Príbalový leták
Písomná informácia pre používateľa
TRUND®250mg
TRUND®500mg
TRUND®750mg
TRUND®1 000mg
filmomobalenétablety
levetiracetam
Pozornesiprečítajtecelúpísomnúinformáciupredtým,akozačneteužívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.
-
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu
prečítali.
-
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
-
Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca
aj vtedy,ak márovnaképríznakyakovy.
-
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto
písomnej informácii pre používateľa.
Vtejtopísomnejinformáciiprepoužívateľasadozviete:
1. Čoje TRUNDa načosapoužíva
2. Čo potrebujete vedieť predtým, akoužijeteTRUND
3. AkoužívaťTRUND
4. Možnévedľajšieúčinky
5 AkouchovávaťTRUND
6. Obsah balenia a ďalšieinformácie
1. Čo je TRUND a na čo sa používa
TRUNDje liekprotiepilepsii(liek, ktorý sa používanaliečbuepileptických záchvatov).
TRUND sapoužíva:
• samostatneu pacientovvovekuod16rokovsnovodiagnostikovanouepilepsiounaliečbu parciálnychzáchvatovsosekundárnougeneralizácioualebobeznej.
• akoprídavnáliečbakinýmantiepileptikámnaliečbu:
-
parciálnych záchvatov s generalizáciou alebo bez nej u pacientov vo veku od
jedného mesiaca,
-
myoklonických záchvatov u pacientov vo veku od 12 rokov s juvenilnou
myoklonickou epilepsiou
-
primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u pacientov vo veku
od 12rokovsidiopatickougeneralizovanou epilepsiou.
2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete TRUND
NeužívajteTRUND
-
Ak ste alergický (precitlivený) na levetiracetam alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek TRUNDU (uvedených v časti 6).
Upozornenia a opatrenia
-
Obráťte sa na svojho lekára predtým, ako začnete úživať TRUND.
-
ak máte ťažkosti s obličkami, dbajte na pokyny lekára. Lekár rozhodne, či sa má vaša dávka upraviť.
-
ak spozorujete akékoľvek spomalenie rastu alebo neočakávaný rozvoj puberty u vášho
dieťaťa, kontaktujte, prosím, svojho lekára.
-
ak spozorujete zvýšenú závažnosť záchvatov (napr. zvýšený výskyt), povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.
-
U niekoľkých osôb liečených antiepileptikami, ako je TRUND, sa vyskytli myšlienky na sebapoškodzovanie alebo samovraždu. Pokiaľ sa u vás objaví akýkoľvek príznak depresie a/alebo samovražedných myšlienok, obráťte sa, prosím, na svojho lekára.
Iné lieky a TRUND
Akužívatealebostevposlednomčaseužívaliďalšie lieky,vrátaneliekov,ktorýchvýdajnieje viazanýnalekárskypredpis,oznámte to, prosím,svojmulekárovi alebo lekárnikovi.
TRUNDa jedlo, nápoje a alkohol
TRUNDmôžeteužívaťsjedlomalebobezjedla.ZbezpečnostnýchdôvodovneužívajteTRUNDs alkoholom.
Tehotenstvoadojčenie
Predtým,akozačneteužívaťakýkoľvekliek, poraďte sasosvojímlekáromalebolekárnikom.
Akstetehotnáalebosadomnievate,žeby stemohlibyťtehotná,informujteo tom, prosím,svojholekára.
TRUND sa nemá užívať počas gravidity, ak to nie je úplne nevyhnutné. Možné riziko pre vaše nenarodené dieťa nie je známe. V štúdiách na zvieratách TRUND preukázal vedľajšie účinky na rozmnožovanie pri vyšších hladinách dávok než sú potrebné na kontrolu vašich záchvatov.
Počas liečby sa neodporúča dojčiť.
Vedenievozidielaobsluhastrojov
TRUNDmôženarušiťvašuschopnosťviesťvozidláaleboobsluhovaťakékoľveknástrojealebostroje,pretože TRUNDmôžespôsobovaťospalosť.Pravdepodobnosťje vyššianazačiatku liečby alebopo zvýšenídávky.Nemalibysteviesťvozidloaniobsluhovaťstroje,kýmsanestanoví,že vaša schopnosť vykonávaťtakétočinnostiniejeovplyvnená.
TRUNDobsahuje farbivo:
TRUND750 mg obsahuje farbivo oranžovú žlť (E110), ktoré môže spôsobiť alergické reakcie.
3. Ako užívaťTRUND
VždyužívajteTRUNDpresnetak,akovámpovedalvášlekár.Ak siniesteniečímistý,overtesitou svojholekára. TRUNDsamusíužívaťdvakrátdenne,jedenkrátránoa jedenkrátvečer,každýdeňpribližnevrovnakomčase. Užívajte toľkotabliet,koľkovámpredpísallekár.
Monoterapia
TRUND250 mg:
Dávkaudospelýchadospievajúcich(vovekuod16 rokov):
Zvyčajnádávka:medzi1000mg(4tablety)a3000mg(12tabliet)každýdeň.
AkzačínateužívaťTRUNDpoprvýkrát,vášlekárvámpredpíšenižšiudávkupočas2 týždňovpred podanímnajnižšejzvyčajnejdávky.
Príklad:akje vašadennádávka1000mg,musíteužívať2tablety ráno a2tablety večer.
Prídavnáliečba
Dávkaudospelýchadospievajúcich(12až17rokov)shmotnosťou50kgalebo vyššou:
Zvyčajnádávka:medzi1000mg(4tablety)a3000mg(12tabliet)každýdeň.
Príklad:akje vašadennádávka1000mg,musíteužívať2tablety ráno a2tablety večer.
Dávkaudojčiat(6až23mesiacov),detí(2až11rokov)adospievajúcich(12až17rokov)
shmotnosťounižšouako50kg:
VášlekárvámpredpíšenajvhodnejšiuliekovúformuTRUNDUpodľaveku,hmotnostia dávky.
Predojčatáadetivovekudo6rokovjevhodnejšouliekovou formou perorálny roztok TRUNDU100mg/ml.
Zvyčajnádávka:medzi20mgnakgtelesnej hmotnosti a 60mgnakgtelesnej hmotnosti každý deň.
Príklad:prizvyčajnejdávke20mgnakgtelesnejhmotnostikaždýdeň,musítepodaťsvojmudieťaťus hmotnosťou25kg1tableturánoa 1 tabletu večer.
Dávkaudojčiat(1až6 mesiacov):
Predojčatájevhodnejšouliekovou formou perorálny roztok TRUNDU100mg/ml.
TRUND500 mg:
Monoterapia
Dávkaudospelýchadospievajúcich(vovekuod16 rokov):
Zvyčajnádávka:medzi1000mg(2tablety)a3000mg(6tabliet)každýdeň.
AkzačínateužívaťTRUNDpoprvýkrát,vášlekárvámpredpíšenižšiudávkupočas2 týždňovpred podanímnajnižšejzvyčajnejdávky.
Príklad:akje vašadennádávka2000mg,musíteužívať2tablety ráno a2tablety večer.
Prídavnáliečba
Dávkaudospelýchadospievajúcich(12až17rokov)shmotnosťou50kgalebo vyššou:
Zvyčajnádávka:medzi1000mg(2tablety)a3000mg(6tabliet)každýdeň.
Príklad:akje vašadennádávka1000mg,musíteužívať1tabletu ráno a1 tabletu večer.
Dávkaudojčiat(6až23mesiacov),detí(2až11rokov)adospievajúcich(12až17rokov)
shmotnosťounižšouako50kg:
VášlekárvámpredpíšenajvhodnejšiuliekovúformuTRUNDUpodľaveku,hmotnostia dávky.
Predojčatáadetivovekudo6rokovjevhodnejšouliekovou formou perorálny roztok TRUNDU100mg/ml.
Zvyčajnádávka:medzi20mgnakghmotnosti a 60mgnakghmotnosti každý deň.
Dávkaudojčiat(1až6 mesiacov):
Predojčatájevhodnejšouliekovou formou perorálny roztok TRUNDU100mg/ml.
TRUND750 mg:
Monoterapia
Dávkaudospelýchadospievajúcich(vovekuod16 rokov):
Zvyčajnádávka:medzi1000mga3000mg každý deň.
AkzačínateužívaťTRUNDpoprvýkrát,vášlekárvámpredpíšenižšiudávkupočas2 týždňovpred podanímnajnižšejzvyčajnejdávky.
Príklad:akje vašadennádávka3 000mg,musíteužívať2tablety ráno a2tablety večer.
Prídavnáliečba
Dávkaudospelýchadospievajúcich(12až17rokov)shmotnosťou50kgalebo vyššou:
Zvyčajnádávka:medzi1000mga3000mgkaždýdeň.
Príklad:akje vašadennádávka1500mg,musíteužívať1 tabletu ráno a 1 tabletu večer.
Dávkaudojčiat(6až23mesiacov),detí(2až11rokov)adospievajúcich(12až17rokov)
shmotnosťounižšouako50kg:
VášlekárvámpredpíšenajvhodnejšiuliekovúformuTRUNDUpodľaveku,hmotnostia dávky.
Predojčatáadetivovekudo6rokovjevhodnejšouliekovou formou perorálny roztok TRUNDU100mg/ml.
Zvyčajnádávka:medzi20mgnakghmotnosti a 60mgnakghmotnosti každý deň.
Dávkaudojčiat(1až6 mesiacov):
Predojčatájevhodnejšouliekovou formou perorálny roztok TRUNDU100mg/ml.
TRUND1 000 mg:
Monoterapia
Dávkaudospelýchadospievajúcich(vovekuod16 rokov):
Zvyčajnádávka:medzi1000mga3000mgkaždýdeň.
AkzačínateužívaťTRUNDpoprvýkrát,vášlekárvámpredpíšenižšiudávkupočas2 týždňovpred podanímnajnižšejzvyčajnejdávky.
Príklad:akje vašadennádávka2 000mg,musíteužívať1 tabletu ráno a1 tabletu večer.
Prídavnáliečba
Dávkaudospelýchadospievajúcich(12až17rokov)shmotnosťou50kgalebo vyššou:
Zvyčajnádávka:medzi1000mga3000mgkaždýdeň.
Príklad:akje vašadennádávka2000mg,musíteužívať1tabletu ráno a1 tabletu večer.
Dávkaudojčiat(6až23mesiacov),detí(2až11rokov)adospievajúcich(12až17rokov)
shmotnosťounižšouako50kg:
VášlekárvámpredpíšenajvhodnejšiuliekovúformuTRUNDUpodľaveku,hmotnostia dávky.
Predojčatáadetivovekudo6rokovjevhodnejšouliekovou formou perorálny roztok TRUNDU100mg/ml.
Zvyčajnádávka:medzi20mgnakghmotnosti a 60mgnakghmotnosti každý deň.
Dávkaudojčiat(1až6 mesiacov):
Predojčatájevhodnejšouliekovou formou perorálny roztok TRUNDU100mg/ml.
Spôsobpodania:
TabletyTRUNDUzapitedostatočnýmmnožstvomtekutiny(napr. pohárom vody).
Dĺžkaliečby:
• TRUNDsapoužívanadlhodobúliečbu.VliečbeTRUNDOMpokračujtetakdlho,akovámpovedal vášlekár.
• Liečbuneukončujtebez dohodysosvojímlekárom,pretože to môže zosilniť vašezáchvaty.Ak sa váš lekár rozhodne ukončiť liečbu TRUNDOM, poučí vás ako
postupne TRUND vysadzovať.
Akužijete viac TRUNDU, akomáte
Možné vedľajšie účinky predávkovania TRUNDOM sú ospalosť, motorický nepokoj, agresivita, zníženie ostražitosti, útlm dýchania a kóma.
Pokiaľ ste užili viac tabliet, ako ste mali, vyhľadajte svojho lekára.
Váš lekár určí najlepšiu možnú liečbu predávkovania.
AkzabudneteužiťTRUND
Pokiaľstezabudlijednualeboviacerodávok,vyhľadajtesvojholekára.
Neužívajtedvojnásobnúdávku,abystenahradilivynechanútabletu.
AkprestaneteužívaťTRUND
Pri ukončovaní liečby, podobne ako pri iných antiepileptických liekoch, sa má TRUND vysadzovať postupne, aby sa zabránilo zvýšenému výskytu záchvatov.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
4. Možné vedľajšie účinky
Takakovšetkylieky,aj TRUNDmôžespôsobovaťvedľajšieúčinky,hocisaneprejaviaukaždého.Povedztesvojmulekárovi,pokiaľmátečokoľvekz nasledovnéhoaznepokojujevásto.
Niektoré vedľajšie účinky ako je ospalosť, únava a závrat sa môžu vyskytovať častejšie na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. Tieto účinky sa však majú časom znižovať.
Frekvencia možných vedľajších účinkov uvedených nižšie je definovaná pomocou nasledovného
pravidla:
Veľmi časté (postihujú viac ako 1 užívateľa z 10)
Časté (postihujú 1 až 10 užívateľov zo 100)
Menej časté (postihujú 1 až 10 užívateľov z 1 000)
Zriedkavé (postihujú 1 až 10 užívateľov z 10 000)
Veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1 užívateľa z 10 000)
Neznáme (z dostupných údajov)
Veľmičasté:
-
nazofaryngitída,
-
somnolencia (ospalosť), bolesť hlavy.
Časté:
-
anorexia (strata chuti do jedla),
-
depresia, nepriateľstvo alebo agresivita, nespavosť, úzkosť, nervozita alebo podráždenosť,
-
kŕče, porucha rovnováhy, závrat (pocit nestability), letargia, trasenie (mimovoľné chvenie),
-
vertigo (pocit točenia),
-
kašeľ,
-
bolesť brucha, hnačka, dyspepsia (tráviace ťažkosti), vracanie, nevoľnosť,
-
vyrážka,
-
asténia/ únava (vyčerpanosť).
Menej časté:
-
znížený počet krvných doštičieka/alebo znížený počet bielych krviniek,
-
zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie telesnej hmotnosti,
-
pokus o samovraždu a samovražedné myšlienky, duševná porucha, abnormálne
správanie, halucinácia, zúrivosť,zmätenosť,záchvat paniky, citová nestabilita/kolísanie nálady, podráždenie,
-
amnézia (strata pamäti), porucha pamäti (zábudlivosť), abnormálna koordinácia/ataxia
(porušené zosúladenie pohybov), parestézia (mravčenie), narušená pozornosť (strata
koncentrácie),
-
diplopia (dvojité videnie), rozmazané videnie,
-
abnormálne funkčné pečeňové testy,
-
vypadávanie vlasov, ekzém, svrbenie, svalová slabosť, myalgia (bolesť svalov),
-
úrazy.
Zriedkavé:
-
infekcia,
-
znížený počet červených krviniek a/alebo bielych krvinek,
-
závažné reakcie z precitlivenosti (DRESS),
-
pokles koncentrácie sodíka v krvi,
-
samovražda, poruchy osobnosti (problémy so správaním), nezvyčajné myslenie (pomalé
myslenie, neschopnosť sústrediť sa),
-
nekontrolovateľné svalové kŕče postihujúce hlavu, trup a končatiny, ťažkosti s kontrolovaním pohybov, hyperkinéza (hyperaktivita, nadmerná činnosť),
-
pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy),
-
zlyhanie pečene, hepatitída (žltačka),
-
pľuzgiere na koži, v ústach, v oblasti očí a pohlavných orgánov, kožná vyrážka.
Aksa u vás vyskytne akýkoľvekvedľajšíúčinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.
5. Ako uchovávať TRUND
Tento liek uchovávajtemimodohľadu a dosahudetí.
Nepoužívajte tento liek podátumeexspirácie,ktorýjeuvedenýnakartónovejškatuľkea blistripoEXP.Dátumexspiráciesavzťahujenaposlednýdeňvmesiaci.
Tentolieknevyžaduježiadnezvláštnepodmienkynauchovávanie.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. Obsah balenia a ďalšie informácie
ČoTRUNDobsahuje
Liečivoje levetiracetam.
Ďalšie zložkysú:
Jadrotablety:
sodnásoľkroskarmelózy (typ B), povidón K30, koloidnýoxidkremičitýbezvodý, magnéziumstearát.
Filmovávrstva 250 mg:
hypromelóza,oxidtitaničitý(E171),makrogol/PEG 400, čistený mastenec,indigokarmínovýhlinitýlak(E132).
Filmovávrstva 500 mg:
hypromelóza,oxidtitaničitý(E171),makrogol/PEG 400, čistený mastenec,žltý oxid železa(E172).
Filmovávrstva 750 mg:
hypromelóza,oxidtitaničitý(E171),makrogol/PEG 400, čistený mastenec,žlť oranžová (E110), červený oxid železa(E172).
Filmovávrstva 1 000 mg:
hypromelóza,oxidtitaničitý(E171),makrogol/PEG 400, čistený mastenec
Akovyzerá TRUNDa obsahbalenia
250 mg: modré,podlhovasté filmom obalené tablet sdeliacouryhous rozmermi 12,9x6,1 mm zabalené do Al/PVC-PE-PVDC blistrov vložené do papierovejskladačkyobsahujúcej20,30,50,60,100a 200filmomobalenýchtabliet.
500 mg: žlté,podlhovastéfilmom obalené tablety sdeliacouryhous rozmermi 16,5x7,7 mm zabalené do Al/PVC-PE-PVDC blistrov vložené do papierovejskladačkyobsahujúcej10, 20,30,50,60,100, 120a 200filmomobalenýchtabliet.
750 mg: oranžové,podlhovastéfilmom obalené tablety sdeliacouryhous rozmermi 18,8x8,9 mm zabalené do Al/PVC-PE-PVDC blistrov vložené do papierovejskladačkyobsahujúcej20,30,50,60,80, 100a 200filmomobalenýchtabliet.
1000 mg: biele,podlhovastéfilmom obalené tablet sdeliacouryhous rozmermi 19,2 x 10,2 mm zabalené do Al/PVC-PE-PVDC blistrov vložené do papierovejskladačkyobsahujúcej10, 20,30,50,60,100 a 200filmomobalenýchtabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Držiteľrozhodnutiaoregistráciiavýrobca
Držiteľrozhodnutiaoregistrácii:
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvĕzdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika
Výrobca:
-
Remedica Ltd, Limassol Industrial Estate, P.O. Box 51706, CY-3508 Limassol, Cyprus
-
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Fibichova 143, 566 17 Vysoké Mýto, Česká republika
-
Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A., Larisa Industrial Area, Larisa, P.O. Box 3012, GR41004, Grécko
Tento liek je schválený v členských krajinách Európskej Únie pod nasledujúcim názvom:
|
Bulharsko |
TRUND 250 mg/500 mg/750 mg/1000 mg филмиранитаблетки |
|
Česká republika |
TRUND 250 mg/500 mg/750 mg/1000 mg potahované tablety |
|
Holandsko |
TRUND 250 mg/500 mg/750 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten |
|
Maďarsko |
TRUND 250 mg/500 mg/750 mg/1000 mg filmtabletta |
|
Poľsko |
TRUND |
|
Rumunsko |
TRUND 250 mg/500 mg/750 mg/1 000mg comprimate filmate |
|
Slovenská republika |
TRUND 250 mg/500 mg/750 mg/1 000 mg |
Tátopísomnáinformáciaprepoužívateľabolanaposledyaktualizovaná v júni 2014.
Súhrn údajov o lieku
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOVLIEKU
TRUND 250mg
TRUND 500mg
TRUND 750mg
TRUND 1 000mg
filmomobalenétablety
2. KVALITATÍVNEAKVANTITATÍVNEZLOŽENIE
TRUND 250mg filmomobalenétabletyobsahujú250mglevetiracetamu.
TRUND 500mg filmomobalenétabletyobsahujú500mglevetiracetamu
TRUND 750mg filmomobalenétabletyobsahujú750mglevetiracetamu.
TRUND 1 000mg filmomobalenétabletyobsahujú1 000mglevetiracetamu.
Pomocná látka:
TRUND 750mg obsahuje 0,375 mg farbiva oranžová žlť (E110).
Úplný zoznampomocných látok, pozričasť6.1.
3. LIEKOVÁFORMA
Filmomobalenátableta.
250 mg: modré,podlhovasté filmom obalené tablety sdeliacouryhous rozmermi 12,9 x 6,1 mm.
Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.
500 mg: žlté,podlhovastéfilmom obalené tablety sdeliacouryhous rozmermi 16,5 x 7,7 mm.
Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.
750 mg: oranžové,podlhovastéfilmom obalené tablety sdeliacouryhous rozmermi 18,8 x 8,9 mm. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.
1000 mg: biele,podlhovastéfilmom obalené tablety sdeliacouryhous rozmermi 19,2 x 10,2 mm.
Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.
4. KLINICKÉÚDAJE
4.1 Terapeutickéindikácie
TRUND je indikovanýakomonoterapia pri liečbeparciálnychzáchvatovsosekundárnougeneralizácioualebobeznejupacientovodveku16rokovsprávediagnostikovanouepilepsiou.
TRUND je indikovanýakoprídavnáterapia
• priliečbeparciálnychzáchvatovsalebobezsekundárnejgeneralizácieudospelých,detía dojčiat vo veku od 1 mesiacasepilepsiou.
• priliečbemyoklonickýchzáchvatovudospelýcha dospievajúcichodveku12rokovsjuvenilnou myoklonickouepilepsiou.
• priliečbeprimárnychgeneralizovanýchtonicko-klonickýchzáchvatovudospelýcha dospievajúcichodveku12rokov sidiopatickougeneralizovanouepilepsiou.
4.2 Dávkovaniea spôsobpodávania
Dávkovanie
Monoterapiaudospelýchadospievajúcichodveku16rokov
Odporúčanáúvodnádávkaje250mgdvakrát denne, ktorújemožnépo2týždňochzvýšiťnazačiatočnúterapeutickúdávku500 mgdvakrátdenne.Dávkuje možnéďalejzvyšovaťo 250mgdvakrát dennekaždé dvatýždnevzávislostiodklinickejodpovede.Maximálnadávkaje 1500mgdvakrátdenne.
Prídavnáliečbaudospelých(≥18rokov)adospievajúcich(12až17rokov)shmotnosťou50kgalebo vyššou
Začiatočnáterapeutickádávkaje 500mgdvakrátdenne.Stoutodávkoumožnozačaťv prvýdeň
liečby. V závislostiodklinickejodpovedea znášanlivostimožnodennúdávkuzvýšiťaž na1500mgdvakrátdenne. Dávkujemožnézvyšovaťaleboznižovaťo500mgdvakrátdennekaždédvaaž štyritýždne.
Osobitné skupinypacientov
Staršípacienti(65rokovastarší)
Ustaršíchpacientovsozhoršenoufunkciouobličieksaodporúča úpravadávky (pozrinižšie„Poruchafunkcieobličiek“).
Poruchafunkcieobličiek
Dennádávkasamusípodľafunkcieobličiek upraviťindividuálne.
Predospelýchpacientovpoužite nasledovnú tabuľkua dávkuupravte zodpovedajúcimspôsobom.Pripoužitítejtotabuľky pre dávkovanieje potrebnéstanoviťklírenskreatinínu(CLcr)pacientavml/min.U dospelýcha dospievajúcichshmotnosťou 50 kgalebovyššou je možnéCLcrv ml/minstanoviť
zmeraniakreatinínuvsére(mg/dl)pomocounasledovnejrovnice:
[140-vek (roky)]x hmotnosť(kg)
CLcr(ml/min)=-------------------------------------------- (x0,85užien)
72xkreatinínv sére (mg/dl)
CLcrsapotomprepočítapodľanasledujúcehovzorcanaplochupovrchutela (bodysurfacearea,BSA):
Clcr(ml/min)
CLcr(ml/min/1,73m²)=------------------------x1,73
BSApacienta(m²)
Úpravadávkyudospelýcha dospievajúcichpacientovstelesnouhmotnosťou viac ako50kgs poruchoufunkcie obličiek:
|
Skupina |
Klírens kreatinínu (ml/min/1,73 m2) |
Dávkovanie a frekvencia |
|
Normálna |
> 80 |
500 až 1500 mg dvakrát denne |
|
Mierna |
50-79 |
500 až 1000 mg dvakrát denne |
|
Stredne závažná |
30-49 |
250 až 750 mg dvakrát denne |
|
Závažná |
< 30 |
250 až 500 mg dvakrát denne |
|
Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek (1) |
- |
500 až 1 000 mg jedenkrát denne (2) |
(1)Vprvýdeňliečbylevetiracetamomsaodporúčapodaťúvodnúdávku750 mg.
(2) Po dialýzesaodporúčadodatočnádávka 250 až500mg.
Udetísporuchoufunkcieobličiekjepotrebnéupraviťdávkulevetiracetamupodľafunkcieobličiek,pretožeklírenslevetiracetamuzávisíod funkcie obličiek.Totoodporúčaniejezaloženénaštúdiis dospelými pacientmisporuchoufunkcieobličiek.
CLcrvml/min/1,73m²jemožnéodhadnúťzostanovenéhosérovéhokreatinínu(mg/dl)premladých dospievajúcich,detia dojčatáspoužitímnasledujúcehovzorca(Schwartzovvzorec):
Výška(cm)xks
CLcr(ml/min/1,73 m2)=--------------------------------------
Sérový kreatinín (mg/dl)
ks=0,45predonosenédojčatávovekudo1roka; ks=0,55predetimladšieako13rokova dospievajúcedievčatá;ks=0,7predospievajúcich chlapcov
Úpravadávkovaniapredojčatá,detia dospievajúcichpacientovshmotnosťou menejako
50kg s poruchoufunkcie obličiek:
|
Skupina |
Klírens kreatinínu (ml/min/1,73 m2) |
Dávka a frekvencia (1) |
|
|
Dojčatá od 1 do 6 mesiacov |
Dojčatá od 6 do 23 mesiacov, deti a dospievajúci s hmotnosťou do 50 kg |
||
|
Normálna |
> 80 |
7 až 21 mg/kg (0,07 až 0,21 ml/kg) dvakrát denne |
10 až 30 mg/kg (0,1 až 0,3 ml/kg) dvakrát denne |
|
Mierna |
50-79 |
7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) dvakrát denne |
10 až 20 mg/kg (0,1 až 0,2 ml/kg) dvakrát denne |
|
Stredne závažná |
30-49 |
3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až 0,105 ml/kg) dvakrát denne |
5 až 15 mg/kg (0,05 až 0,15 ml/kg) dvakrát denne |
|
Závažná |
< 30 |
3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg) dvakrát denne |
5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg) dvakrát denne |
|
Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek |
-- |
7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) jedenkrát denne (2) (4) |
10 až 20 mg/kg (0,1 až 0,2 ml/kg) jedenkrát denne (3) (5) |
(1)TRUND perorálnyroztoksamápoužívaťpredávkynižšieako250mga prepacientov,ktoríniesúschopní prehĺtaťtablety.
(2)Vprvýdeňliečbylevetiracetamomsaodporúčaúvodnádávka10,5mg/kg(0,105 ml/kg).
(3) V prvýdeňliečbylevetiracetamomsaodporúčaúvodná dávka15mg/kg(0,15ml/kg).
(4)Podialýzesaodporúčadodatočnádávka 3,5 až7mg/kg(0,035až0,07ml/kg).
(5) Po dialýzesaodporúčadodatočnádávka 5 až 10mg/kg(0,05až 0,10 ml/kg).
Poruchafunkciepečene
Upacientovsmiernouaž strednezávažnouporuchoufunkciepečenenieje potrebnážiadna úpravadávky. U pacientovsozávažnouporuchoufunkciepečenemôžeklírenskreatinínupodhodnocovaťinsuficienciuobličiek.Pretosapriklírensekreatinínu<60ml/min/1,73m2odporúčaznížiťdennúudržiavaciudávkuo50%.
Pediatrická populácia
Lekármápredpísaťnajvhodnejšiuliekovúformu,baleniea silupodľaveku,hmotnostia dávky.
Liekováformatablietnieje prispôsobenáprepoužívanieudojčiata detívovekudo6rokov.Levetiracetam perorálnyroztokje uprednostňovanáliekováformaprepoužívaniev tejto skupine pacientov. Okremtohodostupné silytabliet nie sú vhodnéprezačiatok liečbyudetístelesnouhmotnosťou nižšou ako25kg,pre pacientov,ktoríniesúschopní prehĺtaťtabletyaleboprepodávaniedávoknižšíchako250mg.Vovšetkých vyššieuvedenýchprípadochsa má použiť levetiracetamperorálnyroztok.
Monoterapia
Bezpečnosťaúčinnosťlevetiracetamu udetíadospievajúcichvovekudo16rokovakomonoterapia neboli stanovené. Kdispozíciiniesúžiadneúdaje.
Prídavnáliečbapredojčatávoveku6až23mesiacov,deti(2až11rokov)adospievajúcich(12až17rokov) s hmotnosťounižšouako50kg
Levetiracetam perorálnyroztokje uprednostňovanáliekováformaprepoužívanieu dojčiat a detí vo veku do 6 rokov.
Začiatočnáterapeutickádávkaje10mg/kgdvakrát denne.
V závislostiodklinickejodpovedea znášanlivostimožnodávkuzvýšiťaž na30mg/kgdvakrátdenne.Zmenydávkynemajúprekročiťzvýšeniealebozníženieo10mg/kgdvakrátdennekaždédvatýždne.Má sapoužiť najnižšiaúčinná dávka.
Dávkaudetíshmotnosťou50kg alebo vyššoujerovnakáakoudospelých.
Odporúčanédávky predojčatávovekuod6mesiacov,detia dospievajúcich:
|
Hmotnosť |
Začiatočná dávka: 10 mg/kg dvakrát denne |
Maximálna dávka: 30 mg/kg dvakrát denne |
|
6 kg (1) |
60 mg (0,6 ml) dvakrát denne |
180 mg (1,8 ml) dvakrát denne |
|
10 kg (1) |
100 mg (1 ml) dvakrát denne |
300 mg (3 ml) dvakrát denne |
|
15 kg (1) |
150 mg (1,5 ml) dvakrát denne |
450 mg (4,5 ml) dvakrát denne |
|
20 kg (1) |
200 mg (2 ml) dvakrát denne |
600 mg (6 ml) dvakrát denne |
|
25 kg |
250 mg dvakrát denne |
750 mg dvakrát denne |
|
od 50 kg (2) |
500 mg dvakrát denne |
1 500 mg dvakrát denne |
(1) Detishmotnosťou25 kgalebonižšoumajúprednostnezačaťliečbu perorálnym roztokom levetiracetamu 100 mg/ml.
(2) Dávkaudetí a dospievajúcichshmotnosťou50 kgalebovyššouje rovnakáakoudospelých.
Prídavnáliečbapredojčatávoveku1až6mesiacov
Prepoužívanieudojčiatje určená lieková formaperorálny roztok.
Spôsobpodania
Filmomobalenétabletysamusiaužívaťperorálne,prehĺtaťsdostatočnýmmnožstvomtekutinya možnoichužívaťsjedlomalebobezjedla.Dennádávkasapodávavdvochrovnakýchčiastkovýchdávkach.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosťnaliečivo alebo nainéderiváty pyrolidónualebonaktorúkoľvekz pomocných látok.
4.4 Osobitnéupozorneniaaopatreniapripoužívaní
Vysadenie
Aksamusílevetiracetamvysadiť, podľasúčasnejklinickejpraxesaodporúčavysadzovaťhopostupne(napr.u dospelýchadospievajúcichshmotnosťouviacako50kg: znižovanie o500mgdvakrátdenne každédva až štyritýždne,udojčiatstaršíchako6mesiacov,detía dospievajúcichshmotnosťoudo 50 kg: nemá zníženie dávkyprekročiťpokles10mg/kgdvakrátdennekaždédvatýždne;udojčiat(mladších ako6mesiacov):nemá zníženie dávkyprekročiťpokles7mg/kgdvakrátdennekaždé dva týždne).
Renálna insuficiencia
PodávanieLevetiracetamupacientomsporuchoufunkcieobličieksi môževyžadovaťúpravudávky.Upacientovsozávažnouporuchoufunkciepečenesapredstanovenímdávkyodporúčaposúdiťfunkciuobličiek (pozričasť 4.2).
Samovražda
Upacientovliečenýchantiepileptikami(vrátanelevetiracetamu)bolihlásenéprípadysamovraždy,pokusovo samovraždu,samovražednýchmyšlienokasprávania.Meta-analýzarandomizovaných,placebomkontrolovanýchštúdiísantiepileptikamipreukázalamalézvýšenierizikasamovražednýchmyšlienok a správania. Mechanizmusvznikutohtorizikanieje známy.
Ztohtodôvodusamajúupacientovsledovaťpríznakydepresiea/alebosamovražedných myšlienoka správania amása zvážiťvhodnáliečba.Pacientom(aichopatrovateľom)samáodporučiť,abyvprípadevýskytupríznakovdepresiea/alebosamovražednýchmyšlienokalebosprávania,okamžitevyhľadalilekárskupomoc.
Pediatrická populácia
Liekováformatablietnieje prispôsobenáprepoužívanieudojčiata detívovekudo6rokov.
Dostupné údajeudetínenaznačilivplyvnarasta pubertu.Avšakdlhodobéúčinky u detínaschopnosť učiťsa,inteligenciu,rast,endokrinnúfunkciu,pubertua plodnosťsúnaďalejneznáme.
Bezpečnosťaúčinnosťlevetiracetamusanehodnotila dôkladne udojčiatsepilepsioumladšíchako
1rok.Len35dojčiatmladšíchako1roksparciálnymizáchvatmiboloexponovanýchvklinickýchštúdiách,z nichlen13bolomladšíchako6mesiacov.
TRUND 750 mg filmom obalené tablety obsahujú oranžovú žlť (E110), ktorá môže spôsobiť alergickú reakciu.
4.5 Liekovéainéinterakcie
Antiepileptiká
Predmarketingovéúdajezklinickýchštúdiívykonanýchnadospelýchukazujú,že levetiracetamnemalvplyv na sérové koncentrácieužpodávanýchantiepileptík(fenytoín,karbamazepín,kyselinavalproová,fenobarbital,lamotrigín,gabapentína primidon)a že tieto antiepileptikáneovplyvnilifarmakokinetikulevetiracetamu.
Rovnakoakoudospelých,aniudetskýchpacientovužívajúcichaždo60 mg/kg/deňlevetiracetamunie je žiadnydôkazklinickyvýznamnýchliekovýchinterakcií.
Retrospektívnehodnoteniefarmakokinetickýchinterakciíudetía dospievajúcichsepilepsiou(4až
17rokov)potvrdilo,žeprídavnáliečbasperorálnepodávaným levetiracetamom neovplyvnilasérové koncentrácievrovnovážnomstavesúbežnepodávanéhokarbamazepínua valproátu.Avšakúdajenaznačujúo 20%vyššíklírenslevetiracetamuudetíužívajúcichenzýmyindukujúceantiepileptiká.Úprava dávkysa nevyžaduje.
Probenecid
Zistilosa,žeprobenecid(500mgštyrikrátdenne),blokátorrenálnejtubulárnejsekrécie,inhibujerenálnyklírens primárnehometabolitu,nievšaklevetiracetamu.Koncentráciauvedenéhometabolituvšakzostávanízka.Možno očakávať,že ostatnéliekyvylučované aktívnoutubulárnou sekréciou bytiežmohliznižovaťrenálnyklírens metabolitu.Účinoklevetiracetamunaprobenecidsanezisťovala účinoklevetiracetamunaďalšieaktívne vylučovanélieky,napr.NSAID,sulfónamidya metotrexátniejeznámy.
Perorálne kontraceptívaa inéfarmakokinetickéinterakcie
Levetiracetamvdávke1000mgdennenemalvplyvnafarmakokinetikuperorálnychkontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel);endokrinnéparametre(luteinizačnýhormóna progesterón)sanezmenili.Levetiracetamvdávke2000mgdenne nemal vplyvnafarmakokinetikudigoxínu a warfarínu;protrombínovéčasysanezmenili.Súbežnépodávaniesdigoxínom,perorálnymi kontraceptívami a warfarínomneovplyvnilofarmakokinetikulevetiracetamu.
Antacidá
Niesúkdispozíciížiadneúdajeovplyveantacídnavstrebávanielevetiracetamu.
Jedlo a alkohol
Jedloneovplyvnilorozsahvstrebávanialevetiracetamu,ale rýchlosťvstrebávaniasamierneznížila.
Niesúk dispozíciížiadneúdajeointerakciilevetiracetamusalkoholom.
4.6 Fertilita,graviditaalaktácia
Gravidita
Niesúkdispozíciidostatočnéúdajeopoužitílevetiracetamuugravidnýchžien.Štúdienazvieratáchpreukázalireprodukčnútoxicitu (pozri časť5.3).Niejeznámepotenciálnerizikouľudí.
TRUND saneodporúčaužívať počasgravidityani užienvofertilnomveku,ktorénepoužívajúantikoncepciu,pokiaľ to nie jednoznačnenevyhnutné.
Rovnakoakouinýchantiepileptík,fyziologickézmenypočasgraviditymôžuovplyvniťkoncentráciu levetiracetamu.Počasgraviditybolpozorovanýpoklesplazmatickejkoncentrácie levetiracetamu.Tento poklesje výraznejší počas tretieho trimestra(do60%východiskovejhodnoty koncentrácie pred graviditou).Pregravidnúženuliečenúlevetiracetamomsamázabezpečiťadekvátnyklinickýmanažment.Vysadenie antiepileptickej liečbymôževiesťkexacerbáciiochorenia,ktorémôžepoškodiťmatkuaplod.
Laktácia
Levetiracetamsavylučujedomaterskéhomlieka.Dojčeniesapretoneodporúča.Avšak,vprípade,že je liečba levetiracetamompotrebnápočasdojčenia,pomerprínosu/rizikaliečbyby sa maluvážiťvzhľadomk významudojčenia.
Fertilita
Vštúdiáchuzvieratsanezistilžiadnyvplyvnafertilitu(pozričasť5.3).Niesúkdispozíciižiadneklinickéúdaje,nieje známepotenciálnerizikouľudí.
4.7 Ovplyvnenieschopnostiviesťvozidláa obsluhovaťstroje
Neuskutočnilisažiadneštúdieoúčinkoch na schopnosťviesťvozidláa obsluhovaťstroje.
Vzhľadomnamožnúrozdielnuindividuálnucitlivosťniektorípacientimôžunajmänazačiatkuliečby alebopo zvýšenídávkypociťovaťospalosťaleboinésymptómyvsúvislostiscentrálnymnervovýmsystémom. Preto sau týchtopacientovodporúčaopatrnosťprivykonávaní náročných aktivít,napr.privedení vozidielalebopriobsluhestrojov.Pacientomsaneodporúčaviesťvozidláaniobsluhovaťstroje, kýmsanestanoví,že ich schopnosťvykonávaťtakétočinnostiniejeovplyvnená.
4.8 Nežiaduceúčinky
Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Profil nežiaducich udalostí uvedený nižšie vychádza z analýzy združených, placebom kontrolovaných
klinických skúšaní so všetkými skúmanými indikáciami s celkovým počtom 3 416 pacientov liečených
levetiracetamom. Tieto údaje sú doplnené o používanie levetiracetamu v zodpovedajúcom
nezaslepenom predĺžení štúdií rovnako, ako zo sledovania po uvedení lieku na trh. Najčastejšie hlásené
nežiaduce reakcie boli nazofaryngitída, somnolencia, bolesť hlavy, únava a závrat. Profil bezpečnosti
levetiracetamu je celkovo podobný vo všetkých vekových skupinách (dospelí a pediatrickí pacienti) a vo všetkých schválených epileptických indikáciách.
Zoznamnežiaducichreakcií zoradených do tabuľky
Nežiaducereakciehlásenévklinickýchštúdiách(udospelých,dospievajúcich,detía dojčiat
>1mesiac)a z postmarketingovýchskúsenostísúuvedenévnasledujúcejtabuľkepodľatriedorgánových systémova podľafrekvencie. Frekvenciasa definujenasledovne:veľmičasté (≥1/10);časté(≥ 1/100 až < 1/10);menejčasté (≥ 1/1000až<1/100);zriedkavé(≥1/10000až <1/1000);veľmizriedkavé(<1/10000)
|
TOS MedRA |
Kategória frekvencie |
|||
|
Veľmi časté |
Časté |
Menej časté |
Zriedkavé |
|
|
Infekcie a nákazy |
Nazofaryngitída |
|
|
Infekcia |
|
Poruchy krvi a lymfatického systému |
|
|
Trombocytopénia, leukopénia(1) |
Pancytopénia(1,2), neutropénia(1) |
|
Poruchy imunitného systému |
|
|
|
Liekové reakcie s eozinofíliou a systémovými syndrómami (DRESS) |
|
Poruchy metabolizmu a výživy |
|
Anorexia |
Zníženie hmotnosti(1), zvýšenie hmotnosti |
Hyponatriémia |
|
Psychické poruchy |
|
Depresia, nepriateľstvo/ agresia, úzkosť(1), nespavosť, nervozita/ podráždenosť |
Pokus o samovraždu(1), myšlienky na samovraždu(1), psychotická porucha(1), abnormálne správanie(1), halucinácia(1), hnev(1), stav zmätenosti(1), záchvat paniky, citová labilita/zmeny nálady, agitácia |
Dokonaná samovražda(1), porucha osobnosti, nezvyčajné myslenie |
|
Poruchy nervového systému |
Somnolencia, bolesť hlavy |
Kŕče, porucha rovnováhy, závrat, letargia, tremor |
Amnézia, porucha pamäti, nezvyčajná koordinácia/ ataxia, parestézia(1), porucha pozornosti |
Choreoatetóza(1), dyskinézia(1), hyperkinézia |
|
Poruchy oka |
|
|
Diplopia, rozmazané videnie |
|
|
Poruchy ucha a labyrintu |
|
Vertigo |
|
|
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínia |
|
Kašeľ |
|
|
|
Poruchy gastrointestinálného traktu |
|
Bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, vracanie, nevoľnosť |
|
Pankreatitída(1) |
|
Poruchy pečene a žlčových ciest |
|
|
Abnormálne testy pečeňovej funkcie(1) |
Zlyhanie pečene(1), hepatitída(1) |
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|
Vyrážka |
Alopécia(1), ekzém, pruritus |
Toxická epidermálna nekrolýza(1), Stevens-Johnson syndróm(1), multiformný erytém(1) |
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|
|
Svalová slabosť, myalgia |
|
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|
Asténia/ únava |
|
|
|
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu |
|
|
Úraz |
|
|
(1) Nežiaduce reakcie pridané počas skúseností po uvedení na trh. (2) V niektorých prípadoch bola identifikovaná supresia kostnej drene. |
||||
Popis vybraných nežiaducichreakcií
Rizikoanorexieje vyššie pri súbežnom podaní topiramátus levetiracetamom.
Vniekoľkýchprípadochalopéciesapovysadenílevetiracetamupozorovalaúpravastavu. V niektorých prípadoch pancytopénie bol identifikovaný útlm kostnej drene.
Pediatrická populácia
U pacientov vo veku 1 mesiac až do 4 rokov bolo levetiracetamom v placebom kontrolovaných a nezaslepených predĺženiach štúdií celkovo liečených 190 pacientov. Šesťdesiat (60) pacientov sa liečilo levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U pacientov vo veku 4-16 rokov bolo celkovo 645 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách a nezaslepenom predĺžení štúdií, z ktorých 233 pacientov sa liečilo levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U oboch týchto pediatrických vekových rozmedzí boli tieto údaje doplnené o skúsenosti s používaním levetiracetamu po uvedení lieku na trh.
Profil nežiaducich udalostí levetiracetamu je celkovo podobný vo vekových skupinách
a v schválených epileptických indikáciách. Výsledky bezpečnosti u detských a dospievajúcich
pacientov v placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa zhodovali s profilom bezpečnosti
levetiracetamu u dospelých s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré
boli častejšie u detí ako u dospelých. U detí a dospievajúcich vo veku 4 až 16 rokov bolo vracanie
(veľmi časté, 11,2 %), agitácia (časté, 3,4 %), kolísanie nálady (časté, 2,1 %), afektová labilita (časté,
1,7 %), agresivita (časté, 8,2 %), abnormálne správanie (časté, 5,6 %) a letargia (časté, 3,9 %) hlásené
častejšie ako u iných vekových skupinách alebo v celkovom profile bezpečnosti. U novorodencov a u detí vo veku od 1 mesiaca do 4 rokov bolo podráždenie (veľmi časté, 11,7%) a nezvyčajná koordinácia (časté, 3,3%) hlásené častejšie ako u iných vekových skupinách alebo v celkovom profile bezpečnosti.
Dvojitozaslepená,placebomkontrolovanápediatrickáštúdiabezpečnostisnon-inferiórnymdizajnomhodnotilakognitívnea neuropsychologickéúčinkylevetiracetamuudetívoveku4až 16rokovsparciálnymizáchvatmi.Bolo konštatované,že levetiracetamsaneodlišoval(nebolinferiórny)odplaceba,pokiaľide ozmenuodvýchodiskovéhostavuvskóreLeiter-Rnapozornosťa pamäť,zloženomskórekhodnoteniupamäti(Leiter-RAttentionandMemory,MemoryScreenCompositescore)upopuláciesplňujúcejprotokolštúdie.Výsledkytýkajúce sa behaviorálnehoa emočnéhofungovanianaznačovaliu pacientovliečených levetiracetamom zhoršenie,pokiaľideoagresívnesprávanie,čo bolomeranéštandardizovanýma systematickýmspôsoboms použitímoverenéhonástroja(CBCL-AchenbachChild BehaviorChecklist;Achenbachovkontrolnýzoznamsprávaniadetí).
Avšak,ujedincov,ktoríužívali levetiracetamvdlhodobejnezaslepenejnáslednejštúdii,nedošlov priemerekzhoršeniubehaviorálnehoa emočného fungovania;obzvlášťmieryagresívnehosprávanianeboli horšieoprotivýchodiskovémustavu.
4.9 Predávkovanie
Symptómy
Popredávkovaniachlevetiracetamom sapozorovalasomnolencia, nepokoj,agresia,zníženýstupeňvedomia,depresia dýchaniaa kóma.
Liečbapredávkovania
Poakútnompredávkovanímožnovyprázdniťžalúdokvýplachomžalúdkaalebovyvolanímvracania.Neexistuje žiadnešpecifickéantidotumlevetiracetamu.Liečbapredávkovaniamábyťsymptomatickáamôžezahŕňať hemodialýzu.Účinnosťvylučovanialevetiracetamudialýzouje60%a primárnehometabolitu74%.
5. FARMAKOLOGICKÉVLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamickévlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, inéantiepileptiká,ATCkód:N03AX14.
Liečivolevetiracetamje pyrolidónovýderivát(S-enantiomérα-etyl-2-oxo-1-pyrolidínacetamid),chemickynesúvisiacisliečivami v súčasnýchantiepileptikách.
Mechanizmusúčinku
Mechanizmusúčinkulevetiracetamuneboldoposiaľcelkomobjasnený,zdásavšak,že je odlišnýodúčinkov ostatných vsúčasnostipoužívaných antiepileptík.Pokusyinvitroa invivonapovedajú,že levetiracetam neovplyvňujeanizákladnécharakteristikybuniekaninormálnyprenosnervovýchvzruchov.
Invitroštúdieukazujú,že levetiracetamovplyvňujehladinuCa2+v neurónochčiastočnou inhibíciou kalciových kanálov typuNazníženímuvoľňovaniaCa2+z intracelulárnychzásobvneurónoch.
Levetiracetam naviacčiastočneantagonizujezníženieaktivityGABA-a glycínovýchkanálov
spôsobenézinkoma ß-karbolínmi.Okremtohosalevetiracetampodľa invitroštúdiíviaženašpecifickéväzbovémiestov mozgovomtkanivehlodavcov.Špecifickýmväzbovýmmiestomjesynaptickývezikulárnyproteín 2A, ktorýje považovanýza súčasť procesov fúziea exocytózyvezikúlsneurotransmitermi.Levetiracetama jehoanalógymajúrôznuafinitukväzbenasynaptickývezikulárnyproteín2A,ktorákorelujesichpotenciálomk zábranevznikuzáchvatovvaudiogénnychmodeloch u myší.Uvedenýnáleznapovedá,že interakciamedzilevetiracetamoma synaptickýmvezikulárnym proteínom 2Abymohlaprispievaťkantiepileptickémumechanizmuúčinku lieku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetamposkytujeochranupredzáchvatmivoveľkompočtezvieracíchmodelovparciálnycha primárne generalizovanýchzáchvatovbeztoho,že by mal pro-konvulzívny účinok. Primárnymetabolitje neaktívny.
Účinokpriparciálnej i generalizovanejepilepsii(epileptiformnývýboj /fotoparoxyzmálnaodpoveď)u človeka potvrdilširokéspektrumstanovenéhofarmakologickéhoprofilulevetiracetamu.
Klinická účinnosťa bezpečnosť
Prídavnáterapiana liečbuparciálnychzáchvatovsalebobezsekundárnejgeneralizácieudospelých, dospievajúcich,detíadojčiatvovekuod1mesiacasepilepsiou.
Udospelýchsaúčinnosťlevetiracetamudokázalav3dvojito-zaslepenýchplacebomkontrolovanýchštúdiáchpri1000 mg,2000mgalebo3000 mg/deňpodávaných v 2rozdelenýchdávkachsdĺžkouliečby do18 týždňov.Vsumárnejanalýzebolopercentopacientov,ktorídosiahli50%alebovýznamnejšie zníženie frekvencieparciálnychzáchvatovnatýždeňv porovnanísvýchodiskovýmstavompristabilnejdávke(12/14týždňov), 27,7%,31,6%a41,3%upacientovs1000,2000 alebo 3000mglevetiracetamua12,6%upacientovsplacebom.
Pediatrická populácia
Upediatrickýchpacientov(vek4až 16rokov)saúčinnosťlevetiracetamustanovilavdvojito-zaslepenejplacebomkontrolovanejštúdii,doktorejbolozaradených198pacientova malodĺžkuliečby 14 týždňov.V tejtoštúdiipacientiužívalilevetiracetamvofixnejdávke60mg/kg/deň(sdávkovanímdvakrátdenne).
44,6%pacientovliečenýchlevetiracetamoma 19,6%pacientovsplacebommalo50%alebo významnejšie zníženie frekvencieparciálnychzáchvatovza týždeňv porovnanísvýchodiskovýmstavom.Pridlhodobompokračovanív liečbe11,4%pacientovnemalozáchvatyminimálne 6 mesiacova 7,2%nemalozáchvatminimálne1rok.
Udetí(voveku1mesiacaž4roky)bolastanovenáúčinnosťlevetiracetamuvdvojitozaslepenej,placebomkontrolovanejštúdii,ktorázahrňovala116pacientova liečbatrvala5dní.Vtejtoštúdiidostávalipacientidennúdávku20mg/kg,25mg/kg,40 mg/kgalebo50mg/kgperorálnehoroztoku na základetitračného rozpisu podľaveku.Vtejtoštúdiibolapoužitádávka20mg/kg/deňtitrovanána 40 mg/kg/deňpredojčatávovekujedenmesiacaž 6mesiacov,a dávka25mg/kg/deňtitrovanána 50 mg/kg/deňpredetivoveku6mesiacovaž4roky.Celkovádennádávkabolapodávanádvakrátdenne.
Primárnymukazovateľomúčinnosti bola mieraodpovedenaliečbu(percentopacientovs≥50 % poklesompriemernejdennejfrekvencieparciálnychzáchvatovodvýchodiskovéhostavu),ktorábolahodnotená zaslepene centrálnymhodnotiteľomspoužitím48-hodinovéhovideoEEGzáznamu.Analýza účinnosti pozostávalazo 109pacientov, ktorímalinajmenej24hodínvideo EEG záznamu v obidvochobdobiach,východiskovom aj testovacom.43,6%pacientovliečenýchlevetiracetamoma 19,6%pacientovliečenýchplacebombolipovažovaní za respondentov.Výsledkysazhodujúnapriečvekovýmiskupinami.Pridlhodobompokračovanívliečbe8,6%pacientovnemalo záchvaty minimálne6mesiacova 7,8 %bolobezzáchvatovminimálne1rok.
Monoterapianaliečbuparciálnychzáchvatovsalebobezsekundárnejgeneralizácieupacientovodveku 16rokovsnovodiagnostikovanouepilepsiou.
Účinnosťlevetiracetamuvmonoterapii bola preukázanávdvojitozaslepenejparalelnejskupine„non- inferiority“ v porovnanískarbamazepínomsriadenýmuvoľňovaním(CR)u 576pacientovvo veku 16 rokovalebostaršíchsnovoalebonedávnodiagnostikovanouepilepsiou. U pacientov sa mohlivyskytovaťlen nevyprovokovanéparciálnezáchvatyalebogeneralizovanétonicko-klonickézáchvaty.Pacientibolirandomizovanínaliečbu karbamazepínomCR 400–1200mg/deňalebolevetiracetamom 1000 - 3000mg/deň,dĺžkaliečbybolado121 týždňovvzávislostiodreakcie.Šesťmesačnéobdobiebez výskytuzáchvatovsadosiahlou73,0%pacientovliečenýchlevetiracetamoma 72,8%pacientovliečených karbamazepínomCR;upravenáabsolútnadiferenciamedzi liečbami bola 0,2%(95%CI:-7,88,2).Viac ako polovicajedincovnemalazáchvaty 12mesiacov(56,6%jedincovslevetiracetamoma 58,5%skarbamazepínomCR).
Vštúdiiodrážajúcejklinickúpraxbolomožnéuobmedzenéhopočtupacientov,ktoríreagovalinaprídavnú liečbulevetiracetamom(36dospelých pacientovzo69),vysadiťsúbežnúantiepileptickúliečbu.
Prídavnáterapiana liečbumyoklonickýchzáchvatovudospelýchadospievajúcichodveku12rokovs juvenilnoumyoklonickouepilepsiou.
Účinnosťlevetiracetamubolapreukázanávdvojitozaslepenejplacebomkontrolovanejštúdiis trvaním16 týždňovupacientovvo veku12rokovastarších,ktorítrpelinaidiopatickúgeneralizovanúepilepsiusmyoklonickýmizáchvatmisrôznymisyndrómami.Väčšinapacientovmalavýskytjuvenilnejmyoklonickejepilepsie.
Vtejto štúdiiboladávkalevetiracetamu3000mg/deňpodávanáv2rozdelenýchdávkach. 58,3%pacientovliečenýchlevetiracetamoma 23,3%pacientovsplacebommalominimálne50%zníženiedennýchmyoklonickýchzáchvatovnatýždeň.Pridlhodobompokračovanív liečbe 28,6%pacientovnemalomyoklonickézáchvatyminimálne6mesiacova21,0%nemalomyoklonickézáchvatyminimálne1rok.
Prídavnáterapiana liečbuprimárnychgeneralizovanýchtonicko-klonickýchzáchvatovudospelýcha dospievajúcichodveku12rokovsidiopatickougeneralizovanouepilepsiou.
Účinnosťlevetiracetamubolapreukázanáv24-týždňovejdvojitozaslepenejplacebomkontrolovanejštúdii, doktorejbolizaradenídospelí,dospievajúci a obmedzenýpočetdetí,ktorítrpelinaidiopatickúgeneralizovanúepilepsiusprimárnymi generalizovanýmitonicko-klonickými(PGTC)záchvatmi s rôznymisyndrómami(juvenilnámyoklonickáepilepsia,juvenilnáabsenciaepilepsie,absenciaepilepsiev detstvealeboepilepsiasGrandMalzáchvatmipriprebudení).Vtejtoštúdiiboladávkalevetiracetamu3000 mg/deňpredospelýcha dospievajúcichalebo60mg/kg/deňpredetipodávaná v 2rozdelenýchdávkach.
72,2%pacientovliečenýchlevetiracetamoma 45,2%pacientovsplacebommalo50%alebovýznamnejšiezníženiefrekvenciePGTCzáchvatovnatýždeň.Pridlhodobompokračovanív liečbe 47,4 %pacientovnemalotonicko-klonickézáchvatyminimálne6mesiacova 31,5%nemalotonicko-klonickézáchvatyminimálne1rok.
5.2 Farmakokinetickévlastnosti
Levetiracetamje vysokorozpustnálátkasvysokouschopnosťouprieniku.Farmakokinetickýprofilje lineárnyprinízkej intra-i interindividuálnejvariabilite.Priopakovanompodávanísanemeníklírens.Nie súžiadnedôkazyoakejkoľvekpríslušnejvariabilitemedzipohlaviami,rasamialebocirkadiálnejvariabilite.Farmakokinetickýprofilzdravýchdobrovoľníkova pacientovsepilepsiouje porovnateľný.
Vzhľadomnaúplnéa lineárnevstrebávaniemožnopredvídaťplazmatickéhladinyz perorálnejdávky levetiracetamu,vyjadrenejvmg/kgtelesnejhmotnosti.Plazmatickéhladinylevetiracetamutedanieje potrebnémonitorovať.
Bolapreukázanávýznamnákoreláciamedzikoncentráciamivslinácha vplazmeudospelýcha detí
(pomerkoncentráciívslinách/vplazmesapohybujevrozmedzíod1do1,7preperorálnutabletua 4hodinypodávkepreperorálnyroztok).
Dospelí a dospievajúci
Absorpcia
Levetiracetamsapoperorálnompodanírýchloabsorbuje.Absolútnabiologickádostupnosťpo perorálnomužitísablížiku100%.
Maximálneplazmatickékoncentrácie(Cmax)sadosiahnu1,3hodinypopodanídávky.
Rovnovážnystav
sa dosiahnepodvochdňochpridávkovacomrežimedvakrátdenne.
Maximálnekoncentrácie(Cmax)súzvyčajne31µg/ml po jednorazovejdávke1000 mga43µg/ml po opakovanej dávke1000mgdvakrátdenne.
Rozsahvstrebávanianezávisíoddávkya nieje ovplyvnenýpodanímjedla.
Distribúcia
Niesúdostupnéžiadneúdajeodistribúciivtkaniváchľudí.
Levetiracetama anijehoprimárnymetabolitsavovýznamnejmiereneviažunabielkovinyvplazme
(<10%). Distribučný objemlevetiracetamujepribližne0,5až0,7l/kg,čojehodnotablízkacelkovémuobjemuvodyvorganizme.
Biotransformácia
Levetiracetamsauľudíextenzívnenemetabolizuje.Hlavnoumetabolickoucestou(24%dávky)je enzýmová hydrolýza acetamidovejskupiny.Izoenzýmypečeňovéhocytochrómu P450nepodporujúvznik primárneho metabolituucbL057.Hydrolýzaacetamidovejskupinysameralavoveľkompočtetkanívvrátanekrviniek. MetabolitucbL057je farmakologickyneúčinný.
Stanovilisatiež dva menejvýznamnémetabolity.Jedensazískalhydroxylácioupyrolidónového
kruhu(1,6 % dávky)adruhý otvorenímpyrolidónového kruhu(0,9%dávky).Ďalšieneidentifikovanézložkypredstavovaliiba0,6%dávky.
Invivosanezistilažiadnaenantiomerováinterkonverzialevetiracetamuani jehoprimárnéhometabolitu.
Invitrosazistilo,že levetiracetama jehoprimárny metabolit neinhibujúhlavnéizoformyľudskéhopečeňového cytochrómuP450(CYP3A4,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1a1A2),aktivituglukuronylovýchtransferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovejhydroxylázy.Okremtoholevetiracetamneovplyvňujein vitroglukuronidáciukyselinyvalproovej.
VkultúrachľudskýchhepatocytovmallevetiracetamminimálnyalebožiadnyúčinoknaCYP1A2,SULT1E1 aleboUGT1A1.LevetiracetamspôsobovalmiernuindukciuCYP2B6a CYP3A4.Invitro ainvivoúdajeointerakciisperorálnymikontraceptívami,digoxínoma warfarínomukazujú,že invivo sa neočakávažiadnavýznamnáindukciaenzýmov.Pretoje interakcialevetiracetamusinýmiliečivamialebonaopak nepravdepodobná.
Eliminácia
Plazmatickýpolčasudospelýchbol7±1hodinaa nelíšilsaanipodľadávky,spôsobu podaniaanipri opakovanom podávaní. Priemernýcelkovýsystémový klírens bol0,96 ml/min/kg.
Hlavnoucestouvylučovaniabolmoč,ktorýmsavylučovalopriemerne95%dávky(približne93%
dávkysavylúčilodo48hodín).Stolicousavylúčilolen0,3%dávky.
Kumulatívnevylučovanielevetiracetamumočompočasprvých48hodíndosiahlo66%dávky;vprípade jehoprimárneho metabolitu24%dávky.
Renálnyklírenslevetiracetamuje 0,6ml/min/kga preucbL057je 4,2ml/min/kg,čoukazuje,že levetiracetam sa vylučujeglomerulárnoufiltráciousnáslednoutubulárnoureabsorpcioua že primárnymetabolitsaokremglomerulárnejfiltrácievylučujeaj aktívnoutubulárnousekréciou.
Vylučovanielevetiracetamukorelujesklírensomkreatinínu.
Starší pacienti
Ustaršíchpacientovje polčaspredĺženýpribližneo40 % (10až 11hodín).Súvisítosozníženímfunkcieobličiekutejto populácie (pozri časť4.2).
Porucha funkcie obličiek
Zdanlivýsystémovýklírenslevetiracetamua jehoprimárneho metabolitukorelujesklírensomkreatinínu.Pretosaodporúčaupraviťudržiavaciu dennú dávkulevetiracetamupodľaklírensukreatinínuupacientovsostredne závažnoua závažnouporuchoufunkcieobličiek(pozričasť 4.2).
Uanurickýchdospelýchjedincovsterminálnymštádiomzlyhaniaobličiekbolpolčasmedzidialýzamipribližne25hodín a počasdialýzypribližne3,1hodiny.
Frakčnévylučovanielevetiracetamupočastypickej 4-hodinovej dialýzytvorilo51%.
Porucha funkcie pečene
Uosôbsmiernoua strednezávažnouporuchoufunkcie pečenenedochádzalokžiadnejvýznamnejzmene klírensulevetiracetamu.Uväčšinyosôbsozávažnouporuchoufunkciepečenebolklírenslevetiracetamuzníženýo vyše50%vdôsledkusprievodnejporuchyfunkcieobličiek(pozričasť4.2).
Deti a dospievajúci
Deti (4 až 12 rokov)
Popodaníjednorazovej perorálnej dávky(20mg/kg)deťomsepilepsiou(6-12rokov)bolpolčas levetiracetamu6hodín.Zdanlivýsystémovýklírensbolpribližneo 30%vyššínežudospelýchs epilepsiou.
Popodaní opakovaných perorálnychdávok(20až60mg/kg/deň)deťomsepilepsiou(4až 12rokov) salevetiracetamrýchloabsorboval.Maximálnaplazmatickákoncentráciasapozorovala0,5až 1hodinupopodaní. Pozorovalosalineárnea dávkovoúmernézvýšeniemaximálnychplazmatických koncentrácií a plochypodkrivkou.Eliminačnýpolčasbolpribližne5hodín.Zdanlivýtelesnýklírensbol1,1ml/min/kg.
Dojčatá a deti(1 mesiacaž 4 roky)
Pojednorazovompodanídávky (20 mg/kg)100mg/mlperorálnehoroztokudeťomsepilepsiou(1mesiac až 4 roky)salevetiracetamrýchloabsorbovalamaximálneplazmatickékoncentráciesapozorovalipribližne1 hodinupopodaní.Farmakokinetickévýsledkyukazujúkratšíeliminačnýpolčas(5,3 hodiny)akoudospelých(7,2 hodiny)a rýchlejší zdanlivý telesnýklírens(1,5 ml/min/kg)ako udospelých(0,96 ml/min/kg).
Vpopulačnejfarmakokinetickejanalýzeuskutočnenejupacientovvovekuod1mesiacado16rokovtelesná hmotnosťvýznamnekorelovalasozdanlivýmklírensom(klírenssazvyšovalsozvýšenímtelesnejhmotnosti)a sozdanlivýmdistribučnýmobjemom.Naobidvaparametremalvplyvajvek.Tentoefektbolzvýraznenýu mladších dojčiata ustupovalsozvyšujúcimsavekom,pričomokolo 4. rokuvekusastal zanedbateľným.
Vobochfarmakokinetickýchanalýzachpopuláciedošlokasi20%zvýšeniuzdanlivéhoklírensu levetiracetamu,keďbollevetiracetampodávanýspolusantiepileptikami,ktoréindukujúenzýmy.
5.3 Predklinickéúdajeobezpečnosti
Predklinickéúdajezískanénazákladeobvyklýchfarmakologickýchštúdiíbezpečnosti,genotoxicity, karcinogenicity neodhaliližiadneosobitnérizikopreľudí.
Nežiaduceúčinky nepozorovanévklinickýchštúdiách,ale zistené upotkanov,a vmenšomrozsahuumyší, pri expozíciivpodobnýchhladinách ako boliexpozičnéhladiny u človeka a s potenciálnymvýznamomprepoužitievklinickejpraxi,bolipečeňovézmenynaznačujúceadaptívnuodpoveď,akoje zvýšenáhmotnosťacentrilobulárnahypertrofia,infiltrácia tuku a zvýšené pečeňovéenzýmyvplazme.
Upotkanovsanepozorovaližiadnenežiaduceúčinky na fertilitualeboreprodukčnúvýkonnosťsamcov alebo samičiekpridávkachaždo1800 mg/kg/deň(6-násobokmaximálnejdennejdávkyodporúčanej pre ľudí prepočítanejna mg/m2aleboexpozíciu)urodičova generácieF1.
Boliuskutočnenédveštúdieembryo-fetálneho vývoja(EFVštúdie)upotkanovsdávkami400,1200a 3600mg/kg/deň.Pridávke3600mg/kg/deňdošlolenvjednejz týchtodvochEFVštúdií
knepatrnémuzníženiufetálnejhmotnosti,spojenémushraničnýmnárastompočtu kostnýchzmien/menšíchanomálií.Nedošlokžiadnemuovplyvneniumortalityembryíanikzvýšeniuvýskytumalformácií.NOAEL (hladinabezpozorovanýchnežiaducichúčinkov) bola 3600 mg/kg/deňpre gravidnésamicepotkanov(12násobokmaximálnejdennejdávkyodporúčanejpreľudíprepočítanejna mg/m2 plochypovrchutela)a 1200mg/kg/deňpreplody.
Boliuskutočnenéštyrištúdieembryo-fetálneho vývojaukrálikovsdávkami200,600,800,1200a
1800mg/kg/deň.Dávka1800 mg/kg/deňviedlakznačnejtoxiciteusamíc-matieka kzníženiufetálnejhmotnosti,spojenémusozvýšenýmvýskytomplodovskardiovaskulárnymi/kostrovýmianomáliami.NOAEL bola<200mg/kg/deňpresamice-matkya 200mg/kg/deňpreplody(rovnajúcasamaximálnejdennejdávke odporúčanejpreľudí prepočítanejnamg/m2plochy povrchutela).
Štúdiaperinatálnehoa postnatálnehovývojabolarealizovanáupotkanovsdávkamilevetiracetamu
70,350 a 1800 mg/kg/deň.NOAELbola≥1800mg/kg/deňpresamiceF0,rovnakoakopreprežitie,rast a vývojmláďatF1aždoodstavenia (6 násobokmaximálnejdennejdávkyodporúčanejpreľudíprepočítanej na mg/m2plochy povrchutela).
Štúdiesnovorodencamiamláďatamiupotkanovapsovnepreukázaližiadnenežiaduceúčinkypri štandardnýchkoncovýchukazovateľochvývojaa dozrievaniavdávkachaž do1800mg/kg/deň(6až 17násobokmaximálnejdennejdávkyodporúčanejpreľudíprepočítanejnamg/m2plochy povrchutela).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznampomocnýchlátok
Jadro:
Sodnásoľkroskarmelózy (typ B)
Povidón K30
Koloidnýbezvodýoxidkremičitý
Magnéziumstearát
Filmovávrstva250 mg:
Hypromelóza
Makrogol/PEG 400
Oxid titaničitý(E171)
Čistený mastenec
Indigokarmínovýhliníkovýlak(E132)
Filmovávrstva500 mg:
Hypromelóza
Makrogol/PEG 400
Oxid titaničitý(E171)
Čistený mastenec
Žltý oxid železa(E172)
Filmovávrstva750 mg:
Hypromelóza
Makrogol/PEG 400
Oxid titaničitý(E171)
Čistený mastenec
Žlť oranžová (E110)
Červený oxid železa(E172)
Filmovávrstva1 000 mg:
Hypromelóza
Makrogol/PEG 400
Oxid titaničitý(E171)
Čistený mastenec
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3roky.
6.4 Špeciálneupozornenianauchovávanie
Tentolieknevyžaduježiadnezvláštnepodmienkynauchovávanie.
6.5 Druhobaluaobsahbalenia
TRUND 250 mg filmom obalené tablety sú zabalené do Al/PVC-PE-PVDC blistrovvloženédopapierovejskladačky,ktoráobsahuje20, 30, 50,60,100 a 200 filmomobalenýchtabliet.
TRUND 500 mg filmom obalené tablety sú zabalené do Al/PVC-PE-PVDC blistrovvloženédopapierovejskladačky,ktoráobsahuje10, 20, 30, 50,60,100, 120 a 200 filmomobalenýchtabliet.
TRUND 750 mg filmom obalené tablety sú zabalené do Al/PVC-PE-PVDC blistrovvloženédopapierovejskladačky,ktoráobsahuje20, 30, 50,60,80, 100 a 200 filmomobalenýchtabliet.
TRUND 1000 mg filmom obalené tablety sú zabalené do Al/PVC-PE-PVDCblistrovvloženédopapierovejskladačky,ktoráobsahuje10, 20, 30, 50,60,100 a 200 filmomobalenýchtabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálneopatrenianalikvidáciu
Žiadnezvláštnepožiadavky.
7. DRŽITEĽROZHODNUTIAOREGISTRÁCII
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvĕzdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika
8. REGISTRAČNÉČÍSLA
TRUND 250 mg: 21/0546/11-S
TRUND 500 mg: 21/0547/11-S
TRUND 750 mg: 21/0548/11-S
TRUND 1 000 mg: 21/0549/11-S
9. DÁTUMPRVEJREGISTRÁCIE/PREDĹŽENIAREGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 12.Október 2011.
10. DÁTUMREVÍZIETEXTU