Schválený text k rozhodnutiu o prevode registrácie lieku, evid. č. 2012/00614-TR

Príloha č. 3 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2012/00615-Z1B

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2012/01759-Z1A

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Tramylpa 37,5 mg/325 mg

filmom obalené tablety

tramadoliumchlorid 37,5 mg a paracetamol 325 mg

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Tramylpa a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Tramylpa

3. Ako užívať Tramylpa

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Tramylpa

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE TRAMYLPA A NA ČO SA POUŽÍVA

Tramylpa sa používa na liečbu stredne ťažkej až ťažkej bolesti. Váš lekár Vám predpíše tento liek, ak rozhodne, že kombinácia tramadolu a paracetamolu je potrebná.

Tramylpa majú užívať len dospelí a dospievajúci starší ako 12 rokov.

2. SKÔR AKO UŽIJETE TRAMYLPA

Neužívajte Tramylpa

• ak ste alergický/á (precitlivený/á) na tramadol, paracetamol, alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• v prípade akútnej otravy alkoholom.

• keď užívate lieky na spanie, lieky proti bolesti alebo lieky, ktoré ovplyvňujú náladu a emócie.

• keď v súčasnosti užívate aj lieky nazývané inhibítory monoaminoxidázy (IMAO), alebo ak ste v posledných 2 týždňoch ukončili liečbu týmito liekmi. IMAO sa používajú na liečbu depresie alebo Parkinsonovej choroby.

• keď máte závažné ochorenie pečene.

• keď trpíte epilepsiou, ktorá nie je súčasnou liečbou dostatočne kontrolovaná.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní lieku Tramylpa

Oznámte svojmu lekárovi:

• ak máte závažné problémy s obličkami. V takom prípade sa užívanie lieku Tramylpa neodporúča. V prípade stredne ťažkých problémov s obličkami sa má interval medzi užitím jednotlivých dávok predĺžiť na 12 hodín.

• ak máte problémy s pečeňou alebo ochorenie pečene, alebo ak si všimnete, že Vaše oči a koža žltnú, čo môže naznačovať žltačku.

• ak máte vážne ťažkosti s dýchaním, napríklad astmu alebo závažné pľúcne problémy.

• ak ste závislý od nejakého lieku (napríklad od morfínu).

• ak ste v poslednej dobe prekonali poranenie hlavy, šok alebo silné bolesti hlavy spojené s vracaním (nevoľnosťou).

• ak máte epilepsiu alebo ste už mali záchvaty alebo kŕče.

• ak máte z neznámych dôvodov znížené vedomie.

Vo všetkých týchto prípadoch uvedených vyššie musíte tento liek používať s opatrnosťou.

Tramadol sa nesmie používať ako náhradná (substitučná) liečba u pacientov závislých od opiátov, nakoľko nepotláča abstinenčné príznaky morfínu.

Tramadol môže vyvolávať kŕče aj pri užívaní v odporúčaných dávkach. Pacienti s epilepsiou kontrolovanou liečbou, prípadne pacienti náchylní k záchvatom alebo kŕčom, nemajú byť liečení liekom Tramylpa, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Deti

Liečba liekom Tramylpa sa neodporúča u detí mladších ako 12 rokov. Účinnosť a bezpečné používanie lieku u detí neboli stanovené.

Závislosť (abúzus)

Tramadol môže v liečebných dávkach vyvolať abstinenčné príznaky z vysadenia lieku. Zriedkavo boli opísané prípady závislosti a zneužívania (abúzus).

Operácie

Použitie tramadolu počas celkovej anestézie s anestetikami enfluranom a oxidom dusným môže viesť k vystupňovaniu návratu k vedomiu počas operácie. Až kým nebudú dostupné ďalšie informácie, je potrebné vyhnúť sa použitiu tramadolu pri ľahkej anestézii.

Operácia / chirurgický zákrok

Použitie tramadolu s anestetikami (lieky na navodenie narkózy) enfluránom a oxidom dusným počas celkovej anestézie môže zvýšiť riziko návratu k vedomiu počas operácie. Až kým nebudú dostupné ďalšie informácie, je potrebné vyhnúť sa použitiu tramadolu pri ľahkom stupni anestézie.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi:

Tramylpa sa nesmie používať v kombináciis inhibítormi MAO (tieto lieky sa používajú na liečbu depresie alebo Parkinsonovej choroby), pretože existuje riziko vzniku serotonínergného syndrómu. Medzi prejavy serotonínergného syndrómu patrí hnačka, zrýchlený tlkot srdca, potenie, tras, zmätenosť, prípadne až kóma (bezvedomie). Ak ste predtým užívali inhibítory MAO, skôr, ako začnete liečbu tramadolom, je treba dodržať odstup aspoň dvoch týždňov.

Tramylpa sa nemá užívať v kombinácii s týmito liekmi:

• karbamazepín (liek používaný na liečbu epilepsie alebo niektorých typov bolesti). Ak by ste tieto lieky užívali súbežne, účinnosť a trvanie účinku tramadolu sa zníži.

• lieky proti bolesti (buprenorfín, nalbufín, pentazocín). Ak by ste tieto lieky užívali súbežne, účinok lieku Tramylpa na úľavu od bolesti sa zníži a vzniká riziko syndrómu z vysadenia lieku.

Okrem toho, Tramylpa sa nemá užívať v kombinácii s týmito liekmi:

• serotonínergné lieky, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI, používané na liečbu depresie) a triptány (používané na liečbu migrény). Ak užívate tieto lieky spolu s liekom Tramylpa, môže vzniknúť serotonínergný syndróm. Prejavmi serotonínergného syndrómu sú napríklad zmätenosť, nepokoj, horúčka, potenie, strata koordinácie, zosilnené reflexy, mimovoľné svalové zášklby a hnačka.

• iné opiátové deriváty (vrátane liekov proti kašľu a substitučnej liečby), barbituráty a benzodiazepíny (sedatíva). Ak užívate tieto lieky spolu s liekom Tramylpa, môže dôjsť k zvýšeniu rizika útlmu dýchania, ktorý môže byť v prípade predávkovania fatálny (smrteľný).

• iné lieky s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém, anxiolytiká (používané na zníženie strachu), hypnotiká, sedatívne antidepresíva, sedatívne antihistaminiká (používané na liečbu alergií), neuroleptiká (používané na liečbu psychóz), centrálne pôsobiace antihypertenzíva (lieky na zníženie vysokého krvného tlaku), talidomid (sedatívum) a baklofén (myorelaxans, liek uvoľňujúci svalové napätie). Tieto lieky môžu zhoršiť centrálny útlm. Účinok na pozornosť môže spôsobiť, že vedenie vozidiel a obsluha strojov môžu byť nebezpečné.

• lieky podobné warfarínu (používané na riedenie krvi). Váš lekár bude pravdepodobne musieť pravidelne kontrolovať protrombínový čas.

• iné lieky so známym inhibičným (potlačujúcim) účinkom na pečeňový enzým CYP 3A4, ako je ketokonazol a erytromycín.

• lieky znižujúce prah pre vznik záchvatov, ako bupropión, antidepresíva (lieky proti depresii) zo skupiny inhibítorov spätného vychytávania serotonínu, tricyklické antidepresíva a neuroleptiká. Ak užívate tramadol spolu s týmito liekmi, riziko kŕčov sa môže zvýšiť.

• metoklopramid alebo domperidón (lieky používané na liečbu nutkania na vracanie a vracanie/žalúdočnú nevoľnosť). Ak používate tieto lieky súbežne s liekom Tramylpa, vstrebávanie paracetamolu sa môže zvýšiť.

• cholestyramín (liek používaný na zníženie hladiny cholesterolu v krvi), keďže vstrebávanie lieku Tramylpa sa môže znížiť.

• ak ste používali ondansetron (používaný na liečbu nauzey - nutkania na vracanie), účinnosť lieku Tramylpa môže byť zmenená.

Užívanie lieku Tramylpa s jedlom a nápojmi

Tramylpa sa môže užívať spolu s jedlom alebo nalačno. Počas liečby nesmiete piť alkohol, pretože alkohol zvyšuje sedatívny účinok lieku Tramylpa.

Tehotenstvo

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Neužívajte tento liek počas tehotenstva. Dlhodobá liečba počas tehotenstva môže mať za následok abstinenčné príznaky u novorodenca ako dôsledok návyku.

Dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Tento liek sa vylučuje do materského mlieka. Neužívajte tento liek počas dojčenia, keďže malé množstvo tramadolu môže prechádzať do materského mlieka.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Tento liek môže vyvolať ospalosť alebo závraty, ktoré sa môžu zvýrazniť pri požití alkoholu alebo iných tlmivých látok, ktoré reagujú s centrálnym nervovým systémom. Ak sa cítite ospalý, alebo pociťujete závraty, neveďte vozidlá ani neobsluhujte stroje.

3. AKO UŽÍVAŤ TRAMYLPA

Vždy užívajte Tramylpa presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára.

Zvyčajná dávka je:

Dospelí a dospievajúci (vo veku 12 rokov alebo starší):

• Lekár Vám upraví dávku individuálne podľa intenzity Vašej bolesti a na základe Vašej reakcie na liečbu.

• Odporúča sa úvodná dávka 1 tableta ráno a 1 tableta večer. Interval medzi dvomi dávkami nemá byť kratší ako 6 hodín.

• V prípade potreby môžete užiť viacero tabliet denne, ale nesmiete prekročiť maximálnu dennú dávku 8 tabliet (čo zodpovedá 300 mg tramadolu a 2 600 mg paracetamolu), a nesmiete zároveň užívať iné lieky s obsahom paracetamolu alebo tramadolu, aby nedošlo k predávkovaniu.

Starší pacienti (vo veku nad 65 rokov):

• Môžu sa použiť zvyčajné odporúčané dávky ako pre dospelých a dospievajúcich.

• U pacientov starších ako 75 rokov sa odporúča, aby interval medzi dvomi dávkami nebol kratší ako 6 hodín, vzhľadom na prítomnosť tramadolu.

Spôsob podávania

• Tablety musíte užívať perorálne (cez ústa).

• Tablety sa majú prehltnúť vcelku a majú sa zapiť dostatočným množstvom tekutiny (napr. 200 ml vody). Tablety sa nesmú deliť ani žuvať.

Trvanie liečby

Neužívajte tento liek dlhšie, ako je nevyhnutné.

Ak sa vyžaduje opakované použitie alebo dlhodobá liečba týmto liekom (v dôsledku podstaty a závažnosti choroby), potom sa má uskutočniť starostlivé, pravidelné sledovanie, aby sa zistilo, či je pokračovanie liečby nevyhnutné. Pokiaľ je to možné, pri dlhodobej liečbe je potrebné do liečebného cyklu zaradiť prestávky, počas ktorých sa liek neužíva.

Ak užijete viac lieku Tramylpa, ako máte

• Ak ste užili viac tabliet, ako ste mali, musíte sa ihneď obrátiť na svojho lekára alebo na najbližšiu lekársku pohotovostnú službu.

• Pri predávkovaní môžete zaznamenať nutkanie na vracanie (nauzea), miózu (zúženie zreníc), vracanie (nevoľnosť), zníženú chuť do jedla (anorexia), bolesť brucha, srdcovo-cievny kolaps, poruchy vedomia vrátane kómy (bezvedomia), kŕče a útlm dýchania, ktorý môže spôsobiť až zástavu dýchania.

• Za 12 až 48 hodín po požití lieku môže dôjsť k poškodeniu pečene. U ťažkej otravy môže zlyhanie pečenie viesť k ťažkému ochoreniu mozgu (encefalopatii), kóme až úmrtiu. Môže sa rozvinúť akútne zlyhanie obličiek s tubulárnou nekrózou (poškodenie buniek), a to aj pri neprítomnosti ťažkého poškodenie pečene. Boli tiež opísané prípady srdcových arytmií (nepravidelnej srdcovej činnosti) a pankreatitídy (zápalu pankreasu - podžalúdkovej žľazy).

Ak zabudnete užiť Tramylpa

Ak zabudnete užiť dávku lieku, môžete vynechať zabudnutú dávku a pokračovať v liečbe ako zvyčajne, alebo môžete zabudnutú tabletu užiť, avšak potom musíte dodržať interval 6 hodín, kým užijete ďalšiu dávku. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak prestanete užívať Tramylpa

Neprestaňte užívať tento liek bez toho, aby ste sa o tom poradili so svojím lekárom.

Ak už liečba nie je viac potrebná, je potrebné liek vysadzovať postupným znižovaním dávky, aby sa zabránilo vzniku abstinenčných príznakov.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Tramylpa môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Nasledovné vedľajšie účinky sú veľmi časté (postihujú viac ako 1 z 10 pacientov):

• závraty, ospalosť,

• nutkanie na vracanie.

Nasledovné vedľajšie účinky sú časté (postihujú 1 až 10 pacientov zo 100):

• zmätenosť, zmeny nálady (úzkosť, nervozita, pocit povznesenej nálady), poruchy spánku,

• bolesti hlavy, triaška,

• vracanie (nevoľnosť), zápcha, sucho v ústach, hnačka, bolesť brucha, poruchy trávenia, plynatosť (vetry),

• potenie, svrbenie.

Nasledovné vedľajšie účinky sú menej časté (postihujú 1 až 10 pacientov z 1 000):

• depresia, halucinácie, nočné mory, strata pamäti,

• mimovoľné svalové sťahy, mravčenie alebo znecitlivenie, zvonenie v ušiach,

• vysoký krvný tlak, búšenie srdca (palpitácie), rýchla srdcová frekvencia, nepravidelná srdcová frekvencia,

• ťažkosti s dýchaním,

• ťažkosti pri prehĺtaní, stopy krvi v stolici,

• zvýšené hladiny transamináz (pečeňové enzýmy),

• kožné reakcie (napr. vyrážka, žihľavka),

• albuminúria [albumín (bielkovina) v moči], poruchy močenia (bolesti pri močení, zadržiavanie moču),

• triaška, návaly horúčavy, bolesť na hrudníku.

Nasledovné vedľajšie účinky sú zriedkavé (postihujú1 až 10 pacientov z 10 000):

• zmeny účinku warfarínu (liek používaný na riedenie krvi), vrátane predĺženia protrombínového času (čo vedie k zníženiu zrážanlivosti krvi),

• alergické reakcie s dýchacími prejavmi [napr. sťažené dýchanie, bronchospazmus (kŕč svalstva priedušiek), chrčanie (pískavé dýchanie), opuch tváre a hrdla] a anafylaktická reakcia (ťažká alergická reakcia),

• alergické reakcie vrátane vyrážky na koži,

• zmeny chute do jedla, slabosť pohybových svalov a útlm dýchania,

• lieková závislosť,

• strata koordinácia, záchvaty (kŕče),

• rozmazané videnie.

Nasledovné vedľajšie účinky sú veľmi zriedkavé (postihujúmenej ako 1 pacienta z 10 000):

• zneužívanie lieku (abúzus),

• záchvaty paniky, ťažká úzkosť, halucinácie, mravčenie alebo znecitlivenie, zvonenie v ušiach a neobvyklé prejavy zo strany centrálneho nervového systému (objavujú sa ako súčasť abstinenčných príznakov pri vysadení lieku).

Frekvenciu nasledovných vedľajších účinkov nie je možné určiť z dostupných údajov:

• zmeny krvného obrazu, vrátane trombocytopénie (zníženie počtu krvných doštičiek) a agranulocytózy (ťažké zníženie počtu bielych krviniek),

• hypoprotrombinémia (vedie k zníženiu zrážania krvi), ak sa Tramylpa podáva spolu s liekmi podobnými warfarínu (lieky na riedenie krvi),

• rozrušenie, úzkosť, nervozita, poruchy spánku, nadmerná aktivita, triaška a zažívacie poruchy (objavujú sa ako súčasť abstinenčných príznakov pri vysadení lieku),

• psychické vedľajšie účinky, ktoré sa môžu prejavovať ako zmeny nálady (obvykle pocit povznesenej nálady, občas stavy úzkosti spojené s nepokojom), zmeny aktivity (obvykle potlačenie, príležitostne zvýšenie) a zmeny poznávacej schopnosti a zmyslovej kapacity (napr. správanie pri rozhodovacích činnostiach, poruchy vnímania),

• zhoršenie astmy.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ TRAMYLPA

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Tramylpa po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a vonkajšom obale(na škatuli)po skratke EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Tramylpa obsahuje

• Liečivá sú: 37,5 mg tramadoliumchloridu a 325 mg paracetamolu.

• Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:predželatínovaný škrob, kukuričný škrob, sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102), magnéziumstearát

Filmový obal tablety:poťahová sústava Opadry žltá 03K82345 [hypromelóza 6 cPs (E 464), oxid titaničitý (E 171), triacetín, žltý oxid železitý (E 172)].

Ako vyzerá Tramylpa a obsah balenia

Svetložltá, podlhovastá, obojstranne vypuklá, filmom obalená tableta.

Veľkosti balenia: 2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Generics [UK] Ltd.

Station Close, EN6 1TL Potters Bar, Hertfordshire, Veľká Británia

Výrobcovia

LAPHAL INDUSTRIES

Avenue de Provence, 13190 ALLAUCH, Francúzsko

alebo

Laboratoires BTT

Zone Industrielle de Krafft, 67150 ERSTEIN, Francúzsko

alebo

MEDIS INTERNATIONAL a.s.

Výrobní závod Bolatice, Průmyslová 961/16, 74723 Bolatice, Českárepublika

alebo

Generics [UK] Ltd.

Station Close, EN6 1TL Potters Bar, Hertfordshire, Veľká Británia

alebo

McDermott Laboratories Ltd. t/a Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Írsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika

Telefónne číslo: +421 2 32 199 100

Web: www.mylan.com

Tento liek je zaregistrovaný v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru pod nasledujúcimi názvami:

Česká republika: Tramylpa 37,5 mg/325 mg

Poľsko: Paratram 37,5 mg/325 mg

Portugalsko: Tramadol + Paracetamol Mylan 37,5 mg/325 mg

Španielsko: Tramadol/Paracetamol Mylan Pharmaceuticals 37,5 mg/325 mg

Slovenská republika: Tramylpa 37,5 mg/325 mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v júni 2012.

Schválený text k rozhodnutiu o prevode registrácie lieku, evid. č. 2012/00614-TR

Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2012/00615-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Tramylpa 37,5 mg/325 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 37,5 mg tramadoliumchloridu a 325 mg paracetamolu.

Pomocné látky:

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Svetložltá, podlhovastá, bikonvexná, filmom obalená tableta.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tramylpa je indikovaný na symptomatickú liečbu stredne silnej až silnej bolesti u dospelých a dospievajúcich pacientov starších ako 12 rokov.

Použitie lieku Tramylpa má byť vyhradené pre pacientov so stredne silnou až silnou bolesťou, ktorá neustupuje po podaní periférnych analgetík a vyžaduje si kombináciu tramadoliumchloridu a paracetamolu (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí a dospievajúci (vo veku 12 rokov alebo starší):

Tramylpa sa má používať iba u pacientov so strednou až silnou bolesťou, u ktorých sa kombinácia tramadolu a paracetamolu považuje za vhodnú.

Dávka sa má upraviť individuálne podľa intenzity bolesti a odozvy u pacienta.

Odporúča sa začať liečbu úvodnou dávkou dvomi (2) filmom obalenými tabletami lieku Tramadol/Paracetamol SG-PHARM. V prípade potreby sa môžu užiť aj ďalšie dávky, avšak nesmú prekročiť celkovú dávku osem (8) filmom obalených tabliet (čo zodpovedá 300 mg tramadolu a 2 600 mg paracetamolu) denne.

Interval medzi dávkami nemá byť kratší ako 6 hodín.

Tramylpa sa nemá za žiadnych okolností podávať dlhšie, ako je nevyhnutné (pozri časť 4.4).

Ak sa v dôsledku podstaty a závažnosti choroby vyžaduje opakované použitie alebo dlhodobá liečba liekom Tramadol/Paracetamol SG-PHARM, potom sa má uskutočniť starostlivé, pravidelné sledovanie (ak je to možné, s prestávkami v liečbe), aby sa zistilo, či je pokračovanie liečby nevyhnutné.

Deti:

Účinnosť a bezpečnosť používania lieku Tramylpa u detí mladších ako 12 rokov neboli stanovené. Preto sa liečba u tejto skupiny pacientov neodporúča.

Starší pacienti:

Môžu sa použiť zvyčajné dávky, avšak je potrebné vziať do úvahy, že u dobrovoľníkov starších ako 75 rokov sa po perorálnom podaní eliminačný polčas tramadolu predĺžil o 17 %. U pacientov starších ako 75 rokov sa kvôli prítomnosti tramadolu odporúča, aby minimálny interval medzi dávkami nebol kratší ako 6 hodín.

Poškodenie funkcie obličiek

Kvôli prítomnosti tramadolu sa použitie lieku Tramylpa neodporúča u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min). V prípade stredne ťažkého poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu medzi 10 a 30 ml/min) sa má interval medzi jednotlivými dávkami predĺžiť na 12 hodín. Keďže tramadol sa hemodialýzou alebo hemofiltráciou odstraňuje len veľmi pomaly, postdialyzačné podávanie na udržiavanie analgézie sa zvyčajne nevyžaduje.

Poškodenie funkcie pečene

Tramylpa sa nesmie používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3). V prípadoch stredne ťažkého poškodenia funkcie pečene sa má starostlivo zvážiť predĺženie dávkovacieho intervalu (pozri časť 4.4).

Spôsob podania

Na perorálne použitie.

Filmom obalené tablety sa majú prehltnúť vcelku a zapiť dostatočným množstvom tekutiny. Tablety sa nemajú lámať ani žuvať.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na tramadol, paracetamol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Akútna intoxikácia alkoholom, hypnotikami, centrálne pôsobiacimi analgetikami, opiátmi alebo psychotropnými liekmi

• Súbežná liečba inhibítormi MAO alebo podávanie v priebehu dvoch týždňov od skončenia liečby týmito liekmi (pozri časť 4.5)

• Ťažké poškodenie funkcie pečene

• Epilepsia, ktorá nie je kontrolovaná liečbou (pozri časť 4.4)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia:

• U dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov alebo starších sa nemá prekročiť maximálna denná dávka osem (8) filmom obalených tabliet lieku Tramadol/Paracetamol SG-PHARM. Aby sa zabránilo predávkovaniu, pacientov je potrebné poučiť, aby neprekračovali odporúčanú dávku a aby neužívali iné lieky s obsahom paracetamolu (vrátane voľnopredajných liekov) alebo tramadoliumchloridu bez toho, aby sa o tom poradili so svojím lekárom.

• V prípade ťažkej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) sa Tramylpa neodporúča.

• U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa Tramylpa nesmie používať (pozri časť 4.3). Riziko predávkovania paracetamolom je vyššie u pacientov s necirhotickou alkoholovou chorobou pečene. V prípadoch stredne ťažkej insuficiencie pečene sa má starostlivo zvážiť predĺženie dávkovacieho intervalu.

• Tramylpa sa neodporúča u pacientov s ťažkou respiračnou insuficienciou.

• Tramadol nie je indikovaný ako substitučná liečba u pacientov závislých na opiátoch. Hoci je tramadol je agonista opiátov, nepotláča symptómy z vysadenia morfínu.

• U predisponovaných pacientov liečených tramadolom a/alebo liekmi, ktoré môžu znižovať prah vzniku záchvatov, sa pozorovali kŕče. Týka sa to najmä selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu, tricyklických antidepresív, antipsychotík, centrálne pôsobiacich analgetík alebo lokálnych anestetík. Pacienti s epilepsiou kontrolovanou liečbou, prípadne pacienti náchylní na záchvaty, nemajú byť liečení liekom Tramadol/Paracetamol SG-PHARM, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné. Kŕče sa pozorovali u pacientov užívajúcich tramadol v odporúčaných dávkach. Riziko sa môže zvyšovať pri dávkach tramadolu prekračujúcich hornú hranicu odporúčanej dávky.

• Súbežné užívanie agonistov-antagonistov opiátov (nalbufín, buprenorfín, pentazocín) sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Opatrenia:

• Tramylpa sa má používať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov závislých na opiátoch, u pacientov s úrazom hlavy, náchylných na kŕče, s poruchami žlčových ciest, pacientov v šoku, s poruchou vedomia z neznámych príčin, s ťažkosťami ovplyvňujúcimi centrum dýchania alebo dýchacie funkcie, alebo u pacientov so zvýšeným intrakraniálnym tlakom.

• U niektorých pacientov môže predávkovanie paracetamolom spôsobiť hepatotoxicitu.

• V terapeutických dávkach môže tramadol vyvolať abstinenčné symptómy (symptómy z vysadenia). Zriedkavo boli hlásené prípady závislosti a zneužívania (abúzus) (pozri časť 4.8).

• Môžu sa vyskytnúť reakcie z vysadenia, ktoré sa podobajú reakciám vyskytujúcim sa pri vysadení opiátov (pozri časť 4.8).

• V jednej štúdii sa pri použití tramadolu s enfluránom a oxidom dusným počas celkovej anestézie zaznamenalo vystupňovanie intra-operačného návratu k vedomiu. Až kým nebudú dostupné ďalšie informácie, je potrebné vyhnúť sa použitiu tramadolu pri ľahkom stupni anestézie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasné používanie je kontraindikované:

• Neselektívne inhibítory MAO

Riziko serotonergného syndrómu: hnačka, tachykardia, potenie, tras, zmätenosť, a prípadne až kóma.

• Selektívne inhibítory MAO-A

Extrapoláciou z neselektívnych inhibítorov MAO.

Riziko serotonergného syndrómu: hnačka, tachykardia, potenie, tras, zmätenosť, a prípadne až kóma.

• Selektívne inhibítory MAO-B

Symptómy centrálnej excitácie podobné serotonergnému syndrómu: hnačka, tachykardia, potenie, tras, zmätenosť, a prípadne až kóma.

V prípade predošlej liečby inhibítormi MAO je pred začatím liečby tramadolom potrebné dodržať odstup minimálne dvoch týždňov.

Súčasné používanie sa neodporúča

• Alkohol

Alkohol zvyšuje sedatívny účinok opioidných analgetík.

Účinok na pozornosť môže spôsobiť, že vedenie vozidiel a obsluha strojov môžu byť nebezpečné.

Počas liečby je potrebné vyhnúť sa konzumácii alkoholických nápojov a užívaniu liekov obsahujúcich alkohol.

• Karbamazepín a iné induktory enzýmov

Riziko zníženia účinnosti a trvania účinku v dôsledku zníženia plazmatických koncentrácií tramadolu.

• Agonisty/antagonisty opiátov (buprenorfín, nalbufín, pentazocín)

Zníženie analgetického účinku kompetitívnou blokádou receptorov s rizikom vzniku syndrómu z vysadenia.

Súčasné používanie, ktoré je potrebné zvážiť

• Boli hlásené ojedinelé prípady serotonergného syndrómu s časovým spojením s terapeutickým používaním tramadolu a iných serotonergných liekov, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) a triptány. Príznaky serotonergného syndrómu sú napríklad zmätenosť, agitácia, horúčka, potenie, ataxia, hyperreflexia, myoklónus a hnačka.

• Iné opiátové deriváty (vrátane antitusík a substitučnej liečby), barbituráty a benzodiazepíny.

Zvýšené riziko útlmu dýchania, ktoré môže byť v prípadoch predávkovania fatálne.

• Iné lieky s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém, ako sú iné opiátové deriváty (vrátane antitusík a substitučnej liečby), barbituráty, benzodiazepíny, iné anxiolytiká, hypnotiká, sedatívne antidepresíva, sedatívne antihistaminiká, neuroleptiká, centrálne pôsobiace antihypertenzíva, talidomid a baklofén.

Tieto lieky môže spôsobiť zhoršenie centrálneho útlmu. Účinok na pozornosť môže spôsobiť, že vedenie vozidiel a obsluha strojov môžu byť nebezpečné.

• Keďže bolo hlásené zvýšenie INR, odporúča sa pravidelná kontrola protrombínového času pri podávaní lieku Tramylpa súčasne s liekmi podobnými warfarínu.

• Iné lieky, o ktorých je známe, že inhibujú CYP 3A4, ako je ketokonazol a erytromycín, môžu inhibovať metabolizmus tramadolu (N-demetylácia) a pravdepodobne metabolizmus aktívneho O-demetylovaného metabolitu. Klinický význam tejto interakcie nebol doposiaľ skúmaný.

• Lieky, ktoré znižujú prah záchvatov, ako je bupropión, antidepresíva zo skupiny inhibítorov spätného vychytávania serotonínu, tricyklické antidepresíva a neuroleptiká. Súbežné použitie tramadolu s týmito liekmi môže zvýšiť riziko kŕčov. Metoklopramid alebo domperidón môžu zvyšovať mieru absorpcie paracetamolu. Absorpciu môže znížiť cholestyramín.

• V obmedzenom počte štúdií, používanie antagonistu 5-HT₃ receptorov – antiemetika ondansetrónu v predoperačnom a pooperačnom období spôsobilo zvýšenú potrebu tramadolu u pacientov s pooperačnými bolesťami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Tramylpa je fixná kombinácia liečiv, vrátane tramadolu, a nemá sa používať počas gravidity.

Údaje týkajúce sa paracetamolu:

Výsledky epidemiologických štúdií vykonané u ľudí počas gravidity neodhalili žiadne škodlivé účinky paracetamolu, keď sa používal v odporúčaných dávkach.

Údaje týkajúce sa tramadolu:

Tramadol sa nemá používať počas gravidity, pretože neexistujú dostatočné dôkazy potvrdzujúce bezpečnosť tramadolu u tehotných žien. Podávanie tramadolu pred pôrodom alebo v jeho priebehu neovplyvňuje kontrakcie maternice. U novorodencov môže spôsobiť zmeny dychovej frekvencie, ktoré nemajú klinický význam. Dlhodobé používanie počas gravidity môže mať za následok abstinenčné syndrómy u novorodenca po narodení, ako dôsledok návyku.

Laktácia

Keďže Tramylpa je fixná kombinácia liečiv, vrátane tramadolu, nemá sa používať počas laktácie.

Údaje týkajúce sa paracetamolu:

Paracetamol sa vylučuje do materského mlieka, nie však v klinicky významnom množstve. Publikované údaje nekontraindikujú dojčenie pre ženy, ktoré užívajú lieky s obsahom samotného paracetamolu.

Údaje týkajúce sa tramadolu:

Tramadol a jeho metabolity sa nachádzajú v malom množstve v materskom mlieku. Dieťa môže prijať asi 0,1 % z dávky, ktorú dostala matka. Tramadol sa nemá užívať počas dojčenia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tramadol môže spôsobovať ospalosť alebo závraty, ktoré môžu byť zosilnené alkoholom alebo inými látkami s tlmivým účinkom na CNS. Ak pacient zaznamená takéto ťažkosti, nemá viesť vozidlo ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v klinických štúdiách uskutočnených s kombináciou paracetamol/tramadol boli nauzea, závraty a ospalosť, a boli pozorované u viac ako 10 % pacientov.

Na klasifikáciu incidencie nežiaducich účinkov boli použité nasledovné termíny:

Veľmi časté (≥ 1/10)

Časté ( 1/100 až  1/10)

Menej časté ( 1/1 000 až  1/100)

Zriedkavé ( 1/10 000 až  1/1 000)

Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000)

Neznáme (z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Psychické poruchy.

Časté: zmätenosť, zmeny nálady (úzkosť, nervozita, eufória), poruchy spánku

Menej časté: depresia, halucinácie, nočné mory, amnézia

Zriedkavé: lieková závislosť

Poruchy nervového systému:

Veľmi časté: závraty, somnolencia

Časté: bolesti hlavy, tras

Menej časté: mimovoľné svalové kontrakcie, parestézia, tinnitus

Zriedkavé: ataxia, záchvaty

Poruchy oka:

Zriedkavé: rozmazané videnie

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Menej časté: hypertenzia, palpitácie, tachykardia, arytmia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: dýchavičnosť (dyspnoe)

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Veľmi časté: nauzea

Časté: vracanie, zápcha, sucho v ústach, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, flatulencia (plynatosť)

Menej časté: dysfágia, meléna (stolica sfarbená načierno natrávenou krvou)

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: zvýšené hladiny pečeňových transamináz

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: potenie, pruritus

Menej časté: kožné reakcie (napr. vyrážka, žihľavka)

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: albuminúria, poruchy močenia (dyzúria, retencia moču)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: triaška, návaly horúčavy, bolesť na hrudníku

Nežiaduce účinky z postmarketingového skúšania:

Veľmi zriedkavé: zneužívanie (abúzus)

Nasledujúce nežiaduce účinky neboli pozorované v klinických skúšaniach, ale ich výskyt nie je možné vylúčiť, lebo je známe, že sa vyskytujú pri podaní tramadolu alebo paracetamolu:

Tramadol:

• posturálna hypotenzia, bradykardia, mdloby (kolaps)

• postmarketingové sledovanie tramadolu odhalilo zriedkavé prípady zmien účinku warfarínu, vrátane predĺženia protrombínového času

• zriedkavé prípady: alergické reakcie s respiračnými symptómami (napr. dyspnoe, bronchospazmus, chrčanie, angioneurotický opuch) a anafylaktická reakcia

• zriedkavé prípady: zmeny chuti do jedla, motorická slabosť a útlm dýchania

• po podaní tramadolu sa môžu objaviť psychické vedľajšie účinky s individuálnymi odchýlkami čo do intenzity a povahy (v závislosti na osobnosti pacienta a trvaní liečby). Tieto prejavy môžu zahŕňať: zmeny nálady (obvykle eufória, príležitostná dysfória spojená s nepokojom), zmeny aktivity (zvyčajne potlačenie, niekedy zvýšenie) a zmeny kognitívnej a senzorickej kapacity (napr. správanie pri rozhodovaní, poruchy vnímania)

• bola hlásená exacerbácia astmy, avšak kauzálny vzťah s podaním lieku nebol potvrdený

• môžu sa vyskytnúť nasledovné abstinenčné príznaky z vysadenia, ktoré sú podobné abstinenčným príznakom u opiátov: motorický nepokoj, úzkosť, nervozita, nespavosť, rozrušenosť, úzkosť, hyperkinéza, tras a gastrointestinálne symptómy. Veľmi zriedkavo boli po náhlom vysadení tramadoliumchloridu pozorované nasledujúce symptómy: panické ataky, ťažká úzkosť, halucinácie, parestézia, tinnitus a neobvyklé symptómy zo strany centrálneho nervového systému.

Paracetamol:

• nežiaduce účinky paracetamolu sú zriedkavé, ale môže sa vyskytnúť precitlivenosť (hypersenzitivita), vrátane kožnej vyrážky. Boli hlásené zmeny krvného obrazu, vrátane trombocytopénie a agranulocytózy, ktoré však nemali nutne kauzálnu súvislosť s paracetamolom.

• niekoľko hlásení naznačuje, že paracetamol môže spôsobovať hypoprotrombinémiu, ak sa podáva s látkami podobnými warfarínu. V iných štúdiách neboli pozorované žiadne zmeny protrombínového času.

4.9 Predávkovanie

Tramylpa je fixná kombinácia liečiv. Pri predávkovaní môžu byť prítomné príznaky a symptómy toxicity tramadolu alebo paracetamolu, prípadne toxicity obidvoch liečiv.

Symptómy predávkovania tramadolom:

Pri intoxikácii tramadolom sa v zásade dajú predpokladať podobné symptómy ako u iných centrálne pôsobiacich analgetík (opiátov). Medzi ne patrí najmä mióza, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až po kómu, kŕče a útlm dýchania, ktorý môže viesť až k zástave dýchania.

Symptómy predávkovania paracetamolom:

Predávkovanie je hrozbou najmä u detí. Symptómy vyskytujúce sa v prvých 24 hodinách sú bledosť, nauzea, vracanie, nechutenstvo a bolesť brucha. Poškodenie pečene sa môže objaviť za 12 až 48 hodín po požití lieku. Môžu sa vyskytnúť zmeny metabolizmu glukózy a metabolická acidóza. V prípade ťažkej otravy môže viesť pečeňové zlyhanie k encefalopatii, kóme až smrti. Môže sa rozvinúť akútne renálne zlyhanie s tubulárnou nekrózou, a to aj pri neprítomnosti ťažkého poškodenia pečene. Zaznamenali sa tiež prípady srdcových arytmií a pankreatitída.

Dávky paracetamolu v rozmedzí 7,5 – 10 g, prípadne vyššie, môžu u dospelých spôsobiť poškodenie pečene. Predpokladá sa, že nadmerné množstvo toxického metabolitu sa ireverzibilne viaže na pečeňové tkanivo (na rozdiel od situácie pri požití normálneho množstva paracetamolu, ktoré sa primerane detoxifikuje glutatiónom).

Pohotovostná akútna liečba:

• okamžitý transport na špecializovanú jednotku;

• udržiavanie dýchacích a obehových funkcií;

• pred zahájením liečby sa má čo najskôr po predávkovaní odobrať vzorka krvi na stanovenie plazmatických koncentrácií paracetamolu a tramadolu a na vykonanie pečeňových testov;

• pečeňové testy sa urobia na začiatku (predávkovania) a opakujú sa každých 24 hodín. Obvykle sa zistí zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov (AST, ALT), ktoré sa po jednom alebo dvoch týždňoch normalizuje;

• vyprázdnenie žalúdka navodením vracania jeho podráždením (ak je pacient pri vedomí), alebo výplachom;

• je treba začať podporné opatrenia, ako vyčistenie dýchacích ciest a udržiavanie kardiovaskulárnej funkcie; na odvrátenie útlmu dýchania sa podáva naloxón; kŕče sa majú kontrovať diazepamom;

• tramadol sa odstráni z krvi hemodialýzou alebo hemofiltráciou len v minimálnom množstve. Preto sa liečba akútnej intoxikácie liekom Tramylpa hemodialýzou alebo hemofiltráciou za účelom detoxifikácie neodporúča.

Okamžitá liečba predávkovania paracetamolom je nevyhnutná. Aj pri neprítomnosti signifikantných úvodných symptómov je treba pacienta okamžite hospitalizovať na okamžitú liečbu. Ak dospelý alebo dospievajúci pacient požil okolo 7,5 g alebo viac paracetamolu, alebo ak dieťa požilo > 150 mg/kg paracetamolu v predošlých 4 hodinách, má sa urobiť výplach žalúdka. Koncentrácie paracetamolu v krvi sa majú vyšetrovať každé 4 hodiny po predávkovaní, aby bolo možné predpovedať riziko poškodenia pečene (podľa nomogramu predávkovania paracetamolom). Môže byť nutné perorálne podanie metionínu alebo intravenózne podanie N-acetylcysteínu (NAC), ktoré môžu pomôcť v prvých 48 hodinách po predávkovaní. Intravenózne podanie NAC je účinnejšie, ak sa zaháji do 8 hodín po predávkovaní. NAC sa má podať aj v prípade, ak od predávkovania uplynulo viac ako 8 hodín, a v jeho podávaní sa pokračuje po celý čas liečby. Liečba NAC sa má začať bezodkladne, ak je podozrenie na značné predávkovanie. K dispozícii musia byť všeobecné podporné opatrenia.

Bez ohľadu na množstvo požitého paracetamolu sa má antidotum paracetamolu, NAC, podať čo najrýchlejšie, buď perorálne alebo intravenózne, pokiaľ možno do 8 hodín od predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné opiáty; tramadol, kombinácie

ATC kód: N02AX52

Analgetiká

Tramadol je opiátové analgetikum, ktoré pôsobí na centrálny nervový systém. Tramadol je čistý neselektívny agonista μ, δ a κ opiátových receptorov s vyššou afinitou k μ receptorom. Iné mechanizmy, ktoré prispievajú k jeho analgetickému účinku, sú inhibícia spätného neuronálneho vychytávania noradrenalínu a zlepšenie uvoľňovania serotonínu. Tramadol má antitusický účinok. Široký rozsah analgetických dávok tramadolu nemá na rozdiel od morfínu tlmivý účinok na dýchanie. Podobne sa nemení ani gastrointestinálna motilita. Účinok na kardiovaskulárny systém je vo všeobecnosti mierny. Sila tramadolu sa stanovila na jednu desatinu až jednu šestinu zo sily morfínu.

Presný mechanizmus analgetických vlastností paracetamolu je neznámy a môže zahŕňať centrálne a periférne účinky.

Tramylpa je v rebríčku bolesti WHO zaradený ako analgetikum II. stupňa a lekár ho musí podľa toho používať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol sa podáva v racemickej forme, a [-] a [+] formy tramadolu a jeho metabolit M1 sa zistili v krvi. Hoci sa tramadol po podaní absorbuje rýchlo, jeho absorpcia je pomalšia (a jeho polčas dlhší) ako pri paracetamole.

Po jednorazovom perorálnom podaní tablety tramadolu/paracetamolu (37,5 mg + 325 mg) sa dosiahli maximálne plazmatické koncentrácie 64,3/55,5 ng/ml [(+) tramadol/(-) tramadol] po 1,8 h [(+) tramadol/(-) tramadol] a 4,2 μg/ml (paracetamol) po 0,9 h (paracetamol). Priemerné eliminačné polčasy t_1/2 sú 5,1/4,7 h [(+) tramadol/(-) tramadol] a 2,5 h (paracetamol).

Počas farmakokinetických štúdií sa po jednorazovom a opakovanom perorálnom podaní lieku s obsahom tramadolu/paracetamolu zdravým dobrovoľníkom nepozorovali žiadne klinicky významné zmeny kinetických parametrov získané pre každé liečivo v porovnaní s parametrami liečiv užívaných samostatne.

Absorpcia:

Racemát tramadolu sa po perorálnom podaní rýchlo a takmer úplne absorbuje. Priemerná absolútna biologická dostupnosť po jednorazovom podaní dávky 100 mg je približne 75 %. Po opakovanom podaní je biologická dostupnosť zvýšená a dosiahne približne 90 %.

Po perorálnom podaní lieku Tramylpa je absorpcia paracetamolu rýchla a skoro úplná, a prebieha prevažne v tenkom čreve. Maximálne plazmatické koncentrácie paracetamolu sa dosiahnu za 1 hodinu a nie sú ovplyvnené súbežným podaním tramadolu.

Perorálne podanie lieku Tramylpa s jedlom nemá významný vplyv na plazmatické koncentrácie alebo rozsah absorpcie či tramadolu, alebo paracetamolu; takže Tramylpa sa môže podávať s jedlom alebo nalačno.

Distribúcia:

Tramadol má vysokú afinitu k tkanivám (V_d,= 203  40 l). Väzba na plazmatické bielkoviny je okolo 20 %.

Ukazuje sa, že paracetamol sa značne distribuuje do väčšiny telesných tkanív s výnimkou tukového tkaniva. Jeho zdanlivý distribučný objem je okolo 0,9 l/kg. Na plazmatické proteíny sa viaže relatívne malá časť (približne 20 %) paracetamolu.

Metabolizmus:

Tramadol sa po perorálnom podaní extenzívne metabolizuje. Približne 30 % dávky sa vylučuje do moču ako nezmenený liek, zatiaľ čo 60 % dávky sa vylučuje vo forme metabolitov.

Tramadol sa metabolizuje O‑demetyláciou (katalyzovanou enzýmom CYP 2D6) na M1 metabolit a N‑demetyláciou (katalyzovanou CYP 3A) na metabolit M2. M1 je ďalej metabolizovaný N‑demetyláciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Plazmatický eliminačný polčas M1 je 7 hodín. Metabolit M1 má analgetické vlastnosti a je účinnejší než materské liečivo. Plazmatické koncentrácie M1 sú niekoľkonásobne nižšie ako koncentrácie tramadolu a ich prínos ku klinickému účinku sa opakovaným podaním pravdepodobne nemení.

Paracetamol sa metabolizuje prevažne v pečeni dvomi hlavnými hepatálnymi cestami: glukuronidáciou a sulfatáciou. Druhá cesta sa môže rýchlo saturovať pri dávkach, ktoré sú vyššie ako terapeutické dávky. Malá časť (menej ako 4 %) sa metabolizuje prostredníctvom enzymatického systému cytochrómu P450 na aktívny medziprodukt (N‑acetyl benzochinónimín), ktorý sa za normálnych podmienok použitia rýchlo inaktivuje redukovaným glutatiónom a po konjugácii s cysteínom a kyselinou merkaptánovou sa vylučuje do moču. Pri značnom predávkovaní sa však množstvo tohto toxického metabolitu zvyšuje.

Vylučovanie

Tramadol a jeho metabolity sa vylučujú hlavne obličkami. Eliminačný polčas paracetamolu u dospelých je približne 2 až 3 hodiny, u detí je kratší a u novorodencov a pacientov s cirhózou je trocha dlhší. Paracetamol sa vylučuje hlavne od dávky závislou tvorbou glukuro‑ a sulfo‑ konjugovaných derivátov. Menej ako 9 % paracetamolu sa vylučuje v nezmenenej forme do moču. Pri renálnej insuficiencii je polčas oboch zložiek predĺžený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa žiadne predklinické štúdie s fixnou kombináciou (tramadol a paracetamol) na hodnotenie jej karcinogénnych a mutagénnych účinkov, ani jej účinkov na fertilitu.

V potomstve potkanov perorálne liečených kombináciou tramadol/paracetamol sa nepozoroval teratogénny účinok, ktorý by sa mohol prisúdiť lieku.

Kombinácia tramadol/paracetamol v dávke toxickej u samíc potkanov (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), čo predstavuje 8,3-násobok maximálnej terapeutickej dávky u ľudí, sa ukázala byť embryotoxickou a fetotoxickou. Teratogénny účinok sa pri tejto dávke nepozoroval. Embryotoxicita a fetotoxicita mali za následok zníženú hmotnosť plodu a zvýšenie nadpočetných rebier. Nižšie dávky spôsobujúce menej závažný toxický účinok u matiek (10/87 a 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) nemali za následok žiadne toxické účinky na embryo alebo na plod.

Výsledky štandardných testov mutagenity neodhalili potenciálne genotoxické riziko užívania tramadolu pre človeka.

Výsledky štúdií karcinogénneho potenciálu nenaznačili potenciálne riziko tramadolu pre človeka.

Štúdie s tramadolom na zvieratách odhalili, vo veľmi vysokých dávkach, účinok na vývoj orgánov, osifikáciu a novorodeneckú úmrtnosť súvisiacu s toxicitou pre matku. Reprodukčná fertilita a vývoj potomstva neboli ovplyvnené. Tramadol prechádza cez placentu. Po perorálnom podaní tramadolu sa v dávkach až do 50 mg/kg u samcov potkanov a až do 75 mg/mg u samíc potkanov nepozoroval žiaden účinok na fertilitu.

Rozšírené výskumy nepreukázali žiadny relevantný dôkaz genotoxického rizika paracetamolu v terapeutických (t. j. v netoxických) dávkach.

Dlhodobé štúdie na potkanoch a myšiach neposkytli žiadny dôkaz relevantných tumorigénnych účinkov v nehepatotoxických dávkach paracetamolu.

Štúdie na zvieratách a rozsiahle skúsenosti u ľudí doteraz nepreukázali reprodukčnú toxicitu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

predželatínovaný škrob

kukuričný škrob

sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)

mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102)

magnéziumstearát

Filmový obal tablety:

Poťahová sústava Opadry žltá 03K82345 [hypromelóza 6 cPs (E 464), oxid titaničitý (E 171), triacetín, žltý oxid železitý (E 172)]

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC – PVdC/Al blistre

Veľkosti balenia: 2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.

Station Close, EN6 1TL Potters Bar, Hertfordshire, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

65/0046/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 03.02.2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2012