PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Uromitexan 400 mg

mesna

Lieková forma

Injekčný roztok

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Baxter Oncology GmbH,

Halle, Nemecko

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Uromitexan 400 mg

injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

1 ampulka (4 ml) obsahuje 400 mg mesny

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Uromitexan je indikovaný ako profylaktický liek na zníženie výskytu hemoragickej cystitídy vyvolanej oxazafosforínovými derivátmi (ifosfamid, cyklofosfamid, trofosfamid). Uromitexan sa má vždy podávať spolu s ifosfamidom. Ak sa podáva cyklofosfamid alebo trofosfamid, Uromitexan sa má vždy podávať súčasne pri dávkach oxazafosforínov nad 10 mg/kg a rizikovým pacientom.

Základnými rizikovými faktormi sú: predchádzajúca rádioterapia v oblasti malej panvy, cystitída pri predchádzajúcej liečbe ifosfamidom, cyklofosfamidom, trofosfamidom, alebo ochorenia močových ciest v anamnéze.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Uromitexan sa má podávať v dostatočných dávkach, aby chránil pacienta pred urotoxickými účinkami oxazafosforínov. Množstvo vylúčeného moču sa má udržiavať na 100 ml/h (tak ako to vyžaduje liečba oxazafosforínmi) a moč sa má počas liečby sledovať na hematúriu a proteinúriu. Trvanie liečby Uromitexanom sa má rovnať času podávania oxazafosforínov predĺžený o čas, za ktorý v moči poklesne koncentrácia metabolitov oxazafosforínov na netoxické hladiny. Takýto pokles sa zvyčajne dosiahne o 8 – 12 hodín po ukončení podávania oxazafosforínu, môže sa však meniť v závislosti od použitej dávkovacej schémy oxazafosforínu.

Pokiaľ nie je predpísané inak, Uromitexan sa podáva dospelým intravenózne v dávke 20% dávky oxazafosforínu v čase nula (čas podania oxazafosforínu) a potom po 4 a 8 hodinách.

Príklad podania Uromitexanu pri infúzii oxazafosforínu:

Čas ( hod.)	0 (8:00 hod.)	4 (12:00 hod.)	8 (16:00 hod.)
Dávka oxazafosforínu	40 mg/kg tel. hmotnosti	-	-
Dávka Uromitexanu	8 mg/kg tel. hmotnosti	8 mg/kg tel. hmotnosti	8 mg/kg tel. hmotnosti

Pri liečbe oxazafosforínmi vo veľmi vysokých dávkach (napr. pred transplantáciou kostnej drene) sa môže celková dávka Uromitexanu zvýšiť až na 120% - 160% práve aplikovanej dávky oxazafosforínu. Odporúča sa, aby po podaní 20% Uromitexanu (vzhľadom na celkovú dávku oxazafosforínu) v čase nula bola zostávajúca dávka podaná kontinuálne počas 24-hodinovej infúzie perfúzorom. Je možné podať intermitentnú bolusovú injekciu: Pre dospelých 3 x 40% (v čase 0, 4, 8 hod.) alebo 4 x 40% (v čase 0, 3, 6, 9 hod.). Namiesto bolusovej injekcie je možné podať i krátkodobú 15-minútovú infúziu.

Preukázalo sa, že pri kontinuálnej infúzii ifosfamidu je užitočné podať Uromitexan ako bolusovú injekciu aplikovanú v čase nula (20% kontinuálnej dávky ifosfamidu) nasledovanú ďalšou infúziou až do 100% aplikovanej dávky ifosfamidu a uroprotektívny účinok udržiavať ešte ďalších 6 až 12 hodín po skončení infúzie ifosfamidu.

Príklad podania Uromitexanu pri 24-hodinovej infúzii ifosfamidu:

Čas ( hod.)	0 24 30 36
Dávka ifosfamidu	5 g/m2 tel. povrchu
Bolusová dávka Uromitexanu	1 g/m2 tel. povrchu
Prídavok Uromitexanu k infúzii Isosfamidu	až 5 g/m2 tel. povrchu až 2,5 g/m2 tel. povrchu

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť u detských pacientov nie je stanovená. U detí môže byť nevyhnutné skrátiť interval medzi dávkami a/alebo zvýšiť počet jednotlivých dávok, pretože deti majú vo všeobecnosti zvýšenú tvorbu moču. Terapeutické skúsenosti s konvenčnými dávkami ukazujú, že je účelné individuálne podávať Uromitexan v kratších intervaloch (napr. po 3 hodinách, celková dávka Uromitexanu je 60% dávky oxazafosforínu). Pri liečbe oxazafosforínmi vo veľmi vysokých dávkach (napr. pred transplantáciou kostnej drene) sa bolusová dávka Uromitexanu má vždy podať v kratších intervaloch (napr. 20% v čase 0, 1, 3, 6, 9, 12 hod.). Namiesto bolusovej injekcie je možné podať i krátkodobú 15-minútovú infúziu.

Podávanie starším pacientom:

Klinické štúdie o mesne neobsahujú dostatočné počty pacientov vo veku 65 rokov a starších, aby sa dalo určiť, či reagujú na mesnu odlišne ako mladší pacienti. Vo všeobecnosti má byť výber dávky oxazafosforínu opatrný, zohľadňujúci častejší výskyt znížených hepatálnych, renálnych alebo srdečných funkcií a sprievodných ochorení alebo ďalšie liekové terapie. Pomer Uromitexanu k oxazafosforínom má však zostať nezmenený.

Podávanie vysokorizikovým pacientom:

Pacientom, ktorí majú poškodený urotel predchádzajúcou liečbou oxazafosforínmi alebo ožarovaním panvy alebo pacientom, ktorí nie sú dostatočne chránení štandardnou dávkou Uromitexanu, napríklad pri predchádzajúcom ochorení močového traktu, má sa podať dávka, ktorá zodpovedá 40% dávky oxazafosforínu v intervaloch kratších ako 4 hodiny a/alebo sa má zvýšiť počet dávok.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na mesnu, na ktorúkoľvekz pomocných látok uvedených v časti 6.1.alebo ostatné tiolové látky.

Použitie počas gravidity a laktácie, pozri časť 4.6.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Bol hlásený výskyt hypersenzitívnych reakcií po podaní Uromitexanu. V súvislosti s anafylaktoidnými reakciami sa musí v prípade potreby použiť adekvátna liečba.

Pacienti s autoimúnnymi ochoreniami, ktorí boli liečení kombináciou cyklofosfamidu a Uromitexanu, mali zvýšený výskyt hypersenzitívnych reakcií: kožné a slizničné reakcie rôzneho rozsahu a závažnosti (vyrážka, svrbenie, začervenanie, tvorba pľuzgierikov, Lyellov syndróm, Stevens-Johnsonov syndróm), lokálny opuch tkanív (urtikariálny edém), konjunktivitídu, v zriedkavých prípadoch i hypotenziu asociovanú s poruchami cirkulácie a zvýšenou tepovou frekvenciou (tachykardiou) vyššou ako 100/min, ako aj zrýchlené dýchanie (tachypnoe) ako výsledok ťažkých akútnych hypersenzitívnych reakcií (anafylaktoidné reakcie), hypertenziu, zvýšenie ST segmentu, bolesť svalov a taktiež prechodné zvýšenie niektorých hodnôt pečeňových testov (napr. transamináz). Ochrana močových ciest mesnou má byť preto iba u tých pacientov s autoimúnnymi ochoreniami, ktorí sa podrobili analýze rizika a prospechu liečby a sú pod lekárskym dohľadom.

Uromitexan bol vyvinutý ako agens, ktorý redukuje riziko vzniku hemoragickej cistitídy indukovanej oxazafosforínmi. Nezabráni ďalším nežiaducim reakciám ani toxicite spojenej s liečbou oxazafosforínmi.

Uromitexan nezabráni vzniku hemoragickej cystitídy u všetkých pacientov. Vzorka ranného moču sa má vyšetriť na prítomnosť hematúrie (mikroskopická prítomnosť červených krviniek) každý deň pred liečbou oxazafosforínmi.

Ak sa objaví hematúria počas podávania Uromitexanu spolu s oxazafosforínmi podľa odporúčanej dávkovacej schémy, má sa v závislosti od závažnosti hematúrie zvážiť redukcia dávky alebo prerušenie terapie oxazafosforínmi.

4.5. Liekové a iné interakcie

Uromitexan neovplyvňuje systémové účinky oxazafosforínov. Klinické štúdie ukázali, že pri predávkovaní Uromitexanom sa neznižovala akútna toxicita, subakútna toxicita, toxické pôsobenie na leukocyty a imunosupresívna účinnosť oxazafosforínov. Štúdie na zvieratách taktiež preukázali, že Uromitexan nevplýva na antineoplastickú aktivitu ifosfamidu a cyklofosfamidu u rôznych typov nádorov. Uromitexan taktiež neovplyvňuje antineoplastickú aktivitu iných cytostatík (napr. Doxorubicínu, BCNU, metotrexátu, vinkristínu), ani terapeutickú aktivitu iných liečiv ako sú digitálisové glykozidy.

Podávanie Uromitexanu môže vyvolať falošne pozitívnu reakciu na ketolátky pri analýze moču lakmusovými papierikmi (napr. Rotherov test, reagenčný papierik N-Multistix) a falošne pozitívne alebo falošne negatívne reakcie testov pomocou lakmusových papierikov na dôkaz erytrocytov v moči. Farebná reakcia na ketóny je skôr červeno-purpurová než purpurová, je menej stála a bledne ihneď po pridaní ľadovej kyseliny octovej. Na presný dôkaz prítomnosti erytrocytov v moči sa odporúča mikroskopické vyšetrenie moču.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Pretože Uromitexan sa používa ako uroprotektívum v rámci cytostatickej terapie oxazafosforínmi, platia pri jeho použití v gravidite a počas laktácie kritériá použitia cytostatickej terapie.

Gravidita

Neexistujú dostatočné a dobre kontrolované štúdie o použití mesny v gravidite. V pokusoch na zvieratách neboli pri Uromitexane zistené žiadne známky embryotoxických ani teratogénnych účinkov. Pretože reprodukčné štúdie na zvieratách nedokážu vždy spoľahlivo predpovedať ľudskú odpoveď, tento liek sa nemá použiť počas gravidity, okrem nevyhnutných prípadov.

Laktácia

Nie je známe, či sa mesna alebo dimesna vylučuje do materského mlieka. Pretože mnoho liekov sa vylučuje do ľudského mlieka, a pretože existuje možnosť nežiaducich účinkov Uromitexanu na dojča, pri rozhodovaní o prerušení dojčenia alebo prerušení aplikácie mesny zohľadniť dôležitosť lieku pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá aobsluhovať stroje

Nie je známe.

4.8 Nežiaduce účinky

Pretože Uromitexan sa používa v kombinácii s oxazafosforínmi alebo v kombinovanej chemoterapii obsahujúcej oxazafosforíny, je ťažké rozlíšiť, ktoré z nežiaducich účinkov sú spôsobené Uromitexanom a ktoré so súčasne podávanými cytotoxickými liekmi.

Často hlásené nežiaduce účinky z klinických štúdií a/alebo zo spontánnych hlásení sú nauzea, zvracanie, nadúvanie, hnačka, zápcha, kolika (abdominálna bolesť), anorexia, reakcie podobné chrípke, horúčka, stuhnutosť, návaly horúčavy, kašeľ, zápal hltana, závrat, ospalosť, bolesť hlavy, bolesť chrbta, bolesť kĺbov. Niektoré ďalšie často hlásené nežiaduce účinky ako napr. leukopénia, granulopénia, anémia, alopécia a pneumónia nie sú odôvodnene spojené s podávaním Uromitexanu a musia sa považovať za nežiaduce liekové reakcie súčasne podávaných cytostatík.

Nežiaduce účinky: Incidencie

Základné triedy orgánových systémov	Veľmi časté > 1/10	Časté > 1/100 - < 1/10	Menej časté > 1/1000 - < 1/100	Zriedkavé > 1/10 000 - < 1/1000	Veľmi zriedkavé > 1/1 0 000, zahŕňajúci jednotlivé hlásenia
Infekcie a nákazy		Zápal hltana
Poruchy krvi a lymfatického systému					Trombocytopénia (hypersenzitivita)
Poruchy imunitného systému					Hypersenzitívne reakcie Anafylaktoidné reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia
Poruchy nervového systému		Závrat Ospalosť Bolesť hlavy
Ochorenia oka					Konjunktivitída
Poruchy srdca					Zvýšenie ST segmentu Tachykardia
Cievne poruchy		Návaly horúčavy			Poruchy cirkulácie Hypotenzia Hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy		Kašeľ			Tachypnoe
Gastrointestinálne poruchy		Nauzea Zvracanie Hnačka Zápcha Kolika Abdominálna bolesť Nadúvanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva					Kožné a slizničné reakcie: Vyrážka Svrbenie Začervenanie Tvorba pľuzgierikov Lyellov syndróm Stevens-Johnsonov syndróm Urtikariálny edém Lokálny opuch tkanív
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí		Bolesť kĺbov Bolesť chrbta			Bolesť svalov Bolesť končatín a kĺbov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Horúčka Stuhnutosť Reakcie podobné chrípke		Reakcie v mieste vpichu	Slabosť Slizničné reakcie Nedostatok energie Vyčerpanosť
Vyšetrenia					Znížený počet krvných doštičiek Zvýšená dychová frekvencia Zvýšenie niektorých hodnôt pečeňových testov Zvýšenie transamináz

• V ojedinelých prípadoch boli pozorované hypersenzitívne reakcie, čiastočne orgánovo špecifické, v niektorých prípadoch spojené so zníženým počtom krvných doštičiek (trombocytopénia), kožné a slizničné reakcie rôznej závažnosti a rozsahu (vyrážka, svrbenie, začervenanie, tvorba pľuzgierikov, Lyellov syndróm, Stevens-Johnsonov syndróm), lokálny opuch tkanív (urtikariálny edém), konjunktivitída. Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená hypotenzia asociovaná s poruchami cirkulácie a zvýšenou tepovou frekvenciou (tachykardiou) vyššou ako 100/min ako aj zrýchlené dýchanie (tachypnoe) ako výsledok ťažkých akútnych hypersenzitívnych reakcií (anafylaktoidné reakcie), hypertenzia, zvýšenie ST segmentu, bolesť svalov a taktiež prechodné zvýšenie niektorých hodnôt pečeňových testov (napr. transamináz).

• Klinické štúdie s ľuďmi nad 65 rokov nepreukázali žiadne nežiaduce reakcie špecifické k tejto vekovej skupine.

Pri injekčnom podaní bolo v zriedkavých prípadoch pozorované podráždenie v mieste vpichu.

4.9 Predávkovanie

Špecifické antidotum Uromitexanu nie je známe. V súvislosti s anafylaktoidnými reakciami popísanými v častiach 4.4. a 4.8. sa musí v prípade potreby použiť adekvátna liečba.

Predávkovanie môže viesť k reakciám pozorovaným v štúdii tolerability u zdravých dobrovoľníkov po jednorazovej dávke 60-70 mg/kg na deň: nauzea, zvracanie, kolika, hnačka, bolesť hlavy, únava, bolesť končatín a kĺbov, nedostatok energie ako sú vyčerpanosť a slabosť, depresia, podráždenosť, vyrážka, hypotenzia a tachykardia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Všetky ostatné liečivá, detoxifikanciá pri cytostatickej liečbe

ATC kód: V03AF01

Uromitexan (mesna) je detoxikujúca látka predchádzajúca urotoxickým nežiaducim účinkom súvisiacim s oxazafosforínmi. Liečivo mesna (mesnum) je syntetická sulfhydrylová zlúčenina označovaná ako 2-merkaptoetan sulfonát sodný s molekulárnym vzorcom C₂H₅NaO₃S₂ a molekulovou hmotnosťou 164,18. Štrukturálny vzorec je:

HS-CH₂-CH₂SO₃-Na⁺

Rozsiahly farmakologický a toxikologický výskum ukázal, že mesna nemá skutočnú farmakodynamiku a má nízku toxicitu. Farmakologická a toxikologická inertnosť systémovo podávanej mesny a jej výborný detoxikačný účinok vo vývodovom močovom trakte a močovom mechúre sú výsledkom farmakokinetických vlastností.

Analogicky k fyziologickému cystein-cystin systému, sa mesna rýchlo oxiduje na svoj hlavný metabolit mesna disulfid (dimesna). Mesna disulfid ostáva v intravaskulárnom priestore a je rýchlo vylučovaná obličkami.

V obličkách je dimesna redukovaná na voľnú tiolovú zložku, mesnu, ktorá chemicky reaguje s urotoxickými metabolitmi oxazafosforínu (akroleín a 4-hydroxy-ifosfamid resp. 4-hydroxy-cyklofofamid) a spôsobuje ich detoxikáciu. V prvom kroku detoxikačného procesu sa mesna viaže na 4-hydroxy metabolit a tvorí neurotoxický 4-sulfoetyltio metabolit. Mesna sa taktiež viaže na dvojité väzby akroleínu a na iné urotoxické metabolity.

Na mnohopočetnom ľudskom xenografe alebo na modelových štúdiách tumorov hlodavcov obmedzeného rozsahu použitím perorálnej alebo i.v. cesty podania mesny v kombinácii s ifosfamidom (v pomere dávok až 20-násobne vyšších ako jednorazové alebo opakované kúry) sa nedokázalo ovplyvnenie protinádorového účinku ifosfamidu mesnou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Mesna sa ľahlo a rýchlo autooxidáciou transformuje na svoj jediný známy metabolit mesna-disulfid (dimesna). Dimesna ostáva v intravaskulárnom kompartmente a je rýchlo transportovaná do obličiek. V epiteli renálnych tubúl je dimesna redukovaná na voľnú tiolovú zlúčeninu, ktorá je potom schopná chemicky reagovať v moči s toxickými metabolitmi oxazafosforínov.

Pri dávkach 2 – 4 g/m²je výsledný eliminačný polčas ifosfamidu okolo 4 – 8 hodín. Z toho vyplýva, že na udržanie adekvátnej hladiny mesny v močovom mechúre počas vylučovania urotoxických oxazafosforínov je potrebné dávky mesny opakovať.

Väzba mesny na proteíny je mierneho rozsahu (69-75%).

i.v.- i.v. – i.v. režim

Po intravenóznom podaní 800 mg dávky je polčas mesny v krvi 0,36 hodiny a dimesny 1,17 hodiny. Približne 32% podanej dávky bolo eliminovaných v moči do 24 hodín ako mesna a 33% ako dimesna. Väčšina dávky bola eliminovaná do 4 hodín: mesna má klírens plazmy 1,23 l/hod./kg.

i.v. – p.o. – p.o. režim

Perorálnepodaná mesna sa absorbuje v tenkom čreve. Priemerná maximálna koncentrácia voľných tiolov v moči sa vyskytuje 2 – 4 hodiny po podaní mesny. Približne 25 ± 10% podanej dávky sa vylúči do moču počas prvých 4 hodín vo forme voľnej mesny.

Polčas mesny po intravenóznom podaní spolu s podaním per os je od 1,2 do 8,3 hodiny. Močová biodostupnosť mesny je 45 – 79% intravenózne podanej mesny. Potrava neovplyvňuje močovú biodostupnosť perorálne podanej mesny. Približne 18 – 26% dávky kombinovane (per os a i.v.) podanej mesny sa objaví ako voľná mesna v moči. V porovnaní s intravenózne podanou mesnou, i.v. + per os podanie zvyšuje systémovú expozíciu (150%) a poskytuje trvalejšie vylučovanie mesny do moču počas 24 hodín. Približne 5% mesny sa vylúči do moču v intervale 12 – 24 hodín oproti zanedbateľnému množstvu u pacientov s i.v. režimom. Frakcia podanej dávky mesny vylúčenej do moču je nezávislá na dávke.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Mesna je farmakologicky a fyziologicky takmer inertná a netoxická tiolová zlúčenina, ktorá sa veľmi rýchlo vylučuje obličkami a ktorá nepenetruje do tkanív. Jej detoxikačný efekt je obmedzený na močové cesty, mesná nemá žiadny vplyv na systémové nežiaduce účinky a antineoplastickú účinnosť oxazafosforínov. V pokusoch na zvieratách mesna nevykazuje mutagénne, kancerogénne ani embryotoxické a teratogénne vlastnosti.

Reprodukčné štúdie na potkanoch a králikoch v perorálnych dávkach 1 000 mg/kg u králikov a 2 000 mg/kg u potkanov (približne 10-násobok maximálnej odporučenej dennej dávky u ľudí pri i.v.- p.o.-p.o. podaní vzhľadom na veľkosť povrchu tela) neodhalili prítomnosť poškodenia plodu mesnou.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

dinátriumedetát

hydroxid sodný

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Mesna je in vitroinkompatibilná s karboplatinou, cisplatinou a dusíkatým yperitom.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 15º až 30º C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

5 ml ampulky z bezfarebného skla so zeleným a fialovým prúžkom, plastový rozdeľovník, písomná informácia pre používateľa, papierová skladačka.

Veľkosti balenia:

15 x 4 ml/400 mg

10 x 4 ml/400 mg

50 x 4 ml/400 mg

Na trh nemusia byť uvedenévšetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Baxter Oncology GmbH

Kantstrasse 2

33790 Halle/ Westfalen

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

19/0174/96-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 08.02.1996

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12.12.2007

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Jún 2014