Písomná informáciapre používateľa

Valcyte 50 mg/ml

prášok na perorálny roztok

valganciklovir

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týky aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Valcyte a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Valcyte

3. Ako užívať Valcyte

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Valcyte

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Valcyte a na čo sa používa

Valcyte patrí do skupiny liekov, ktorých priamy účinok spočíva v tom, že zabraňujú rastu vírusov. V tele sa účinná zložka prášku, valganciklovir, mení na ganciklovir. Ganciklovir zabraňuje tomu, aby sa vírus nazývaný cytomegalovírus (CMV) rozmnožoval a napádal zdravé bunky. U pacientov s oslabeným imunitným systémom môže CMV spôsobiť infekciu v orgánoch tela. Táto infekcia môže ohrozovať život.

Valcyte sa používa

 na liečbu cytomegalovírusových (CMV) infekcií sietnice oka u dospelých pacientov so syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS). CMV infekcia sietnice oka môže spôsobiť problémy so zrakom a dokonca aj slepotu.

 na prevenciu CMV infekcií u dospelých a detí, ktorí nie sú infikovaní CMV a ktorí dostali orgánový transplantát od osoby, ktorá bola infikovaná CMV.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Valcyte

NeužívajteValcyte

 ak ste alergický (precitlivený) na valganciklovir alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

 ak ste alergický (precitlivený) na ganciklovir, aciklovir alebo valaciklovir, čo sú lieky používané na liečenie iných vírusových infekcií.

 ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Valcyte, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Buďte zvlášť opatrný pri užívanílieku Valcyte

 ak máte nízky počet bielych krviniek, červených krviniek alebo krvných doštičiek (malé bunky podieľajúce sa na zrážaní krvi) v krvi. Váš lekár vám urobí krvné vyšetrenia predtým, ako začnete užívať prášok na perorálny roztok Valcytea ďalšie vyšetrenia vám urobí počas užívania prášku.

 ak sa podrobujete rádioterapii.

 ak máte problém s obličkami. Lekár vám môže predpísať nižšiu dávku a počas liečby sa vám bude často vyšetrovať krv.

Iné lieky a Valcyte

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak budete súbežne s liekom Valcyteužívať iné lieky, ich kombinácia môže ovplyvniť množstvo liečiva, ktoré sa dostane do vášho krvného obehu alebo môže mať škodlivé účinky. Povedzte svojmu lekárovi, ak už užívate lieky, ktoré obsahujú niektoré z nasledujúcich liečiv:

 imipeném-cilastatín (antibiotikum). Užívanie tohto liečiva spolu s liekom Valcytemôže spôsobiť kŕče (záchvaty).

 zidovudín, didanozín, lamivudín, tenofovir, abakavir, emtricitabín alebo podobné druhy liečiv, ktoré sa používajú na liečbu AIDS.

 ribavirín, pegylované interferóny, adefovir a entekavir používané na liečbu hepatitídy B/C

 probenecid (liek proti dne). Súbežné užívanie probenecidu a lieku Valcytemôže zvýšiť množstvo gancikloviru v krvi.

 mofetilmykofenolát (používaný po transplantáciách).

 vinkristín, vinblastín, adriamycín, hydroxymočovina alebo podobné lieky používané na liečbu rakoviny.

 cidofovir alebo foskarnet používané proti vírusovým infekciám.

 trimetoprim, kombinácia trimetoprim/sulfónamid a dapsón (antibiotiká).

 pentamidín (liek na liečbu parazitárnych alebo pľúcnych infekcií).

 flucytozín alebo amfotericín B (protiplesňové liečivá).

Valcyte a jedlo a nápoje

Valcyte sa má užívať s jedlom. Ak z akéhokoľvek dôvodu nebudete môcť jesť, i tak musíte užiť dávku lieku Valcyteako obvykle.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Nesmiete užívať Valcyte, ak ste tehotná, pokiaľ to neodporučí lekár. Ak ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, musíte to povedať svojmu lekárovi. Užívanie lieku Valcytepočas tehotenstva môže poškodiť plod.

Nesmiete užívať Valcyte, ak dojčíte. Ak váš lekár chce, aby ste začali liečbu liekom Valcyte, musíte prestať dojčiť predtým, ako začnete užívať váš liek.

Ženy v plodnom veku musia počas liečby liekom Valcytepoužívať účinnú antikoncepciu.

Muži, ktorých partnerky by mohli otehotnieť, musia počas užívania lieku Valcytea 90 dní po ukončení liečby používať prezervatív.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Ak budete mať počas užívania tohto lieku pocit závratu, únavy, rozochvenosti alebo zmätenosti, neveďte vozidlá, nepoužívajte nástroje ani neobsluhujte stroje.

Predtým ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Valcyte obsahuje sodík

Pre pacientov s diétou s kontrolovaným príjmom sodíka: tento liek obsahuje sodík v celkovom množstve 0,188 mg/ml.

3. Ako užívať Valcyte

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pri zaobchádzaní s roztokom Valcyte musíte byť opatrný. Musíte zabrániť tomu, aby sa vám roztok dostal na kožu alebo do očí. Ak sa vám roztok dostane náhodne na kožu, postihnutú oblasť si dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa vám akékoľvek množstvo roztoku dostane náhodne do očí, oči si dôkladne vymyte vodou.

Aby ste zabránili predávkovaniu, musíte dodržiavať dennú dávku perorálneho roztoku, ktorú vám odporučil váš lekár.

Perorálny roztok Valcyte sa má užívať s jedlom – pozri časť 2.

Je dôležité, aby ste na odmeranie dennej dávky roztoku Valcyte používali odmernú striekačku pribalenú v balení. V balenísú dve odmerné striekačky pre prípad, že by sa jedna z nich stratila alebo poškodila. Každá odmerná striekačka je kalibrovaná po 25 mg a je určená na odmeranie až 500 mg roztoku.

Po užití vašej dávky striekačku vždy dôkladne umyte a nechajte ju vyschnúť.

Ak sa obe striekačky stratia alebo poškodia, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika, ktorý vám poradí, ako máte pokračovať v užívaní vášho lieku.

Dospelí:

Prevencia CMV ochorenia u pacientov po transplantácii

Tento liek musíte začať užívať v priebehu 10 dní od transplantácie. Zvyčajná dávka je 900 mg roztoku Valcyte, ktorá sa užíva JEDENKRÁT denne. Použite pribalenú odmernú striekačku a užite dvakrát množstvo 450 mg (t. j. 2 odmerné striekačky naplnené po značku 450 mg) roztoku. Túto dávku je potrebné užívať až 100 dní. Ak ste podstúpili transplantáciu obličky, lekár vám môže odporučiť užívať túto dávku počas 200 dní.

Liečba aktívnej CMV retinitídy u pacientov s AIDS (nazývaná indukčná liečba)

Zvyčajná dávka je 900 mg roztoku Valcyte, ktorá sa užíva DVAKRÁT denne počas 21 dní (troch týždňov). Použite pribalenú odmernú striekačku a užite dvakrát množstvo 450 mg (t. j. 2 odmerné striekačky naplnené po značku 450 mg) roztoku ráno a dvakrát množstvo 450 mg (t. j. 2 odmerné striekačky naplnené po značku 450 mg) roztoku večer.

Neužívajte túto dávku dlhšie ako 21 dní, pokiaľ vám k tomu nedá pokyn váš lekár, pretože to u vás môže zvýšiť riziko možných vedľajších účinkov.

Dlhodobejšia liečba zameraná na zabránenie návratu aktívneho zápalu u pacientov s AIDS, ktorí majú CMV retinitídu (nazývaná udržiavacia liečba)

Zvyčajná dávka roztoku Valcyte je 900 mg JEDENKRÁT denne. Použite pribalenú odmernú striekačku a užite dvakrát množstvo 450 mg roztoku (t. j. 2 odmerné striekačky naplnené po značku 450 mg). Snažte sa užívať roztok každý deň v rovnakom čase. Lekár vám odporučí, ako dlho máte pokračovať v užívaní Valcyte. Ak sa počas užívania tejto dávky retinitída zhorší, lekár vám môže odporučiť, aby ste zopakovali indukčnú liečbu (ako je uvedené vyššie) alebo sa môže rozhodnúť, že vám predpíše iný liek na liečbu CMV.

Starší pacienti

Valcyte nebol študovaný u starších pacientov.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Ak vám obličky nefungujú správne, lekár vám zníži dávku roztoku Valcyte, ktorú užívate každý deň. Je preto veľmi dôležité,aby ste dodržiavali dávku, ktorú vám predpíše lekár.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Valcyte nebol študovaný u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Použitie u detí a dospievajúcich:

Prevencia CMV ochorenia u pacientov po transplantácii

Deti musia začať užívať tento liek v priebehu 10 dní od transplantácie. Podávaná dávka sa bude líšiť v závislosti od veľkosti dieťaťa a má sa užívať JEDENKRÁT denne. Lekár rozhodne o najvhodnejšej dávke na základe telesnej hmotnosti, výšky a funkcie obličiek vášho dieťaťa. Túto dávku je potrebné užívať až 100 dní. Ak vaše dieťa podstúpilo transplantáciu obličky, jeho lekár môže odporučiť, aby užívalo túto dávku počas 200 dní.

Na odmeranie dávky roztoku Valcytepoužívajte odmernú striekačku pribalenú v balení.

Spôsob a cesta podania

Odporúča sa, aby roztok Valcytepripravil lekárnik skôr, než vám liek vydá.

Ak už bol raz roztok pripravený, dodržujte pri naberaní a užívaní lieku nižšie uvedené pokyny.

1. Pred každým použitím zatvorenú fľašku dôkladne pretrepávajte asi 5 sekúnd.

2. Odstráňte detský bezpečnostný uzáver.

3. Pred zasunutím hrotu odmernej striekačky do adaptéru fľašky stlačte piest čo najnižšie smerom k hrotu odmernej striekačky. Hrot pevne zasuňte do otvoru adaptéra na fľaške.

4. Celú jednotku (fľašku s dávkovačom) otočte hore dnom.

5. Pomaly vyťahujte piest tak, aby sa do odmernej striekačky natiahlo požadované množstvo roztoku (pozri obrázok).

6. Obráťte celú jednotku opäť dolu dnom a pomaly vyberte odmernú striekačku z fľašky.

7. Dávku si aplikujte priamo do úst a prehltnite. Pred užitím dávku nemiešajte so žiadnou inou tekutinou.

8. Po použití fľašku uzatvorte detským bezpečnostným uzáverom.

9. Ihneď po podaní dávky:
Jednotlivé časti odmernej striekačky opláchnite pod tečúcou vodou a nechajte vyschnúť pred ďalším použitím.

Treba dať pozor, aby nedošlo ku kontaktu roztoku s kožou. Ak ku kontaktu dôjde, umyte postihnuté miesto dôkladne vodou a mydlom.

Nepoužívajte roztok po uplynutí času použiteľnosti, ktorý je 49 dní od dátumu prípravy roztoku.

Ak užijete viac lieku Valcyte, ako máte

Ak užijete alebo ak sa si myslíte, že ste užili viac roztoku Valcyte,ako ste mali, okamžite sa obráťte na svojho lekára alebo na nemocnicu. Užitie vyššej dávky ako je odporúčaná môže spôsobiť závažné vedľajšie účinky, ktoré postihujú najmä krv alebo obličky. Môže byť potrebné nemocničné ošetrenie.

Ak zabudnete užiť Valcyte

Ak zabudnete užiť dávku lieku Valcyte, užite vynechanú dávku len čo si na to spomeniete a ďalšiu dávku užite v obvyklom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Valcyte

Nesmiete prestať užívať váš liek, pokiaľ vám k tomu nedá pokyn váš lekár.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Alergické reakcie

Až 1 zo 100 ľudí môže mať náhlu a závažnú alergickú reakciu na valganciklovir (anafylaktický šok). PRESTAŇTEužívať Valcytea choďte na úrazové a pohotovostné oddelenie v najbližšej nemocnici, ak budete mať niektorý z nasledujúcich príznakov:

 vyvýšenú, svrbiacu kožnú vyrážku (žihľavku)

 náhly opuch hrdla, tváre, pier a úst, ktorý môže spôsobovať ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním

 náhly opuch rúk, nôh alebo členkov

Vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytli počas liečby valganciklovirom alebo ganciklovirom sú uvedené nižšie.

Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb):

 Účinky na krv: zníženie počtu bielych krviniek v krvi (neutropénia), čo môže byť príčinou vašej vyššej náchylnosti na infekcie, zníženie množstva farbiva v krvi, ktoré prenáša kyslík (anémia), čo môže byť príčinou únavy a dychovej nedostatočnosti, ktorá sa prejaví pri cvičení

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• Účinky na krv: zníženie počtu leukocytov (krvinky, ktoré bránia organizmus proti infekcii) v krvi (leukopénia), zníženie počtu krvných doštičiek v krvi (trombocytopénia), ktorá môže byť príčinou krvácania a vzniku modrín a zníženie počtu niektorých typov krviniek súčasne (pancytopénia)

• Účinky na nervový systém: bolesť hlavy, ťažké zaspávanie (nespavosť), poruchy vnímania chuti (dysgeúzia), strata citlivosti kože na vonkajšie zmyslové podnety (hypoestézia), svrbenie alebo pálenie kože (parestézia), strata citlivosti v rukách alebo v nohách (periférna neuropatia), závraty a záchvaty (kŕče)

• Účinky na zrak: bolesť oka, opuch v oku (edém), oddeľovanie sietnice (pozadie oka), videnie plávajúcich zákalov

• Účinky na sluch: bolesť ucha

• Účinky na dýchanie: kašeľ

• Účinky na žalúdok a tráviaci systém: pocit na vracanie a vracanie, bolesť žalúdka, zápcha, nadúvanie, zlé trávenie (dyspepsia), sťažené prehĺtanie (dysfágia)

• Účinky na kožu: zápal kože (dermatitída), svrbenie (pruritus) a nočné potenie

• Účinky na svaly, kĺby a kosti: bolesť chrbta, bolesť svalov (myalgia) alebo kĺbov (artralgia), stuhnutosť svalov (rigor) a kŕče v svaloch

• Infekcie: mykotická infekcia úst (orálna kandidóza), infekcia vyvolaná baktériami alebo vírusmi v krvi, zápal bunkového tkaniva (celulitída), zápal alebo infekcia obličiek alebo močového mechúra

• Účinky na pečeň: zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov, ktoré sa dajú zistiť iba z krvných testov

• Účinky na obličky: zmeny normálnych funkcií obličiek

• Účinky na prijímanie potravy: strata chuti do jedla (anorexia), úbytok hmotnosti

• Celkové účinky: únava, horúčka, bolesť, bolesť na hrudi, nedostatok energie (asténia), celkove sa necítiť dobre (malátnosť)

• Účinky na náladu alebo chovanie: depresia, pocit úzkosti, zmätenosti a neobvyklé myšlienkové pochody.

Menej časténežiaduce účinky (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• Účinky na srdce: zmeny normálneho srdcového rytmu (arytmia)

• Účinky na obehový systém: nízky krvný tlak (hypotenzia), ktorý môže byť príčinou pocitov závratu alebo mdlôb

• Účinky na krv: útlm tvorby krviniek v kostnej dreni

• Účinky na nervový systém: tras alebo chvenie (tremor)

• Účinky na zrak: bolesť očí, červené, opuchnuté oči (konjunktivitída) , odlupovanie vnútornej výstelky oka (sietnice) a poruchy zrakovej ostrosti

• Účinky na sluch: hluchota

• Účinky na žalúdok a tráviaci systém: opuch žalúdka, vriedky v ústach a zápal podžalúdkovej žľazy (pankreatitída), ktorý sa môže prejaviť ako značná bolesť v žalúdku alebo v chrbte

• Účinky na kožu: vypadávanie vlasov (alopécia), svrbiaca vyrážka alebo opuch (žihľavka), suchá koža

• Účinky na obličky: krv v moči (hematúria), zlyhanie obličiek

• Účinky na pečeň: zvýšenie hodnoty pečeňového enzýmu alaninaminotransferázy

(ktoré sa dá zistiť iba z krvných testov)

• Účinky na plodnosť: mužská neplodnosť

• Účinky na náladu alebo správanie: neobvyklé zmeny nálad a správania, strata kontaktu s realitou, ako napr. počuť hlasy alebo mať videnia, ktoré neexistujú, pocity rozrušenia.

Zriedkavénežiaduce účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb):

• Účinky na krv: zlyhanie tvorby všetkých typov krviniek (červené krvinky, biele krvinky a krvné doštičky) v kostnej dreni.

Odlupovanie vnútornej výstelky oka (sietnice) sa vyskytlo len u pacientov s AIDS liečených liekom Valcyte na CMV infekciu.

Ďalšie vedľajšie účinky u detí a dospievajúcich

Vedľajšie účinky hlásené u detí a dospievajúcich sú podobné ako vedľajšie účinky hlásené u dospelých.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týky aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Valcyte

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Prášok nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a na štítku fľašky (EXP).Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Prášok: Nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Rekonštituovaný roztok: Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Čas použiteľnosti perorálneho roztoku je 49 dní. Roztok nepoužívajte po uplynutí 49 dní od jeho prípravy alebo po dátume exspirácie, ktorý vám napíše lekárnik na štítok fľašky.

Nelikvidujte lieky dpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Valcyte obsahuje

Liečivo je valganciklovíriumchlorid. Po rozpustení prášku obsahuje 1 ml roztoku 55 mg valganciklovíriumchloridu, čo zodpovedá 50 mg valgancikloviru.

Ďalšie zložky (pomocné látky) sú: povidón, kyselina fumarová, nátriumbenzoát (E211), sodná soľ sacharínu a manitol, ovocná aróma [maltodextríny (kukuričné), propylénglykol, arabská guma E414 a prírodne identické aromatické látky obsahujúce hlavne banánovú, ananásovú a broskyňovú arómu].

Ako vyzerá Valcyte a obsah balenia

Prášok Valcyteje granulát bielej až svetložltej farby. Sklenená fľaška obsahuje 12 g prášku. Po rekonštitúcii je objem roztoku 100 ml, čo poskytuje využiteľný objem 88 ml. Roztok je číry a bezfarebný až hnedý. Balenie obsahuje aj adaptér na fľašku a 2 odmerné striekačky, ktoré sú odstupňované po 25 mg až do 500 mg.

Veľkosť balenia: jedna fľaška obsahujúca 12 g prášku.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Roche Slovensko, s.r.o.

Cintorínska 3/A, 811 08 Bratislava, Slovenská republika

Výrobca

Roche Pharma AG

Emil-Barrell-Str. 1,

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Valcyte: Rakúsko, Belgicko, Bulharsko, Chorvátsko, Cyprus, Česká republika, Dánsko, Estónsko, Fínsko, Nemecko, Grécko, Maďarsko, Island, Írsko, Taliansko, Lotyšsko, Lichtenštajnsko, Litva, Luxembursko, Malta, Holandsko, Nórsko, Poľsko, Rumunsko, Slovensko, Slovinsko, Španielsko, Švédsko, Veľká Británia

RoValcyte: Francúzsko, Portugalsko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v júli 2014.

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke www.sukl.sk.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Odporúča sa, aby roztok Valcyte pripravil lekárnik nasledujúcim spôsobom:

Lekárnik pripraví roztok Valcyte nasledovne:

1. Odmerajte 91 ml vody v odmernom valci.

2. Odstráňte detský bezpečnostný uzáver, pridajte vodu do fľašky a uzatvorenú fľašku pretrepávajte až dovtedy, kým sa prášok nerozpustí.

3. Odstráňte detský bezpečnostný uzáver a nasaďte adaptér na hrdlo fľašky.

4. Pevne uzatvorte fľašku detským bezpečnostným uzáverom. Tento postup zaručí správne nasadnutie adaptéra na fľašku a bezpečnostnú funkciu uzáveru.

5. Na štítok fľašky napíšte dátum exspirácie roztoku.

Zabráňte vdýchnutiu a priamemu kontaktu prášku a roztoku s kožou a sliznicami. Ak k takémuto kontaktu dôjde, postihnutú oblasť dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa prášok alebo roztok dostane do očí, oči dôkladne vypláchnite vodou.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Valcyte 50 mg/ml

prášok na perorálny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá fľaša obsahuje 5,5 g valganciklovíriumchloridu v 12 g prášku na perorálny roztok. Každý ml rekonštituovaného roztoku obsahuje 50 mg valgancikloviru (vo forme valganciklovíriumchloridu).

Pomocná látka so známym účinkom:

Tento liek obsahuje celkom 0,188 mg/ml sodíka

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na perorálny roztok.

Prášok je granulát bielej až svetložltej farby.

Po rozpustení prášku vzniká číry, bezfarebný až hnedý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Valcyte je indikovaný na indukčnú a udržiavaciu liečbu cytomegalovírusovej (CMV) retinitídy u dospelých pacientov so syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS).

Valcyte je indikovaný na prevenciu CMV ochorenia u CMV-negatívnych dospelých a detí (vo veku od narodenia do 18 rokov), ktorí dostali transplantát solídneho orgánu od CMV-pozitívneho darcu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Upozornenie – Prísne dodržiavanie dávkovacích odporúčaní je nevyhnutné, aby sa zabránilo predávkovaniu (pozri časti 4.4 a 4.9).

Valganciklovir sa po perorálnom podaní rýchlo a v rozsiahlej miere metabolizuje na ganciklovir. Perorálny valganciklovir v dávke 900 mg užívanej dvakrát denne je terapeuticky rovnocenný s intravenóznym ganciklovirom v dávke 5 mg/kg užívanej dvakrát denne. Systémová expozícia gancikloviru po podaní perorálneho roztoku s obsahom 900 mg valgancikloviru a po podaní dávky 900 mg valgancikloviru obsiahnutej v tabletách je rovnocenná.

Liečba cytomegalovírusovej (CMV) retinitídy

Dospelí pacienti

Indukčná liečba CMV retinitídy

U pacientov s aktívnou CMV retinitídou sa odporúča dávka 900 mg valgancikloviru dvakrát denne počas 21 dní. Predĺženie indukčnej liečby môže zvyšovať riziko poškodenia kostnej drene (pozri časť 4.4).

Udržiavacia liečba CMV retinitídy

Po indukčnej liečbe alebo u pacientov s inaktívnou CMV retinitídou sa odporúča dávka 900 mg valgancikloviru jedenkrát denne. U pacientov so zhoršujúcou sa retinitídou sa môže indukčná liečba zopakovať; do úvahy sa však má vziať možnosť vzniku rezistencie vírusu na liek.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Valcyte na liečbu CMV retinitídy neboli stanovené v primeraných a dobre kontrolovaných klinických štúdiách u pediatrických pacientov.

Prevencia CMV ochorenia u pacientov po transplantácii solídneho orgánu

Dospelí pacienti

Pre pacientov po transplantácii obličky sa odporúča dávka 900 mg (dve tablety Valcyte po 450 mg) raz denne, pričom liečba sa začína v priebehu 10 dní po transplantácii a v podávaní sa pokračuje do 100 dní po transplantácii. V profylaxii možno pokračovať až do 200 dní po transplantácii (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

U pacientov, ktorí dostali transplantát iného solídneho orgánu ako sú obličky, sa odporúča dávka 900 mg jedenkrát denne, ktorá sa začne podávať v priebehu 10 dní po transplantácii a pokračovaním do 100 dní po transplantácii.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu, vo veku od narodenia, ktorí sú vystavení riziku vzniku CMV ochorenia, vychádza odporúčaná dávka lieku Valcyte podávaná jedenkrát denne z plochy povrchu tela (BSA) a z klírensu kreatinínu (CrCl) odvodeného zo Schwartzovho vzorca (CrCLS) a je vypočítaná pomocou nižšie uvedenej rovnice:

Pediatrická dávka (mg) = 7 x BSA x CrCLS (pozri nižšie uvedený Mostellerov vzorec pre BSA a Schwartzov vzorec pre klírens kreatinínu).

Ak klírens kreatinínu vypočítaný pomocou Schwartzovho vzorca prevyšuje 150 ml/min/1,73 m², potom sa má v rovnici použiť maximálna hodnota 150 ml/min/1,73 m².

v ktorom k = 0,45* pre pacientov vo veku < 2 roky, 0,55 pre chlapcov vo veku 2 až < 13 rokov a dievčatá vo veku 2 až 16 rokov a 0,7 pre chlapcov vo veku 13 až 16 rokov. U pacientov starších ako 16 rokov sa treba riadiť dávkovaním pre dospelých.

Uvedené hodnoty k vychádzajú zo stanovenia sérového kreatinínu Jaffého metódou a môžu vyžadovať korekciu, keď sa používajú enzýmové metódy.

*U niektorých subpopulácií môže byť tiež nutné zníženie hodnoty k (napr. u pediatrických pacientov s nízkou pôrodnou hmotnosťou).

U pediatrických pacientov po transplantácii obličky sa má zažať podávať odporúčaná denná dávka (7 x BSA x CrCLS) v mg podávanájedenkrát denne v priebehu 10 dní po transplantácii a v jej podávaní sa pokračuje do 200 dní po transplantácii.

U pediatrických pacientov, ktorí dostali transplantát iného solídneho orgánu ako sú obličky, sa má začať podávať odporúčaná denná dávka (7 x BSA x CrCLS) v mg podávaná jedenkrát denne v priebehu 10 dní po transplantácii a v jej podávaní sa pokračuje do 100 dní po transplantácii.

Všetky vypočítané dávky sa majú zaokrúhliť na najbližší 25 mg prírastok skutočnej podávateľnej dávky. Ak vypočítaná dávka prevyšuje 900 mg, má sa podať maximálna dávka 900 mg. Perorálny roztok je vhodnejšou liekovou formou, pretože umožňuje podať dávku vypočítanú podľa vyššie uvedeného vzorca; je však možné použiť filmom obalené tablety Valcyte, ak sú vypočítané dávky v rozmedzí 10 % dostupných dávok v tabletách a pacient je schopný prehĺtať tablety. Napríklad, ak je vypočítaná dávka medzi 405 mg a 495 mg, môže sa užiť jedna 450 mg tableta.

V období profylaxie sa odporúča pravidelne sledovať hladiny kreatinínu v sére a zohľadňovať zmeny v telesnej výške a v telesnej hmotnosti a náležite upravovať dávku.

Osobitné dávkovacie pokyny

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Hladiny kreatinínu v sére alebo klírens kreatinínu sa majú pozorne sledovať.Dávkovanie sa má upravovať podľa klírensu kreatinínu, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke(pozri časti 4.4 a 5.2).

Odhadovaný klírens kreatinínu (ml/min) je možné vypočítať z hladiny kreatinínu v sére pomocou nasledujúceho vzorca:

Pre mužov = (140 ‑ vek [roky]) (telesná hmotnosť [kg])

(72) (0,011 hladina kreatinínu v sére [mikromol/l])

Pre ženy = 0,85 hodnota vypočítaná u mužov

CrCl (ml/min)	Indukčná dávka valgancikloviru	Udržiavacia/preventívna dávka valgancikloviru
 60	900 mg dvakrát denne	900 mg jedenkrát denne
40 ‑ 59	450 mg dvakrát denne	450 mg jedenkrát denne
25 ‑ 39	450 mg jedenkrát denne	225 mg jedenkrát denne
10 ‑ 24	225 mg jedenkrát denne	125 mg jedenkrát denne
< 10	200 mg trikrát týždenne po dialýze	100 mg trikrát týždenne po dialýze

Pacienti na hemodialýze:

U pacientov na hemodialýze je potrebné upraviť dávkovanie (CrCl < 10 ml/min) (pozri časti 4.4 a 5.2) na základe odporúčaných dávok uvedených v tabuľke vyššie.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa bezpečnosť a účinnosť lieku Valcyteneskúmala (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Dávkovanie pre pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu sa určuje individuálne na základe funkcie obličiek pacienta, spolu s jeho telesnou výškou a hmotnosťou.

Starší pacienti:

V tejto populácii pacientov sa bezpečnosť a účinnosť lieku Valcyte nestanovila.

Pacienti s ťažkou leukopéniou, neutropéniou, anémiou, trombocytopéniou a pancytopéniou:

Pred začiatkom liečby, pozri časť 4.4.

Ak počas liečby liekom Valcyte dôjde k významnému poklesu počtu krviniek, má sa zvážiť liečba hematopoetickými rastovými faktormi a/alebo prerušenie liečby liekom Valcyte (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Valcyte sa podáva perorálne a keď je to možné, má sa užiť s jedlom (pozri časť 5.2).

Opatrenia, ktoré treba prijať pred manipuláciou s liekom alebo pred jeho podaním

Valcyte prášok na perorálny roztok je potrebné pred perorálnym podaním rekonštituovať (pozri časť 6.6). Spolu s práškom na perorálny roztok sa dodávajú dve odmerné striekačky pre prípravu perorálnej dávky, kalibrované v rozsahu od 25 mg do 500 mg. Odporúča sa, aby pacienti používali tieto odmerné striekačky. Inštrukcie, ktoré sa týkajú prípravy lieku pred podaním, pozri časti 4.4 a 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Valcyte je kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na valganciklovir, ganciklovir alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

V dôsledku podobnosti chemickej štruktúry valgancikloviru (liečivo lieku Valcyte) s chemickou štruktúrou acikloviru a valacikloviru je medzi týmito liečivami možná skrížená reakcia z precitlivenosti. Z tohto dôvodu je Valcyte kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na aciklovir a valaciklovir.

Valcyte je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na teratogénny charakter sa má s práškom Valcyte a rekonštituovaným roztokom zaobchádzať opatrne. Je potrebné zabrániť inhalácii. V prípade priameho kontaktu prášku alebo roztoku s kožou sa má postihnutá oblasť dôkladne umyť vodou a mydlom. Ak dôjde ku kontaktu s očami, je potrebné oko okamžite dôkladne vymyť vodou.

Pred začiatkom liečby valganciklovirom majú byť pacienti informovaní o možných rizikách pre plod. V štúdiách na zvieratách sa zistilo, že ganciklovir má mutagénny, teratogénny, aspermatogénny a karcinogénny účinok a že znižuje samičiu plodnosť. Valcyte sa preto má u ľudí považovať za potenciálny teratogén a karcinogén, ktorý môže spôsobiť vrodené chyby a karcinómy (pozri časť 5.3). Je tiež pravdepodobné, že Valcyte spôsobuje dočasnú alebo trvalú inhibíciu spermatogenézy. Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť, aby počas liečby používali účinnú antikoncepciu. Mužom sa musí odporučiť, aby počas liečby a počas najmenej 90 dní po jej ukončení používali bariérovú antikoncepciu, pokiaľ nie je isté, že partnerka nemôže otehotnieť (pozri časti 4.6, 4.8 a 5.3).

Z dlhodobého hľadiska môže valganciklovir viesť ku kancerogenite a k reprodukčnej toxicite.

U pacientov liečených liekom Valcyte (a ganciklovirom) sa pozorovala ťažká leukopénia, neutropénia, anémia, trombocytopénia, pancytopénia, útlm kostnej drene a aplastická anémia. Liečba sa preto nemá začať u pacientov, ktorí majú absolútny počet neutrofilov nižší ako 500 buniek/l, alebo počet trombocytov nižší ako 25 000/l, alebo ak je hladina hemoglobínu nižšia ako 8 g/dl (pozri časti 4.2 a 4.8).

Ak profylaxia trvá dlhšie než 100 dní, treba brať do úvahy možné riziko vzniku leukopénie a neutropénie (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1).

Valcyte sa má používať opatrne u pacientov s už existujúcou hematologickou cytopéniou alebo s anamnézou hematologickej cytopénie súvisiacej s liečivom a u pacientov, ktorí dostávajú rádioterapiu.

Počas liečby sa odporúča pravidelne sledovať kompletný krvný obraz a počet trombocytov. U pacientov s poruchou funkcie obličiek a u pediatrických pacientov sa odporúča častejšie sledovanie hematologických parametrov, a to minimálne zakaždým, keď pacient navštívi transplantačné oddelenie. U pacientov, u ktorých sa rozvinie ťažká leukopénia, neutropénia, anémia a/alebo trombocytopénia, sa odporúča zvážiť liečbu hematopoetickými rastovými faktormi a/alebo prerušenie liečby (pozri časti 4.2 a 4.8).

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je potrebná úprava dávkovania podľa hodnôt klírensu kreatinínu (pozri časti 4.2 a 5.2).

U pacientov liečených súbežne s imipenem-cilastatínom a ganciklovirom bol hlásený výskyt kŕčov. Valcyte sa nemá používať súbežne s imipenem-cilastatínom, pokiaľ možný prínos z liečby nepreváži možné riziká (pozri časť 4.5).

U pacientov liečených liekom Valcyte a (a) didanozínom, (b) liečivami so známym myelosupresívnym účinkom (napr. zidovudín), alebo (c) látkami ovplyvňujúcimi funkciu obličiek, sa majú pozorne sledovať príznaky zvýšenej toxicity(pozri časť 4.5).

V kontrolovanej klinickej štúdii, ktorá hodnotila valganciklovir v profylaxii CMV ochorenia pri transplantáciách, neboli zaradení pacienti po transplantácii pľúc a čreva, ako je podrobne uvedené v časti 5.1. Preto sú skúsenosti u tejto skupiny pacientov obmedzené.

Pre pacientov s diétou zameranou na kontrolu príjmu sodíka: tento liek obsahuje sodík v množstve celkom 0,188 mg/ml.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liekové interakcie s valganciklovirom

Liekové interakcie in vivo liekom Valcyte sa zatiaľ neuskutočnili. Keďže valganciklovir sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje na ganciklovir, predpokladá sa, že liekové interakcie s ganciklovirom budú rovnaké.

Liekové interakcie s ganciklovirom

Imipeném-cilastatin

U pacientov, ktorí boli súbežne liečení ganciklovirom a imipeném-cilastatínom, boli hlásené kŕče. Tieto liečivá sa nemajú používať súbežne, pokiaľ možný prínos z liečby nepreváži možné riziká (pozri časť 4.4).

Probenecid

Podávanie probenecidu s perorálnym ganciklovirom viedlo k štatistický významnému zníženiu renálneho klírensu gancikloviru (o 20%), a tým k štatisticky významnému zvýšeniu expozície (40%). Tieto zmeny sú spôsobené mechanizmom interakcie zahŕňajúcej kompetíciu o renálnu tubulárnu sekréciu. Z tohto dôvodu treba pacientov, ktorí užívajú probenecid a Valcyte starostlivo sledovať kvôli možným toxickým účinkom gancikloviru.

Trimetoprim

Pri podávaní kombinácie trimetoprimu a perorálneho gancikloviru nebola pozorovaná žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia. Existuje však možnosť zvýšenej toxicity, keďže obe liečivá majú známy myelosupresívny účinok, a preto sa obe liečivá majú používať súbežne len vtedy, ak možný prínos liečby preváži jej riziká.

Mofetilmykofenolát

Vzhľadom na to, že mofetilmykofenolát(MMF) aj ganciklovir môžu spôsobiť neutropéniu a leukopéniu, pacienti sa majú sledovať kvôli zvýšenej toxicite.

Stavudín

Pri podávaní kombinácie stavudínu a perorálneho gancikloviru neboli pozorované žiadne klinicky významné interakcie.

Zidovudín

Keď sa zidovudín podáva s perorálnym ganciklovirom, môže dôjsť k malému (17 %), ale štatisticky významnému zvýšeniu AUC zidovudínu. Pri súbežnom podávaní gancikloviru so zidovudínom bola tendencia k zníženiu koncentrácie gancikloviru, aj keď tento pokles nebol štatisticky významný. Avšak vzhľadom na to, že zidovudín aj ganciklovir môžu vyvolať neutropéniu a anémiu, niektorí pacienti nemusia znášať súbežnú liečbu plnými dávkami (pozri časť 4.4).

Didanozín

Pri podávaní didanozínu s ganciklovirom (v intravenóznej aj perorálnej forme) sa zistili trvale zvýšené plazmatické koncentrácie didanozínu. Pri perorálnych dávkach gancikloviru 3 a 6 g/deň sa pozorovalo zvýšenie AUC didanozínu v rozmedzí od 84 do 124 %, a podobne po intravenóznych dávkach 5 mg a 10 mg/kg/deň sa pozorovalo zvýšenie AUC didanozínu v rozmedzí od 38 do 67 %. Nepozoroval sa žiadny klinicky významný účinok na koncentráciu gancikloviru. Pacientov treba pozorne sledovať pre možný výskyt toxicity didanozínu (pozri časť 4.4).

Ďalšie antiretrovirotiká (vrátane liečby HIV, HBV/HCV)

Pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách gancikloviru a ďalších antivirotík s cieľom dosiahnuť inhibíciu vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV) alebo HBV/HCV nie je pravdepodobné, že by prišlo k synergickému alebo antagonistickému účinku na aktivitu, či už gancikloviru, alebo ďalších antivirotík.

Metabolický interakčný potenciál valgancikloviru alebo gancikloviru je nízky kvôli tomu, že cytochróm P450 sa nepodieľa na metabolizme valgancikloviru ani gancikloviru. Ganciklovir navyše nie je substrátom P-glykoproteínu ani neovplyvňuje UDP-glukuronyltransferázu (UGT enzým). Preto sú metabolické interakcie a interakcie týkajúce sa látkového transportu valgancikloviru alebo gancikloviru s nasledujúcimi triedami antivirotík považované za nepravdepodobné:

• Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI), napr. rilpivirín, etravirín, efavirenz

• Inhibítory proteázy (PI), napr. darunavir, boceprevir a telaprevir

• Inhibítory vstupu (inhibítory fúzie a antagonisty koreceptoru CCR5), napr. enfuvirtid a maravirok

• Inhibítory prenosu HIV reťazca integrázou (INSTI), napr. raltegravir

Vzhľadom na to, že ganciklovir sa vylučuje obličkami glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou (pozri časť 5.2), môžu sa pri súbežnom podávaní valgancikloviru s antivirotikami, ktoré sú rovnako vylučované tubulárnou sekréciou, meniť plazmatické koncentrácie valgancikloviru a/alebo súbežne podávaných liekov. Príkladom takejto situácie môžu byť nukleozidové (nukleotidové) analógy inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) (vrátane tých, ktoré sa používajú na liečbu HBV), napr. lamivudín, emtricitabín, tenofovir, adefovir a entekavir. Renálny klírens gancikloviru môže byť tiež inhibovaný v dôsledku nefrotoxicity spôsobenej liekmi, ako sú cidofovir, foskarnet, NRTI (napr. tenofovir, adefovir). Z tohto dôvodu sa má súbežné použitie ktoréhokoľvek z týchto liekov s valganciklovirom zvážiť a použiť len vtedy, ak možný prínos liečby preváži jej možné riziká (pozri časť 4.4).

Iné možné liekové interakcie

Existuje možnosť zvýšenej toxicity, keď sa valganciklovir podáva súbežne alebo bezprostredne pred alebo po podaní iných liekov, ktoré inhibujú replikáciu rýchlo sa deliacich bunkových populácii, ako napríklad v kostnej dreni, semenníkoch a zárodočných vrstvách kože a v sliznici gastrointestinálneho traktu. Príklady týchto druhov liekov sú: dapson, pentamidín, flucytozín, vinkristín, vinblastín, adriamycín, amfotericín B, kombinácia trimetoprimu so sulfónamidom, nukleozidové analógy, hydroxymočovina a pegylované interferóny/ribavirín (podávané súbežne s boceprevirom alebo telaprevirom, alebo bez nich).

Súbežné použitie valgancikloviru so všetkými týmito liekmi sa má zvážiť a použiť len vtedy, ak možný prínos liečby preváži jej možné riziká (pozri časť 4.4).

Antikoncepcia u mužov a žien

Ženám v plodnom veku sa musí doporučiť, aby počas liečby používali účinnú antikoncepciu. Mužom sa musí doporučiť, aby počas liečby liekom Valcyte a počas najmenej 90 dní po jej ukončení používali bariérovú antikoncepciu, pokaľ nie je istota, že partnerka nemôže otehotnieť (pozri časť 5.3).

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lieku Valcyte u gravidných žien. Aktívny metabolit, ganciklovir, ľahko prestupuje ľudskou placentou. Na základe mechanizmu farmakologického účinku gancikloviru a jeho toxického účinku na reprodukciu, ktorý sa pozoroval v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3), existuje teoretické riziko teratogenity u ľudí.

Valcyte sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ terapeutický prínos pre matku neprevažuje možné riziko teratogénneho poškodenia dieťaťa.

Laktácia

Nie je známe, či sa ganciklovir vylučuje do materského mlieka, ale treba vziať do úvahy, že prípadný prechod gancikloviru do materského mlieka by mohol spôsobiť závažné nežiaduce reakcie u dojčeného dieťaťa. Z tohto dôvodu sa dojčenie musí prerušiť(pozri časť 4.3).

Fertilita

U ľudí nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku valgancikloviru na fertilitu. Štúdie fertility s valganciklovirom neboli opakované pre rýchlu premenu valgancikloviru na ganciklovir v tele človeka. V štúdiách na zvieratách je ganciklovir spájaný s poruchou fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

U pacientov liečenýchliekom Valcyte a/alebo ganciklovirom boli hlásené kŕče, útlm, závrat, ataxia a/alebo zmätenosť. Ak sa takéto účinky vyskytnú, môžu tieto účinky ovplyvniť schopnosť pacienta viesť vozidlo a obsluhovať stroje.

a) Súhrn bezpečnostného profilu

Valganciklovir je prekurzor gancikloviru, ktorý sa po perorálnom podaní rýchlo a v rozsiahlej miere metabolizuje na ganciklovir. V súvislosti s liečbou valganciklovirom, je možné očakávať výskyt nežiaducich účinkov, o ktorých je známe, že sa spájajú s použitím i gancikloviru. Všetky nežiaduce účinky pozorované v klinických štúdiách s valganciklovirom sa predtým pozorovali i po ganciklovire.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie po podaní valgancikloviru u dospelých sú neutropénia, anémia a hnačka.

Valganciklovir je v porovnaní s intravenóznym ganciklovirom spojený s vyšším rizikom hnačky. Okrem toho je u valgancikloviru pri porovnaní s ganciklovirom vyššie riziko neutropénie a leukopénie.

Závažná neutropénia (ANC < 500 buniek/l) sa vyskytuje častejšie u pacientov s AIDS a CMV retinitídou liečených valganciklovirom, než u pacientov po transplantácii solídneho orgánu liečených valganciklovirom (pozri časť 4.4).

V nasledujúcej tabuľke je uvedená frekvencia nežiaducich reakcií hlásených z klinických štúdií, ktoré hodnotili valganciklovir, perorálny ganciklovir alebo intravenózny ganciklovir. Uvedené nežiaduce reakcie boli hlásené v klinických štúdiách u pacientov s AIDS, ktorí dostávali indukčnú alebo udržiavaciu liečbu pre CMV retinitídu, alebo u pacientov po transplantácii pečene, obličiek alebo srdca, ktorí dostávali profylaxiu CMV ochorenia. Označenie (závažná) v tabuľke v zátvorke znamená, že nežiaduca reakcia bola u pacientov hlásená ako v miernej až v strednej intenzite, tak i v ťažkej až život ohrozujúcej intenzite.

Celkový bezpečnostný profil lieku Valcyte sa u dospelých pacientov po transplantácii obličky vystavených vysokému riziku CMV ochorenia (D+/R‑) pri predĺžení profylaxie až na 200 dní nezmenil. Leukopénia bola hlásená s mierne vyšším výskytom v skupine s 200‑dňovou profylaxiou, zatiaľ čo výskyt neutropénie, anémie a trombocytopénie bol v oboch skupinách podobný.

b) Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Telový systém	Veľmi časté (³ 1/10)	Časté (³ 1/100 až < 1/10)	Menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100)	Zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000)
Infekcie a nákazy		kandidóza ústnej dutiny, sepsa (bakteriémia, virémia), celulitída, infekcia močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému	(závažná) neutropénia, anémia	(závažná) anémia, (závažná) trombocytopénia, (závažná) leukopénia, (závažná) pancytopénia	útlm kostnej drene	aplastická anémia
Poruchy imunitného systému			anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy		znížená chuť do jedla, anorexia
Psychické poruchy		depresia, úzkosť, zmätenosť, poruchy myslenia	agitovanosť, psychotická porucha, halucinácie
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy, insomnia, dysgeúzia (porucha vnímania chuti), hypoestézia, parestézia, periférna neuropatia, závrat, kŕče	tremor
Poruchy oka		makulárny edém, odlúčenie sietnice, zákal v sklovci, bolesť oka	porucha videnia, konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu		bolesť ucha	hluchota
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			arytmie
Poruchy ciev			hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe	kašeľ
Poruchy gastrointestinálne-ho traktu	Hnačka	nauzea, vracanie, bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, zápcha, zvýšená plynatosť, dysfágia	abdominálna distenzia, vredy v ústach, pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest		(závažná) porucha funkcie pečene, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy	zvýšená hladina alanínamino-transferázy
Poruchy kože a podkožného tkaniva		dermatitída, nočné potenie, pruritus	alopécia, urtikária, suchá koža
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		bolesť chrbta, myalgia, artralgia, kŕče v svaloch
Poruchy obličiek a močových ciest		znížený renálny klírens kreatinínu, porucha funkcie obličiek	hematúria, zlyhanie obličiek
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			mužská neplodnosť
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		únava, horúčka, zimnica, bolesť, bolesť v hrudníku, malátnosť, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		znížená telesná hmotnosť, zvýšená hladina kreatinínu v krvi

Závažná trombocytopénia môže byť spojená s potenciálne život ohrozujúcim krvácaním.

Odlúčenie sietnice bolo hlásené len u pacientov s AIDS liečených liekom Valcyte na CMV retinitídu.

c) Pediatrická populácia

Valcyte sa skúmal u 179 pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu, ktorí boli vystavení riziku vzniku CMV ochorenia (vo veku od 3 týždňov do 16 rokov) a u 133 novorodencov so symptomatickým kongenitálnym CMV ochorením (vo veku od 2 do 31 dní), s dĺžkou trvania expozície ganciklovirom pohybujúcou sa v rozmedzí od 2 do 200 dní.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vyskytujúce sa počas liečby v pediatrických klinických skúšaniach boli hnačka, nauzea, neutropénia, leukopénia a anémia.

Celkový bezpečnostný profil bol u pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu v porovnaní s dospelými podobný. Niektoré nežiaduce udalosti, ako napríklad infekcia horných dýchacích ciest, pyrexia, bolesť brucha a dyzúria, ktoré môžu byť príznačné pre pediatrickú populáciu, však boli hlásené s vyšším výskytom u pediatrických pacientov ako u dospelých. Neutropénia bola tiež hlásená s mierne vyšším výskytom v dvoch štúdiách vykonaných s pediatrickými pacientmi po transplantácii solídneho orgánu v porovnaní s dospelými, ale v pediatrickej populácii sa nezistila korelácia medzi neutropéniou a infekčnými nežiaducimi udalosťami.

U pediatrických pacientov po transplantácii obličky sa predĺženie expozície valganciklovirom až na 200 dní nespájalo s celkovým zvýšením výskytu nežiaducich udalostí. Výskyt závažnej neutropénie (ANC < 500 buniek/µl) bol vyšší u pediatrických pacientov po transplantácii obličky liečených do 200. dňa v porovnaní s pediatrickými pacientmi liečenými do 100. dňa a v porovnaní s dospelými pacientmi po transplantácii obličky liečenými do 100. dňa alebo 200. dňa (pozri časť 4.4).

U novorodencov alebo dojčiat so symptomatickou kongenitálnou CMV infekciou liečených liekom Valcyte sú k dispozícii len obmedzené údaje. Zdá sa však, že bezpečnosť sa zhoduje so známym bezpečnostným profilom valgancikloviru/gancikloviru.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosua rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním valganciklovirom

Po niekoľkých dňoch podávania viac než desaťnásobne vyššej dávky, ktorá sa odporúča s ohľadom na stupeň poruchy funkcie obličiek (znížený klírens kreatinínu), došlo u jedného dospelého pacienta k fatálnemu útlmu kostnej drene (aplázia kostnej drene).

Predpokladá sa, že predávkovanie valganciklovirom môže mať za následok zvýšenie toxického účinku na obličky (pozri časti 4.2 a 4.4).

U pacientov, u ktorých došlo k predávkovaniu valganciklovirom, vhodné metódy na zníženie plazmatických koncentrácií sú hemodialýza a hydratácia (pozri časť 5.2).

Skúsenosti s predávkovaním intravenóznym ganciklovirom

Hlásenia o predávkovaní intravenóznym ganciklovirom sa získali z klinických štúdií a počas post-marketingového sledovania. V niektorých z týchto prípadov neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky. U väčšiny pacientov sa vyskytla jedna alebo viac z nasledujúcich nežiaducich udalostí:

• Hematologická toxicita: pancytopénia, útlm kostnej drene, aplázia kostnej drene, leukopénia,

neutropénia, granulocytopénia

• Hepatotoxicita: hepatitída, porucha funkcie pečene

• Renálna toxicita: zhoršenie hematúrie u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu

– Gastrointestinálna toxicita: bolesť brucha, hnačka, dávenie

– Neurotoxicita: generalizovaný tremor, kŕče

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, nukleozidy a nukleotidy okrem inhibítorov reverznej transkriptázy,

ATC kód: J05AB14

Mechanizmus účinku

Valganciklovir je L-valylový ester (prekurzor) gancikloviru. Po perorálnom podaní sa valganciklovir črevnými a hepatálnymi esterázami rýchlo a vo veľkej miere metabolizuje na ganciklovir. Ganciklovir je syntetický analóg 2´-deoxyguanozínu, pričom inhibuje replikáciu herpetických vírusov in vitro a in vivo. Medzi citlivé ľudské vírusy patrí humánny cytomegalovírus (HCMV), vírus herpes simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a HSV-2), humánny herpetický vírus typ 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barrovej vírus (EBV), varicella-zoster vírus (VZV) a vírus hepatitídy B (HBV).

V bunkách, ktoré sú infikované CMV sa ganciklovir najprv fosforyluje vírusovou proteínkinázou pUL 97 na ganciklovirmonofosfát. Ďalšia fosforylácia sa uskutočňuje bunkovými kinázami za vzniku ganciklovir-trifosfátu, ktorý sa následne pomaly intracelulárne metabolizuje. Ukázalo sa, že trifosfátový metabolizmus prebiehal po odstránení extracelulárneho gancikloviru v bunkách infikovaných HSV s polčasom 18 hodín a v bunkách infikovaných HCMV s polčasom 6 až 24 hodín. Pretože fosforylácia je vo veľkej miere závislá od vírusovej kinázy, fosforylácia gancikloviru prebieha prednostne v bunkách infikovaných vírusmi.

Virostatický účinok gancikloviru je výsledkom inhibície syntézy vírusovej DNA: (a) kompetitívnou inhibíciou začlenenia deoxyguanozíntrifosfátu do DNA vírusovou DNA polymerázou a (b) inkorporáciou ganciklovirtrifosfátu do vírusovej DNA, čo spôsobí ukončenie alebo, iba obmedzene, ďalšie predlžovanie vírusovej DNA.

Antivírusová aktivita

Antivírusová aktivita meraná in vitro ako IC₅₀gancikloviru proti CMV, je v rozsahu 0,08 mmol (0,02 mg/ml) do 14 mmol (3,5 mg/ml).

Klinický antivírusový účinok lieku Valcyte bol dokázaný pri liečbe pacientov s AIDS s novo diagnostikovanou CMV retinitídou (klinické skúšanie WV15376). Vylučovanie CMV močom sa na začiatku štúdie znížilo zo 46 % (32/69) na 7 % (4/55) u pacientov po štyroch týždňoch liečby liekom Valcyte.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dospelí pacienti

Liečba CMV retinitídy:

Pacienti s novo diagnostikovanou CMV retinitídou boli v jednej štúdii randomizovaní do skupiny s indukčnou liečbou liekom Valcyte 900 mg podávaným dvakrát denne alebo do skupiny s intravenóznou liečbou ganciklovirom v dávke 5 mg/kg dvakrát denne. Podiel pacientov s fotograficky posudzovanou progresiou CMV retinitídy po 4 týždňoch liečby bol porovnateľný v oboch liečebných skupinách. K progresii došlo u 7 zo 70 pacientov, ktorí sa liečili intravenóznym ganciklovirom a u 7 zo 71 pacientov, ktorí sa liečili valganciklovirom.

Po liečbe dávkou, ktorá sa odporúča pre indukčnú liečbu, dostávali všetci pacienti v tejto štúdii udržiavaciu liečbu liekom Valcyte v dávke 900 mg raz denne. Priemerný čas od randomizácie do progresie CMV retinitídy v skupine pacientov, ktorá dostávala indukčnú aj udržiavaciu liečbu liekom Valcyte, bol 226 dní, medián tohto času bol 160 dní. V skupine pacientov, ktorá dostávala indukčnú liečbu intravenóznym ganciklovirom a udržiavaciu liečbu Valcytom, bol priemerný čas od randomizácie do progresie CMV retinitídy 219 dní a medián 125 dní.

Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii:

U pacientov po transplantácii srdca, pečene a obličky (do štúdie neboli zahrnutí pacienti po transplantácii pľúc a gastrointestinálneho traktu) s vysokým rizikom CMV ochorenia (D+/R-) sa uskutočnila dvojito zaslepená, dvojitým placebom kontrolovaná klinická porovnávacia štúdia. Títo pacienti dostávali buď Valcyte (900 mg raz denne) alebo perorálny ganciklovir (1 000 mg trikrát denne) od 10. dňa po transplantácii do 100. dňa po transplantácii. Výskyt CMV ochorenia (CMV syndróm + tkanivovo invazívne ochorenie) bol počas prvých šiestich mesiacov po transplantácii 12,1 % v skupine liečenej liekom Valcyte (n=239) v porovnaní s 15,2 % v skupine dostávajúcej perorálny ganciklovir (n=125). Veľká väčšina prípadov, ktoré sa pozorovali po ukončení profylaxie (po 100. dni) a prípadov v skupine, ktorá dostávala valganciklovir, sa vyskytovala v priemere neskôr v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala perorálny ganciklovir. Výskyt akútneho odvrhnutia transplantátu počas prvých šiestich mesiacov bol 29,7 % u pacientov, ktorí boli randomizovaní na valganciklovir v porovnaní s 36,0 % v skupine, ktorá dostávala perorálny ganciklovir. Výskyt straty štepu bol ekvivalentný a to u 0,8 % pacientov v každej skupine.

U 326 pacientov po transplantácii obličky s vysokým rizikom CMV ochorenia (D+/R-) sa uskutočnila dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti predĺženej CMV profylaxie liekom Valcyte po transplantácii zo 100 dní na 200 dní. Pacienti boli randomizovaní (v pomere 1:1) na liečbu tabletami Valcyte (900 mg denne) v priebehu 10 dní od transplantácie buď do 200. dňa po transplantácii, alebo do 100. dňa po transplantácii, po ktorom nasledovalo podávanie placeba po obdobie ďalších 100 dní. Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo CMV ochorenie počas prvých 12 mesiacov po transplantácii, sa uvádza v tabuľke nižšie.

Percento pacientov po transplantácii obličky s CMV ochorením¹; populácia ITT po 12 mesiacoch^A

	Valganciklovir 900 mg denne 100 dní N = 163	Valganciklovir 900 mg denne 200 dní N = 155	Rozdiel medzi liečebnými skupinami
Pacienti s potvrdeným alebo predpokladaným CMV ochorením2	71 (43,6 %) [35,8 % ; 51,5 %]	36 (23,2 %) [16,8 % ; 30,7 %]	20,3 % [9,9 % ; 30,8 %]
Pacienti s potvrdeným CMV ochorením	60 (36,8 %) [29,4 %; 44,7 %]	25 (16,1 %) [10,7 % ; 22,9 %]	20,7 % [10,9 % ; 30,4 %]

¹ CMV ochorenie je definované buď ako CMV syndróm, alebo tkanivovo invazívny CMV.

²Potvrdený CMV je klinicky potvrdený prípad CMV ochorenia. U pacientov sa predpokladalo, že by mohli mať CMV ochorenie, ak sa v 52. týždni nevykonalo posúdenie a ani sa nepotvrdilo CMV ochorenie pred týmto časovým bodom.

^AVýsledky zistené počas až 24 mesiacov sledovania boli v súlade s výsledkami zistenými počas až 12 mesiacov: v 100 dňovom liečebnom ramene sa vyskytlo potvrdené alebo predpokladané CMV ochorenie v 48,5 % oproti 34,2 % v 200-dňovom liečebnom ramene; rozdiel medzi liečebnými skupinami bol 14,3 % [3,2 %; 25,3 %].

Po transplantácii obličky sa CMV ochorenie rozvinulo u významne menej pacientov s vysokým rizikom v tom prípade, ak dostávali CMV profylaxiu liekom Valcyte do 200. dňa po transplantácii v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali CMV profylaxiu liekom Valcyte do 100. dňa po transplantácii.

Percento prežívania štepu ako aj výskyt akútneho odvrhnutia transplantátu potvrdeného biopsiou bol podobný v oboch liečebných skupinách. Pri 100 dňovom dávkovacom režime bolo prežívanie štepu po 12 mesiacoch v 98,2 % (160/163), pri 200-dňovom režime dávkovania v 98,1 % (152/155).

V období až 24 mesiacov po transplantácii boli ohlásené štyri ďalšie prípady straty štepu, pričom všetky sa vyskytli v skupine so 100-dňovým režimom dávkovania. Incidencia akútneho odvrhnutia transplantátu potvrdeného biopsiou počas 12 mesiacov po transplantácii bola pri 100-dňovom režime dávkovania 17,2 % (28/163) a pri 200-dňovom režime dávkovania 11,0 % (17/155). Ešte jeden prípad bol ohlásený v skupine s 200-dňovým režimom dávkovania v období až 24 mesiacov po transplantácii.

Vírusová rezistencia

Rezistencia vírusov na ganciklovir môže stúpať po dlhodobom podávaní valgancikloviru, a to mechanizmom selektívnych mutácií v géne pre vírusovú kinázu (UL97), ktorá je zodpovedná za monofosforyláciu gancikloviru a /alebo v géne pre vírusovú polymerázu (UL54). V klinických izolátoch je 7 všobecne uznávaných zámien na géne UL97, zámeny M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W, ktoré sú najčastejšie hlásenými zámenami, ktoré sú spájané so vznikom rezistencie na ganciklovir. Vírusy obsahujúce mutácie v géne UL97 sú rezistentné len na samotný ganciklovir, zatiaľ čo vírusy rezistentné na ganciklovir s mutáciami v géne UL54 sú rezistentné na ganciklovir, ale môžu preukazovať aj skríženú rezistenciu na ostatné antivírusové látky, ktoré blokujú vírusovú polymerázu.

Liečba CMV retinitídy:

Genotypová analýza CMV v izolátoch polymorfonukleárnych leukocytov (PMNL) od 148 pacientov s CMV retinitídou zahrnutých v jednej klinickej štúdii ukázala, že výskyt mutácií UL97 je po 3 mesiacoch liečby valganciklovirom 2,2 %, po 6 mesiacoch 6,5 %, po 12 mesiacoch 12,8 % a po 18 mesiacoch 15,3 %.

Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii:

Klinická štúdia s aktívnym komparátorom

Rezistencia sa hodnotila genotypovou analýzou CMV vo vzorkách PMNL získaných i) v deň 100 (ukončenie štúdie o profylaxii lieku) a ii) v prípadoch podozrenia na CMV ochorenie až do 6 mesiacov po transplantácii. Od 245 pacientov, ktorí boli randomizovaní na užívanie valgancikloviru sa v 100. deň získalo 198 vzoriek na testovanie a nezistili sa žiadne mutácie rezistencie na ganciklovir. Pre porovnanie, v ramene pacientov, ktorí užívali perorálny ganciklovir, sa zo 103 testovaných vzoriek zistili 2 mutácie rezistencie na ganciklovir (1,9 %).

Z 245 randomizovaných pacientov, ktorí užívali valganciklovir, sa testovali vzorky od 50 pacientov s podozrením na CMV ochorenie a nezistili sa žiadne mutácie rezistencie na ganciklovir. V porovnávacej skupine s ganciklovirom sa zo 127 pacientov testovali vzorky od 29 pacientov s podozrením na CMV ochorenie, pričom sa zistili dve mutácie rezistencie na ganciklovir, čo je 6,9 %.

Štúdia s predĺženou profylaxiou zo 100 na 200 dní po transplantácii

Genotypová analýza sa vykonala na génoch UL54 a UL97 získaných z vírusov od 72 pacientov, ktorí vyhovovali kritériám na analýzu rezistencie: išlo o pacientov, u ktorých sa vyskytla pozitívna vírusová záťaž (> 600 kópií/ml) ku koncu profylaxie a/alebo o pacientov, u ktorých sa potvrdilo CMV ochorenie v priebehu 12 mesiacov (52 týždňov) po transplantácii. U troch pacientov v každej liečebnej skupine bola známa mutáciou podmienená rezistencia na ganciklovir.

Pediatrická populácia

Liečba CMV retinitídy:

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti vykonať štúdie s liekom Valcyte vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie zamerané na liečbu infekcie spôsobenej CMV u pacientov s oslabeným imunitným systémom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii:

Štúdia fázy II zameraná na farmakokinetiku a bezpečnosť u pediatrických pacientov (vo veku 4 mesiace až 16 rokov, n = 63), ktorým bol transplantovaný solídny orgán a ktorí dostávali valganciklovir jedenkrát denne po dobu až 100 dní podľa pediatrického dávkovacieho algoritmu (pozri časť 4.2), preukázala expozície podobné ako sú expozície u dospelých (pozri časť 5.2). Sledovanie po liečbe trvalo 12 týždňov. Východiskový CMV D/R sérologický stav bol D+/R- u 40 %, D+/R+ u 38 %, D-/R+ u 19 % a D-/R- u 3 % prípadov. Prítomnosť CMV vírusu sa zaznamenala u 7 pacientov. Pozorované nežiaduce reakcie na liek boli podobného charakteru ako reakcie u dospelých (pozri časť 4.8).

Štúdia fázy IV zameraná na tolerabilitu u pediatrických pacientov (vo veku 1 až 16 rokov, n = 57), ktorým bola transplantovaná oblička a ktorí dostávali valganciklovir jedenkrát denne počas až 200 dní podľa dávkovacieho algoritmu (pozri časť 4.2), preukázala nízky výskyt CMV. Sledovanie po liečbe trvalo 24 týždňov. Východiskový CMV D/R sérologický stav bol D+/R+ u 45 %, D+/R‑ u 39 %, D‑/R+ u 7 %, D‑/R‑ u 7 % a ND/R+ u 2 % prípadov. U 3 pacientov bola hlásená CMV virémia a u jedného pacienta bolo podozrenie na prípad CMV syndrómu, ale tento sa pomocou CMV PCR metódy vykonanej centrálnym laboratóriom nepotvrdil.Pozorované nežiaduce reakcie na liek boli podobného charakteru ako reakcie u dospelých (pozri časť 4.8).

Tieto údaje podporujú extrapoláciu údajov o účinnosti z dospelých na deti a poskytujú odporúčania na dávkovanie u pediatrických pacientov.

Štúdia fázy I zameraná na farmakokinetiku a bezpečnosť u pacientov po transplantácii srdca (vo veku 3 týždne až 125 dní, n = 14),ktorí dostali jednu dennú dávku valgancikloviru podľa pediatrického dávkovacieho algoritmu (pozri časť 4.2) počas 2 po sebe idúcich dní, preukázala expozície podobné ako sú expozície u dospelých (pozri časť 5.2). Sledovanie po liečbe trvalo 7 dní. Bezpečnostný profil sa zhodoval s tým, ktorý sa pozoroval v iných pediatrických štúdiách a v štúdiách s dospelými, hoci počet pacientov a expozícia valganciklovirom boli v tejto štúdii obmedzené.

Kongenitálna CMV infekcia

Účinnosť a bezpečnosť gancikloviru a/alebo valgancikloviru boli skúmané u novorodencov a dojčiat so symptomatickou kongenitálnou CMV infekciou v dvoch štúdiách.

V prvej štúdii boli farmakokinetika a bezpečnosť jednorazovej dávky valgancikloviru (dávkové rozmedzie 14-16-20 mg/kg/dávka) skúmané u 24 novorodencov (vo veku 8 až 34 dní) so symptomatickým kongenitálnym CMV ochorením (pozri časť 5.2). Novorodenci dostávali antivírusovú liečbu po dobu 6 týždňov, pričom 19 z 24 pacientov dostávalo liečbu perorálnym valganciklovirom po dobu až 4 týždňov, počas zvyšných 2 týždňov dostávali i.v. ganciklovir. 5 zvyšných pacientov dostávalo i.v. ganciklovir po väčšinu obdobia štúdie. V druhej štúdii boli účinnosť a bezpečnosť šesťtýždňovej oproti šesťmesačnej liečbe valganciklovirom skúmané u 109 dojčiat vo veku 2 až 30 dní so symptomatickým kongenitálnym CMV ochorením. Všetky dojčatá dostávali perorálny valganciklovir v dávke 16 mg/kg dvakrát denne počas 6 týždňov. Po 6 týždňoch liečby boli dojčatá randomizované v pomere 1:1 na pokračovanie v liečbe valganciklovirom v rovnakej dávke alebo dostávali zodpovedajúce placebo, aby absolvovali 6 mesiacov liečby.

Táto terapeutická indikácia sa v súčasnosti pre valganciklovir neodporúča. Dizajn štúdií a získané výsledky sú príliš obmedzené na to, aby umožňovali vyvodiť primerané závery o účinnosti a bezpečnosti valgancikloviru.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti valgancikloviru sa hodnotili u HIV a CMV séropozitívnych pacientov, u pacientov s AIDS a CMV retinitídou a u pacientov po transplantácii solídneho orgánu.

Absorpcia

Valganciklovir je prekurzor gancikloviru. Dobre sa absorbuje z gastrointestinálneho traktu a rýchlo a vo veľkej miere sa metabolizuje na ganciklovir v črevnej stene a v pečeni. Systémová expozícia voči valgancikloviru je prechodná a nízka. Biologická dostupnosť perorálne dávkovaného gancikloviru z valgancikloviru je približne 60 % vo všetkých sledovaných skupinách pacientov a výsledná expozícia gancikloviru je podobná expozícii po jeho intravenóznom podaní (pozri nižšie uvedenú tabuľku).

Valganciklovir u HIV+ a CMV+ pacientov

Systémová expozícia u HIV+, CMV+ pacientov po podávaní gancikloviru a valgancikloviru dvakrát denne počas jedného týždňa je:

Parameter	ganciklovir (5 mg/kg, i.v.) n = 18	valganciklovir (900 mg, p.o.) n = 25
		ganciklovir	valganciklovir
AUC (0 - 12h) (mg.h/ml) Cmax (mg/ml)	28,6 ± 9,0 10,4 ± 4,9	32,8 ± 10,1 6,7 ± 2,1	0,37 ± 0,22 0,18 ± 0,06

Dokázalo sa, že účinnosť gancikloviru podľa predĺženia času do progresie CMV retinitídy koreluje so systémovou expozíciou (AUC).

Valganciklovir u pacientov s transplantátom solídneho orgánu:

Ustálená systémová expozícia gancikloviru v rovnovážnom stave u pacientov s transplantátom solídneho orgánu po každodennom perorálnom podávaní gancikloviru a valgancikloviru je:

Parameter	ganciklovir (1000 mg trikrát denne) n = 82	valganciklovir (900 mg, raz denne) n = 161
		ganciklovir
AUC (0 – 24 h) (mg.h/ml) Cmax (mg/ml)	28,0 ± 10,9 1,4 ± 0,5	46,3 ± 15,2 5,3 ± 1,5

Systémová expozícia gancikloviru u pacientov s transplantátom srdca, obličiek a pečene bola podobná po perorálnom podaní valgancikloviru podľa odporúčania dávkovania pre pacientov s poškodením funkcie obličiek.

Po podaní valgancikloviru vo forme perorálneho roztoku sa dosiahla rovnocenná systémová expozícia gancikloviru ako pri podaní tabliet.

Účinok jedla:

Proporcionalita dávky s ohľadom na AUC gancikloviru po podaní valgancikloviru v dávke od 450 do 2 625 mg sa preukázala len v podmienkach prijímania potravy. Ak sa valganciklovir v odporúčanej dávke 900 mg podával spolu s jedlom, zaznamenali sa vyššie hladiny priemernej AUC gancikloviru (približne o 30 %) a priemernej C_maxgancikloviru (približne o 14 %) než za podmienok hladovania. Ak sa Valcyte užíval spolu s jedlom, poklesli aj individuálne odchýlky v expozícii gancikloviru. Valcyte sa v klinických štúdiách podával len s jedlom. Preto sa odporúča podávať Valcyte s jedlom (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Kvôli rýchlej premene valgancikloviru na ganciklovir sa väzba valgancikloviru na plazmatické bielkoviny nestanovila. Väzba gancikloviru na plazmatické bielkoviny bola 1 – 2 % pri koncentráciách nad 0,5 a 51 mg/ml. Ustálený distribučný objem gancikloviru po intravenóznom podaní bol 0,680 ±0,161 l/kg (n = 114).

Biotranformácia

Valganciklovir sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje na ganciklovir. Žiadne iné metabolity sa nezistili. Po podaní rádioaktívne značeného gancikloviru (1 000 mg v jednorazovej dávke) sa žiadny metabolit nepodieľal na viac ako 1 – 2 % rádioaktivity nameranej v stolici alebo moči.

Eliminácia

Po podaní lieku Valcyte je rovnako ako u gancikloviru hlavnou cestou eliminácie valgancikloviru renálna exkrécia glomerulárnou filtráciou a aktívna tubulárna sekrécia. Renálny klírens predstavuje 81,5 % ± 22 % (n=70) systémového klírensu gancikloviru. Podľa post hoc Bayesovských odhadov je priemerný zdanlivý klírens gancikloviru v populácii pacientov s CrCl > 60 ml/ml rovný 14,05 ± 4,13 l/h. U pacientov s poruchou funkcie obličiek je priemerný zdanlivý klírens gancikloviru 8,46 ± 1,67 l/h (CrCl medzi 40 a 60 ml/min) a 7,00 ± 1,08 l/h (CrCl medzi 25 a 40 ml/min).

Polčas gancikloviru vzniknutého z valgancikloviru je u HIV a CMV séropozitívnych pacientov 4,1 ± 0,9 hodiny.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Zníženie funkcie obličiek vedie k zníženiu klírensu gancikloviru z valgancikloviru a teda k predĺženiu jeho polčasu. Preto sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek vyžaduje úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hemodialyzovaní pacienti

Pacientom liečeným hemodialýzou sa odporúča individuálne prispôsobiť dávkovanie lieku Valcyte prášok na perorálny roztok (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť lieku Valcyte sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie pečene. Nakoľko sa ganciklovir eliminuje obličkami, porucha funkcie pečene by nemala ovplyvniť farmakokinetiku gancikloviru a preto sa neodporúča žiadne osobitné dávkovanie.

Pacienti s cystickou fibrózou

V štúdii fázy I zameranej na farmakokinetiku u pacientov, ktorým boli transplantované pľúca a ktorí mali alebo nemali cystickú fibrózu (CS), dostalo 31 pacientov (16 s CF/15 bez CF) potransplantačnú profylaxiu s liekom Valcyte v dávke 900 mg/deň. Štúdia poukázala na to, že cystická fibróza nemá žiaden štatisticky významný vplyv na celkovú priemernú systémovú expozíciu ganciklovirom u pacientov, ktorým boli transplantované pľúca. Expozícia ganciklovirom u pacientov, ktorým boli transplantované pľúca, bola porovnateľná s expozíciou, ktorá sa ukázala ako účinná v prevencii CMV ochorenia u pacientov, ktorým bol transplantovaný iný solídny orgán.

Pediatrická populácia

V štúdii fázy II zameranej na farmakokinetiku a bezpečnosť u pediatrických pacientov (vo veku od 4 mesiacov do 16 rokov, n = 63), ktorým bol transplantovaný solídny orgán, bol valganciklovir podávaný jedenkrát denne po dobu až 100 dní. Farmakokinetické parametre boli podobné pri rôznych typoch orgánov a rozličnom veku a porovnateľné s dospelými. Model farmakokinetiky populácie naznačil, že biologická dostupnosť bola približne 60 %. Klírens bol pozitívne ovplyvnený plochou povrchu tela aj renálnou funkciou.

V štúdii fázy I zameranej na farmakokinetiku a bezpečnosť u pediatrických pacientov (vo veku 3 týždne až 125 dní, n = 14), ktorým bolo transplantované srdce, bol valganciklovir podaný jedenkrát denne počas dvoch dní. Na základe farmakokinetiky v tejto populácii sa odhadlo, že priemerná biologická dostupnosť je 64 %.

Porovnanie výsledkov z týchto dvoch štúdií a farmakokinetických výsledkov získaných v populácii dospelých ukazuje, že rozmedzie hodnôt AUC _0-24h je veľmi podobné naprieč všetkými vekovými skupinami vrátane dospelých. Priemerné hodnoty AUC_0‑24h a C_maxboli tiež podobné naprieč pediatrickými vekovými skupinami < 12‑ročných, hoci sa zistila tendencia k znižujúcim sa priemerným hodnotám AUC_0-24h a C_maxnaprieč celým pediatrickým vekovým rozmedzím, ktorá zrejme korelovala so zvyšujúcim sa vekom. Táto tendencia bola zjavnejšia pri priemerných hodnotách klírensu a polčasu (t_1/2); to sa však očakáva, keďže klírens je ovplyvnený zmenami telesnej hmotnosti, telesnej výšky a funkcie obličiek, ktoré súvisia s rastom pacienta, ako to naznačilo modelovanie farmakokinetiky v tejto populácii.

Nasledujúca tabuľka sumarizuje modelom odhadnuté rozmedzie hodnôt AUC_0‑24hgancikloviru zistené v týchto dvoch štúdiách ako aj priemerné hodnoty a štandardné odchýlky hodnôt AUC_0-24h,C_max, CL a t_1/2pre príslušné pediatrické vekové skupiny v porovnaní s údajmi u dospelých:

FK parameter	Dospelí*	Pediatrickí pacienti
	≥ 18 rokov (n = 160)	< 4 mesiace (n = 14)	4 mesiace ‑ ≤ 2 roky (n = 17)	> 2 ‑ < 12 rokov (n = 21)	≥ 12 rokov ‑ 16 rokov (n = 25)
AUC0-24h (g.h/ml)	46,3  15,2	68,1 ± 19,8	64,3 ± 29,2	59,2 ± 15,1	50,3 ± 15,0
Rozmedzie hodnôt AUC0-24h	15,4 ‑ 116,1	34 ‑ 124	34 ‑ 152	36 ‑ 108	22 ‑ 93
Cmax (g/ml)	5,3  1,5	10,5 ± 3,36	10,3 ± 3,3	9,4 ± 2,7	8,0 ± 2,4
Klírens (l/h)	12,7 ± 4,5	1,25 ± 0,473	2,5 ± 2,4	4,5 ± 2,9	6,4 ± 2,9
t1/2 (h)	6,5 ± 1,4	1,97 ± 0,185	3,1 ± 1,4	4,1 ± 1,3	5,5 ± 1,1

* Vyňaté zo správy o štúdii PV 16 000

Dávka lieku Valcytepodávaná jedenkrát denne v oboch štúdiách opísaných vyššie vychádzala z plochy povrchu tela (BSA) a z klírensu kreatinínu (CrCl) odvodeného z upraveného Schwartzovho vzorca a bola vypočítaná pomocou dávkovacieho algoritmu uvedeného v časti 4.2.

Farmakokinetika gancikloviru po podaní valgancikloviru sa taktiež hodnotila v dvoch štúdiách s novorodencami a dojčatami so symptomatickým kongenitálnym CMV ochorením. V prvej štúdii dostávalo 24 novorodencov vo veku 8 až 34 dní 6 mg/kg intravenózneho gancikloviru dvakrát denne. Pacienti sa potom liečili perorálnym valganciklovirom, pričom sa dávka valgancikloviru vo forme prášku na perorálny roztok pohybovala v rozmedzí od 14 mg/kg do 20 mg/kg dvakrát denne; celková dĺžka liečby bola 6 týždňov. Dávka valgancikloviru 16 mg/kg dvakrát denne vo forme prášku na perorálny roztok poskytla porovnateľnú expozíciu gancikloviru ako dávka 6 mg/kg pri intravenóznom podaní gancikloviru dvakrát denne u novorodencov, a taktiež dosiahla expozíciu gancikloviru podobnú ako je účinná expozícia pri intravenóznej dávke pre dospelých 5 mg/kg.

V druhej štúdii dostávalo 109 novorodencov vo veku 2 až 30 dní valganciklovir vo forme prášku na perorálny roztok v dávke 16 mg/kg dvakrát denne počas 6 týždňov a následne bolo 96 zo 109 zaradených pacientov randomizovaných na pokračovanie podávania valgancikloviru alebo placeba počas 6 mesiacov. Priemerné hodnoty AUC_0‑12h však boli nižšie v porovnaní s priemernými hodnotami AUC_0‑12hzistenými v prvej štúdii. Nasledujúca tabuľka uvádza priemerné hodnoty AUC, C_maxa t_1/2vrátane štandardných odchýlok v porovnaní s údajmi u dospelých:

FK parameter	Dospelí	Pediatrickí pacienti (novorodenci a dojčatá)
	5 mg/kg GAN Jednorazová dávka (n = 8)	6 mg/kg GAN Dvakrát denne (n = 19)	16 mg/kg VAL Dvakrát denne (n = 19)	16 mg/kg VAL Dvakrát denne (n = 100)
AUC0-∞ (g.h/ml)	25,4 ± 4,32	-	-	-
AUC0-12h (g.h/ml)	-	38,2 ± 42,7	30,1 ± 15,1	20,85 ± 5,40
Cmax (g/ml)	9,03 ± 1,26	12,9 ± 21,5	5,44 ± 4,04	-
t1/2 (h)	3,32 ± 0,47	2,52 ± 0, 55	2,98 ± 1, 26	2,98 ± 1,12

GAN = ganciklovir, i.v., VAL = valganciklovir, perorálne

Tieto údaje boli príliš obmedzené na to, aby umožňovali vyvodiť závery týkajúce sa účinnosti alebo odporúčania pre dávkovanie pre pediatrických pacientov s kongenitálnou CMV infekciou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Valganciklovir je prekurzor gancikloviru, a preto účinky, ktoré sa pozorujú u gancikloviru sa rovnako vzťahujú aj na valganciklovir. Toxicita valgancikloviru v predklinických štúdiách bezpečnosti bola rovnaká ako u gancikloviru, pričom bola spôsobená expozíciou gancikloviru v koncentráciách, porovnateľných alebo nižších ako sa dosahovali pri indukčných dávkach u ľudí.

Pozorovala sa gonadotoxicita (strata testikulárnych buniek) a nefrotoxicita (urémia, bunková degenerácia), ktoré boli ireverzibilné, myelotoxicita (anémia, neutropénia, lymfocytopénia) a gastrointestinálna toxicita (nekróza slizničných buniek), ktoré boli reverzibilné.

Ďalšie štúdie ukázali, že ganciklovir je mutagénny, karcinogénny, teratogénny, embryotoxický, aspermatogénny (porucha mužskej plodnosti) a znižuje plodnosť u žien.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

povidón

kyselina fumarová

nátriumbenzoát (E211)

nátriumsacharinát

manitol

Ovocná aróma:

maltodextríny (na báze kukurice)

propylénglykol

arabská guma E414 a prírodne identické aromatické látky obsahujúce hlavne banánovú, ananásovú a broskyňovú arómu

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Prášok na perorálny roztok: 3 roky.

Rekonštituovaný roztok: 49 dní. Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.

Škatuľa obsahuje 100 ml fľašku z hnedého skla s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi so závitom a s polyetylénovou vložkou, adaptér na fľašku vyrobený z polyetylénu s nízkou hustotou a plastové vrecko s dvoma polypropylénovými perorálnymi odmernými striekačkami na prípravu perorálneho roztoku, ktoré sú kalibrované v rozsahu do 500 mg s kalibráciou po 25 mg.

Každá fľaška obsahuje 12 g prášku na prípravu perorálneho roztoku. Objem roztoku po rekonštitúcii je 100 ml, čo poskytuje minimálny použiteľný objem 88 ml.

Veľkosť balenia: jedna fľaška obsahujúca 12 g prášku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Vzhľadom na to, že Valcyte sa u ľudí považuje za potenciálny teratogén a karcinogén, je potrebná opatrnosť pri zaobchádzaní s práškom a rekonštituovaným roztokom (pozri časť 4.4). Zabráňte vdýchnutiu a priamemu kontaktu prášku alebo roztoku s pokožkou a sliznicami. Ak ku kontaktu dôjde, postihnutú oblasť dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa prášok alebo roztok dostane do očí, oči dôkladne vypláchnite vodou.

Odporúča sa, aby rekonštitúciu lieku Valcyte prášok na perorálny roztok, urobil lekárnik pred výdajom lieku pacientovi.

Príprava roztoku

1. Odmerajte 91 ml vody v odmernom valci.

2. Odstráňte detský bezpečnostný uzáver, pridajte vodu do fľašky a uzatvorenú fľašku pretrepávajte až dovtedy, kým sa prášok nerozpustí na číry, bezfarebný až hnedý roztok.

3. Odstráňte detský bezpečnostný uzáver a nasaďte adaptér na hrdlo fľašky.

4. Pevne uzatvorte fľašku detským bezpečnostným uzáverom. Tento postup zaručí správne nasadnutie adaptéra na fľašku a bezpečnostnú funkciu uzáveru.

5. Na štítok fľašky napíšte dátum exspirácie rekonštituovaného roztoku (pozri časť 6.3).

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Slovensko, s.r.o., Cintorínska 3/A, 811 08 Bratislava, Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

42/0177/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 09. mája 2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. augusta 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2015

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke www.sukl.sk