Príloha č.2. k notifikácii o zmene, ev. č. 2014/06133-Z1B

Písomná informácia pre používateľa

Trombex 75 mg filmom obalené tablety

klopidogrel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Trombex a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Trombex

3. Ako užívať Trombex

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Trombex

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Trombex a na čo sa používa

Trombex obsahuje klopidogrel a patrí do skupiny nazývanej antiagregačné lieky. Krvné doštičky sú veľmi malé častice v krvi, ktoré sa počas zrážania krvi zhlukujú. Tomuto zhlukovaniu zabraňujú antiagregačné lieky, čím znižujú možnosť vytvorenia krvnej zrazeniny (daný proces sa volá trombóza).

Trombex sa používa u dospelých na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombov) ktoré sa formujú v „skôrnatených“ krvných cievach (artériách). Daný proces je známy ako aterotrombóza a môže viesť k aterotrombotickým príhodám (ako je napr. náhla cievna mozgová príhoda /mŕtvica/, srdcový záchvat alebo aj smrť).

Trombex vám lekár predpísal na zabránenie tvorby krvných zrazenín a na zníženie rizika nasledujúcich závažných príhod, pretože:

- vaše cievy strácajú pružnosť („kôrnatejú“ − tento stav sa volá ateroskleróza) a

- prekonali ste srdcový záchvat, náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo máte ochorenie periférnych artérií, prípadne

- mali ste závažný typ bolesti na hrudníku, známu ako „nestabilná angina pectoris“, alebo ste prekonali infarkt myokardu (srdcový záchvat). Na liečenie týchto ťažkostí môže lekár zaviesť do upchatej alebo zúženej cievy tzv. stent na znovuobnovenie účinného prietoku krvi. Váš lekár vám má predpísať aj kyselinu acetylsalicylovú (je to liečivo, ktoré je súčasťou mnohých liekov na zmiernenie bolesti a zníženie teploty a taktiež na predchádzanie tvorby krvných zrazenín).

• máte nepravidelný srdcový tep, čo je stav, ktorý sa nazýva „atriálna fibrilácia“ a nemôžete užívať lieky známe ako „perorálne antikoagulanciá“ (antagonisty vitamínu K), ktoré zabraňujú tvorbe nových krvných zrazenín a zabraňujú rastu už existujúcich krvných zrazenín. Musia vám povedať, že pri tomto ochorení sú perorálne antikoagulanciá účinnejšie ako kyselina acetylsalicylová alebo kombinované použitie Trombexu a kyseliny acetylsalicylovej. Váš lekár vám má predpísať Trombex a kyselinu acetylsalicylovú vtedy, ak nemôžete užívať „perorálne antikoagulanciá“ a nemáte riziko závažného krvácania.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Trombex

Neužívajte Trombex,

• ak ste alergický na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak momentálne trpíte na ochorenie spôsobujúce krvácanie, napr. žalúdočný vred alebo krvácanie do mozgu,

• ak máte ťažkú poruchu funkcie pečene.

Ak sa domnievate, že sa vás niektorý z týchto stavov týka, alebo ak máte nejaké pochybnosti, poraďte sa s lekárom skôr, ako začnete užívať Trombex.

Upozornenia a opatrenia

Poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom predtým, než začnete užívať Trombex,

• ak máte riziko krvácania, napr.

• ochorenie, pri ktorom hrozí riziko vnútorného krvácania (napr. žalúdočný vred),

• ochorenie krvi, pri ktorom je väčšia náchylnosť na vnútorné krvácanie (krvácanie do tkanív, orgánov alebo kĺbov vášho tela),

• nedávno ste utrpeli vážne poranenie,

• nedávno ste sa podrobili chirurgickému zákroku (vrátane zubného),

• v najbližších siedmich dňoch máte naplánovaný chirurgický zákrok (vrátane zubného),

• ak počas posledných siedmich dní vznikla vo vašej mozgovej cieve zrazenina (ischemická náhla cievna mozgová príhoda),

• ak máte poruchu funkcie obličiek alebo pečene,

• ak ste mali alergiu alebo reakciu na akýkoľvek liek užívaný na liečbu vášho ochorenia.

Počas užívania Trombexu:

• oznámte svojmu lekárovi, ak je u vás naplánovaný chirurgický zákrok (vrátane zubného),

• takisto informujte svojho lekára ihneď, ak nastane u vás stav (známy ako trombotická trombocytopenická purpura alebo TTP), ktorý zahŕňa horúčku alebo podliatiny pod kožou, ktoré sa môžu javiť ako drobné červené bodky, sprevádzané nevysvetliteľnou extrémnou únavou alebo bez nej, zmätenosť, zožltnutie kože alebo očí (žltačka) (pozri časť 4),

• ak sa porežete alebo poraníte, zastavenie krvácania môže trvať trochu dlhšie ako zvyčajne. Súvisí to s pôsobením tohto lieku, keďže blokuje schopnosť tvoriť krvné zrazeniny. Pri menšom poranení, napr. porezaní sa pri holení, sa nemusíte zvyčajne znepokojovať. Ak vás však krvácanie znepokojuje, ihneď vyhľadajte lekára (pozri časť 4).

• váš lekár vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.

Deti a dospievajúci

Nepodávajte tento liek deťom, pretože u nich neúčinkuje.

Iné lieky a Trombex

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšielieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Niektoré iné lieky môžu ovplyvniť účinok Trombexu alebo naopak.

Osobitne je potrebné informovať lekára vtedy, ak užívate

• perorálne antikoagulanciá, čo sú lieky na zníženie zrážanlivosti krvi,

• nesteroidné protizápalové lieky, ktoré sa obvykle podávajú na zmiernenie bolesti a/alebo zápalov svalov a kĺbov,

• heparín alebo iné injekčne podávané lieky na zníženie zrážanlivosti krvi,

• omeprazol, esomeprazol alebo cimetidín, lieky na zažívacie ťažkosti,

• flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacín alebo chloramfenikol, čo sú lieky na bakteriálne a plesňové infekcie,

• karbamazepín alebo oxkarbamazepín, čo sú lieky na liečbu niektorých foriem epilepsie,

• tiklopidín, iný antiagregačný liek,

• selektívny inhibítor spätného vychytávania sérotonínu (vrátane, ale nie iba výlučne fluoxetín alebo fluvoxamín), lieky zvyčajne používané na liečbu depresie,

• moklobemid, liek na liečbu depresie.

Ak pociťujete silnú bolesť v hrudníku (nestabilná angina pectoris alebo srdcový záchvat), môže vám váš lekár predpísať Trombex v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou, čo je liečivo prítomné v mnohých liekoch na zmiernenie bolesti a zníženie teploty. Príležitostné užívanie kyseliny acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu 24 hodín) by nemalo vyvolávať ťažkosti, avšak pri dlhodobom podávaní za iných okolností je potrebné poradiť sa s lekárom.

Užívanie Trombexu s jedlom, nápojmi a alkoholom

Liek možno užívať s jedlom alebo nalačno.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

V tehotenstve je vhodnejšie neužívať tento liek.

Ak ste tehotná alebo sa domnievate, že môžete byť tehotná, musíte upozorniť svojho lekára alebo lekárnika skôr, ako začnete užívať Trombex. Ak otehotniete počas liečbyTrombexom, ihneď sa poraďte s lekárom, pretože užívať klopidogrel počas tehotenstva sa neodporúča.

Liek sa nesmie užívať v období dojčenia.

Ak dojčíte alebo plánujete dojčiť, poraďte sa so svojím lekárom skôr, ako začnete užívať tento liek.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nie je pravdepodobné, že by užívanie Trombexu mohlo ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Trombex obsahuje laktózu.

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry (napr. laktózu), poraďte sa so svojím lekárom skôr, ako začnete užívať tento liek.

Trombex obsahuje ricínový olej hydrogenovaný.

Tento môže vyvolať žalúdočné ťažkosti alebo hnačku.

3. Ako užívať Trombex

Vždy užívajte tento liekpresne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak ste mali silnú bolesť v hrudníku (nestabilná angina pectoris alebo srdcový záchvat), lekár vám môže jedenkrát na začiatku liečby predpísať 300 mg Trombexu (4 tablety po 75 mg).

Potom, odporúčaná dávka je jedna tableta 75 mg Trombexu denne, užitá perorálne s jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase.

Trombex musíte užívať tak dlho ako vám predpíše váš lekár..

Ak užijete viac Trombexu,ako máte

Okamžite informujte svojho lekára alebo navštívte pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice, pretože hrozí zvýšené riziko krvácania.

Ak zabudnete užiť Trombex

Ak zabudnete užiť dávku Trombexu a spomeniete si na to v priebehu 12 hodín od zvyčajného času užívania, vezmite si tabletu ihneď a nasledujúcu dávku užite vo zvyčajnom čase.

Ak si na vynechanú tabletu spomeniete neskôr ako po 12 hodinách, jednoducho si zoberte až nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

V prípade balení so 7, 14, 28 a 84 tabletami, podľa kalendára vytlačeného na blistri si môžete skontrolovať, kedy ste užili poslednú tabletu Trombexu.

Ak prestanete užívať Trombex

Liečbu neprerušujte bez rozhodnutia vášho lekára. Pred ukončením liečby sa poraďte so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ihneď vyhľadajte lekára, ak pociťujete:

• horúčku, známky infekcie alebo nezvyčajnú únavu. Môžu byť prejavom zriedkavého poklesu počtu niektorých krviniek,

• známky narušenej funkcie pečene, napr. zožltnutie kože a/alebo očí (žltačka), bez ohľadu na to, či sú alebo nie sú spojené s krvácaním, ktoré sa objavuje pod kožou ako drobné červené bodky a/alebo zmätenosťou(pozri časť 2. „Upozornenia a opatrenia“),

• opuch v ústach alebo poruchy kože ako vyrážky alebo svrbenie, pľuzgiere na koži. Tieto môžu byť známkou alergickej reakcie.

Ako najčastejší vedľajší účinokpri užívaní klopidogrelu(je to liečivo lieku Trombex) sa uvádza krvácanie.Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, ako modriny, podliatiny (nezvyčajné krvácanie alebo podliatiny pod kožou), krvácanie z nosa, krv v moči. Zriedkavo bolo zaznamenané tiež krvácanie do oka, vnútrolebečné krvácanie, krvácanie do pľúc alebo do kĺbov.

Ak ste si všimli dlhší čas krvácania pri užívaní Trombexu

Ak sa porežete alebo poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako zvyčajne. Súvisí to s pôsobením tohto lieku, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Pri menšom poranení, napr. porezaní sa, poranení sa pri holení, sa zvyčajne nemusíte znepokojovať. Napriek tomu, ak máte akékoľvek pochybnosti, musíte okamžite kontaktovať svojho lekára (pozri časť 2. „Upozornenia a opatrenia“).

Ďalšie vedľajšie účinky zahŕňajú:

Časté vedľajšie účinky(môžu sa vyskytnúť až u 1 z 10 ľudí):

hnačka, bolesti brucha, porucha trávenia alebo pálenie záhy.

Menej časté vedľajšie účinky(môžu sa vyskytnúť až u 1 zo 100 ľudí):

bolesť hlavy, žalúdkový vred, vracanie, nevoľnosť, zápcha, nadmerná tvorba plynov v žalúdku alebo črevách, vyrážky, svrbenie, závrat (nevoľnosť),pocit štípania a znížená citlivosť na dotyk.

Zriedkavý vedľajší účinok(môže sa vyskytnúť až u 1 z 1 000 ľudí):

závrat (pocit točenia okolia).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky(môžu sa vyskytnúť až u 1 z 10 000 ľudí):

žltačka, silné bolesti brucha spojené s bolesťou chrbta alebo bez nej, horúčka, ťažkosti s dýchaním občas spojené s kašľom, generalizované (celkové) alergické reakcie (napr. pocit celkového návalu horúčavy s náhlou nevoľnosťou až stratou vedomia), opuch v ústach, kožné pľuzgiere, kožná alergia, boľavé ústa (stomatitída), pokles krvného tlaku, zmätenosť, halucinácie, bolesť kĺbov, bolesť svalov, poruchy vnímania chuti jedla.

Okrem toho váš lekár môže zistiť zmeny vo výsledkoch vašich krvných a močových testov.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Trombex

Uchovávajte tento liek mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liekpo dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a blistri (po skratke „EXP“). Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Sklenená fľaša:

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Po otvorení uchovávajte pri teplote do 25 °Ca užite v priebehu 3 mesiacov.

PVC/PVDC/Aluminium blister:

Uchovávajte pri teplote do 30 °C v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Nepoužívajte tento liek,ak spozorujete akýkoľvek viditeľný znak poškodenia lieku.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Trombex obsahuje

Liečivo je klopidogrel. Každá tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme hydrogénsíranu).

Ďalšie zložky sú manitol (E421), ricínový olej hydrogenovaný, mikrokryštalická celulóza, makrogol 6000, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza v jadre tablety a laktóza (mliečny cukor), hypromelóza (E464), trioktan glycerolu (E1518), oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172)

a karnaubský vosk v obale tablety.

Ako vyzerá Trombexa obsah balenia

Trombex sú ružové, okrúhle, bikonvexné tablety na jednej strane s vrytým znakom "75" a na druhej strane "1171". Sú dodávané v papierových škatuľkách obsahujúcich 7, 14, 28, 30, 84, 90 a 100 tabliet v PVC/PVDC/Alumíniových blistroch, alebo 28, 30, a 90 tabliet vo fľašiach z hnedého skla s bielym skrutkovacím uzáverom z HDPE a vysušovadlom.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia..

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Zentiva, k. s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37Praha 10, Česká republika

Výrobca

Zentiva, k. s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37Praha 10, Česká republika

Sanofi Winthrop Industrie, 1 rue de la Vierge, Ambares et Lagrave, 33565 Carbon Blanc cedex, Francúzsko

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika: Trombex 75 mg potahované tablety

Slovenská republika: Trombex 75 mg filmom obalené tablety

Poľsko: Trombex

Lotyšsko:Trombex 75 mg apvalkotās tabletes

Litva: Trombex 75 mg plévele dengtos tabletės

Estónsko: Trombex 75 mg

Maďarsko: Trombex75 mg filmtabletta

Rumunsko: TROMBEX , 75 mg, comprimate filmate

Bulharsko: Тромбекс 75 mg филмирани таблетки

Táto písomná informácia pre používateľa bola aktualizovaná v marci 2015.

Príloha č.1. k notifikácii o zmene, ev. č. 2014/06133-Z1B

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku

Trombex 75 mg filmom obalené tablety

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme hydrogénsíranu).

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 3 mg laktózy a 3,3 mg hydrogenovaného ricínového oleja.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. Lieková forma

Filmom obalená tableta.

Ružové, okrúhle, bikonvexné tablety na jednej strane s vrytým znakom "75" a na druhej strane "1171".

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia aterotrombotických príhod

Klopidogrel je indikovaný:

• u dospelých pacientov po infarkte myokardu (v intervale od niekoľkých dní až do menej ako 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode (v intervale od 7 dní až do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.

• u dospelých pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

- akútny koronárny syndróm bez elevácie ST segmentu (nestabilná angina pectoris alebo non Q-infarkt myokardu), vrátane pacientov podrobujúcich sa zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA)

- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA u farmakologicky liečených pacientov vhodných na trombolytickú liečbu.

Prevencia aterotrombotických a tromboembolických príhod pri atriálnej fibrilácii

U dospelých pacientov s atriálnou fibriláciou, u ktorých liečba antagonistami vitamínu K (VKA) nie je vhodná a majú minimálne jeden rizikový faktor cievnej príhody a nízke riziko krvácania, je klopidogrel indikovaný v kombinácii s ASA na prevenciu aterotrombotických a tromboembolických príhod, vrátane náhlej cievnej mozgovej príhody.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

• Dospelí a pacienti vo vyššom veku

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

− bez elevácie ST segmentu (nestabilná angina pectoris alebo non Q-infarkt myokardu): liečba klopidogrelom sa má začínať jednorazovou nasycovacou dávkou 300 mg a potom sa má pokračovať dávkovaním klopidogrelu 75 mg raz denne (spolu s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) v dávke od 75 mg do 325 mg denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácania, odporúča sa, aby dávkovanie ASA nepresahovalo 100 mg. Optimálna dĺžka liečby sa oficiálne nestanovila. Údaje získané z klinických skúšaní podporujú užívanie klopidogrelu počas 12 mesiacov, pričom maximálny prospech sa pozoroval v 3. mesiaci užívania (pozri časť 5.1).

− pri akútnom infarkte myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa má podávať ako jednorazová denná dávka 75 mg s počiatočnou nasycovacou dávkou 300 mg v kombinácii s ASA a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako 75 rokov sa klopidogrel má začať podávať bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba sa má začínať podľa možnosti čím skôr, hneď po tom, ako sa objavia príznaky, a má trvať najmenej 4 týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA po období dlhšom ako 4 týždne sa v tomto nastavení neskúmal (pozri časť 5.1).

U pacientov s atriálnou fibriláciou sa klopidogrel musí podávať v jednej dennej dávke 75 mg. ASA (75 – 100 mg denne) sa musí iniciovať a následne podávať v kombinácii s klopidogrelom (pozri časť 5.1).

V prípade vynechania dávky:

• Počas nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť vynechanú dávku ihneď a nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase.

• Po uplynutí viac ako 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť nasledujúcu dávku až vo zvyčajnom čase a neužívať dvojitú dávku.

• Pediatrická populácia

Klopidogrel sa nesmie používať u detí z dôvodu obáv týkajúcich sa účinnosti (pozri časť 5.1).

• Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek sú terapeutické skúsenosti obmedzené (pozri časť 4.4).

• Poškodenie funkcie pečene

U pacientov so stredne závažným ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú terapeutické skúsenosti obmedzené (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Môže sa podávať s jedlom alebo nalačno.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Ťažké poškodenie funkcie pečene.

• Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poruchy krvi a krvácania

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických reakcií, musí sa ihneď zvážiť

vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len čo sa v priebehu liečby vyskytnú

klinické symptómy svedčiace pre krvácanie (pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných

látkach, klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania po

úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú

liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs) vrátane Cox-2 inhibítorov alebo selektívnymi

inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI). U pacientov sa musia pozorne vyhľadávať akékoľvek známky krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie klopidogrelu s perorálnymi antikoagulanciamisa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného lieku nie je nevyhnutné,

musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a

zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď

samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie

(miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi

zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická

hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo

horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane

plazmaferézy.

Získaná hemofília A

Po užití klopidogrelu bola hlásená získaná hemofília A. V prípadoch, keď je potvrdený ojedinelý výskyt predĺženia aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (aPTT, activated Partial Thromboplastin Time) s krvácaním alebo bez krvácania, je nutné vziať do úvahy možnosť získanej hemofílie. Pacientov s potvrdenou diagnózou získanej hemofílie musí liečiť špecializovaný lekár a liečba klopidogrelom sa musí ukončiť.

Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: U pacientov, ktorí sú pomalí CYP2C19 metabolizéri, sa pri odporúčanom dávkovaní klopidogrelu tvorí menej aktívneho metabolitu a má nižší vplyv na funkciu trombocytov. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19,

predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených

hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno alebo mierne inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).

Skrížená reaktivita medzi tienopyridínmi

U pacientov sa musí vyhodnotiť anamnéza hypersenzitivity na tienopyridíny (ako napr. klopidogrel, tiklopidín, prasugrel), pretože medzi tienopyridínmi bola hlásená alergická skrížená reaktivita (pozri časť 4.8).

Tienopyridíny môžu spôsobiť mierne až ťažké alergické reakcie ako je vyrážka, angioedém alebo skrížené hematologické reakcie ako je trombocytopénia a neutropénia. Pacienti, u ktorých sa alergická reakcia a/alebo hematologická reakcia na niektorý tienopyridín objavila už v minulosti, môžu mať zvýšené riziko vzniku rovnakej alebo odlišnej reakcie na iný tienopyridín. U pacientov so známou alergiou na tienopyridíny sa odporúča monitorovanie príznakov hypersenzitivity.

Poruchy obličiek

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením sú nedostatočné.

Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou(pozri časť 4.2).

Poruchy pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí môžu mať hemoragickú

diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne(pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Trombex obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami neznášanlivosti galaktózy, deficienciou laktázy alebo malabsorpciou glukózo-galaktózy nesmú tento liek užívať.

Tento liek obsahuje hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže vyvolať žalúdočné ťažkosti a hnačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá:

Súčasné podávanie klopidogrelu s perorálnymi antikoagulanciami sa neodporúča, pretože môže zvyšovať intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).Hoci podávanie klopidogrelu 75 mg/deň neovplyvnilo farmakokinetiku S-warfarínu alebo medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) u pacientov užívajúcich dlhodobo warfarín, podávanie klopidogrelu s warfarínom zvyšuje riziko krvácania vzhľadom na vzájomne nezávislé účinky na hemostázu.

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa:

Pacientom, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA):

ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel podával súčasne s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť 5.1).

Heparín:

V klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania

klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na

koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania

trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi

klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich

súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká:

Bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou

alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky

závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA (pozri

časť 4.8).

NSAIDs:

V klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

SSRI:

Keďže SSRI ovplyvňujú aktiváciu doštičiek a zvyšujú riziko krvácania, musia sa SSRI súčasne s klopidogrelom podávať opatrne.

Iné súčasne podávané lieky:

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19,

predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených

hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno alebo stredne silno inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín,

moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín,

oxkarbamazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI):

Podávanie omeprazolu 80 mg denne buď v rovnakom čase ako klopidogrel alebo s 12 hodinovým odstupom znížilo expozíciu aktívnemu metabolitu o 45 % (nasycovacia dávka) a o 40 % (udržiavacia dávka). Tento pokles bol spojený so znížením inhibície agregácie trombocytov o 39 % (nasycovacia dávka) a 21 % (udržiavacia dávka). Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.

Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) / farmakodynamickej (PD) interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené aj z observačných aj z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu omeprazolu alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4).

U pantoprazolu a lansoprazolu sa pozorovalo menej výrazné zníženie expozície metabolitu.

Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa pri súčasnej liečbe pantoprazolom 80 mg jedenkrát denne znížili o 20 % (nasycovacia dávka) a o 14 % (udržiavacia dávka). Toto bolo spojené so znížením priemernej inhibície agregácie trombocytov o 15 % a o 11 %. Tieto výsledky dokazujú, že klopidogrel sa môže podávať súčasne s pantoprazolom.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je CYP2C19 inhibítor) alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.

Ďalšie súčasne podávané lieky:

Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.

Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila.

Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid , ktoré sú metabolizované CYP2C9, môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané

štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom

s aterotrombotickým ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom súčasne

však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových

kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane

inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/IIIa bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Fertilita, graviditaa laktácia

Gravidita

Vzhľadom na to, že nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinkom klopidogrelu počas tehotenstva, v rámci bezpečnostných opatrení sa jeho užívanie v tehotenstve neodporúča.

Štúdie na zvieratách nepoukazujú na priame či nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka.

V rámci bezpečnostných opatrení sa počas liečby Trombexom nemá v dojčení pokračovať.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali vplyv klopidogrelu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá žiaden alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu sa hodnotila u viac než 44 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 12 000 pacientov liečených jeden rok alebo dlhšie. Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v CAPRIE bola podobná ako tolerancia ASA 325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Klinicky významné nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A sú komentované nižšie. Okrem skúseností z klinických štúdií boli nežiaduce reakcie hlásené tiež spontánne.

Krvácanie je najčastejšie hlásenou reakciou v klinických štúdiách aj v sledovaní po uvedení lieku na trh, pričom najviac prípadov sa zaznamenalo počas prvého mesiaca liečby.

V štúdii CAPRIE bola u pacientov liečených buď klopidogrelom alebo ASA celková incidencia akéhokoľvek druhu krvácania 9,3 %. Výskyt závažných prípadov krvácania bol pri klopidogrele podobný ako pri ASA.

V CURE v priebehu 7 dní po vykonaní premosťujúcej operácie v koronárnom riečisku (bypass) pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom + ASA viac ako 5 dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu. U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu 5 dní pred vykonaním koronárneho bypassu, bola miera výskytu 9,6 % pri kombinácii klopidogrel + ASA a pri kombinácii placebo + ASA to bolo 6,3 %.

V štúdii CLARITY sa zaznamenal celkový nárast krvácania v skupine liečenej kombináciou klopidogrel + ASA vs. skupina s kombináciou placebo + ASA. Incidencia klinicky závažného krvácania bola medzi týmito skupinami podobná. Tieto zistenia boli konzistentné s výsledkami získanými zo všetkých podskupín pacientov, definovaných základnými charakteristikami pred liečbou (východiskový stav), a typom fibrinolytickej alebo heparínovej terapie.

V štúdii COMMIT bola celková miera necerebrálneho klinicky závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v oboch skupinách.

V ACTIVE-A bol výskyt závažného krvácania vyšší v skupine klopidogrel + ASA ako v skupine placebo + ASA (6,7 % oproti 4,3 %). Závažné krvácanie malo prevažne extrakraniálny pôvod v oboch skupinách (5,3 % v skupine klopidogrel + ASA; 3,5 % v skupine placebo + ASA), predovšetkým z gastrointestinálneho traktu (3,5 % oproti 1,8 %). V skupine klopidogrel + ASA bola prevaha intrakraniálneho krvácania v porovnaní so skupinou placebo + ASA (1,4 % oproti 0,8 %). Medzi skupinami sa nezaznamenal štatisticky významný rozdiel vo výskyte fatálneho krvácania (1,1 % v skupine klopidogrel + ASA a 0,7 % v skupine placebo + ASA) a hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (0,8 % a 0,6 %, v uvedenom poradí).

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovom formáte

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli počas klinických štúdií alebo boli spontánne hlásené, sú uvedené v tabuľke nižšie. Ich častosť je definovaná pomocou nasledujúcej konvencie: časté(³1/100 až < 1/10); menej časté (³1/1 000 až< 1/100); zriedkavé (³1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) ); neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivej triedy orgánových systémov sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé, neznáme*
Poruchy krvi a lymfatického systému		trombocytopénia, leukopénia, eozinofília	neutropénia, vrátane závažnej neutropénie	trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, získaná hemofília A, granulocytopénia, anémia
Poruchy imunitného systému				sérová choroba, anafylaktoidné reakcie, skrížená hypersenzitivita medzi tienopyridínmi (napr. tiklopidín, prasugrel) (pozri časť 4.4)*
Psychické poruchy				halucinácie, zmätenosť
Poruchy nervového systému		intrakraniálne krvácanie (boli hlásené niektoré prípady s fatálnym záverom), bolesti hlavy, parestézie, závraty		poruchy vnímania chuti
Poruchy oka		krvácanie do oka (konjunktiválne, okulárne, retinálne)
Poruchy ucha a labyrintu			vertigo
Poruchy ciev	hematóm			vážna hemorágia, hemorágia z operačných rán, vaskulitída, hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	krvácanie z nosa			krvácanie z respiračného traktu (hemoptýza, pľúcna hemorágia), bronchospazmus, intersticiálna pneumonitída, eozinofilná pneumónia;
Poruchy gastrointestinálneho traktu	gastrointestinálna hemorágia, hnačka, bolesti brucha, dyspepsia	vred žalúdka a dvanástnika, gastritída, vracanie, nauzea, zápcha, flatulencia	retroperitoneálna hemorágia	gastrointestinálna a retroperitoneálna hemorágia s fatálnym záverom, pankreatitída, kolitída (vrátane ulceróznej alebo lymfocytovej kolitídy), stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest				akútne zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne výsledky testov funkcie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	podliatiny	vyrážky, pruritus, krvácanie do kože (purpura)		bulózna dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov- Johnsonov syndróm, erythema multiforme), angioedém, syndróm liekovej hypersenzitivity, lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), erytematózna alebo exfoliatívna vyrážka, žihľavka, ekzém, lichen planus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				kostrovo-svalové krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest		hematúria		glomerulonefritída, zvýšené hodnoty kreatinínu v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	krvácanie v mieste vpichu			horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		predĺženie času krvácania, znížený počet neutrofilov, znížený počet trombocytov

* Údaje týkajúce sa klopidogrelu s frekvenciou výskytu „neznámou“.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosua rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následným komplikáciám z krvácania. Ak sa spozoruje krvácanie, treba zvážiť vhodnú terapiu. Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickej aktivite klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, účinky klopidogrelu môže kompenzovať transfúzia trombocytov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov, s výnimkou heparínu

ATC kód: B01AC04.

Mechanizmus účinku

Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek.

Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí sa klopidogrel

metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu

adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. Kvôli

ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho prežívania (približne 7-10 dní)

inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie

trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná

blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.

Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné

alebo sú inhibované inými liekmi, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov

dostatočná.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie

trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až

siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí

rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40 - 60 %. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne

postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 5 dvojito -zaslepených štúdiách zahŕňajúcich viac

ako 88 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiách CURE,

CLARITY,a COMMIT a ACTIVE-A sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v kombinácii s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym

infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6

mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne

zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1

do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po

akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný

ukazovateľ infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych

príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA

(zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10

novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených

počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala

výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8 %) a ASA (6,0 %).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna

mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u

pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7 %; CI: 8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou

príhodou (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 až 18,7; p = 0,258). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 až 11,7; p = 0,639). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku ≤75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách,

nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody

skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zaradených12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST

segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v

priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu.

Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe

minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad

horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka

300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo (N=6

303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg jedenkrát denne) a iná

štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6 %) pacientov dostávalo

sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90 % pacientov dostávalo heparíny a

relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba významne ovplyvnený

sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ

[kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582

(9,3 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4 %) v skupine liečenej placebom, v skupine

liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20 % zníženie relatívneho rizika (95 % CI: 10 -28 ; p =

0,00009), (v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17%, 29% zníženie sa

dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho a 10 % keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (CABG). Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22 % (CI: 8,6 - 33,4), 32 % (CI: 12,8 - 46,4) 4 % (CI: -26,9 - 26,7), 6 % (CI: -33,5 - 34,3) a 14 % (CI: -31,6 - 44,2). Prínos pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE sa spájalo s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie

(RRR = 43,3 %; CI: 24,3 - 57,5) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 - 28,3).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť,

IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom

1 035 (16,5 %) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8 %);v skupine liečenej klopidogrelom sa

znížilo relatívne riziko o 14% (95 % CI: 6 - 21; p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8 %) v skupine liečenej placebom]. Nepozoroval sa žiadny vplyv na výskyt opakovanej

hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou

pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s

potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) sa zhodovali s výsledkami primárnej

analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2 172 pacientov (17 % z celkového počtu v štúdii CURE),

ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom

preukázal významné 26,2 % RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený

primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9 % RRR pre

druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna

ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal

žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami

štúdie.

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej

kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce

hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle

od dávky ASA (75-325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST

segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách CLARITY

a COMMIT.

V štúdii CLARITY sa zúčastnilo3 491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST

do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka

300 mg , ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=1752) alebo placebo (N=1739), v obidvoch

skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do

162 mg/deň), fybrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní.

Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na

angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou

angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia, bol primárny cieľový ukazovateľ smrť

alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov

zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov ≥ 65 rokov. Z celkového počtu 99,7 % pacientov dostávalo

fybrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7 %, bez fibrínovej špecificity: 31,1 %), 89,5 % heparín,

78,7 % beta-blokátory, 54,7 % ACE inhibítory a 63 % statíny.

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7 % v skupine s placebom dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7 % redukciu absolútneho rizika a 36 % redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95 % CI: 24 - 47 %; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fybrinolytika alebo heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov

suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo

blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, N=22 961) alebo placebo

(N=22 891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice.

Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna

mozgová príhoda, alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8 % žien, 58,4 % pacientov ≥ 60 rokov (26 % ≥ 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7 % (p =

0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti

o 9 % (p=0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5 % a 0,9 %. Tento prínos bol konzistentný

v celom rozsahu veku, pohlavia s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.

Atriálna fibrilácia

Štúdia ACTIVE-W a ACTIVE-A, samostatné štúdie programu ACTIVE, zahŕňali pacientov s atriálnou fibriláciou (AF), ktorí mali minimálne jeden rizikový faktor cievnej príhody. Lekári zaradili pacientov na základe vstupných kritérií do štúdie ACTIVE-W, ak boli kandidátmi na liečbu antagonistami vitamínu K (VKA) (ako napr. warfarín). Do štúdie ACTIVE-A boli zaradení pacienti, ktorí nemohli dostať liečbu VKA, pretože neboli schopní alebo ochotní prijať liečbu.

Štúdia ACTIVE-W preukázala, že liečba antagonistami vitamínu K bola účinnejšia ako podávanie klopidogrelu a ASA.

Štúdia ACTIVE-A (N = 7 554) bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá porovnávala klopidogrel 75 mg/deň + ASA (N = 3 772) s placebom + ASA (N = 3 782). Odporúčaná dávka ASA bola 75 až 100 mg/deň. Pacienti boli liečení po dobu 5 rokov.

Pacienti randomizovaní v programe ACTIVE mali dokumentovanú AF, t.j. buď permanentnú AF alebo najmenej 2 epizódy intermitentnej AF za posledných 6 mesiacov a mali minimálne jeden z nasledujúcich rizikových faktorov: vek 75 rokov alebo vek 55 až 74 rokov a buď diabetes mellitus vyžadujúci liečbu alebo dokumentovaný predchádzajúci IM alebo dokumentovanú ischemickú chorobu srdca; liečbu systémovej hypertenzie, predchádzajúcu náhlu cievnu mozgovú príhodu, tranzitórny ischemický atak (TIA) alebo necerebrálnu systémovú embóliu, dysfunkciu ľavej komory s ejekčnou frakciou < 45 %; dokumentované poruchy periférnych ciev. Priemerná hodnota CHADS₂bola 2,0 (rozpätie 0-6).

Hlavné vylučovacie kritéria boli dokumentovaná vredová choroba počas posledných 6 mesiacov, predchádzajúca intracerebrálna hemorágia, signifikantná trombocytopénia (počet trombocytov < 50 x 10⁹/l); požiadavka na klopidogrel alebo perorálne antikoagulanciá (OAC); alebo neznášanlivosť niektorej z týchto dvoch látok.

Sedemdesiattri percent (73 %) pacientov zaradených do štúdie ACTIVE-A nemohlo užívať VKA vzhľadom na hodnotenie lekára pre neschopnosť spĺňať INR (International Normalised Ratio) monitoring, predispozíciu k pádu alebo zraneniu hlavy alebo mali špecifické riziko krvácania; v 26 % prípadov bolo rozhodnutie lekára založené na pacientovej neochote užívať VKA.

Ženy tvorili 41,8 % pacientov. Priemerný vek bol 71 rokov, 41,6 % pacientov malo ≥ 75 rokov. Celkovo 23 % pacientov užívalo antiarytmiká, 52,1 % beta-blokátory, 54,6 % ACE inhibítory a 25,4 % statíny.

Počet pacientov, ktorí dosiahli primárny koncový ukazovateľ (čas do prvej náhlej cievnej mozgovej príhody, infarktu myokardu, necerebrálnej systémovej embólie alebo vaskulárnej smrti), bol 832 (22,1 %) v skupine liečenej klopidogrelom + ASA a 924 (24,4 %) v skupine placebo + ASA (relatívne zníženie rizika o 11,1 %; 95 % CI: 2,4 - 19,1; p=0,013), a to predovšetkým vzhľadom na výrazné zníženie výskytu náhlej cievnej mozgovej príhody. Náhla cievna mozgová príhoda sa vyskytla u 296 (7,8 %) pacientov užívajúcich klopidogrel + ASA a u 408 (10,8 %) pacientov užívajúcich placebo + ASA (relatívne zníženie rizika 28,4 %; 95 % Cl: 16,8 - 38,3; p=0,00001).

Deti a dospievajúci

V štúdii, v ktorej sa postupne zvyšovala dávka, sa u 86 novorodencov alebo dojčiat vo veku do 24 mesiacov s rizikom trombózy (PICOLO) hodnotil klopidogrel v stúpajúcich dávkach 0,01; 0,1 a 0,2 mg/kg u novorodencov a dojčiat a 0,15 mg/kg iba u novorodencov. Pri dávke 0,2 mg/kg sa dosiahlo priemerné percento inhibície 49,3 % (5 µM ADP‑indukovanej agregácie trombocytov), ktoré bolo porovnateľné s dospelými užívajúcimi Plavix 75 mg/deň.

V randomizovanej, dvojito-zaslepenej, paralelnej štúdii (CLARINET) sa 906 pediatrických pacientov (novorodencov a dojčiat) s cyanotickou vrodenou srdcovou chybou zmiernenou systémovo-pľúcnym arteriálnym skratom (BT shuntom) randomizovalo na pacientov užívajúcich 0,2 mg/kg klopidogrelu (N=467) alebo placebo (N=439) súčasne so sprievodnou základnou liečbou až do operácie druhej fázy. Priemerná doba medzi chirurgickým vytvorením shuntu a prvým podaním lieku bola 20 dní. Približne 88 % pacientov užívalo súčasne kyselinu acetylsalicylovú ASA (v rozmedzí od 1 do 23 mg/kg/deň). Medzi skupinami sa nezaznamenal významný rozdiel, pokiaľ ide o kompozitný primárny koncový ukazovateľ smrti, trombózy shuntu alebo kardiologickú intervenciu pred 120 dňom života po udalosti považovanej za trombotickú príhodu (89 [19,1 %] zo skupiny užívajúcej klopidogrel a 90 [20,5 %] zo skupiny užívajúcej placebo) (pozri časť 4.2). Najčastejšie hlásený nežiaduci účinok v skupine s klopidogrelom aj placebom bolo krvácanie; avšak výrazný rozdiel v miere krvácania sa medzi skupinami nezaznamenal. V nasledujúcom sledovaní dlhodobej bezpečnosti dostalo 26 pacientov so shuntom klopidogrel vo veku jedného roku až do veku 18 mesiacov. Počas tohto dlhodobého sledovania nevznikli žiadne nové bezpečnostné obavy.

Štúdie CLARINET a PICOLO sa vykonali s použitím zarobeného roztoku klopidogrelu. V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých preukázal zarobený roztok klopidogrelu podobný rozsah a mierne vyššiu rýchlosť vstrebávania hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu v porovnaní so zaregistrovanou tabletou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe merania vylučovania metabolitov klopidogrelu močom absorpcia predstavuje minimálne 50 %.

Distribúcia

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitroreverzibilne viažu na proteíny

ľudskej plazmy (98 % a 94 %, v uvedenom poradí). Väzba je in vitrov širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Biotransformácia

Klopidogrel je extenzívne metabolizovaný v pečeni . In vitroa in vivosa klopidogrel metabolizuje dvomi hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na

neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna sprostredkovaná

cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel.

Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do vzniku aktívneho

metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. In vitroje táto metabolická dráha sprostredkovaná

enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný

in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu

trombocytov.

C_maxaktívneho metabolitu je dvakrát vyššia po jednorazovej nasycovacej dávke 300 mg klopidogrelu ako po štyroch dňoch udržiavacej dávky 75 mg klopidogrelu. C_max sa dosiahne približne za 30 až 60 minút po podaní.

Eliminácia

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50 % klopidogrelu

vylúčeného močom a približne 46 % stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej

perorálnej 75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom

podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika

Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný metabolizmus, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za nefunkčné enzýmy . Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za väčšinu zredukovanej funkcie aliel u pomalých metabolizérov kaukazskej rasy (85 %) a ázijskej rasy (99 %).

K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým alebo žiadnym metabolizmom patria menej časté CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Pomalý metabolizér vlastní dva typy aliel so zníženou funkciou podľa uvedeného vyššie. Publikované frekvencie pre genotypy pomalých CYP2C19 metabolizérov sú približne 2 % pre kaukazskú rasu, 4 % pre čiernu rasu a 14 % pre žltú rasu. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa hodnotila farmakokinetická a antiagregačná odpoveď u 40 zdravých dobrovoľníkov, rozdelených do 4 skupín po 10 dobrovoľníkov podľa CYP2C19 metabolizmu (ultrarýchly, extenzívny, intermediálny a pomalý), ktorým sa podával klopidogrel 300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň a 600 mg ako úvodná dávka, následne 150 mg/deň počas 5 dní (ustálený stav). Žiadne významné rozdiely neboli zaznamenané v expozícii aktívnemu metabolitu a priemernej inhibícii krvného zrážania (mean inhibition of platelet aggregation - IPA) medzi ultrarýchlymi, extenzívnymi a intermediálnymi metabolizérmi. Expozícia aktívnemu metabolitu klopigodrelu sa znížila o 63-71 % u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi. Po dávkovacom režime 300 mg/75 mg sa u pomalých metabolizérov s priemernou IPA (5 μM ADP)znížila antiagregačná odpoveď na 24 % (24 hodín) a na 37 % (piaty deň) v porovnaní s IPA u extenzívnych metabolizérov na 39 % (24 hodín) a na 58 % (piaty deň) a u intermediálnych metabolizérov na 37 % (24 hodín) a na 60 % (piaty deň). Pri dávkovacom režime 600 mg/150 mg bola u pomalých metabolizérov expozícia aktívnemu metabolitu vyššia ako pri dávkovacom režime 300 mg/75 mg. Okrem toho, IPA bola 32 % (24 hodín) a 61 % (piaty deň), čo je vyššie ako u pomalých metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg a bola rovnaká ako u ostatných skupín CYP2C19 metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg. Vhodný dávkovací režim pre túto populáciu pacientov zatiaľ nebol potvrdený výsledkami klinických štúdií.

V súlade s vyššie uvedenými výsledkami, v metaanalýze zahrňujúcej 6 štúdií s 335 pacientmi liečenými klopidogrelom v ustálenom stave, sa preukázalo, že expozícia aktívnemu metabolitu sa znížila o 28 % u intermediálnych metabolizérov a o 72 % u pomalých metabolizérov, zatiaľ čo sa inhibícia krvného zrážania (5 μM ADP) znížila s rozdielmi 5,9 % a 21,4 %, v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

Vplyv CYP2C19 genotypu na klinické výsledky u pacientov liečených klopidogrelom nebol hodnotený v prospektívnych, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách. Vykonalo sa množstvo retrospektívnych analýz, avšak na vyhodnotenie tohto účinku pre pacientov liečených klopidogrelom existujú genotypové výsledky: CURE (N=2721), CHARISMA (N=2428), CLARITY‑TIMI 28 (N=227), TRITON‑TIMI 38 (N=1477), a ACTIVE‑A (N=601), ako aj počet publikovaných kohortných štúdií.

V štúdii TRITON-TIMI 38 a v 3 kohortných štúdiách ( Collet, Sibbing, Giusti) bol zvýšený výskyt kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombózy stentu u kombinovanej skupiny intermediálnych a pomalých metabolizérov v porovnaní so skupinou extenzívnych metabolizérov.

V CHARISMA a jednej kohortnej štúdii (Simon) sa zvýšil výskyt nežiaducich príhod iba u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a jednej kohortnej štúdii (Trenk) sa nezaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich príhod vzhľadom na stupeň metabolizácie.

Žiadna z týchto analýz nebola dostatočná na určenie rozdielov vo výsledkoch u pomalých metabolizérov.

Osobitné skupiny populácie

U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu

klopidogrelu.

Poškodenie funkcie obličiek

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, u pacientov s ťažkou poruchou funkcie

obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie

trombocytov nižšia (25 %) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo

podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická

znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Poškodenie funkcie pečene

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažným

poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov podobná tej, ktorá bola

pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách

podobné.

Rasa

Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa

líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené

množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na

klinický výsledok príhod.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli

zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok

expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové

enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel

pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy. Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu bola u potkanov a paviánov hlásená aj slabá žalúdočná znášanlivosť (gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom

počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej

u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna

genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny

potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom spôsobil klopidogrel

nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené

s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do

materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako

aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:

Manitol (E421)

Makrogol 6000

Mikrokryštalická celulóza

Ricínový olej hydrogenovaný

Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza

Obal:

Hypromelóza(E464)

Laktóza

Trioktan glycerolu (E1518)

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

Karnaubský vosk

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Sklenená fľaša:

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Pri používaní stabilita lieku vo fľaši: 3 mesiace pri uchovávaní pri teplote do 25 °C

PVC/PVDC/Aluminium blister:

Uchovávajte pri teplote do 30 °C v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

1. Fľašaz hnedého skla s bielym skrutkovacím uzáverom z HDPE a vysušovadlom.

Veľkosť balenia:28, 30 alebo 90 filmom obalených tabliet

2. PVC/PVDC/Aluminium blister:

Veľkosť balenia: 7, 14, 28, 30, 84, 90, 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. držiteľ rozhodnutia o registrácii

Zentiva, k. s.

U kabelovny 130

Dolní Měcholupy

102 37Praha 10

Česká republika

8. Registračné číslo

16/0254/09-S

9. Dátum prvej registrácie / predĺženia registrácie

Dátum prvej registrácie: 20.4.2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 27.08.2014

10. Dátum revízie textu

Marec 2015