PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽKY

Trozel^® 2,5 mg

filmom obalené tablety

letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľky, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľky sa dozviete:

1. Čo je Trozel^® 2,5 mg a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Trozel^® 2,5 mg

3. Ako užívať Trozel^® 2,5 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Trozel^® 2,5 mg

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE Trozel^® 2,5 mg A NA ČO SA POUŽÍVA

Trozel^® 2,5 mg obsahuje liečivo letrozol. Letrozol patrí do skupiny liečiv nazývaných inhibítory aromatáz. Je určený na hormonálnu (endokrinnú) liečbu rakoviny prsníka.

Trozel^® 2,5 mg sa používa na:

• zabránenie návratu rakoviny prsníka ako liečba prvej voľby po operácii prsníka alebo po

5-ročnej liečbe tamoxifénom.

• zabránenie šírenia nádorových buniek do iných častí tela u pacientok v pokročilom štádiu ochorenia.

Tablety s obsahom letrozolu sa majú užívať len na liečbu rakoviny prsníka u žien s pozitívnymi estrogénovými receptormi a len na liečbu žien po menopauze (vymiznutie menštruácie po prechode).

Rast nádoru prsníka je pravidelne podnecovaný estrogénmi, čo sú ženské pohlavné hormóny. Tablety s obsahom letrozolu znižujú množstvo estrogénov tým, že zabraňujú enzýmu (aromatáze) zúčastniť sa na ich tvorbe. Následkom toho sa spomalí alebo zastaví rast nádorových buniek a/alebo ich šírenie do iných častí tela.

Tablety s obsahom letrozolu sa majú užívať len pod prísnym dohľadom lekára. Váš lekár bude pravidelne sledovať Váš stav, aby zistil či má Vaša liečba požadovaný účinok. Trozel^® 2,5 mg môže spôsobiť rednutie alebo oslabenie Vašich kostí (osteoporóza) následkom zníženia hladiny estrogénov vo Vašom tele (pozri časť 4 – „Možné vedľajšie účinky“). Váš lekár sa preto môže rozhodnúť, že Vám zmeria minerálnu hustotu kostí pred liečbou, počas liečby a po liečbe. Ak máte akékoľvek otázky tákajúce sa účinku Trozelu^® 2,5 mg alebo prečo Vám bol tento liek predpísaný, opýtajte sa, prosím, Vášho lekára.

2. SKôRAKO UŽIJETE Trozel^® 2,5 mg

Starostlivo dodržujte všetky pokyny lekára. Tie sa môžu odlišovať od všeobecných informácií uvedených v tejto písomnej informácii pre používateľky.

Neužívajte Trozel^® 2,5 mg

- keď ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Trozelu^® 2,5 mg uvedenú v časti 6 tejto písomnej informácie pre používateľov

- keď ešte mávate menštruáciu (keď ste zatiaľ neprešli menopauzou)

- keď ste tehotná

- keď dojčíte.

Ak sa Vás týka niektorý z vyššie uvedených stavov, povedzte to, prosím, Vášmu lekárovi predtým, ako začnete užívať Trozel^®2,5 mg.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Trozelu^® 2,5 mg

• ak máte závažné ochorenie obličiek

• ak máte závažné ochorenie pečene

• ak ste mali v minulosti osteoporózu alebo zlomeniny kostí.

Ak sa Vás týka niektorý z vyššie uvedených stavov, povedzte to, prosím, Vášmu lekárovi. Váš lekár to bude brať do úvahy počas Vašej liečby Trozelom^® 2,5 mg.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, Vášmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Deti a dospievajúci (mladší ako 18 rokov)

Deti a dospievajúci nesmú užívať Trozel^® 2,5 mg.

Staršie pacientky (vo veku 65 rokov a viac)

Trozel^® 2,5 mg môžu užívať pacienti vo veku 65 rokov a viac. Dávkovanie je pre starších ľudí rovnaké ako pre ostatných dospelých.

Užívanie Trozelu^®2,5 mg s jedlom a nápojmi

Trozel^® 2,5 mg sa môže užívať s jedlom alebo nápojmi, môže sa užívať aj bez nich.

Tehotenstvo a dojčenie

Trozel^® 2,5 mg nesmiete užívať v tehotenstve a počas dojčenia, pretože môže mať škodlivý účinok na Vaše dieťa. Ak ste tehotná alebo v súčasnosti dojčíte, oznámte to, prosím, Vášmu lekárovi pred tým, ako začnete užívať Trozel^® 2,5 mg. Keďže Trozel^® 2,5 mg je určený len pre ženy po menopauze, obmedzenia týkajúce sa tehotenstva a dojčenia na Vás pravdepodobne nebudú vzťahovať. Ak ste však len nedávno prešli menopauzou alebo ste v období pred menopauzou, Váš lekár Vám vysvetlí, prečo je nutné vykonať tehotenský test pred začiatkom užívania letrozolu a odporučí Vám antikoncepciu, pretože ešte môžete otehotnieť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Ak máte závraty, cítite sa unavená, ospalá alebo celkovo chorá, neveďte vozidlo ani neobsluhujte žiadne zariadenie alebo stroj, pokiaľ sa opäť nebudete cítiť dobre.

3. AKO UŽÍVAŤ Trozel^® 2,5 mg

Vždy užívajte Trozel^® 2,5 mg presne tak, ako Vám to Váš lekár povedal. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dávkovanie

Zvyčajná dávka je jedna tableta raz denne. Užívanie Trozelu^® 2,5 mg v rovnakom čase každý deň Vám pomôže zapamätať si, kedy užiť Vašu tabletu.

Spôsob podávania

Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.

Trvanie liečby

V užívaní Trozelu^® 2,5 mg pokračujte každý deň tak dlho ako Vám Váš lekár povie. Môže byť potrebné, aby ste liek užívali mesiace alebo aj roky. Ak máte akékoľvek otázky o tom ako dlho užívať Trozel^® 2,5 mg, porozprávajte sa s Vašim lekárom.

Ak užijete viac Trozelu^® 2,5 mg, ako máte

Ak ste užili príliš veľa Trozelu^® 2,5 mg alebo ak niekto iný náhodne užil Vaše tablety, ihneď sa kontaktujte Vášho lekára alebo choďte do najbližšej nemocnice pre pomoc. Ukážte im obal od tabliet. Môže byť nevyhnutná lekárska starostlivosť.

Ak zabudnete užiť Trozel^® 2,5 mg

• ak už je čas na Vašu ďalšiu dávku (napr. menej než 2 alebo 3 hodiny), preskočte vynechanú dávku a užite Vašu nasledujúcu dávku ako je to určené.

• v inom prípade užite dávku hneď ako si na to spomeniete a potom užite ďalšiu tabletu ako obyčajne

• neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Trozel^® 2,5 mg

Neprestávajte užívať Trozel^® 2,5 mg pokiaľ Vám tak Váš lekár nepovie. Pozrite si tiež časť vyššie „Trvanie liečby“.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

3. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Trozel^® 2,5 mg môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Väčšina vedľajších účinkov je mierna až stredne závažná a obvykle vymiznú niekoľko dní až týždňov po ukončení liečby. Niektoré vedľajšie účinky, ako sú návaly tepla, vypadávanie vlasov alebo krvácanie z pošvy môžu byť spôsobené nedostatkom estrogénov vo Vašom tele. Nebuďte znepokojená týmto zoznamom vedľajších účinkov. Nie všetky z nich môžete pociťovať.

Závažné vedľajšie účinky

Tieto vedľajšie účinky sú zriedkavé alebo menej časté (vyskytujú sa u menej ako 1 z každých 100 liečených pacientok), avšak vyžadujú okamžitú lekársku starostlivosť.

• slabosť

• ochrnutie

• strata citlivosti v rukách alebo nohách alebo v inej časti tela

• strata koordinácie (strata súhry pohybov)

• nutkanie na vracanie

• ťažkosti pri hovorení alebo dýchaní (príznaky poškodenia mozgu, napr. porážka)

• náhla dusivá bolesť na hrudi (príznak srdcovej poruchy)

• sťažené dýchanie

• bolesť na hrudi

• mdloby

• zrýchlený tlkot srdca

• modravé sfarbenie kože

• náhla bolesť v rukách alebo nohách (chodidlách) (príznaky vzniku krvnej zrazeniny)

• opuch a začervenanie pozdĺž žily, ktoré sú veľmi citlivé a prípadne bolestivé na dotyk

• vysoká horúčka

• zimnica

• vriedky v ústach spôsobené infekciou (nedostatok bielych krviniek)

• závažné pretrvávajúce rozmazané videnie.

Ak sa u Vás vyskytne ktorýkoľvek z vyššie uvedených stavov, okamžite vyhľadajte svojho lekára.

Ďalšie hlásené vedľajšie účinky

Veľmi časté vedľajšie účinky (vyskytujúce sa u viac ako 10 z každých 100 pacientok)

• návaly tepla

• únava

• zvýšené potenie

• bolesť kostí a kĺbov (artralgia)

Ak začnete pociťovať akýkoľvek z uvedených vedľajších účinkov ako závažný, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

Časté (vyskytujúce sa u 1 až 10 z každých 100 pacientok)

• kožná vyrážka

• bolesť hlavy

• závraty

• malátnosť (celkový pocit choroby)

• poruchy tráviaceho systému ako nutkanie na vracanie, vracanie, poruchy trávenia, zápcha, hnačka

• zvýšenie alebo strata chuti do jedla

• bolesť svalov

• rednutie alebo oslabenie Vašich kostí (osteoporóza), vedúca v niektorých prípadoch ku zlomeninám kostí

• opuch ramien, rúk, chodidiel, členkov (edém)

• smutná nálada (depresia)

• zvýšenie telesnej hmotnosti

• vypadávanie vlasov

Ak začnete pociťovať akýkoľvek z uvedených vedľajších účinkov ako závažný, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

Menej časté (vyskytujúce sa u 1 až 10 z každých 1 000 pacientok)

• nervové poruchy ako úzkosť, nervozita, podráždenosť, ospanlivosť, poruchy pamäti, nadmerná spavosť, nespavosť

• porucha zmyslov, najmä hmatu

• problémy s očami ako napr. rozmazané videnie alebo podráždenie očí

• búšenie srdca, rýchly tlkot srdca, zvýšený krvný tlak (hypertenzia)

• kožné problémy ako napr. svrbenie (žihľavka), suchá koža

• vaginálne problémy ako napr. krvácanie z pošvy, výtok alebo suchosť pošvy

• bolesť brucha

• stuhnutosť kĺbov

• bolesť prsníkov

• horúčka

• smäd, poruchy chuti, sucho v ústach

• suchosť slizníc

• úbytok telesnej hmotnosti

• infekcie močového systému, časté močenie

• kašeľ

Ak začnete pociťovať akýkoľvek z uvedených vedľajších účinkov ako závažný, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

Počas užívania Trozelu^® 2,5 mg sa u Vás môžu vyskytnúť zmenené výsledky krvných vyšetrení ako napr. zvýšená hladina cholesterolu (hypercholesterolémia) alebo zvýšená hladina pečeňových enzýmov.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľky, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

3. AKO UCHOVÁVAŤ Trozel^® 2,5 mg

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Trozel^® 2,5 mg po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

3. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Trozel^® 2,5 mg obsahuje

Liečivo je letrozol. Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý, sodná soľ karboxymetylškrobu a magnézium stearát. Filmová vrstva obsahuje polyvinylalkohol, polyetylénglykol, oxid titaničitý (E171), mastenec, žltý oxid železitý (E 172), pomarančovú žltú FCF (E 110).

Ako vyzerá Trozel^® 2,5 mg a obsah balenia

Trozel^® 2,5 mg sa dodáva vo forme filmom obalených tabliet. Filmom obalené tablety sú žlté, okrúhle, vypuklé z oboch strán, s označením „2.5“ na jednej a bez označenia na druhej strane.

Každé balenie v blistroch obsahuje 10, 14, 28, 30 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

Výrobca:

1. EirGen Pharma Limited, 64/65 Westside Business Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Írsko

2. Genepharm S.A., 18th Km. Marathon Ave., 153 51 Pallini, Grécko

3. Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Fibíchova 143, 566 17 Vysoké Mýto, Česká republika

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko Trozel 2,5 mg

Česká republika Trozel 2,5 mg

Estónsko Trozel 2,5 mg

Maďarsko Trozel 2,5 mg

Litva Trozel 2,5 mg plévele dengtos tabletės

Lotyšsko Trozel 2,5 mg apvalkotās tabletes

Poľsko Trozel

Portugalsko Trozel 2,5 mg

Rumunsko Trozel 2,5 mg comprimate filmate

Slovenská republika Trozel^®2,5 mg

Slovinsko Trozel 2,5 mg filmsko obložene tablete

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v januári 2012.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Trozel 2,5 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Obsahuje tiež pomarančovú žltú FCF (E 110).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Žlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety. S označením „2.5“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Adjuvantná liečba včasného štádia karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien s pozitívnymi hormonálnymi receptormi.

• Dlhodobá adjuvantná liečba včasného štádia hormonálne závislého karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré v predchádzajúcich 5 rokoch podstúpili štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom.

• Liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým hormonálne závislým karcinómom prsníka.

• Liečba pokročilého karcinómu prsníka u žien v stave prirodzenej alebo umelo navodenej menopauzy, u ktorých došlo po predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi k recidíve alebo progresii ochorenia.

Účinnosť liečby nebola dokázaná pri liečbe karcinómu prsníka u pacientok s negatívnymi hormonálnymi receptormi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka Trozelu 2,5 mg je 2,5 mg jedenkrát denne. U starších pacientok nie je potrebná úprava dávky.

Pri adjuvantnej liečbe sa odporúča liečiť pacientku 5 rokov alebo do výskytu recidívy nádoru. Dostupné sú klinické skúsenosti s adjuvantnou liečbu trvajúcou 2 roky (medián dĺžky liečby bol 25 mesiacov).

K dispozícii sú klinické skúsenosti s dlhodobou adjuvantnou liečbou trvajúcou 4 roky (medián dĺžky liečby).

U pacientok s pokročilým alebo metastázujúcim ochorením má liečba Trozelom 2,5 mg pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.

Deti

Neaplikovateľné.

Pacientky s poškodením funkcie pečene a/alebo obličiek

U pacientok s renálnou insuficienciou, s klírensom kreatinínu viac ako 30 ml/min, nie je potrebná úprava dávkovania.

V prípade renálnej insuficiencie s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min alebo u pacientok so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

• Predmenopauzálny endokrinný stav, gravidita, laktácia (pozri časti 4.6 a 5.3).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok s nejasným postmenopauzálnym stavom sa musia pred začiatkom liečby stanoviť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa jednoznačne potvrdil stav menopauzy.

Poškodenie funkcie obličiek

Trozel 2,5 mg sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu menej ako 10 ml/min. Pred podávaním Trozelu 2,5 mg týmto pacientkam sa má dôsledne zvážiť potenciálne riziko/prínos.

Poškodenie funkcie pečene

Trozel 2,5 mg sa skúmal len u obmedzeného počtu pacientok bez metastáz s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene: mierna až stredne závažná a závažná hepatálna insuficiencia. U mužských dobrovoľníkov bez onkologického ochorenia so závažným poškodením funkcie pečene (cirhóza pečene a stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) boli systémová expozícia a terminálny polčas zvýšené 2 až 3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Trozel 2,5 mg sa má preto u týchto pacientok podávať s opatrnosťou a po dôkladnom zvážení pomeru riziko/prínos (pozri časť 5.2).

Účinky na kosť

Trozel 2,5 mg je liek, ktorý silno znižuje hladinu estrogénov. Sledovanie s mediánom 30 mesiacov pri adjuvantnej a 49 mesiacov pri dlhodobej adjuvantnej liečbe nie je dostatočné na komplexné zhodnotenie rizika fraktúr spojených s dlhodobou liečbou Trozelom 2,5 mg. U žien s osteoporózou a/alebo fraktúrami v anamnéze alebo u ktorých je zvýšené riziko osteoporózy sa má denzitometricky zmerať minerálna hustota kostí pred začiatkom adjuvantnej a dlhodobej adjuvantnej liečby a má sa monitorovať kvôli riziku rozvoja osteoporózy počas liečby letrozolom a následne po nej. Ak je to potrebné, má sa začať liečba alebo profylaxia osteoporózy, ktoré treba dôsledne monitorovať (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súbežné užívanie Trozelu 2,5 mg s týmito liečivami nevedie ku klinicky významným liekovým interakciám.

Okrem toho, po preskúmaní údajov z databázy klinických skúšaní sa nepreukázali klinicky významné interakcie s inými bežne predpisovanými liečivami.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím Trozelu 2,5 mg v kombinácii s inými protinádorovými látkami.

Trozel 2,5 mg inhibuje in vitro izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450. Z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní liečiv, ktorých eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index.

4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauze alebo vo fertilnom veku

Pred začiatkom liečby Trozelom 2,5 mg má lekár vysvetliť pacientke nevyhnutnosť vykonať tehotenský test a ženám v plodnom veku (t.j. ženám v perimenopauze alebo na začiatku postmenopauzy) má odporučiť vhodnú kontraceptívnu metódu, pokiaľ sa postmenopauzálny stav jednoznačne nepotvrdí (pozri časti 4.4 a 5.3).

Gravidita

Trozel 2,5 mg je kontraindikovaný v gravidite (pozri časti 4.3).

Laktácia

Trozel 2,5 mg je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby Trozelom 2,5 mg sa pozorovala únava a závraty a menej často bola hlásená somnolencia, preto sa pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Trozel 2,5 mg bol vo všeobecnosti dobre znášaný vo všetkých štúdiách v rámci liečby pokročilého karcinómu prsníka prvej línie a druhej línie ako aj v adjuvantnej liečbe včasného štádia karcinómu prsníka. Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok liečených letrozolom kvôli metastázam, u približne 70 – 75 % pacientok pri adjuvantnej liečbe (v oboch skupinách – Trozel 2,5 mg aj tamoxifén) a u približne 40 % pacientok pri predĺženej adjuvantnej liečbe tamoxifénom (v oboch skupinách – Trozel 2,5 mg aj placebo). Vo všeobecnosti, pozorované nežiaduce reakcie sú prevažne mierne až stredne závažné. Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať normálnym farmakologickým následkom deficitu estrogénov (napr. návaly tepla).

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v klinických štúdiách boli návaly tepla, artralgia, nauzea a únava. Viaceré nežiaduce reakcie možno pripísať normálnym farmakologickým následkom deficitu estrogénov (napr. návaly tepla, alopécia a vaginálne krvácanie).

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom boli na základe sledovania s mediánom 28 mesiacov významne častejšie v skupine s Trozelom 2,5 mg oproti placebu zaznamenané nasledujúce nežiaduce udalosti bez ohľadu na kauzalitu: návaly tepla (50,7 % oproti 44,3 %), artralgia/artritída (28,5 % oproti 23,2 %) a myalgia (10,2 % oproti 7,0 %). Väčšina týchto nežiaducich udalostí sa pozorovala v priebehu prvého roku liečby. U pacientok liečených Trozelom 2,5 mg v porovnaní s placebo skupinou, bol výskyt osteoporózy (7,5 % oproti 6,3 %) a fraktúr kostí (6,7 % oproti 5,9 %) vyšší, ale nie významný .

V aktualizovanej analýze počas dlhodobej adjuvantnej liečby s s mediánom 47 mesiacov v skupine s letrozolom a 28 mesiacov v skupine s placebom boli v skupine s Trozelom 2,5 mg v porovnaní s placebo skupinou hlásené významne častejšie nasledujúce nežiaduce udalosti bez ohľadu na kauzalitu – návaly tepla (60,3 % oproti 52,6 %), artralgia/artritída (37,9 % oproti 26,8 %) a myalgia (15,8 % oproti 8,9 %). Väčšina týchto nežiaducich udalostí bola pozorovaná v priebehu prvého roku liečby. U pacientok užívajúcich placebo, ktoré prešli do skupiny s Trozelom 2,5 mg sa pozorovala podobná schéma celkových nežiaducich reakcií. U pacientok, ktoré užívali Trozel 2,5 mg bol výskyt osteoporózy (12,3 % oproti 7,4 %) a fraktúr kostí (10,9 % oproti 7,2 %) kedykoľvek po randomizácii vyšší oproti skupine s placebom . U pacientok, ktorým prešli na liečbu Trozelom 2,5 mg bola hlásená novodiagnostikovaná osteoporóza u 3,6 % pacientok, zatiaľ čo fraktúra kostí bola hlásená u 5,1% pacientok, kedykoľvek po prechode z jednej skupiny do druhej.

Pri adjuvantnej liečbe sa kedykoľvek po randomizácii vyskytli v skupine s Trozelom 2,5 mg oproti skupine s tamoxifénom nasledujúce nežiaduce udalosti bez ohľadu na kauzalitu: tromboembolické príhody (1,5 % oproti 3,2 %, p  0,001), angína pektoris (0,8 % oproti 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % oproti 0,4 %) a srdcové zlyhanie (0,9 % oproti 0,4 %, p = 0,006).

Nasledovné nežiaduce liekové reakcie, uvedené v tabuľke 1, boli hlásené v klinických štúdiách s Trozelom 2,5 mg a postmarketingovom sledovaní.

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu, najčastejšie ako prvé, s použitím nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000) vrátane jednotlivých hlásení.

4.9 Predávkovanie

Zaznamenané boli jednotlivé prípady predávkovania Trozelom 2,5 mg.

Nie je známa žiadna špecifická liečba predávkovania. Liečba má byť symptomatická a podporná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty hormónov a príbuzné liečivá. Inhibítory enzýmov.

ATC kód: L02B G04

Farmakodynamické účinky:

Odstránenie estrogénom sprostredkovaných, stimulačných účinkov na rast je predpokladom pre odpoveď nádoru na liečbu v prípade, keď rast nádorového tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná liečba. U postmenopauzálnych žien sú estrogény tvorené hlavne pôsobením enzýmu aromatázy, ktorá premieňa nadobličkové androgény – predovšetkým androsténdión a testosterón – na estrón a estradiol. Supresia biosyntézy estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive sa preto dá dosiahnuť špecifickou inhibíciou enzýmu aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Inhibuje enzým aromatázu kompetitívnou väzbou na hém cytochrómu P450 aromatázy, čo má za následok zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, kde sa aromatáza nachádza.

U zdravých postmenopauzálnych žien znižujú jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu sérový estrón o 75 – 78 % a estradiol o 78 % oproti východiskovým hodnotám. Maximálny pokles sa dosiahne za 48 – 78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia dávky 0,1 – 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrónsulfátu o 75 – 95 % oproti východiskovým hodnotám u všetkých liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú viaceré hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod hranicou detekcie, čo naznačuje, že týmito dávkami sa dosiahne vyššia supresia estrogénov. Supresia tvorby estrogénov pretrvávala počas celej liečby u všetkých takýchto pacientok.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibícii činnosti aromatázy. Zníženie tvorby steroidov v nadobličkách sa nepozorovalo. U postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami letrozolu 0,1 – 5 mg sa nezistili žiadne klinicky signifikantné zmeny v hodnotách plazmatických koncentrácií kortizolu, aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH alebo aktivity renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby s dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nenaznačil žiadny útlm tvorby aldosterónu ani kortizolu. Suplementácia glukokortikoidov a mineralokortikoidov preto nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov (androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu, alebo plazmatických koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami 0,1 – 5 mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy estrogénov nevedie ku hromadeniu androgénnych prekurzorov. U pacientok nie sú letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LSH a FSH, ani činnosť štítnej žľazy, ako sa zistilo testom na vychytávanie TSH, T₄ a T₃.

Adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii bolo randomizovaných viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo-pozitívnym karcinómom prsníka vo včasnom štádiu do jedného z nasledujúcich variantov liečby:

Variant 1:

A: 5 rokov liečby tamoxifénom

B: 5 rokov liečby letrozolom

C: 2 roky liečby tamoxifénom, po ktorých nasledovali 3 roky liečby letrozolom

D: 2 roky liečby letrozolom, po ktorých nasledovali 3 roky liečby tamoxifénom

Variant 2:

A: 5 rokov liečby tamoxifénom

B: 5 rokov liečby letrozolom

Údaje v tabuľke 2 predstavujú výsledky vychádzajúce z údajov získaných v skupinách liečených monoterapiou v každom náhodne priradenom variante liečby a z údajov získaných v dvoch skupinách s plánovanou zmenou liečby, a to v období 30 dní od zmeny liečby. Analýza monoterapie v porovnaní so sekvenčnou endokrinnou liečbou sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu udalostí.

Medián dĺžky sledovania pacientok bol 26 mesiacov, 76 % pacientok bolo sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1 252 pacientok) 5 rokov a dlhšie.

Primárnym cieľovým ukazovateľom klinického skúšania bolo prežívanie bez príznakov ochorenia („disease‑free survival“, DFS), ktoré sa hodnotilo ako čas od randomizácie do najbližšej udalosti, ktorou bola lokoregionálna alebo vzdialená recidíva (metastázy) primárneho ochorenia, rozvoj invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka, vznik druhého primárneho nádoru mimo prsníka alebo smrť z akýchkoľvek príčin bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s nádorom. Letrozol znížil riziko recidívy o 19 % v porovnaní s tamoxifénom (pomer rizík 0,81; p = 0,003). Podiel DFS po 5 rokoch bol 84,0 % u pacientok liečených letrozolom a 81,4 % tamoxifénom. Zlepšenie DFS pri liečbe letrozolom sa pozoruje už po 12 mesiacoch a pretrváva viac ako 5 rokov. Letrozol tiež významne znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom, či už predtým bola podaná adjuvantná chemoterapia (pomer rizík 0,72; p = 0,018), alebo nie (pomer rizík 0,84; p = 0,044).

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie, bolo hlásených spolu 358 úmrtí (166 pri letrozole a 192 pri tamoxiféne). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi oboma druhmi liečby signifikantný (pomer rizík 0,86; p = 0,15).

Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (vzdialených metastáz), náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa významne líšilo v celom súbore (pomer rizík 0,73; p = 0,001) a vo vopred špecifikovaných stratifikovaných podskupinách. V porovnaní s tamoxifénom letrozol signifikantne znížil riziko systémového zlyhania o 17 % (pomer rizík 0,83; p = 0,02).

Hoci letrozol znížil riziko výskytu kontralaterálneho karcinómu prsníka, rozdiel vo výsledku však nebol signifikantný (pomer rizík 0,61; p = 0,09). Exploračná analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol signifikantne účinnejší oproti tamoxifénu v znižovaní rizika recidívy u pacientok s pozitívnymi uzlinami (pomer rizík 0,71; 95 % interval spoľahlivosti 0,59; 0,85; p = 0,0002), zatiaľ čo u pacientok s negatívnymi uzlinami nebol signifikantný rozdiel medzi liečbami (pomer rizík 0,98; 95 % interval spoľahlivosti 0,77; 1,25; p = 0,89). Tento znížený prínos z liečby u pacientok s negatívnymi uzlinami potvrdila exploračná analýza interakcií (p = 0,03).

U pacientok užívajúcich letrozol sa pozoroval nižší počet sekundárnych malignít v porovnaní s tamoxifénom (1,9 % oproti 2,4 %). Pri liečbe letrozolom bol najmä nižší výskyt karcinómu endometria v porovnaní s tamoxifénom (0,2 % oproti 0,4 %).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa netýkajú 2 skupín liečených sekvenčne z randomizovaného variantu 1, t.j. týkajú sa len skupín liečených monoterapiou.

Tabuľka 2 Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie (ITT populácia)

Tabuľka 3 Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie podľa stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT populácia)

Tabuľka 4 Hlavná primárna analýza - Cieľové ukazovatele účinnosti v skupinách liečených monoterapiou podľa randomizovaných variantov (ITT populácia)

Medián dĺžky liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov, 73 % pacientok bolo liečených dlhšie ako 2 roky, 22 % pacientok dlhšie ako 4 roky. Medián dĺžky sledovania bol 30 mesiacov pri letrozole aj tamoxiféne.

Nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom sa zaznamenali u 78 % pacientok liečených letrozolom v porovnaní so 73 % pacientok liečených tamoxifénom. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce udalosti pri liečbe letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia, zvýšenie telesnej hmotnosti a nauzea. Z týchto nežiaducich udalostí sa len artralgia vyskytovala signifikantne častejšie pri liečbe letrozolom ako pri liečbe tamoxifénom (20 % oproti 13 % pri tamoxiféne). Liečba letrozolom bola spojená s vyšším rizikom výskytu osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 % pri tamoxiféne). Celkový počet kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych príhod, bez ohľadu na kauzalitu, hlásený v ktoromkoľvek čase po randomizácii bol u pacientok v oboch liečených skupinách podobný (10,8 % pri letrozole, 12,2 % pri tamoxiféne). Z toho boli tromboembolické príhody hlásené signifikantne menej často pri liečbe letrozolom (1,5%) ako pri liečbe tamoxifénom (3,2 %) (p < 0,001), zatiaľ čo srdcové zlyhávanie bolo hlásené signifikantne častejšie pri liečbe letrozolom (0,9 %) ako pri liečbe tamoxifénom (0,4 %) (p = 0,006). U pacientok, ktorých východiskové hodnoty celkového sérového cholesterolu boli v referenčnom rozpätí, sa zvýšenie celkového sérového cholesterolu nad 1,5‑násobok hornej hranice referenčného rozpätia (ULN) pozorovalo u 5,4 % pacientok v skupine s letrozolom oproti 1,1 % pacientok v skupine s tamoxifénom.

Dlhodobá adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá sa vykonala u viac ako 5 100 postmenopauzálnych pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnymi receptormi alebo neznámym stavom receptorov, bola pacientkam bez príznakov ochorenia po dokončení adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5- až 6-ročnej) náhodne priradená buď liečba letrozolom alebo liečba placebom.

Primárna analýza vykonaná s mediánom dĺžky sledovania približne 28 mesiacov (25 % pacientok bolo sledovaných až do 38 mesiacov) ukázala, že letrozol znížil riziko recidívy o 42 % v porovnaní s placebom (pomer rizík 0,58; p = 0,00003). Signifikantný prínos pre DFS v prospech letrozolu sa pozoroval bez ohľadu na stav uzlín ‑ negatívny stav uzlín: pomer rizík 0,48; p = 0,002; pozitívny stav uzlín: pomer rizík 0,61; p = 0,002.

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie (overall survival, OS), bolo hlásených celkovo 113 úmrtí (51 pri liečbe letrozolom, 62 pri liečbe placebom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi liečbami celkovo signifikantný (pomer rizík 0,82; p = 0,29).

Následne štúdia pokračovala, no bola odslepená a pacientky v skupine s placebom mohli prejsť do skupiny s letrozolom, ak si to želali. Po odslepení štúdie sa viac ako 60 % pacientok v skupine s placebom, vhodných na zmenu liečby, rozhodlo prejsť na liečbu letrozolom (t.j. neskorá populácia v dlhodobej adjuvantnaj liečbe). Pacientky, ktoré prešli z placeba na liečbu letrozolom už neužívali adjuvantný tamoxifén počas obdobia s mediánom 31 mesiacov (rozpätie 14 až 79 mesiacov).

Aktualizované analýzy v ITT populácii (populácia so zámerom liečiť sa) sa vykonali pri mediáne dĺžky sledovania 49 mesiacov. V skupine s letrozolom najmenej 30 % pacientok dokončilo 5 rokov a 59 % najmenej 4 roky sledovania. Letrozol v tejto aktualizovanej analýze DFS významne znížil riziko recidívy karcinómu prsníka v porovnaní s placebom (pomer rizík 0,68 %; 95 % CI 0,55; 0,83; p = 0,0001). Letrozol tiež významne znížil pravdepodobnosť nového invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka o 41% v porovnaní s placebom (pomer šancí 0,59; 95% CI 0,36; 0,96; p = 0,03). Rozdiel v prežívaní bez vzdialeného ochorenia alebo v celkovom prežívaní nebol signifikantný.

Pri tejto aktualizácii (medián dĺžky sledovania bol 40 mesiacov) výsledky z čiastkovej štúdie (zúčastnilo sa jej 226 pacientok) overujúcej minerálnu hustotu kostí (bone mineral density, BMD) preukázali, že po 2 rokoch u pacientok liečených letrozolom došlo k väčšiemu poklesu BMD v celej bedrovej oblasti oproti východiskovej hodnote (medián poklesu 3,8 % BMD v bedrovej oblasti oproti mediánu poklesu 2,0 % v skupine s placebom (p = 0,012; po úprave vzhľadom na použitie bisfosfonátov p = 0,018)). U pacientok liečených letrozolom došlo k väčšiemu, aj keď nesignifikantnému poklesu BMD v oblasti lumbálnej chrbtice.

V čiastkovej štúdii overujúcej BMD bola povinná súbežná suplementácia kalciom a vitamínom D.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 50 mesiacov) z čiastkovej štúdie overujúcej hodnoty lipidov (zúčastnilo sa jej 347 pacientok) nepreukázali medzi skupinou s letrozolom a skupinou s placebom signifikantný rozdiel v hodnote celkového cholesterolu ani v hodnote akejkoľvek lipidovej frakcie.

Aktualizovaná analýza hlavnej štúdie ukázala, že kardiovaskulárne nežiaduce príhody boli počas liečby hlásené u 11,1 % pacientok v skupine s letrozolom oproti 8,6 % pacientok v skupine s placebom. Tieto príhody zahŕňali infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); angínu pektoris vyžadujúcu chirurgickú intervenciu (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %), novovzniknutú alebo zhoršujúcu sa angínu pektoris (letrozol 1,7 % oproti placebu 1,2 %), tromboembolické príhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulárne príhody (letrozol 1,7 % oproti placebu 1,3 %).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa nepozorovali žiadne signifikantné rozdiely, čo celkovo poukazuje na to, že letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života. Rozdiely súvisiace s liečbou v prospech placeba sa pozorovali pri hodnoteniach pacientkami, a to najmä vo fyzickom fungovaní, telesnej bolesti, vitalite, sexuálnej aktivite a vazomotorických účinkoch. Aj keď boli tieto rozdiely signifikantné, nepovažovali sa za klinicky relevantné.

Liečba prevej línie

Vykonalo sa jedno kontrolované dvojito zaslepené klinické skúšanie, v ktorom sa porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg ako liečba 1. línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie ochorenia (primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania liečby a klinický prínos.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5 Výsledky pri mediáne dĺžky sledovania 32 mesiacov

Čas do progresie ochorenia bol signifikantne dlhší a miera odpovede na liečbu bola signifikantne vyššia pri liečbe letrozolom než pri liečbe tamoxifénom, a to tak u pacientok s nádormi s neznámym stavom receptorov, ako aj u pacientok s nádormi s pozitívnym stavom receptorov. Podobne aj čas do progresie ochorenia bol signifikantne dlhší a miera odpovede na liečbu bola signifikantne vyššia pri liečbe letrozolom, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola podaná predchádzajúca adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie ochorenia bol signifikantne dlhší pri liečbe letrozolom bez ohľadu na dominantné miesto ochorenia. Medián času do progresie ochorenia bol takmer dvojnásobne dlhší pri liečbe letrozolom u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva (medián 12,1 mesiaca pri liečbe letrozolom, 6,4 mesiaca pri liečbe tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián 8,3 mesiaca pri liečbe letrozolom, 4,6 mesiaca pri liečbe tamoxifénom). Miera odpovede na liečbu bola signifikantne vyššia pri liečbe letrozolom u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva (50 % pri liečbe letrozolom oproti 34 % pri liečbe tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (28 % pri liečbe letrozolom oproti 17 % pri liečbe tamoxifénom).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkam pri progresii ochorenia prejsť na druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 % pacientok prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do 36 mesiacov. Medián času do zmeny liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu v liečbe prvej línie pokročilého karcinómu prsníka sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri podávaní tamoxifénu (log‑rank test, p = 0,53, nesignifikantné). Liečba letrozolom sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne 24 mesiacov. Miera prežívania po 24 mesiacoch bola 64 % v skupine liečenej letrozolom oproti 58 % v skupine liečenej tamoxifénom. Absenciu výhody liečby letrozolom vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním štúdie umožňujúcim zmenu liečby.

Celkové trvanie endokrinnej liečby („čas do chemoterapie“) bolo signifikantne dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiaca, 95 % CI 15 až 18 mesiacov) ako pri liečbe tamoxifénom (medián 9,3 mesiaca, 95 % CI 8 až 12 mesiacov) (log‑rank test, p = 0,0047).

Liečba druhej línie

Boli uskutočnené dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie sa pri letrozole 2,5 mg a megestrolacetáte signifikantne nelíšil (p = 0,07). Pozorovali sa signifikantné rozdiely v prospech letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrolacetátom, a to v celkovej miere objektívnej odpovede nádoru (24 % oproti 16 %, p=0,04) a v čase do zlyhania liečby (p = 0,04). Cekové prežívanie v oboch skupinách nebolo signifikantne odlišné (p = 0,2).

V druhej klinickej štúdii sa miera odpovede sa pri letrozole 2,5 mg a aminoglutetimide signifikantne nelíšila (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg bol signifikantne účinnejší ako aminoglutetimid, a to v čase do progresie ochorenia (p = 0,008), čase do zlyhania liečby (p = 0,003) a v celkovom prežívaní (p = 0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu (priemerná absolútna

biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje rýchlosť absorpcie (medián t_max: 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jedle; priemerná C_max: 129  20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7  18,6 nmol/l po jedle), ale miera absorpcie (AUC) sa nemení. Tento malý vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky významný, a preto možno letrozol užívať bez ohľadu na príjem potravy.

Distribúcia

Približne 60 % letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumíny (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80 % koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zodpovedalo približne 82 % rádioaktivity v plazme nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je asi 1,87  0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

Metabolický klírens na farmakologicky neúčinný karbinolový metabolit je hlavnou eliminačnou dráhou letrozolu (CL_m=2,1 l/hod), je však pomerne pomalý, keď sa porovnáva s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/hod). Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na tento metabolit.

Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú iba menší význam v celkovej eliminácii letrozolu. V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2  7,6% rádioaktivity stanovilo v moči a 3,8  0,9 % v stolici. Aspoň 75 % rádioaktivity stanovenej v moči v priebehu 216 hodín (84,7  7,8 % dávky) sa pripisovalo glukuronidu karbinolového metabolitu, asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom a 6% nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý terminálny polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po dennom podávaní 2,5 mg sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg a 1,5 ‑ 2‑krát vyššie ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržujú dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza k pokračujúcemu hromadeniu letrozolu.

Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné skupiny pacientov

V štúdii s 19 dobrovoľníčkami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu 9 ‑ 116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej dávke 2,5 mg. V podobnej štúdii, na ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne závažným poškodením funkcie pečene (stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez zhoršenej funkcie.

V štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene a závažným poškodením funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a u zdravých dobrovoľníkov (n = 8), sa zvýšilo AUC o 95 % a t_1/2 o 187 %. Z tohto dôvodu sa musí letrozol podávať s opatrnosťou týmto pacientkam a majú sa dôkladne zhodnotiť potenciálne riziká oproti prínosu z liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti, vykonaných na štandardných druhoch zvierat, sa nedokázala systémová toxicita ani toxicita pre cieľové orgány.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom počas až 12 mesiacov možno najdôležitejšie pozorované výsledky pripísať farmakologickému účinku látky. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u oboch druhov zvierat 0,3 mg/kg.

Sledovania mutagénneho potenciálu letrozolu in vitro a in vivo neodhalili žiadne náznaky genotoxicity.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov nezaznamenali žiadne nádory, ktoré súviseli s liečbou. U samíc sa zistila znížená incidencia benígnych a malígnych mamárnych nádorov pri všetkých dávkach letrozolu.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných zvierat mierne zvýšenie incidencie malformácií plodov. Nedalo sa však zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva (inhibícia biosyntézy estrogénov) alebo priamy účinok samotného letrozolu (pozri odporúčania v častiach 4.3 a 4.6).

Predklinické pozorovania sa obmedzili na sledovania súvisiace so známym farmakologickým účinkom, čo sú z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí jediné významné poznatky získané v skúšaniach na zvieratách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Koloidný oxid kremičitý bezvodý

Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)

Magnéziumstearát

Filmová vrstva:

Opadry II Yellow 85F38026 obsahujúca:

Polyvinylalkohol

Polyetylénglykol

Oxid titaničitý (E 171)

Mastenec

Žltý oxid železitý (E 172)

Farbivo pomarančovú žltú FCF (E 110)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC blistre a tvrdá teplom zatavená hliníková fólia. 10, 14, 28, 30, 100 tabliet v papierovej škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0743/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

22.12.2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2012