššie spomínané interakcie u dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú vziať u detí

a dospievajúcich do úvahy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť

4.3).

Gravidita

Torvazin je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u gravidných žien nebola

potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne kontrolné klinické skúšania s atorvastatínom.

Boli prijaté zriedkavé hlásenia kongenitálnych anomálií po vnútromaternicovej expozícii inhibítorom

HMG‑CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na reprodukciu (pozri časť 5.3).

Liečba matky s atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom

biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a spravidla prerušenie liečby liekmi

znižujúcimi lipidy počas gravidity by malo mať malý vplyv na dlhodobé rizko spojené s primárnou

hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa Torvazin nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo

majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba s atorvastatínom sa musí prerušiť počas gravidity alebo

pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Plazmatické

koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri

časť 5.3). Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducich reakcií nesmú ženy užívajúce Torvazin

dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiaden účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť

5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Torvazin má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V databáze placebom kontrolovaných klinických skúšaní s atorvastatínom zo 16 066 pacientov (8 755 užívajúcich originálny atorvastatín voči 7 311 užívajúcich placebo) liečených počas priemerného obdobia 53 týždňov prerušilo liečbu v dôsledku nežiaducich reakcií 5,2 % pacientov na atorvastatíne v porovnaní so 4,0 % pacientov na placebe.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich účinkov atorvastatínu podložený údajmi z klinických štúdií a bohatými postmarketingovými skúsenosťami s originálnym liekom.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich účinkov boli zoradené podľa nasledujúcej konvencie: časté ( 1/100 až  1/10); menej časté ( 1/1 000 až  1/100); zriedkavé ( 1/10 000 až  1/1 000); veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000).

Infekcie a nákazy:

Časté: nazofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému

Časté: alergické reakcie.

Veľmi zriedkavé: anafylaktický šok.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: hyperglykémia.

Menej časté: hypoglykémia, prírastok na hmotnosti, anorexia.

Psychické poruchy

Menej časté: nočná mora, nespavosť.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesti hlavy.

Menej časté: závrat, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, amnézia.

Zriedkavé: periférna neuropatia.

Poruchy oka

Menej časté: zahmlené videnie.

Zriedkavé: porucha zraku.

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: tinitus.

Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: faryngolaryngeálna bolesť, epistaxa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: zápcha, flatulencia, dyspepsia, nauzea, hnačka.

Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: hepatitída.

Zriedkavé: cholestáza.

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: urtikária, kožná vyrážka, pruritus, alopécia.

Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému, Stevensovho

Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia, artralgia bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov, bolesť chrbta.

Menej časté: bolesť krku, svalová únava.

Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: celkový pocit choroby, asténia, bolesť na hrudi, periférny edém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hodnota kreatínkinázy v krvi.

Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG‑CoA reduktázy sa u pacientov liečených atorvastatínom

pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle mierne, prechodné a nevyžadovali

prerušenie liečby. Klinicky významné (> 3‑násobok hornej hranice referenčných hodnôt) zvýšenie

sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínomom. Toto zvýšenie bolo

závislé na dávke a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než 3‑násobok hornej hranice referenčných

hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených atorvastatínomom, podobne ako v klinických

skúšaniach s inými inhibítormi HMG‑CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10‑násobok hornej hranice

referenčných hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť 4.4).

Skupinové účinky

• sexuálne problémy

• depresia

• výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4)

• diabetes mellitus: frekvencia výskytu bude závisieť od prítomnosti alebo absencii rizikových faktorov (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m², zvýšenie triglyceridov v krvi, hypertenzia v anamnéze).

Deti a dospievajúci

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacientov, ktorí

dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov malo < 6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí

6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty kreatínfosfokinázy v krvi

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť nežiaducej reakcie u detí

budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej

bezpečnosti u detí a dospievajúcich.

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní atotvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba monitorovať hodnoty CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam pre zvýšenie klírensu atorvastatínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce hladinu lipidov,inhibítory HMG‑CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG‑CoA reduktázy. Tento enzým katalyzuje premenu 3‑hydroxy‑3‑metyl‑glutaryl‑koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny o nízkej hustote (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG‑CoA-reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL‑cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30 – 46 %), LDL‑cholesterolu (41 % – 61 %), apolipoproteínu B (34 % – 50 %) a triacylglycerolov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL‑cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sú zhodné u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus nezávislým na inzulíne.

Bolo dokázané, že zníženie celkového C, LDL‑C a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

V multicentrickej 8 týždňov trvajúcej otvorenej štúdii umožňujúcej poskytnúť pacientovi liek

z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou pokračujúcou fázou variabilnej dĺžky bolo zaradených

335 pacientov, pričom 89 z nich bolo identifikovaných ako pacienti s homozygotnou familiárnou

hypercholesterolémiou. U týchto 89 pacientov došlo k priemernému percentuálnemu zníženiu LDL‑C

asi o 20 %. Atorvastatín sa podával v dávkach až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

V štúdii s originálnym liekom REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid‑Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) ‑ 0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001) v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne parametre “endpoints“ (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu “TC“ o 34,1 % (pravastatín: ‑ 18,4 %, p < 0,0001), priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 % (pravastatín: ‑ 6,8 %, p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: ‑ 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL‑C o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli porovnateľné.

Účinok intenzívneho zníženia lipidov na hlavné kardiovaskulárne ciele sa v tejto štúdii nezisťoval.

Preto klinický význam výsledkov týchto zobrazovacích štúdií vzhľadom na primárnu a sekundárnu

prevenciu kardiovaskulárnych príhod nie je známy.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov (atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou angínou pektoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angína pektoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre angínu pektoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s originálnym liekom ASCOT‑LLA (“Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” = Anglo‑škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 ‑ 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby angíny pektoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥ 55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL‑C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka.

ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili (185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientiek (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom („Hazard Ratio“ HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii s originálnym liekom CARDS (“Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 ‑ 75 rokov bez pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL‑C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie, retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba srdca;

IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL‑C v úvode štúdie.

Priaznivý trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL („Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“ = Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL‑C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.

V “post‑hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS, 0,27 – 9,82).

• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

Deti a dospievajúci

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 6 ‑ 17 rokov

U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL‑C ≥ 4 mmol/l sa uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu. Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu ≥ 2.

V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo 4. týždni cieľovú hodnotu LDL‑C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre toleroval.

Priemerné hodnoty LDL‑C, TC, VLDL‑C a Apo B sa znížili v 2. týždni u všetkých pacientov.

U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri

prvom vyhodnotení po navýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol

podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na začiatočnej dávke, alebo jeho

začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej

hodnote u LDL‑C približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 10 ‑ 17 rokov

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou fázou bolo 187 chlapcov

a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 ‑ 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou

familiárnou hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na liečbu

atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov a následne sa všetkým podával

atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov

a potom sa titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC‑L > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov dvojito

zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL‑C,

triacylglycerolov a apolipoproteínu B. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy priemerná dosiahnutá

hladina LDL‑C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 ‑ 6,26 mmol/l) v atorvastatínovom ramene

v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 ‑ 9,96 mmol/l) v ramene s placebom.

Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín s kolestipolom u pacientov

s hypercholesterolémiou vo veku 10 ‑ 18 rokov ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol

signifikantné zníženie hladiny LDL‑C (p < 0,05) v porovnaní s kolestipolom (N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie

lieku (“compassionate use study”) u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej

hypercholesterolémie) zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom v

titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala

3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36 %.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia morbidity a mortality

v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Torvazin

(atorvastatín) v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí do 6 rokov a v liečbe homozygotnej

hypercholesterolémie u detí a dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej)

hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (pozri

časť 4.2 – Použitie u detí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) sa dosiahnu do 1 – 2 hodín. Miera absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95 – 99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita HMG–CoA reduktázy je asi 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-pass“ metabolizmu v pečeni.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa viaže z  98 % na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto‑ a parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. In vitro je inhibícia HMG–CoA reduktázy orto– a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG–CoA reduktázy sa pripisuje biologicky aktívnym metabolitom.

Eliminácia

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej metabolizácii. Nezdá sa však, že by liek prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou. Stredný eliminačný polčas atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity HMG–CoA reduktázy je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších

pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na lipidy boli porovnateľné s účinkami

u populácie mladších pacientov.

Deti a dospievajúci

V otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa pediatrickí pacienti (vo veku 6 ‑ 17 rokov) v Tannerovom

štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu ≥ 2 (n = 24) s heterozygotnou familiárnou

hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL‑C ≥ 4 mmol/l liečili jednorazovou dennou

dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg a 20 mg vo forme

filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou

v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po

perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral

alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL‑C a TC sa pozorovali

v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o‑hydroxyatorvastatínu.

Pohlavie

Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy:

približne o 20 % vyššie C_max a o 10 % nižšia hodnota AUC).

Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely

v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.

Renálna insuficiencia

Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho

aktívnych metabolitov na lipidy.

Pečeňová insuficiencia

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (asi

16‑násobne u C_max a asi 11‑násobne u AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením

pečene (“Child‑Pugh B“).

Polymorfizmus SLOC1B1

Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG‑CoA reduktázy, vrátane atorvastatínu, hepatocytom, sa

podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej

expozície atorvastatínu, ktoré môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4‑násobne vyššou

expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tohto alternatívneho genotypu (c.521TT). U týchto

pacientov je tiež možné geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu hepatocytom. Možné

dôsledky pre účinnosť nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v súbore 4 in vitro testov a 1 in vivo

skúške. Bolo zistené, že atorvastatín nebol karcinogénny u potkanov, ale vysoké dávky u myší (vedúce

k 6 ‑ 11‑násobku AUC_0-24h dosiahnutému u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázali

hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samíc.
Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvňovať vývin embryí alebo plodov. U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiaden účinok na fertilitu a nebol teratogénny, u potkanov a králikov sa však pozorovala fetálna toxicita pri toxických dávkach pre matku. Vývin potkaních potomkov bol oneskorený a postnatálne prežívanie pokleslo počas expozície potkaních matiek vyšším dávkam atorvastatínu. U potkanov bol dokázaný transfer cez placentu. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu u potkanov sú podobné koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Monohydrát laktózy (DCL 11),

Krospovidón (XL 10),

Uhličitan vápenatý 95MD – Ultra 250 (uhličitan vápenatý, maltodextrín, polysorbát 80),

Povidón (K 30),

Magnéziumstearát.

Filmotvorná vrstva:

Opadry -Y‑1‑7000 biela (hypromelóza, oxid titaničitý (E 171), makrogol 400).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky v prípade, ak je liek balený v hnedej sklenenej fľaši.

Torvazin 10 mg, 20 mg filmom obalené tablety

Tento liek sa nesmie použiť po uplynutí 30 dní odo dňa prvého otvorenia pôvodného balenia (fľaše).

Torvazin 40 mg filmom obalené tablety

Tento liek sa nesmie použiť po uplynutí 60 dní odo dňa prvého otvorenia pôvodného balenia (fľaše).

24 mesiacov v prípade, ak je liek balený v OPA/Al/PVC//Al blistroch.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Hnedá sklenená fľaša: Uchovávajte v pôvodnom obale a fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

OPA/Al/PVC//Al blister: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

30 filmom obalených tabliet v hnedej sklenenej fľaši s absorbérom kyslíka, zapečatenej hliníkovým pásikom a uzavretej bielym PP uzáverom, papierová škatuľa.

Absorbér kyslíka je biely plastový valček vložený do fľaše s Torvazinom, ktorý má ostať vo fľaši až do užitia poslednej tablety. Pacientov je potrebné upozorniť, aby za žiadnych okolností neprehltli absorbér kyslíka.

alebo

30 alebo 90 filmom obalených tabliet v OPA/Al/PVC//Al blistroch, papierová škatuľa.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými

požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Egis Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Torvazin 10 mg: 31/0239/10-S

Torvazin 20 mg: 31/0240/10-S

Torvazin 40 mg: 31/0241/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. 04. 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2012