Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2011/05888-PRE

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Trexan 2,5 mg

tablety

metotrexát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Trexan 2,5 mg a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Trexan 2,5 mg

3. Ako užívať Trexan 2,5 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Trexan 2,5 mg

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Trexan 2,5 mg a na čo sa používa

Liečivom tabliet Trexan 2,5 mg je metotrexát, antimetabolit a imunosupresívum (liek, ktorý ovplyvňuje delenie buniek v organizme a znižuje aktivitu imunitného systému).

Trexan 2,5 mg sa používa na liečbu:

• aktívnej reumatoidnej artritídy u dospelých pacientov

• závažnej rezistentnej psoriázy, vyraďujúcej z normálneho života, ktorá primerane neodpovedá na iné formy liečby, ako je fototerapia, PUVA (kombinovaná liečba psoralenom a ultrafialovým žiarením A) a retinoidy a závažnej psoriatickej artritídy u dospelých pacientov.

Váš lekár vám bude vedieť vysvetliť, ako vám tablety Trexanu 2,5 mg môžu pomôcť pri vašom konkrétnom ochorení.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Trexan 2,5 mg

Neužívajte Trexan 2,5 mg

• ak máte závažné ochorenie pečene (o závažnosti ochorenia rozhodne lekár).

• ak máte závažné ochorenie obličiek (o závažnosti ochorenia rozhodne lekár).

• ak máte alebo ste mali ochorenie kostnej drene alebo závažné poruchy krvi.

• ak ste alergický (precitlivený) na liečivo alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak ste tehotná alebo dojčíte (pozrite tiež časť "Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť").

• ak máte závažnú akútnu alebo chronickú infekciu alebo imunodeficitný syndróm (syndróm zníženej imunity).

• ak konzumujete nadmerné množstvo alkoholu.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Trexan 2,5 mg, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika ak máte:

• cukrovku (diabetes mellitus) liečenú inzulínom

• boli ste nedávno očkovaný alebo budete musieť nejaké očkovanie podstúpiť

• užívate nejaké ďalšie lieky alebo vitamíny (pozrite časť "Iné lieky a Trexan 2,5 mg")

• máte infekcie

• máte vredy v žalúdku alebo v črevách (žalúdočné vredy alebo ulcerózna kolitída)

• váš organizmus je celkovo vysilený

• máte alebo ste mali nejaké ochorenie pečene alebo obličiek.

Metotrexát dočasne ovplyvňuje tvorbu spermií a vajíčok. Vy a váš partner sa musíte vyvarovať počatiu (otehotneniu alebo splodeniu dieťaťa), ak sa v súčasnosti liečite metotrexátom a najmenej šesť mesiacov po ukončení liečby metotrexátom. Pozri tiež časť "Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť".

Pred začatím liečby vám lekár môže vykonať krvné testy a tiež skontrolovať ako dobre pracujú vaše obličky a pečeň. Môže tiež podstúpiť röntgenové vyšetrenie hrudníka. Počas liečby a po jej ukončení vám môžu tiež spraviť ďalšie vyšetrenia. Nezabúdajte na dohodnuté termíny vyšetrenia krvi.

Iné lieky a Trexan 2,5 mg

Ďalšie lieky užívané súbežne môžu ovplyvňovať účinnosť a bezpečnosť tohto lieku. Trexan 2,5 mg môže tiež ovplyvniť účinnosť a bezpečnosť ďalších liekov.

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, rastlinných a prírodných liekov, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.Nezabudnite povedať lekárovi o vašej liečbe Trexanom 2,5 mg, ak vám bude predpisovať iný liek pokým prebieha liečba Trexanom 2,5 mg.

Je obzvlášť dôležité povedať lekárovi, ak užívate :

• určité antibiotiká (ako sú penicilíny, sulfonamidy, trimetoprim/sulfametoxazol, tetracyklín a chloramfenikol)

• lieky, ktoré môžu poškodiť obličky alebo pečeň (napr. sulfasalazín a leflunomid (lieky na reumatické ochorenia), vitamín A a jeho deriváty, alkohol)

• lieky na liečbu rakoviny (napr. cisplatina, merkaptopurín)

• fenytoín (liek často používaný na liečbu epilepsie)

• aspirín alebo podobné lieky (známe ako salicyláty)

• nesteroidné protizápalové lieky (lieky používané na zmiernenie bolesti), napr. ibuprofén a pyrazoly

• lieky užívané na pomoc kontrolovať reumatizmus, napr. azatioprin

• omeprazol alebo pantoprazol (lieky používané na zastavenie tvorby žalúdočnej kyseliny)

• diuretiká, triamteren (močopudné lieky)

• probenecid (liek používaný na liečbu dny)

• kyselina listová (vitamín)

• teofylín (liek používaný na liečbu ochorení dýchacích ciest)

• cyklosporín (liečivo, ktoré môže potlačiť alebo zabrániť imunitnej odpovedi).

Pri vašej nasledujúcej návšteve povedzte lekárovi o užívaní Trexanu 2,5 mg.

Trexan 2,5 mg a jedlo, nápoje a alkohol

Počas liečby Trexanom 2,5 mg nesmiete požívať alkohol.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Tehotenstvo

NeužívajteTrexan 2,5 mg počas tehotenstvae, ani ak sa snažíte otehotnieť. Metotrexát môže spôsobiť vrodené chyby, poškodiť nenarodené dieťa alebo spôsobiť potrat a preto je veľmi dôležité, aby sa nepodával tehotným pacientkam alebo pacientkam, ktoré plánujú otehotnieť. U žien v plodnom sa preto pred začiatkom liečby musí vhodnými opatreniami napr. tehotenským testom, vylúčiť akákoľvek možnosť tehotenstva. Pri užívaní metotrexátu a najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby musíte zabrániť, aby ste otehotneli. Preto je nutné počas celého tohto obdobia používať spoľahlivú antikoncepciu (pozrite tiež časť "Upozornenia a opatrenia").

Ak počas liečby otehotniete, váš lekár s vami prekonzultuje všetky riziká škodlivých účinkov liečby na dieťa.

Ak si želáte otehotnieť, poraďte sa v genetickom informačnom centre ešte pred plánovaným začatím liečby, pretože metotrexát môže byť genotoxický, to znamená, že môže spôsobiť zmeny v génoch.

Dojčenie

Počas liečby nedojčite, pretože metotrexát prestupuje do materského mlieka. Ak váš ošetrujúci lekár rozhodne, že liečba metotrexátom je absolútne nevyhnutná počas obdobia dojčenia, dojčenie musíte ukončiť.

Plodnosť

Mužská plodnosť

Metotrexát môže byť genotoxický. To znamená, že liek môže spôsobiť zmeny v génoch. Metotrexát môže ovplyvniť tvorbu spermií a vajíčok a môže spôsobiť vrodené chyby. Preto pri užívaní metotrexátu a najmenej 6mesiacov po ukončení liečby nesmiete počať dieťa. Keďže liečba metotrexátom môže spôsobiť neplodnosť, poraďte sa ešte pred začatím liečby o možnosti uchovania spermií(pozrite tiež časť "Upozornenia a opatrenia").

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Počas liečby Trexanom 2,5 mg môžete pociťovať únavu a závraty. Ak máte takéto príznaky, neveďte vozidlá ani neobsluhujte stroje.

Trexan 2,5 mg obsahuje laktózu

Tieto tablety obsahujú laktózu. Ak vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, poraďte sa so svojím lekárom, predtým ako začnete užívať tento liek.

3. Ako užívať Trexan 2,5 mg

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika

• Trexan 2,5 mg užívajte jedenkrát týždenne.

• Pacienti s reumatoidnou artritídou alebo lupienkou budú väčšinou užívať tablety perorálne (ústami) raz týždenne, vždy v rovnaký deň v týždni.

• Neužívajte tablety častejšie, ako vám povedal váš lekár.

• Užívanie každý deň môže spôsobiť závažné toxické účinky, vrátane smrti.

• Tablety zapíjajte pohárom vody v sede alebo v stoji.

Dávkovanie pri reumatoidnej artritíde, lupienke a závažnej psoriatickej artritíde:

Odporúčaná dávka je 7,5 – 15 mg, užitá perorálne (ústami), raz týždenne.

Podľa odpovede na liečbu a výskytu vedľajších účinkov, sa môže táto dávka upraviť. Váš lekár vás môže tiež usmerniť, aby ste týždennú dávku užívali v troch rozdelených dávkach počas 24 alebo 36 hodín.

Ak užijete viac Trexanu 2,5 mg, ako máte

Ak vy (alebo ešte niekto iný), užijete viac lieku, než ste mali, musíte okamžite informovať lekára alebo najbližšie oddelenie pohotovosti.

Predávkovanie metotrexátom môže spôsobiť závažné toxické reakcie, vrátane smrti. Príznaky môžu zahŕňať ľahkú tvorbu podliatin alebo krvácanie, neobvyklú slabosť, bolesti v ústach, nevoľnosť, vracanie, čiernu alebo krvavú stolicu, vykašliavanie krvi alebo vracanie pripomínajúce kávovú usadeninu a zníženú tvorbu moču. Pozri tiež časť 4.

Ak idete k lekárovi alebo do nemocnice, vezmite si balenie lieku so sebou.

Ak zabudnete užiť Trexan 2,5 mg

Užite zabudnutú dávku čo najskôr, ako si spomeniete, ak je to v priebehu dvoch dní. Ak ste však na dávku zabudli dlhšie než dva dni požiadajte vášho lekára o radu. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak idete na dovolenku alebo cestujete, uistite sa, že máte dostatok lieku.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Všeobecne výskyt a závažnosť vedľajších účinkov metotrexátu závisí od dávky a frekvencie užívania. Väčšina vedľajších účinkov, ak sa včas zistia, sa časom upraví.

Väčšina nižšie uvedených účinkov sa môže vyskytnúť len u pacientov, ktorí dostavajú vysoké dávky metotrexátu na liečbu rakoviny. V dávkach používaných na liečbu lupienky a reumatoidnej artritídy sa neobjavujú tak často a nie sú také závažné.

Závažné vedľajšie účinky

Ak máte akýkoľvek z nasledovných príznakov, okamžite vyhľadajte svojho lekára alebo oddelenie pohotovosti v nemocnici:

• Kašeľ tvoriaci hustý hlien, ťažkosti s dýchaním, horúčka alebo dýchavičnosť. Môžete mať zápal priedušiek, fibrózu pľúc alebo zápal pľúc. (Časté: môžu postihovať menej ako 1 z 10 ľudí)

• Tlak na hrudníku, ťažkosti s dýchaním, opuch tváre, hrdla alebo rúk, pocit závratu alebo slabosti. Môžu byť prejavmi závažnej alergickej reakcie. (Menej časté: môžu postihovať menej ako 1 z 100 ľudí)

• Závažné kožné reakcie vrátane olupovanie kože a tvorby pľuzgierov na koži, v ústach, očiach a pohlavných orgánoch a početné hnisom naplnené škvrny s horúčkou. Môžete mať Stevensov-Johnsonov syndróm alebo toxickú epidermálnu nekrolýzu. (Menej časté: môžu postihovať menej ako 1 z 100 ľudí)

• Horúčka a zhoršenie vášho celkového stavu alebo horúčka s miestnou infekciou, ako je hrdlo alebo ústa. Môžete mať znížený počet bielych krviniek (možný v dôsledku útlmu kostnej drene) a vaša odolnosť na infekcie sa môže znížiť. (Menej časté: môžu postihovať menej ako 1 z 100 ľudí)

• Strata chuti do jedla, nevoľnosť, svrbiaca koža, zožltnutie kože alebo očí, horúčka, nafúknutý alebo citlivý žalúdok. Môžete mať zápal alebo poškodenie pečene. (Zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 1000 ľudí)

• Vracanie krvi, prechodne čierna stolica podobná dechtu a bolesť v žalúdku. Môžete mať žalúdočný vred alebo krvácanie. (Zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 1000 ľudí)

• Kŕčovitá bolesť, silná bolesť alebo opuch v nohe, sčervenenie, dýchavičnosť, bolesť na hrudi alebo náhly kolaps. Môžete mať krvnú zrazeninu. (Zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 1000 ľudí)

• Krv v moči, častejšie alebo zriedkavejšie močenie alebo problémy pri močení, svrbenie, horúčka, citlivý žalúdok alebo bolesť na chrbte alebo na boku. Môžete mať poškodené obličky. (Veľmi zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 10000 ľudí)

• Vysoká teplota, triaška a chvenie, rýchly tep srdca, rýchle dýchanie, zmätenosť alebo závrat. Môžete mať sepsu (otravu krvi) v dôsledku infekcie. (Neznáme: častosť nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

Časté vedľajšie účinky(môžu postihovať menej ako 1 z 10 ľudí):

Nevoľnosť, vracanie, hnačka, vyčerpanosť, únava, bolesť hlavy, závrat, strata chuti do jedla, vyrážka alebo veľké červené škvrny na koži, vypadávanie vlasov, zapálené alebo bolestivé ústa a pery, zvýšené pečeňové enzýmy.

Menej časté vedľajšie účinky(môžu postihovať menej ako 1 z 100 ľudí):

Znížená zrážavosť krvi, zmeny v krvnom obraze, anémia (znížený počet červených krviniek), krvácanie z nosa, svrbenie, vriedky v pošve, opuch lymfatických uzlín.

Zriedkavé vedľajšie účinky(môžu postihovať menej ako 1 z 1000 ľudí):

Depresie, zmätenosť, oslabenie jednej polovice tela, cukrovka, nízky krvný tlak, dýchavičnosť, zápal ďasien, bolesť hrdla, akné, stenčenie kože, vyvýšená svrbivá vyrážka, precitlivenosť na svetlo, pálenie kože v lupienkových léziách, kožné vriedky, výskyt uzlíkov v miestnom tkanive, pásový opar alebo bolestivá kožná vyrážka, osteoporóza (rednutie kostí), bolesť kĺbov alebo svalov, poruchy menštruácie, problémy s dosiahnutím erekcie, znížená pohlavná túžba.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky(môžu postihovať menej ako 1 z 10000 ľudí):

Znížené hladiny protilátok, pocit podráždenosti, problémy s rečou alebo s komunikáciou, nedostatok energie, rozmazané videnie, infekcia oka, tekutina alebo opuch okolo srdca alebo pľúc, zápal krvných ciev, chronická obštrukčná choroba pľúc, suchý kašeľ, vracanie krvi, vriedky, krv ako modriny alebo malé krvné cievy na povrchu kože, bolestivé močenie, zápal močového mechúra, problémy s plodnosťou, nízky počet spermií, neplodnosť, krvácanie z pošvy, zväčšenie prsného tkaniva u mužov.

Tiež sa hlásili nasledovné, no častosť nie je známa:

Nezvyčajne nízky počet krviniek, sepsa (otrava krvi) vedúca k smrti, potrat, poškodenia plodu, zvýšené riziko toxických reakcií počas rádioterapie, zvýšený počet bielych krviniek a zápal pľúcneho tkaniva. Šupinaté, červené kožné škvrny súvisiace s lupienkou sa môžu zhoršiť, ak sú vystavené pôsobeniu zdrojov ultrafialového svetla, ako je slnko spolu s užívaním Trexanu 2,5 mg.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Upozorňujeme vás, že niektoré z týchto vedľajších účinkov môžu byť zistené iba lekárom.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Trexan 2,5 mg

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale na tablety/blistri a škatuľke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Vnútorný obal/blister uchovávajte v škatuľke na ochranu pred svetlom.

Musia sa použiť správne postupy na bezpečné zaobchádzanie s cytotoxickými látkami. Pri manipulácii s tabletami metotrexátu sa majú používať jednorazové rukavice. Ak je to možné, tehotné ženy sa majú vyhýbať manipulácii s tabletami metotrexátu.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov sa majú zlikvidovať v súlade s miestnymipožiadavkami pre cytotoxické látky.

Nevyhadzujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Trexan 2,5 mg obsahuje

• Liečivo je metotrexát, každá tableta obsahuje 2,5 mg.

• Ďalšie zložky sú: monohydrát laktózy, kukuričný škrob, hydrolyzát škrobu (zemiakový škrob), polysorbát 80, mikrokryštalická celulóza a magnéziumstearát.

Ako vyzerá Trexan 2,5 mg a obsah balenia

Trexan 2,5 mg sú žlté, okrúhle, konvexné tablety s vyrytým M 2.5 na jednej strane, s priemerom 6 mm.

Tablety metotrexátu sa dodávajú v HDPE obaloch na tablety s 12, 16, 24, 28, 30 a 100 tabletami.

Tablety metotrexátu sa dodávajú v blistrových baleniach s obsahom 24 alebo 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Orion Corporation

Orionintie 1

FIN-02200 Espoo

Fínsko

Výrobca

Orion Corporation, Orion Pharma

Orionintie 1

FIN-02200 Espoo

Fínsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika Litva Lotyšsko Slovensko	Trexan Trexan Trexan Trexan
Švédsko Nemecko	Methotrexate Orion MTX-Orion 2,5 mg Tabletten
Írsko UK Franzúzsko	Methotrexate Imeth

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v marci 2015.

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2011/05888-PRE

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NázOv LIEKU

Trexan 2,5 mg

tablety

2. KvalitatívnE a kvantitatívnE zloženIE

Jedna tableta obsahuje 2,5 mg metotrexátu.

Pomocné látky: 39,9 mg laktózy

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEková forma

Tableta.

Žltá, okrúhla, konvexná, neobalená tableta na jednej strane s vyrytým M 2,5 s priemerom 6 mm.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

• Aktívna reumatoidná artritída u dospelých pacientov.

• Závažná rezistentná psoriáza, vyraďujúca z normálneho života, ktorá primerane neodpovedá na iné formy liečby, ako je fototerapia, PUVA a retinoidy, a ťažká forma psoriatickej artritídy u dospelých pacientov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dôležité upozornenie týkajúce sa dávkovania metotrexátu: Metotrexát sa na liečbu reumatických ochorení alebo ochorení kože musí užívať len jedenkrát týždenne. Nesprávne dávkovanie metotrexátu môže viesť k závažným nežiaducim účinkom vrátane smrteľných následkov. Prosím, veľmi pozorne si prečítajte túto časť Súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Metotrexát majú predpisovať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s rôznymi vlastnosťami lieku a jeho mechanizmom účinku. Metotrexát sa podáva jedenkrát týždenne.

Pacientovi sa musí jasne zdôrazniť, že metotrexát sa podáva len jedenkrát týždenne.Na lekárskom predpise sa odporúča špecifikovať určitý deň v týždni ako „deň užitiametotrexátu”.

Pre dávky nerealizovateľné/nevykonateľné touto silou, je dostupná iná sila tohto lieku.

Reumatoidná artritída

Zvyčajná dávka je 7,5 – 15 mg jedenkrát týždenne. Túto plánovanú týždennú dávku možno podať v troch rozdelených dávkach počas 36 hodín. Schému dávkovania možno postupne upraviť tak, aby sa dosiahla optimálna odpoveď, no nemá presiahnuť celkovú týždennú dávku 20 mg. Potom sa má dávka znížiť na najnižšiu možnú účinnú dávku, ktorá sa, vo väčšine prípadov, dosiahne v priebehu 6 týždňov.

Psoriáza

Pred začatím liečby sa odporúča pacientovi podať skúšobnú dávku 2,5 – 5,0 mg, aby sa vylúčili neočakávané toxické účinky. Ak sú po jednom týždni príslušné laboratórne testy normálne, liečba sa môže začať. Zvyčajná dávka je 7,5 – 15 mg, ktorá sa užíva jedenkrát týždenne. Táto plánovaná týždenná dávka sa podáva v troch rozdelených dávkach počas 24 hodín. Podľa potreby možno celkovú týždennú dávku zvýšiť až na 25 mg. Potom sa má dávka podľa odpovede na liečbu znížiť na najnižšiu účinnú dávku, ktorá sa, vo väčšine prípadov, dosiahne v priebehu 4 až 8 týždňov.

Pacient má byť úplne oboznámený s rizikami liečby a lekár musí venovať osobitnú pozornosť prejavom toxicity pečene pomocou vykonávania funkčných testov pečene pred začatím liečby metotrexátom a opakovane v 2 až 4 mesačných intervaloch počas liečby. Cieľom liečby má byť zníženie dávky na najnižšiu možnú úroveň a čo najdlhšie možné obdobie bez liečby. Používanie metotrexátu môže umožniť návrat ku konvenčnej topickej liečbe, ktorá sa má podporovať.

Používanie u starších pacientov

Metotrexát sa musí u starších pacientov používať so zvýšenou opatrnosťou a má sa zvážiť zníženie dávky vzhľadom na zníženú funkciu pečene a obličiek ako aj na nižšie zásoby folátu, ktoré sa vyskytujú s narastajúcim vekom.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Pacientom s významným súčasným alebo prekonaným ochorením pečene, spôsobeným najmä alkoholom, sa musí metotrexát podávať s veľkou opatrnosťou.

4.3 Kontraindikácie

• Závažná porucha funkcie pečene.

• Závažná porucha funkcie obličiek.

• Predchádzajúce krvné dyskrázie, ako je napr. hypoplázia kostnej drene, leukopénia, trombocytopénia alebo závažná anémia.

• Alkoholizmus.

• Závažná akútna alebo chronická infekcia a imunodeficitný syndróm.

• Gravidita a laktácia (pozri tiež časť 4.6).

• Precitlivenosť na metotrexát alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• Počas liečby metotrexátom sa nesmie súčasne vykonať očkovanie so živými vakcínami.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti musia byť jasne informovaní, že pri liečbe psoriázy a reumatoidnej artritídy je vo väčšine prípadov podávanie jedenkrát do týždňa. Pacientov je potrebné upovedomiť o dôležitosti dodržiavania užívania lieku jedenkrát týždenne a že každodenné nesprávne užívanie lieku môže spôsobiť závažné toxické reakcie. Predpisujúci lekár môže špecifikovať deň užívania na lekárskom predpise.

Varovanie

Metotrexát smú používať iba lekári so skúsenosťami s chemoterapiou antimetabolitmi.

Súbežné podávanie s hepatotoxickými alebo hematotoxickými liekmi (DMARDs, disease-modifying antirheumatic drug -– antireumatické lieky modifikujúce ochorenie, napr. leflunomid) sa neodporúča.

Vzhľadom na možnosť smrteľných alebo závažných toxických reakcií musí lekár pacienta úplne informovať o rizikách a pacient musí byť pod neustálym dohľadom.

Môže sa vyskytnúť akútna alebo chronická intersticiálna pneumónia, často spojená s eozinofíliou krvi, a hlásili sa aj úmrtia. Typické príznaky zahŕňajú dýchavičnosť, kašeľ (obzvlášť suchý, neproduktívny kašeľ) a horúčku, pacientov je potrebné kontrolovať pri každej návšteve. Pacienti musia byť informovaní o riziku pneumónie a o nutnosti okamžite informovať lekára pri výskyte trvalého kašľa a dýchavičnosti. U pacientov s príznakmi pneumónie sa má metotrexát vysadiť a je nutné vykonať vyšetrenia na vylúčenie infekcie. Ak sa predpokladá, že metotrexát vyvolal ochorenie pľúc, musí sa začať liečba kortikosteroidmi a liečba metotrexátom sa nesmie obnoviť.

V súvislosti s používaním metotrexátu na liečbu psoriázy sa hlásili úmrtia.

Pri liečbe psoriázy sa má použitie metotrexátu obmedziť na závažnú rezistentnú psoriázu, vyraďujúcu z normálneho života, ktorá primerane neodpovedá na iné formy liečby a iba v prípade potvrdenej diagnózy biopsiou a/alebo po konzultácii s dermatológom.

Pred začatím liečby, počas liečby aj po ukončení liečby sa musí starostlivo kontrolovať celkový krvný obraz. Ak sa vyvinie klinicky významný pokles počtu bielych krviniek alebo krvných doštičiek, mehotrexát sa musí okamžite vysadiť. Pacienti musia byť poučení, aby hlásili všetky príznaky alebo prejavy podobné infekcii.

Metotrexát môže pôsobiť hepatotoxicky, najmä vo vysokých dávkach a po dlhodobom podávaní. Hlásila sa atrofia pečene, nekróza, cirhóza, tukové zmeny a periportálna fibróza. Keďže sa zmeny môžu objaviť bez predchádzajúcich príznakov gastrointestinálnej alebo hematologickej toxicity, je dôležité skontrolovať funkciu pečene pred začatím liečby a pravidelne počas liečby.

Funkčné testy pečene: Osobitná pozornosť sa musí venovať výskytu pečeňovej toxicity. Liečba sa nesmie začať alebo sa musí ukončiť pri akejkoľvek abnormalite v testoch funkcie pečene alebo pri biopsii pečene, , ak sú abnormality prítomné alebo sa vyvinú počas liečby. Tieto abnormality sa majú upraviť do normálu počas dvoch týždňov, po ktorých možno liečbu po zvážení lekárom obnoviť.

Kontrola príslušných pečeňových enzýmov v sére: Prechodné zvýšenie hladiny transamináz na dvojnásobok až trojnásobok horného limitu normálnej hladiny sa hlásilo u pacientov vo frekvencii 13 – 20 %. V prípade trvalého zvýšenia príslušných pečeňových enzýmov sa musí zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby.

Ak to nie je jasne nevyhnutné, z dôvodu potenciálneho hepatotoxického pôsobenia metotrexátu sa nemajú počas liečby metotrexátom užívať ďalšie hepatotoxické lieky, , a je potrebné sa vyhnúť konzumácii alkoholu alebo ju výrazne znížiť (pozri časť 4.5). U pacientov užívajúcich súčasne hepatotoxické lieky (napr. leflunomid) sa musia starostlivo kontrolovať pečeňové enzýmy. To je tiež potrebné zvážiť aj pri súbežnom podávaní hematotoxických liekov (napr. leflunomid).

Podporné použitie biopsie pečene na nasledovanie pečeňovej toxicity sa u pacientov s reumatickými indikáciami nepreukázalo. V prípade dlhodobej liečby závažných foriem psoriázy metotrexátom sa musí vykonať biopsia pečene z dôvodu hepatotoxického potenciálu.

Ukázalo sa prospešné odlíšiť pacientov s normálnym a zvýšeným rizikom hepatotoxicity.

1. Pacienti bez rizikových faktorov

Podľa súčasne známych lekárskych štandardov nie je biopsia pečene nevyhnutná na dosiahnutie kumulatívnej dávky 1,0 – 1,5 g.

2. Pacienti s rizikovými faktormi

Zahŕňajú primárne:

• zneužívanie alkoholu v anamnéze

• trvalo zvýšené pečeňové enzýmy

• hepatopatie vrátane chronickej hepatitídy B alebo C v anamnéze

- rodinnú anamnézu s hereditárnou hepatopatiou a sekundárne (s možným menším významom)

• diabetes mellitus

• obezitu

• expozíciu hepatotoxickými liekmi alebo chemikáliami v anamnéze.

U týchto pacientov je biopsia pečene odporúčaná v priebehu liečby alebo krátko po začatí liečby metotrexátom. Keďže malé percento pacientov ukončuje liečbu z rôznych dôvodov po 2 – 4 mesiacoch, prvú biopsiu možno odložiť až na obdobie po tejto úvodnej fáze. Má sa vykonať, ak sa predpokladá dlhodobá liečba.

Ak sa dosiahne kumulatívna dávka 1,0 - 1,5 g, odporúčajú sa opakované biopsie pečene.

V nasledovných prípadoch nie je biopsia nutná:

• starší pacienti

• pacienti s akútnym ochorením

• pacienti s kontraindikáciou biopsie pečene (napr. srdcová nestabilita, zmena krvných koagulačných parametrov)

• pacienti s nízkymi predpokladmi na život.

Častejšie kontroly môžu byť nevyhnutné:

• počas iniciačnej fázy liečby

• pri zvyšovaní dávky

• počas epizód so zvýšeným rizikom vzostupu hladín mehotrexátu v krvi (napr. dehydratácia, porucha funkcie obličiek, pridanie alebo zvýšenie dávky liekov podávaných súčasne, ako sú nesteroidové protizápalové lieky).

Je potvrdené, že je metotrexát teratogénny; spôsobil smrť plodu a/alebo kongenitálne anomálie. Preto sa neodporúča ženám vo fertilnom veku, pokiaľ nie je primerane potvrdené lekárom, že prospech, ktorý možno očakávať preváži predpokladané riziká. Tehotné pacientky s psoriázou nesmú metotrexát užívať (pozri časť 4.6).

Pred liečbou, počas liečby a po ukončení liečby sa musia starostlivo sledovať funkcie obličiek. Ak sa odhalí významná porucha funkcie obličiek, odporúča sa opatrnosť. Dávka metotrexátu sa musí u pacientov s poruchou funkcie obličiek znížiť. Vysoké dávky môžu spôsobiť zrážanie metotrexátu alebo jeho metabolitov v renálnych tubuloch. Ako preventívne opatrenie sa odporúča vysoký prietok a alkalizácia moču na pH 6,5 – 7,0, prostredníctvom podania perorálneho alebo intravenózneho uhličitanu sodného (5 x 625 mg tablety každé tri hodiny) alebo acetazolamidu (500 mg perorálne štyrikrát denne). Metotrexát sa vylučuje primárne obličkami. Jeho užitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek môže spôsobiť akumuláciu toxického množstva alebo dokonca ďalšie poškodenie obličiek.

Hnačka a ulceratívna stomatitída sú častými toxickými účinkami a vyžadujú prerušenie liečby, inak sa môže objaviť hemoragická enteritída a smrť v dôsledku prederavenia čreva.

Metotrexát počas obdobia podávania pôsobí na gametogenézu a môže spôsobiť zníženie fertility, ktoré je po ukončení liečby reverzibilné.

Metotrexát má určité imunosupresívne pôsobenie a imunologické reakcie, čo môže znížiť súbežnú vakcináciu. Preto počas liečby nesmie dochádzať k očkovaniu živými vakcínami.

Imunosupresívny účinok metotrexátu sa musí zohľadniť v prípade, ak imunitná odpoveď pacienta je dôležitá alebo nevyhnutná. Osobitná pozornosť je potrebná v prípadoch inaktívnej chronickej infekcie (napr. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitída B alebo C), ktorá sa môže zaktivovať.

Pred začatím liečby metotrexátom sa odporúča vykonať RTG vyšetrenie hrudníka.

Pleurálne výpotky a ascity sa musia odstrániť drenážou pred začatím liečby metotrexátom.

Pri súčasnom podávaní metotrexátu (zvyčajne vo vysokých dávkach) a niektorých nesteroidných antiflogistík (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) sa hlásili závažné nežiaduce účinky vrátane úmrtí.

Pri liečbe reumatoidnej artritídy môže pokračovať liečba kyselinou acetylosalicylovou a nesteroidnými antiflogistikami (NSAID), ako aj liečba nízkymi dávkami steroidov. Napriek tomu je potrebné zohľadniť, že súčasné podávanie NSAID a metotrexátu môže zvýšiť riziko toxicity. U pacientov s terapeutickou odpoveďou na liečbu metotrexátom sa môže dávka steroidov postupne znižovať.

Interakcie medzi metotrexátom a inými antireumatikami, ako je zlato, penicilamín, hydroxychlorochín, sulfasalazín a ďalšími cytotoxickými látkami sa úplne nepreštudovali a súčasné podávanie môže viesť k zvýšenej frekvencii výskytu nežiaducich reakcií.

Hlásilo sa, že súčasné podávanie antagonistov folátu, ako je trimetoprim/sulfamethoxazol spôsobilo v zriedkavých prípadoch akútnu megaloblastickú pancytopéniu.

Ak sa prejaví akútna toxicita metotrexátu, pacienti môžu mať nedostatok kyseliny listovej.

Opatrenia

Pred začatím liečby metotrexátom alebo pred obnovením liečby metotrexátom po období pokoja sa musí zhodnotiť funkcia obličiek, pečene a kostnej drene a to anamnesticky, fyzikálnym vyšetrením a laboratórnymi testami.

Systémová toxicita metotrexátu, môže byť zvýšená aj u pacientov s poruchou funkcie obličiek, ascitom alebo inými výpotkami v dôsledku predĺženého polčasu v sére.

U pacientov, ktorí dostávajú nízke dávky metotrexátu sa môžu objaviť malígne lymfómy, v tomto prípade sa musí liečba ukončiť. Potlačenie lymfómu ukazuje na spontánnu regresiu vyžadujúcu si začatie cytotoxickej liečby.

Po metotrexáte sa hlásili prípady poruchy fertility, oligospermie, menštruačnej dysfunkcie a amenorey u ľudí, počas liečby a krátky čas po ukončení liečby. Navyše je metotrexát embryotoxický, spôsobuje u žien potraty a defekty plodu. S pacientkami vo fertilnom veku je preto nutné prediskutovať tieto možné riziká ovplyvnenia reprodukcie (pozri časť 4.6).

Pacienti sa musia v priebehu liečby veľmi starostlivo kontrolovať, aby sa prejavy alebo príznaky možnej toxicity alebo nežiaducich účinkov odhalili a zhodnotili s minimálnym oneskorením. Predchádzajúce vyšetrenia a periodické hematologické kontroly sú nevyhnutné na bezpečné používanie metotrexátu pri chemoterapii, keďže jeho častým účinkom je hematopoetická supresia. Tá sa môže objaviť bez varovných príznakov u pacienta pri zdanlivo bezpečnom dávkovaní, a pri akomkoľvek závažnom poklese počtu krvných buniek je nutné okamžite prerušiť liečbu mehotrexátom a začať vhodnú liečbu.

Všeobecne sa odporúčajú nasledovné laboratórne testy ako súčasť nevyhnutného klinického zhodnotenia a vhodného sledovania pacienta, ktorý užíva metotrexát: kompletný hemogram, hematokrit, rozbor moču, testy funkcie obličiek, testy funkcie pečene a RTG vyšetrenie.

Cieľom je zistiť akúkoľvek dysfunkciu orgánu alebo poruchu funkcie systému. Testy sa musia vykonať pred začatím liečby, vo vhodných intervaloch počas liečby a po ukončení liečby.

Mehotrexát sa po absorpcii čiastočne viaže na sérový albumín a jeho toxicita sa môže zvýšiť z dôvodu vytesnenia určitými liekmi, ako sú salicyláty, sulfonamidy, fenytoín a niektoré antibiotiká, ako je tetracyklín, chloramfenikol a para-aminobenzoová kyselina. Tieto lieky, najmä salicyláty a sulfonamidy, sa tak ako antibiotiká, hypoglykemiká a diuretiká nesmú súbežne podávať s metotrexátom dovtedy, kým nebude potvrdený význam týchto nálezov.

Vitamínové prípravky obsahujúce kyselinu listovú alebo jej deriváty môžu zmeniť reakciu na metotrexát.

Metotrexát musí používať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s infekciou, peptickým vredom, ulceróznou kolitídou, u pacientov vyčerpaných a príliš mladých alebo starých. Ak sa v priebehu liečby objaví závažná leukopénia, môže sa objaviť bakteriálna infekcia a stať sa veľmi nebezpečnou. Zvyčajne sa v takomto prípade ukončí liečba metotrexátom a začne sa liečba antibiotikami. Pri závažnom útlme kostnej drene môže byť nevyhnutná infúzia krvi alebo krvných doštičiek.

Tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Po absorpcii sa mehotrexát čiastočne viaže na sérový albumín. Niektoré lieky (napr. salicyláty, sulfonamidy, fenytoín) túto väzbu znižujú. V takýchto prípadoch súbežného používania sa môže toxicita metotrexátu zvýšiť. Keďže probenecid a slabé organické kyseliny, ako sú "kľučkové diuretiká" a pyrazoly, znižujú tubulárnu sekréciu, pri súbežnom podávaní týchto liekov s metotrexátom je potrebná veľká opatrnosť.

Penicilíny môžu znižovať renálny klírens metotrexátu a pri kombinácii s vysokými aj nízkymi dávkami metotrexátu sa pozorovala hematologická a gastrointestinálna toxicita.

Perorálne antibiotiká, ako sú tetracyklín, chloramfenikol a neabsorbovateľné širokospektrálne antibiotiká, môžu znižovať intestinálnu absorpciu metotrexátu alebo môžu interferovať s enterohepatálnym obehom inhibíciou črevnej flóry a potlačením metabolizmu metotrexátu baktériami.

Súbežnému podávania s ďalšími potenciálne nefrotoxickými a hepatotoxickými liekmi (napr. sulfasalazín, leflunomid a alkohol) sa má zabrániť. Osobitná pozornosť sa musí venovať kontrole pacienta, ktorý dostáva liečbu metotrexátom v kombinácii s azatioprinom a retinoidmi.

Metotrexát v kombinácii s leflunomidom môže zvýšiť riziko rozvoja pancytopénie.

Zvýšená nefrotoxicita sa môže pozorovať pri podávaní vysokých dávok metotrexátu v kombinácii s potenciálne nefrotoxickými chemoterapeutikami (napr. cisplatina).

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) sa nesmú podávať pred alebo súbežne s vysokou dávkou metotrexátu. Sú hlásenia, že súbežné používanie určitých nesteroidných protizápalových liekov a vysokých dávok metotrexátu zvyšuje a predlžuje koncentráciu metotrexátu v sére, a tak zvyšuje gastrointestinálnu a hematologickú toxicitu. Pri používaní nízkych dávok metotrexátu sa zistilo, že tieto lieky znižovali tubulárnu sekréciu metotrexátu u zvierat a pravdepodobne zvyšovali jeho toxicitu. Navyše metotrexát u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorý sa zvyčajne liečili NSAID nespôsoboval žiadne problémy. Je však potrebné upozorniť, že dávky metotrexátu používané na liečbu reumatoidnej artritídy (7,5 až 15 mg/týždeň) sú o niečo nižšie než dávky používané na liečbu psoriázy, a teda že vyššie dávky môžu viesť k neočakávanej toxicite.

Vitamínové prípravky obsahujúce kyselinu listovú alebo jej deriváty môžu zmeniť reakciu na metotrexát.

Pri trimetoprime/sulfametoxazole boli hlásené zriedkavé prípady zvýšenia útlmu kostnej drene u pacientov, ktorí sa liečili metotrexátom; pravdepodobne v dôsledku zvýšeného antifolátového účinku.

Pri súbežnom podávaní triamterénu a metotrexátu bol hlásený útlm kostnej drene a znížené koncentrácie folátu.

Sú dôkazy, že súbežné podávanie metotrexátu a omeprazolu predlžuje elimináciu metotrexátu obličkami. Súbežné podávanie s inhibítormi protónovej pumpy, ako je omeprazol alebo pantoprazol, môže spôsobiť interakcie.

Metotrexát môže znížiť klírens teofylínu, pri súbežnom používaní s mehotrexátom sa musia hladiny teofylínu sledovať.

Metotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurínu. Kombinácia metotrexátu a merkaptopurínu si preto môže vyžadovať úpravu dávkovania.

Imunizácia živými vakcínami pacientov, ktorí dostávajú chemoterapeutiká môže spôsobiť závažné až smrteľné infekcie. Súbežné používanie so živými vakcínami sa neodporúča.

Pri súbežnom podávaní s fenytoínom existuje riziko zhoršenia záchvatov spôsobené poklesom absorpcie fenytoínu cytotoxickými látkami v tráviacom trakte a riziko zosilnenej toxicity alebo straty účinnosti cytotoxického lieku zvýšením metabolizmu v pečeni prostredníctvom fenytoínu.

Cyklosporín môže zosilniť účinnosť a toxicitu metotrexátu. Pri kombinovanom používaní existuje riziko excesívnej imunosupresie s rizikom lymfoproliferácie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Metotrexát je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3), pretože existujú dôkazy o teratogénnom riziku u ľudí (kraniofaciálne, kardiovaskulárne malformácie a malformácie končatín) a u niektorých druhov zvierat (pozri časť 5.3).

U žien vo fertilnom veku sa musí pred začatím liečby vylúčiť gravidita s nepochybne vhodnou metódou, napr. tehotenským testom.

Ženy nesmú otehotnieť počas liečby metotrexátom, a minimálne 6 mesiacov po jej ukončení, a preto musia používať účinnú metódu antikoncepcie.

Ak aj napriek tomu dôjde v tomto období k otehotneniu , pacientka musí byť náležite poučená o riziku škodlivých účinkov na dieťa v súvislosti s liečbou.

Vzhľadom na možnú genotoxicitu metotrexátu je potrebné pacientkam plánujúcim graviditu odporučiť konzultáciu v genetickom poradenskom centre, a to pokiaľ možno ešte pred začatím liečby.

Laktácia

Keďže metotrexát prestupuje do materského mlieka a môže na dojčatá pôsobiť toxicky, liečba je počas laktácie kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Pred začatím liečby sa preto musí laktácia ukončiť.

Fertilita

Fertilita mužov

Metotrexát môže byť genotoxický. Mužom liečeným metotrexátom sa preto neodporúča splodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej ukončení. Keďže liečba metotrexátom môže spôsobiť závažné a pravdepodobne ireverzibilné poruchy spermatogenézy, muži majú byť pred začatím liečby poučení o možnosti uchovania spermií.

Muži aj ženy užívajúci mehotrexát musia byť poučení o možnom riziku nežiaducich účinkov na plodnosť. Ženy vo fertilnom veku musia byť plne informované o možnom riziku pre plod pri otehotnení počas liečby metotrexátom.

U liečených pacientov metotrexátom sa hlásila chybná oogenéza alebo spermatogenéza, prechodná oligospermia, poruchy menštruačného cyklu a infertilita.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby mehotrexátom sa môžu objaviť príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému, ako je únava a závrat, ktoré môžu mať malý až stredne silný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Všeobecne je frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií závislá od veľkosti dávky, frekvencie podávania, spôsobu podania a dĺžky expozície.

Ak sa vyskytnú nežiaduce reakcie má sa znížiť dávka alebo sa má liečba ukončiť a musia sa vykonať nápravné terapeutické opatrenia, ako je podanie folinátu vápenatého (pozri časti 4.2 a 4.4).

Najčastejšími nežiaducimi reakciami metotrexátu sú supresia kostnej drene a poškodenie slizníc prejavujúce sa ako ulceratívna stomatitída, leukopénia, nauzea a ďalšie gastrointestinálne ťažkosti. Tieto nežiaduce reakcie sú väčšinou reverzibilné a úprava nastáva počas dvoch týždňov po znížení jednorazovej dávky metotrexátu alebo po predĺžení dávkovacieho intervalu a/alebo po podaní folinátu vápenatého. Ďalšie často hlásené nežiaduce reakcie zahŕňajú nevoľnosť, neprimeraná únava, triaška a horúčka, závraty a znížená odolnosť voči infekciám.

Metotrexát spôsobuje nežiaduce reakcie väčšinou pri vysokých a často opakovaných dávkach, napr. pri liečbe nádorových ochorení. Nežiaduce reakcie hlásené po metotrexáte sú uvedené nižšie podľa orgánových systémov.

Frekvencie nežiaducich reakcií sú definované nasledovne:

Veľmi časté (³ 1/10);

časté (³ 1/100 až < 1/10);

menej časté (³ 1/1000 až < 1/100);

zriedkavé (³ 1/10 000 až< 1/1000);

veľmi zriedkavé (< 1/10 000);

neznáme (nemožno ich odhadnúť z dostupných údajov).

	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy	Infekcie	Oportúnne infekcie	Herpes zoster Sepsy		Sepsa vedúca k úmrtiu
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Lymfóm1
Poruchy krvi a lymfatického systému	Leukopénia	Depresia kostnej drene Trombocytopénia Anémia		Hypogamaglobulinémia	Pancytopénia, eozinofília
Poruchy imunitného systému		Reakcie anafylaktického typu
Poruchy endokrinného systému			Diabetes mellitus
Psychické poruchy			Depresia Zmätenosť
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy Závraty Únava		Hemiparéza	Podráždenosť Dysartria Afázia Letargia
Poruchy oka				Konjunktivitída Rozmazané videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti				Perikardiálna efúzia Perikardititída
Poruchy ciev		Krvácanie z nosa	Hypotenzia Trombembolizmus	Vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Pneumonitída Intersticiálna pneumonitída (môže byť smrteľná) Intersticiálna fibróza	Dyspnoe Faryngitída2	Pneumocystis carinii – pneumónia Chronická intersticiálna obstrukčná choroba pľúc Pleuritída Suchý kašeľ	Alveolitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu3	Stomatitída Anorexia Nausea Vracanie Hnačka		Gingivitída Gastrointestinálne vredy a krvácanie Enteritída	Hemateméza
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšené koncentrácie transamináz		Hepatotoxicita Periportálna fibróza Cirhóza pečene Akútna hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Erytematózna vyrážka Alopécia	Svrbenie Stevensov-Johnsonov syndróm Toxická epidermálna nekrolýza	Precitlivenosť na svetlo Akné Depigmentácia Žihľavka Multiformný erytém Bolestivé poškodenie psoriatických lézií Kožné vriedky	Teleangiektázia Furunkulóza Ekchymózy
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Osteoporóza Artralgia Myalgia Zväčšenie reumatických uzlov
Poruchy obličiek a močových ciest		Renálna insuficiencia Nefropatia		Dysúria Azotémia Cystitída Hematúria
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období					Spontánny potrat, poškodenia plodu
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Vaginálna ulcerácia	Znížené libido Impotencia Menštruačné poruchy	Vznik defektných oocytov a spermií Prechodná oligospermia a neplodnosť Vaginálne krvácanie Gynekomastia
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu					Zvýšené riziko toxických reakcií (nekróza mäkkých tkanív, osteonekróza) počas rádioterapie, Pri súbežnej expozícii metotrexátu a ultrafialového žiarenia sa môžu zhoršiť psoriatické lézie.

¹ Môže byť reverzibilné (pozri časť 4.4).

² Pozri časť 4.4.

³ Závažné gastrointestinálne reakcie si často vyžadujú zníženie dávky. Výskyt ulceratívnej stomatitídy a hnačky si vyžaduje ukončenie liečby metotrexátom, pretože existuje riziko ulceratívnej enteritídy a fatálnej intestinálnej perforácie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Prípady predávkovania, niekedy smrteľné sa hlásili v dôsledku chybného denného užívania namiesto týždenného užívania perorálneho metotrexátu. V takýchto prípadoch sa často hlásili hematologické príznaky a gastrointestinálne reakcie.

Toxicita metotrexátu ovplyvňuje predovšetkým hematopoetické orgány. Folinát vápenatý účinne neutralizuje okamžitý toxický účinok metotrexátu na hematopoézu. Parenterálna liečba folinátom vápenatým sa musí začať do jednej hodiny po podaní metotrexátu. Dávka folinátu vápenatého musí byť najmenej taká vysoká ako dávka podaného metotrexátu pacientovi.

Masívne predávkovanie si vyžaduje hydratáciu a alkalizáciu moču na prevenciu precipitácie metotrexátu a/alebo jeho metabolitov v renálnych tubuloch. Zistilo sa, že hemodialýza ani peritoneálna dialýza neovplyvňujú elimináciu metotrexátu. Účinný klírens metotrexátu sa dosiahol pomocou intermitentnej hemodialýzy použitím takzvaného "vysokoprietokového" dialyzátora.

Na stanovenie správnej dávky folinátu vápenatého a dĺžky liečby je dôležité sledovanie sérových koncentrácií metotrexátu.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné imunosupresíva, ATC kód: L04AX03.

Metotrexát (4-amino-10-metyl listová kyselina) je antagonista kyseliny listovej, ktorý inhibuje redukciu kyseliny listovej, a tým zvyšuje jej koncentráciu v bunkách tkaniv. Metotrexát vstupuje do bunky aktívnym transportom redukovaných folátov. Ako výsledok polyglutamácie metotrexátu spôsobenej folylpolyglutamylátovým enzýmom sa predlžuje trvanie cytotoxického účinku liečiva v bunke. Metotrexát je fázovo špecifické liečivo s hlavným účinkom, ktorý je zameraný na S-fázu bunkovej mitózy. Všeobecne pôsobí účinnejšie na rýchlo rastúce tkanivá, ako sú malígne bunky, kostná dreň, fetálne bunky, kožný epitel, ústne a črevné sliznice ako aj bunky močového mechúra. Keďže proliferácia malígnych buniek je vyššia než u väčšiny normálnych buniek, metotrexát môže spomaliť proliferáciu malígnych buniek bez ireverzibilného poškodenia normálnych tkanív.

Folinát vápenatý je forma kyseliny listovej, ktorá sa používa na ochranu normálnych buniek pred toxickými účinkami metotrexátu. Folinát vápenatý vstupuje do bunky pomocou špecifického transportného mechanizmu, v bunke sa premení na aktívny folát a zvráti inhibíciu syntézy prekurzorov DNA a RNA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Zdá sa, že účinok perorálne podaného metotrexátu je závislý od dávky. Maximálna koncentrácia v sére sa dosiahne do 1 – 2 hodín. Všeobecne pri dávke 30 mg/m²a menej sa metotrexát vstrebáva rýchlo a úplne. Biologická dostupnosť perorálne podaného metotrexátu je pri dávkach 30 mg/m²a nižších vysoká (80 – 100 %). Saturácia absorpcie začína pri dávkach nad 30 mg/m²a absorpcia dávok presahujúcich 80 mg/m²je neúplná.

Približne polovica absorbovaného metotrexátu sa reverzibilne viaže na bielkoviny v sére, ale je ľahko distribuovaná do tkanív. Eliminácia prebieha trojfázovo. Hlavnou cestou vylučovania sú obličky. Približne 41 % dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom v priebehu prvých šiestich hodín, 90 % v priebehu 24 hodín. Menšia časť dávky sa vylučuje žlčou, čo je predpokladom enterohepatálneho obehu metotrexátu. Eliminačný polčas je približne 3-10 hodín pri liečbe nízkou dávkou a 8-15 hodín pri liečbe vysokou dávkou. Ak je porušená funkcia obličiek, koncentrácia metotrexátu v plazme a v tkanivách sa môže rýchlo zvýšiť.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie chronickej toxicity na myšiach, potkanoch a psoch preukázali toxické účinky vo forme gastrointestinálnych lézií, myelosupresie a hepatoxicity. Štúdie na zvieratách preukázali, že metotrexát poškodzuje fertilitu a je embryo- a fetotoxický. Teratogénne účinky sa identifikovali u štyroch živočíšnych druhov (potkany, myši, králiky, mačky). U opíc makak rhesus sa neprejavili žiadne malformácie. Metotrexát je mutagénny v podmienkach in vivoa in vitro. Sú dôkazy, že metotrexát spôsobuje aberácie chromozómov v bunkách zvierat a v bunkách kostnej drene u ľudí, no klinický význam týchto nálezov nie je potvrdený. Štúdie karcinogenity u hlodavcov nepreukázali zvýšený výskyt tumorov.

6. FarmaceutickéINFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

kukuričný škrob

hydrolyzát škrobu (zemiakový)

polysorbát 80

mikrokryštalická celulóza

magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Obal na tablety: 3 roky

Blister: 2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Vnútorný obal/blister uchovávajte v škatuľke na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsahbalenia

HDPE obal na tablety s HDPE uzáverom so závitom. Veľkosť balenia: 12, 16, 24, 28, 30 a 100 tabliet.

Blister polyvinylchlorid (PVC)/hliníková fólia. Veľkosť balenia: 24 a 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedenévšetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Musia sa použiť správne postupy na bezpečné zaobchádzanie s cytotoxickými látkami. Pri manipulácii s tabletami metotrexátu sa majú používať jednorazové rukavice. Ak je to možné, tehotné ženy sa majú vyhýbať manipulácii s tabletami metotrexátu.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov sa majú zlikvidovať v súlade s miestnymipožiadavkami pre cytotoxické látky.

7. DRŽiteľ rozhodnutIA o registrácii

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Fínsko

8. RegistračnÉ číslO

44/0004/09-S

9. Dátum prvEJ registrÁCIe/prEdĹženIA registrÁCIe

Dátum prvej registrácie:23. januára 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. Dátum revÍZIe textu

Marec 2015