Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2013/05007

Písomná informácia pre používateľa

Valdamin 450 mg

filmom obalené tablety

valganciklovir

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým,ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Valdamin a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako užijete Valdamin

3. Ako užívať Valdamin

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Valdamin

6. Obsah balenia aďalšie informácie

1. Čo jeValdamina na čo sa používa

Valdamin patrí do skupiny liekov, ktorých priamy účinok spočíva v tom, že zabraňujú rastu vírusov. V tele sa účinná zložka v tablete, valganciklovir, mení na ganciklovir. Ganciklovir zabraňuje tomu, aby sa vírus nazývaný cytomegalovírus (CMV) rozmnožoval a napádal zdravé bunky. U pacientov s oslabeným imunitným systémom môže CMV spôsobiť infekciu v orgánoch tela. Táto infekcia môže ohrozovať život.

Valdamin sa používa:

 na liečbu cytomegalovírusových (CMV) infekcií sietnice oka u pacientov so syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS). CMV infekcia sietnice oka môže spôsobiť problémy so zrakom a dokonca aj slepotu.

 na prevenciu CMV infekcií u dospelých a detí, ktorí nie sú infikovaní CMV a ktorí dostali orgánový transplantát od osoby, ktorá bola infikovaná CMV.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Valdamin

NeužívajteValdamin

• ak ste alergický na valganciklovir alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak ste alergický na ganciklovir, aciklovir alebo valaciklovir, čo sú lieky používané na liečenie iných vírusových infekcií.

• ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Valdamin.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Valdaminu

• ak máte nízky počet bielych krviniek, červených krviniek alebo krvných doštičiek v krvi (malé bunky podieľajúce sa na zrážaní krvi). Váš lekár vám urobí krvné vyšetrenia predtým, ako začnete užívať Valdamin a ďalšie vyšetrenia vám urobí počas jeho užívania.

• ak sa podrobujete rádioterapii alebo hemodialýze.

• ak máte problémy s obličkami. Lekár vám môže predpísať nižšiu dávku a počas liečby vám bude často vyšetrovať krv.

• ak v súčasnosti užívate kapsuly s obsahom gancikloviru a váš lekár chce, aby ste prešli na liečbu Valdaminom. Je dôležité, aby ste neužívali väčší počet tabliet ako vám predpísal lekár, inak by vám mohlo hroziť riziko predávkovania.

Iné lieky a Valdamin

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov bez lekárskeho predpisu, povedzte to svojmu lekárovi ALEBO LEKÁRNIKOVI.

Ak budete súbežne s Valdaminom užívať iné lieky, ich kombinácia môže ovplyvniť množstvo liečiva, ktoré sa dostane do vášho krvného riečiska alebo môže spôsobiť škodlivé účinky. Povedzte svojmu lekárovi, ak už užívate lieky, ktoré obsahujú niektoré z nasledujúcich liečiv:

- imipeném-cilastatín (antibiotikum). Užívanie tohto liečiva spolu s Valdaminom môže spôsobiť kŕče (záchvaty).

- zidovudín, didanozín, lamivudín, tenofovir, abakavir, emtricitabín alebo podobné liečivá, ktoré sa používajú na liečbu AIDS.

- probenecid (liek proti dne). Súbežné užívanie probenecidu a Valdaminu môže zvýšiť množstvo gancikloviru v krvi.

- mofetilmykofenolát (používaný po transplantáciách).

- vinkristín, vinblastín, adriamycín, hydroxymočovina alebo podobné lieky používané na liečbu rakoviny.

- cidofovir alebo foskarnet, liečivá používané proti vírusovým infekciám.

- trimetoprim, kombinácia trimetoprim/sulfónamid a dapsón (antibiotiká).

• pentamidín (liek na liečbu parazitárnych alebo pľúcnych infekcií).

• flucytozín alebo amfotericín B (protiplesňové liečivá).

Valdamin a jedlo a nápoje

Valdamin sa má užívať s jedlom. Ak z akéhokoľvek dôvodu nebudete môcť jesť, i tak musíte užiť dávku lieku ako obvykle.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná, Valdamin nesmiete užívať, pokiaľ to neodporučí lekár. Ak ste tehotná, ak si myslíte, že ste tehotná, alebo ak plánujete otehotnieť, musíte to povedať svojmu lekárovi. Užívanie Valdaminu počas tehotenstva môže poškodiť nenarodené dieťa.

Ak dojčíte, nesmiete užívať Valdamin. Ak váš lekár chce, aby ste začali liečbu tabletami, musíte prestať dojčiť predtým, ako začnete užívať Valdamin.

Ženy v plodnom veku

Ženy v plodnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas užívania Valdaminu.

Muži

Muži, ktorých partnerky môžu otehotnieť, musia počas užívania Valdaminu používať prezervatív a v používaní prezervatívu musia pokračovať počas 90 dní po skončení liečby.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neveďte vozidlá, nepoužívajte nástroje ani neobsluhujte stroje, ak budete mať počas užívania tohto lieku pocit závratu, únavy, rozochvenosti alebo zmätenosti.

Predtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

3. Ako užívať Valdamin

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pri manipulovaní s tabletami Valdaminu buďte opatrný. Tablety nelámte ani nedrvte. Tablety sa majú prehltnúť celé, a ak je to možné, majú sa užívať s jedlom. Ak sa náhodou dotknete poškodených tabliet, dôkladne si umyte ruky mydlom a vodou. Ak sa vám náhodne dostane nejaký prášok z tabliet do očí, vypláchnite si ich dôkladne sterilnou alebo obyčajnou vodou, ak nemáte sterilnú vodu.

Aby ste zabránili predávkovaniu, musíte užiť presne toľko tabliet, koľko vám odporučil váš lekár.

Valdamin sa má vždy, keď je to možné, užiť s jedlom - pozri časť 2.

Dospelí:

Prevencia CMV ochorenia u pacientov po transplantácii

Tento liek musíte začať užívať do 10 dní po transplantácii. Zvyčajná dávka sú dve tablety jedenkrát denne. Túto dávku je potrebné užívať až 100 dní po transplantácii.

Ak ste podstúpili transplantáciu obličky, lekár vám môže odporučiť užívať túto dávku počas 200 dní.

Liečba aktívnej CMV retinitídy u pacientov s AIDS (označovaná ako indukčná liečba)

Zvyčajná dávka Valdaminu sú dve tablety dvakrát denne počas 21 dní (tri týždne). Neužívajte túto dávku dlhšie ako 21 dní, pokiaľ vám k tomu nedá pokyn váš lekár, pretože to u vás môže zvýšiť riziko možných vedľajších účinkov.

Dlhodobejšia liečba zameraná na zabránenie návratu aktívneho zápalu u pacientov s AIDS, ktorí majú CMV retinitídu (označovaná ako udržiavacia liečba)

Zvyčajná dávka sú dve tablety jedenkrátdenne. Snažte sa užívať tablety každý deň v rovnakom čase. Lekár vám odporučí, ako dlho máte pokračovať v užívaní Valdaminu. Ak sa počas užívania tejto dávky retinitída zhorší, lekár vám môže odporučiť, aby ste zopakovali indukčnú liečbu (ako je uvedené vyššie) alebo sa môže rozhodnúť, že vám na liečbu infekcie CMV predpíše iný liek.

Starší pacienti

Valdamin nebol študovaný u starších pacientov.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Ak vaše obličky nefungujú správne, váš lekár vám môže odporúčať užívať každý deň menej tabliet alebo tablety užívať len v niektoré dni v týždni. Je preto veľmi dôležité,aby ste užívali iba taký počet tabliet, aký vám predpísal lekár.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Valdamin nebol hodnotený u pacientov sporuchou funkcie pečene.

Použitie u detí a dospievajúcich:

Prevencia CMV ochorenia u pacientov po transplantácii

Deti musia začať užívať tento liek v priebehu 10 dní od transplantácie. Podávaná dávka sa bude líšiť v závislosti od veľkosti dieťaťa a má sa užívať jedenkrátdenne. Lekár rozhodne o najvhodnejšej dávke na základe telesnej hmotnosti, výšky a funkcie obličiek vášho dieťaťa. Túto dávku je potrebné užívať až 100 dní. Ak vaše dieťa podstúpilo transplantáciu obličky, jeho lekár môže odporučiť, aby užívalo túto dávku počas 200 dní.

U detí, ktoré nie sú schopné prehĺtať Valdamin, sa môže použiť prášok valgancikloviru na perorálny roztok.

Ak užijete viac Valdaminu, ako máte

Ak ste užili alebo si myslíte, že ste užili viac tabliet, ako ste mali, ihneď kontaktujte vášho lekára alebo navštívte najbližšiu nemocnicu. Užitie väčšieho množstva tabliet môže spôsobiť závažné vedľajšie účinky, hlavne ovplyvniť vašu krv alebo obličky. Váš stav môže vyžadovať nemocničnú liečbu.

Ak zabudnete užiť Valdamin

Ak ste zabudli užiť vaše tablety, užite chýbajúcu dávku ihneď, ako si spomeniete, a ďalšiu dávku užite vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Valdamin

Neprestaňte užívať váš liek, pokiaľ vám k tomu nedá pokyn váš lekár.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Alergické reakcie

Až 1 zo 100 osôb môže mať náhlu a závažnú alergickú reakciu na valganciklovir (anafylaktický šok).

Prestaňte užívať Valdamin a navštívte pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice, ak budete mať niektorý z nasledujúcich príznakov:

• vyvýšenú, svrbiacu kožnú vyrážku (žihľavku)

• náhly opuch hrdla, tváre, pier a úst, ktorý môže spôsobovať ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním

• náhly opuch rúk, nôh alebo členkov.

Vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytli počas liečby valganciklovirom alebo ganciklovirom sú uvedené nižšie.

Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb):

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať 1 až 10 zo 100 osôb):

• Účinky na krv: zníženie počtu bielych krviniek (krvné bunky, ktoré bránia organizmus proti infekcii) v krvi (leukopénia), zníženie počtu krvných doštičiek v krvi (trombocytopénia), ktoré môže byť príčinou krvácania a vzniku modrín a zníženie počtu niektorých typov krviniek súčasne (pancytopénia)

• Účinky na nervový systém: bolesť hlavy, problémy so spánkom (nespavosť), poruchy vnímania chuti (dysgeúzia), znížená citlivosť na dotyk (hypestézia), svrbenie alebo pálenie kože (parestézia), strata citlivosti na rukách alebo na nohách (periférna neuropatia), závraty a záchvaty (kŕče)

• Účinky na oči: bolesť oka, opuch oka (edém), oddeľovanie sa vrstiev na zadnej ploche oka (odlupovanie sietnice), videnie plávajúcich vločiek v oku

• Účinky na sluch: bolesť ucha

• Účinky na dýchanie: kašeľ

• Účinky na žalúdok a tráviaci systém: pocit na vracanie a vracanie, bolesť žalúdka, zápcha, nadúvanie, zlé trávenie (dyspepsia), sťažené prehĺtanie (dysfágia)

• Účinky na kožu: zápal kože (dermatitída), svrbenie (pruritus) a nočné potenie

• Účinky na svaly, kĺby a kosti: bolesť chrbta, bolesť svalov (myalgia) alebo kĺbov (artralgia), stuhnutosť svalov (rigor) a kŕče svalov

• Infekcie: plesňová infekcia dutiny ústnej (orálna kandidóza), infekcia vyvolaná baktériami alebo vírusmi v krvi, zápal bunkového tkaniva (celulitída), zápal alebo infekcia obličiek alebo močového mechúra

• Účinky na pečeň: zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov, ktoré sa dajú zistiť iba z krvných testov

• Účinky na obličky: zmeny v normálnom fungovaní obličiek

• Účinky na prijímanie potravy: strata chuti do jedla (anorexia), úbytok hmotnosti

• Celkové účinky: únava, horúčka, bolesť, bolesť na hrudi, pocit chýbania energie (asténia), celkový pocit choroby

• Účinky na náladu alebo správanie: depresia, pocit úzkosti, zmätenosti a neobvyklé myšlienkové pochody.

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať 1 až 10 z 1 000 osôb):

• Účinky na srdce: zmeny normálneho srdcového rytmu (arytmia)

• Účinky na obehový systém: nízky krvný tlak (hypotenzia), ktorý môže byť príčinou pocitov závratu alebo mdlôb

• Účinky na krv: útlm tvorby krviniek v kostnej dreni

• Účinky na nervový systém: tras alebo chvenie (tremor)

• Účinky na oči: červené, opuchnuté oči (konjunktivitída), abnormálne videnie

• Účinky na sluch: hluchota

• Účinky na žalúdok a tráviaci systém: pocit plnosti žalúdka, vriedky v ústach a zápal podžalúdkovej žľazy (pankreatitída), ktorý sa môže prejaviť ako silná bolesť brucha alebo bolesť v chrbte

• Účinky na kožu: vypadávanie vlasov (alopécia), svrbiace vyrážky alebo opuch (žihľavka), suchá koža

• Účinky na obličky: krv v moči (hematúria), zlyhanie obličiek

• Účinky na pečeň: zvýšenie hodnoty pečeňového enzýmu alanínaminotransferázy (ktoré sa dá zistiť iba z krvných testov)

• Účinky na plodnosť: mužská neplodnosť

• Účinky na náladu alebo správanie: neobvyklé zmeny nálad a správania, strata kontaktu s realitou, ako napr. počutie hlasov alebo videnie vecí, ktoré neexistujú, pocity rozrušenia.

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať 1 až 10 z 10 000 osôb):

• Účinky na krv: zlyhanie tvorby všetkých typov krviniek (červené krvinky, biele krvinky a krvné doštičky) v kostnej dreni.

Odlupovanie vnútornej výstelky oka (sietnice) sa vyskytlo len u pacientov s AIDS liečených valganciklovirom na CMV infekciu.

Ďalšie vedľajšie účinky u detí a dospievajúcich

Vedľajšie účinky hlásené u detí a dospievajúcich sú podobné ako vedľajšie účinky hlásené u dospelých.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekáraalebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Valdamin

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku alebo škatuli po skratke EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia aďalšie informácie

Čo Valdamin obsahuje

• Liečivo je 450 mg valgancikloviru vo forme 496,3 mg valganciklovíriumchloridu.

• Ďalšie zložky (pomocné látky) sú:

Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza (E460); krospovidón typ A (E1202); povidón (K-30) (E1201) a kyselina stearová (E570).

Filmový obal tablety: hypromelóza 3 cP (E464); hypromelóza 6 cP (E464); oxid titaničitý (E171); makrogol 400 (E1521); červený oxid železitý (E172) a polysorbát 80 (E433).

Ako vyzerá Valdamin a obsah balenia

Valdamin je vo forme 450 mg filmom obalených tabliet. Popis tabliet je uvedený nižšie.

Tablety Valdaminu sú ružové, oválne, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety, s vytlačeným označením „J“ na jednej strane a „156“ na druhej strane a s rozmermi približne 16,7x7,8 mm.

Valdamin je dostupný v OPA-Al-PVC/Al blistroch vložených do papierovej škatule a vo fľašiach z polyetylénu vysokej hustoty (HDPE) s vloženým vatovým tampónom a s ochranným polypropylénovým uzáverom s detskou poistkou a s tesniacou vrstvou (vyrobená na báze vosku, fólie, PET a tepelného tesnenia) s obsahom 60 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38

Maďarsko

Výrobca

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park,

Paola, PLA 3000

Malta

EGIS Pharmaceuticals PLC

Bökényföldi út 118-120,

H-1165 Budapešť

Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Holandsko Valdamin 450 mg filmomhulde tabletten

Česká republika Valdamin 450 mg

Maďarsko Valdamin 450 mg filmtabletta

Poľsko Valdamin

Rumunsko Valdamin 450 mg comprimate filmate

Slovenská republika Valdamin 450 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 01/2015.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2013/05007

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Valdamin 450 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 496,3 mg valganciklovíriumchloridu, čo zodpovedá 450 mg valgancikloviru (ako voľnej bázy).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Ružové, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety, s vytlačeným označením „J“ na jednej strane a „156“ na druhej strane a s rozmermi približne 16,7x7,8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Valdamin je indikovaný na indukčnú a udržiavaciu liečbu cytomegalovírusovej (CMV) retinitídy u pacientov so získaným syndrómom imunodeficiencie (AIDS).

Valdamin je indikovaný na prevenciu CMV ochorenia u CMV-negatívnych pacientov, ktorí dostali transplantát solídneho orgánu od CMV-pozitívneho darcu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Upozornenie - nevyhnutné je prísne dodržiavanie odporúčaných dávok, aby sa predišlo

predávkovaniu; pozri časti 4.4 a 4.9.

Valganciklovir sa po perorálnom podaní rýchlo a vo veľkej miere metabolizuje na ganciklovir.

Perorálne podaný valganciklovir v dávke 900 mg dvakrát denne je terapeuticky zhodný s intravenózne podaným ganciklovirom v dávke 5 mg/kg dvakrát denne.

Liečba cytomegalovírusovej (CMV) retinitídy

Dospelí pacienti

Indukčná liečba CMV retinitídy

U pacientov s aktívnou CMV retinitídou sa odporúča dávka 900 mg valgancikloviru (dve 450 mg

tablety Valdaminu) dvakrát denne počas 21 dní, pričom vždy, keď je to možné, má sa užiť spolu s jedlom. Predĺženie indukčnej liečby môže zvýšiť riziko toxicity na kostnú dreň (pozri časť 4.4).

Udržiavacia liečba CMV retinitídy

Po indukčnej liečbe alebo u pacientov s inaktívnou CMV retinitídou sa odporúča dávka 900 mg

valgancikloviru (dve 450 mg tablety Valdaminu) jedenkrát denne, pričom vždy, keď je to možné, má sa užiť spolu s jedlom. U pacientov, u ktorých sa retinitída zhorší, môže sa indukčná liečba zopakovať. V takýchto prípadoch sa má však uvažovať aj o možnosti vírusovej rezistencie na dané liečivo.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť valgancikloviru na liečbu CMV retinitídy neboli stanovené v primeraných dobre kontrolovaných klinických štúdiách u pediatrických pacientov.

Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii solídneho orgánu

Dospelí pacienti

Pre pacientov po transplantácii obličky sa odporúča dávka 900 mg (dve 450 mg tablety Valdaminu) raz denne, pričom liečba sa začína v priebehu 10 dní po transplantácii a v podávaní sa pokračuje do 100 dní po transplantácii. V profylaxii možno pokračovať až do 200 dní po transplantácii (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Pre pacientov, ktorí dostali transplantát iného solídneho orgánu ako sú obličky, je odporúčaná dávka 900 mg (dve 450 mg tablety Valdaminu) raz denne. Liečba má začať v priebehu 10 dní po transplantácii a pokračovať do 100 dní po transplantácii.

Vždy, keď je to možné, tablety sa majú užívať s jedlom.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu, vo veku od narodenia, ktorí sú vystavení riziku vzniku CMV ochorenia, vychádza odporúčaná dávka valgancikloviru podávaná jedenkrát denne z plochy povrchu tela (body surface area, BSA) a z klírensu kreatinínu (CrCl) odvodeného zo Schwartzovho vzorca (CrCLS) a je vypočítaná pomocou nižšie uvedenej rovnice:

Pediatrická dávka (mg) = 7 x BSA x CrCLS (pozri nižšie uvedený Mostellerov vzorec pre BSA a Schwartzov vzorec pre klírens kreatinínu).

Ak klírens kreatinínu vypočítaný pomocou Schwartzovho vzorca prevyšuje 150 ml/min/1,73 m², potom sa má v rovnici použiť maximálna hodnota 150 ml/min/1,73 m².

v ktorom k = 0,45* pre pacientov vo veku < 2 roky, 0,55 pre chlapcov vo veku 2 až < 13 rokov a dievčatá vo veku 2 až 16 rokov a 0,7 pre chlapcov vo veku 13 až 16 rokov. U pacientov starších ako 16 rokov sa treba riadiť dávkovaním pre dospelých.

Uvedené hodnoty k vychádzajú zo stanovenia sérového kreatinínu Jaffého metódou a môžu vyžadovať korekciu, keď sa používajú enzýmové metódy.

*U niektorých subpopulácií môže byť tiež nutné zníženie hodnoty k (napr. u pediatrických pacientov s nízkou pôrodnou hmotnosťou).

U pediatrických pacientov po transplantácii obličky sa má začať podávať odporúčaná denná dávka (7 x BSA x CrCLS) v mg podávaná jedenkrát denne v priebehu 10 dní po transplantácii a v jej podávaní sa pokračuje do 200 dní po transplantácii.

U pediatrických pacientov, ktorí dostali transplantát iného solídneho orgánu ako sú obličky, sa má začať podávať odporúčaná denná dávka (7 x BSA x CrCLS) v mg podávaná jedenkrát denne v priebehu 10 dní po transplantácii a v jej podávaní sa pokračuje do 100 dní po transplantácii.

Všetky vypočítané dávky sa majú zaokrúhliť na najbližší 25 mg prírastok skutočnej podávanej dávky. Ak vypočítaná dávka prevyšuje 900 mg, má sa podať maximálna dávka 900 mg. Perorálny roztok je vhodnejšou liekovou formou, pretože umožňuje podať dávku vypočítanú podľa vyššie uvedeného vzorca; je však možné použiť Valdamin filmom obalené tablety, ak sú vypočítané dávky v rozmedzí 10 % dostupných dávok v tabletách a pacient je schopný prehĺtať tablety. Napríklad, ak je vypočítaná dávka medzi 405 mg a 495 mg, môže sa užiť jedna 450 mg tableta.

V období profylaxie sa odporúča pravidelne sledovať hladiny kreatinínu v sére a zohľadňovať zmeny v telesnej výške a v telesnej hmotnosti a náležite upravovať dávku.

Osobitné dávkovacie pokyny

Pacienti s poruchou funkcie obličiek:

Hladiny kreatinínu v sére alebo klírens kreatinínu sa majú počas liečby starostlivo sledovať. Podľa klírensu kreatinínu sa má upravovať dávkovanie, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke (pozri časti 4.4 a 5.2)

Klírens kreatinínu (ml/min) sa dá odhadnúť podľa hodnôt kreatinínu v sére použitím nasledujúcich vzorcov:

Pre mužov = (140 - vek [roky]) x (telesná hmotnosť [kg])

(72) x (0,011 x kreatinín v sére [mikromol/l])

Pre ženy = 0,85 x hodnota vypočítaná pre mužov

CrCl (ml/min)	Indukčná dávka valgancikloviru	Udržiavacia/Preventívna dávka valgancikloviru
³ 60 40 – 59 25 – 39 10 – 24	900 mg (2 tablety) dvakrát denne 450 mg (1 tableta) dvakrát denne 450 mg (1 tableta) jedenkrát denne 450 mg (1 tableta) raz za dva dni	900 mg (2 tablety) jedenkrát denne 450 mg (1 tableta) jedenkrát denne 450 mg (1 tableta) raz za dva dni 450 mg (1 tableta) dvakrát týždenne
< 10	neodporúča sa	neodporúča sa

Pacienti na hemodialýze:

Pacientom na hemodialýze (CrCl < 10 ml/min) nie je možné dať odporúčanie pre dávkovanie.

Preto sa valganciklovir u týchto pacientov nemá používať (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene:

Bezpečnosť a účinnosť tabliet valgancikloviru sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia:

Dávkovanie pre pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu sa určuje individuálne na základe funkcie obličiek pacienta, spolu s jeho telesnou výškou a hmotnosťou.

Starší pacienti:

Bezpečnosť a účinnosť u starších pacientov nebola stanovená.

Pacienti so závažnou leukopéniou, neutropéniou, anémiou, trombocytopéniou a pancytopéniou:

Pred začatím liečby pozri časť 4.4.

Ak počas liečby valganciklovirom dôjde k významnému poklesu počtu červených krviniek, má sa

zvážiť liečba hematopoetickými rastovými faktormi a/alebo prerušenie dávok (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Valdamin sa podáva perorálne, a ak je to možné, má sa užiť s jedlom (pozri časť 5.2).

Pediatrickým pacientom, ktorí nie sú schopní prehĺtať Valdamin, sa môže podávať valganciklovir vo forme prášku na perorálny roztok.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku.

Tablety sa nemajú lámať alebo drviť. Keďže valganciklovir sa považuje za potenciálny teratogén

a karcinogén u ľudí, pri manipulácii s rozlomenými tabletami je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Predchádzajte priamemu kontaktu rozlomených alebo rozdrvených tabliet s kožou alebo sliznicami. Ak k takémuto kontaktu dôjde, povrch kože a slizníc dôkladne umyte mydlom a vodou, oči dôkladne vypláchnite sterilnou vodou. Ak sterilná voda nie je k dispozícii, môžete použiť obyčajnú vodu.

4.3 Kontraindikácie

Valdamin je kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na valganciklovir, ganciklovir alebo na

ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

V dôsledku podobnosti chemickej štruktúry valgancikloviru (liečivo Valdaminu) s aciklovirom a valaciklovirom existuje možnosť skríženej reakcie z precitlivenosti medzi týmito liečivami. Preto je Valdamin kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na aciklovir a valaciklovir.

Valdamin je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pred začatím liečby valganciklovirom sa pacienti majú upozorniť na potenciálne riziká pre plod. V experimentálnych štúdiách na zvieratách sa zistilo, že ganciklovir je mutagénny, teratogénny, aspermatogénny a karcinogénny, a zároveň znižuje aj samičiu plodnosť. Preto sa má valganciklovir pokladať u ľudí za potenciálny teratogén a karcinogén s potenciálom spôsobiť vrodené vývojové chyby a rakovinu (pozri časť 5.3). Tiež sa uvažuje o tom, že valganciklovir môže spôsobovať dočasnú alebo trvalú inhibíciu spermatogenézy. Ženy v plodnom veku je nutné upozorniť na to, že majú počas liečby používať účinnú antikoncepciu. Mužov je nutné upozorniť, že majú používať bariérovú antikoncepciu počas liečby a najmenej 90 dní po jej ukončení, pokiaľ nie je isté, že partnerka nemôže otehotnieť (pozri časti 4.6, 4.8 a 5.3).

Z dlhodobého hľadiska má valganciklovir potenciál pôsobiť karcinogénne a mať toxický vplyv na reprodukciu.

U pacientov liečených valganciklovirom (a ganciklovirom) bola zaznamenaná závažná leukopénia, neutropénia, anémia, trombocytopénia, pancytopénia, útlm kostnej drene a aplastická anémia. Liečba sa nemá začať, ak absolútny počet neutrofilov je menší ako 500 buniek/ml, alebo ak počet trombocytov je menší ako 25 000/ml, alebo ak hladina hemoglobínu je nižšia ako 8 g/dl (pozri časti 4.2 a 4.8).

Ak profylaxia trvá dlhšie než 100 dní, treba brať do úvahy možné riziko vzniku leukopénie a neutropénie (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1).

Valdamin sa má používať s opatrnosťou u pacientov s už existujúcou hematologickou cytopéniou alebo u pacientov, ktorí majú hematologickú cytopéniu navodenú liekmi v anamnéze a u pacientov, ktorí podstupujú rádioterapiu.

Počas liečby sa odporúča pravidelne sledovať kompletný krvný obraz a počet trombocytov. Zvýšené sledovanie hematologických parametrov sa má zabezpečiť u pacientov s poruchou funkcie obličiek a u pediatrických pacientov, a to minimálne zakaždým, keď pacient navštívi transplantačné oddelenie. U pacientov, u ktorých sa rozvinie závažná leukopénia, neutropénia, anémia a/alebo trombocytopénia sa odporúča zvážiť liečbu hematopoetickými rastovými faktormi a/alebo prerušenie liečby (pozri časť 4.2).

Biologická dostupnosť gancikloviru po jednorazovej dávke 900 mg valgancikloviru je približne 60 %, v porovnaní s približne 6 % po podaní 1 000 mg perorálneho gancikloviru (vo forme kapsúl). Nadmerná expozícia gancikloviru môže byť spojená so život ohrozujúcimi nežiaducimi reakciami. Preto sa majú starostlivo dodržiavať odporúčania pre dávkovanie, a to pri začatí liečby, pri zmene indukčnej liečby na udržiavaciu liečbu a u pacientov, ktorí prechádzajú z perorálneho gancikloviru na valganciklovir, pretože Valdamin nemôže nahradiť kapsuly gancikloviru v pomere 1:1. Pacienti, ktorí prechádzajú z kapsúl gancikloviru na Valdamin, sa majú poučiť o riziku predávkovania v prípade, že užijú viac tabliet Valdaminu ako je predpísaný počet (pozri časti 4.2 a 4.9).

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má dávkovanie upraviť podľa klírensu kreatinínu (pozri časti 4.2 a 5.2).

Valdamin sa nemá používať u pacientov na hemodialýze (pozri časti 4.2 a 5.2).

U pacientov užívajúcich imipeném-cilastatín a ganciklovir bol hlásený výskyt kŕčov. Valganciklovir sa nemá užívať súbežne s imipenémom-cilastatínom, pokiaľ prínos liečby neprevyšuje potenciálne riziko (pozri časť 4.5).

Pacienti liečení valganciklovirom a (a) didanozínom, (b) liekmi s myelosupresívnym účinkom (napr. zidovudínom) alebo (c) látkami ovplyvňujúcimi renálnu funkciu sa majú starostlivo sledovať vzhľadom k možnosti prídavnej toxicity (pozri časť 4.5).

V kontrolovanej klinickej štúdii, ktorá hodnotila valganciklovir v profylaxii CMV ochorenia pri

transplantáciách, neboli zaradení pacienti po transplantácii pľúc a čreva, ako je podrobne uvedené v

časti 5.1. Preto skúsenosti u týchto transplantovaných pacientov sú obmedzené.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liekové interakcie s valganciklovirom

In vivo liekové interakčné štúdie s valganciklovirom sa neuskutočnili. Keďže valganciklovir sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje na ganciklovir, možno u valgancikloviru očakávať také isté liekové interakcie aké sú u gancikloviru.

Liekové interakcie s ganciklovirom

Imipeném-cilastatín

U pacientov, ktorí užívali súbežne ganciklovir a imipeném-cilastatín, boli hlásené kŕče. Tieto lieky sa nemajú užívať súbežne, pokiaľ ich potenciálny prínos neprevyšuje potenciálne riziko (pozri časť 4.4).

Probenecid

Podávanie probenecidu s perorálnym ganciklovirom viedlo k štatistický významnému zníženiu renálneho klírensu gancikloviru (o 20 %), a tým k štatisticky významnému zvýšeniu expozície (40 %). Tieto zmeny sú spôsobené mechanizmom interakcie zahŕňajúcej kompetíciu o renálnu tubulárnu sekréciu. Z tohto dôvodu treba pacientov, ktorí súbežne užívajú probenecid a valganciklovir, starostlivo sledovať kvôli možným toxickým účinkom gancikloviru.

Trimetoprim

Pri podávaní kombinácie trimetoprimu a perorálneho gancikloviru nebola pozorovaná žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia. Existuje však možnosť zvýšenej toxicity, keďže obe liečivá majú známy myelosupresívny účinok, a preto sa obe liečivá majú používať súbežne len vtedy, ak možný prínos liečby preváži jej riziká.

Mofetilmykofenolát

Vzhľadom na to, že mofetilmykofenolát (MMF) aj ganciklovir môžu spôsobiť neutropéniu a leukopéniu, pacienti sa majú sledovať kvôli zvýšenej toxicite.

Stavudín

Pri podávaní kombinácie stavudínu a perorálneho gancikloviru neboli pozorované žiadne klinicky významné interakcie.

Zidovudín

Keď sa zidovudín podával v prítomnosti perorálneho gancikloviru, došlo k malému (17 %), ale štatisticky významnému zvýšeniu AUC zidovudínu. Pri podávaní gancikloviru so zidovudínom bol sklon k nižším koncentráciám gancikloviru. Tento pokles však nebol štatisticky významný. Pretože obe liečivá môžu spôsobiť neutropéniu a anémiu, niektorí pacienti nemusia tolerovať ich súbežné podávanie v plnom dávkovaní (pozri časť 4.4).

Didanozín

Pri podávaní didanozínu s ganciklovirom (v intravenóznej aj perorálnej forme) sa zistili trvale zvýšené plazmatické koncentrácie didanozínu. Pri perorálnych dávkach gancikloviru 3 a 6 g/deň sa pozorovalo zvýšenie AUC didanozínu v rozmedzí od 84 do 124 %, a podobne po intravenóznych dávkach 5 a 10 mg/kg/deň sa pozorovalo zvýšenie AUC didanozínu v rozmedzí od 38 do 67 %. Nepozoroval sa žiadny signifikantný účinok na koncentráciu gancikloviru. Pacientov treba pozorne sledovať z dôvodu možného výskytu prejavov toxicity didanozínu (pozri časť 4.4).

Ďalšie antiretrovirotiká (vrátane liečby HIV, HBV/HCV)

Pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách gancikloviru a ďalších antivirotík s cieľom dosiahnuť inhibíciu vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV) alebo HBV/HCV nie je pravdepodobné, že by prišlo k synergickému alebo antagonistickému účinku na aktivitu či už gancikloviru, alebo ďalších antivirotík.

Metabolický interakčný potenciál valgancikloviru alebo gancikloviru je nízky kvôli tomu, že cytochróm P450 sa nepodieľa na metabolizme valgancikloviru ani gancikloviru. Ganciklovir navyše nie je substrátom P-glykoproteínu, ani neovplyvňuje UDP-glukuronozyltransferázu (UGT enzým). Preto sú metabolické interakcie a interakcie týkajúce sa látkového transportu valgancikloviru alebo gancikloviru s nasledujúcimi triedami antivirotík považované za nepravdepodobné:

• Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI), napr. rilpivirín, etravirín, efavirenz

• Inhibítory proteázy (PI), napr. darunavir, boceprevir a telaprevir

• Inhibítory vstupu (inhibítory fúzie a antagonisty koreceptoru CCR5), napr. enfuvirtid a maravirok

• Inhibítory prenosu HIV reťazca integrázou (INSTI), napr. raltegravir

Vzhľadom na to, že ganciklovir sa vylučuje obličkami glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou (pozri časť 5.2), môžu sa pri súbežnom podávaní valgancikloviru s antivirotikami, ktoré sú rovnako vylučované tubulárnou sekréciou, meniť plazmatické koncentrácie valgancikloviru a/alebo súbežne podávaných liekov. Príkladom takejto situácie môžu byť nukleozidové (nukleotidové) analógy inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) (vrátane tých, ktoré sa používajú na liečbu HBV), napr. lamivudín, emtricitabín, tenofovir, adefovir a entekavir. Renálny klírens gancikloviru môže byť tiež inhibovaný v dôsledku nefrotoxicity spôsobenej liekmi, ako sú cidofovir, foskarnet, NRTI (napr. tenofovir, adefovir). Z tohto dôvodu sa má súbežné použitie ktoréhokoľvek z týchto liekov s valganciklovirom zvážiť a použiť len vtedy, ak možný prínos liečby preváži jej možné riziká (pozri časť 4.4).

Ďalšie možné liekové interakcie

Toxicita sa môže zvýšiť, ak sa valganciklovir podáva spolu, tesne pred podaním alebo tesne po podaní iných liekov, ktoré inhibujú replikáciu rýchlo sa deliacich populácií buniek, napríklad v kostnej dreni, semenníkoch a zárodočných vrstvách kože a sliznice gastrointestinálneho traktu. Príkladmi takýchto liekov sú dapsón, pentamidín, flucytozín, vinkristín, vinblastín, adriamycín, amfotericín B, kombinácie trimetoprimu so sulfónamidom, analógy nukleozidov, hydroxyurea a pegylované interferóny/ribavirín (podávané súbežne s boceprevirom alebo telaprevirom, alebo bez nich).

Súbežné použitie valgancikloviru so všetkými týmito liekmi sa má zvážiť a použiť len vtedy, ak možný prínos liečby preváži jej možné riziká (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití valgancikloviru u gravidných žien. Jeho aktívny metabolit ganciklovir ľahko prechádza ľudskou placentou. Na základe mechanizmu farmakologického účinku gancikloviru a jeho toxicity na reprodukciu, ktorá bola pozorovaná v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3), existuje teoretické riziko teratogenity u ľudí.

Valdamin sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ terapeutický prínos pre matku neprevyšuje potenciálne riziko teratogénneho poškodenia pre dieťa.

Laktácia

Nie je známe, či sa ganciklovir vylučuje do ľudského mlieka, ale treba vziať do úvahy, že prípadný prechod gancikloviru do ľudského mlieka môže spôsobiť závažné nežiaduce reakcie u dojčeného dieťaťa. Z tohto dôvodu sa dojčenie musí prerušiť (pozri časť 4.3).

Fertilita

Ženám v plodnom veku sa musí odporúčať, aby počas liečby používali účinnú antikoncepciu. Mužom sa musí odporúčať, aby počas liečby valganciklovirom a počas najmenej 90 dní po jej ukončení používali bariérovú antikoncepciu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pri užívaní valgancikloviru a/alebo gancikloviru boli hlásené kŕče, útlm, závraty, ataxia a/alebo zmätenosť. Ak sa takéto účinky vyskytnú, môžu tieto účinky ovplyvniť schopnosť pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

a) Súhrn bezpečnostného profilu

Valganciklovir je prekurzorom gancikloviru, ktorý sa po perorálnom podaní rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje na ganciklovir. Preto sa nežiaduce účinky, o ktorých je známe, že súvisia s použitím gancikloviru, dajú očakávať aj pri použití valgancikloviru. Všetky nežiaduce účinky, ktoré sa pozorovali v klinických štúdiách s valganciklovirom, sa predtým pozorovali aj u gancikloviru.

Najčastejšími hlásenými nežiaducimi reakciami po podaní valgancikloviru u dospelých sú neutropénia, anémia a hnačka.

Valganciklovir je v porovnaní s intravenóznym ganciklovirom spojený s vyšším rizikom hnačky. Okrem toho je u valgancikloviru v porovnaní s perorálnym ganciklovirom vyššie riziko neutropénie a leukopénie.

Závažná neutropénia (< 500 buniek/μl) sa vyskytuje častejšie u pacientov s AIDS a CMV retinitídou liečených valganciklovirom než u pacientov po transplantácii solídneho orgánu liečených valganciklovirom (pozri časť 4.4).

V nasledujúcej tabuľke je uvedená frekvencia nežiaducich reakcií hlásených z klinických štúdií s valganciklovirom, perorálnym ganciklovirom alebo intravenóznym ganciklovirom. Uvedené nežiaduce reakcie boli hlásené z klinických štúdií u pacientov s AIDS pri indukčnej alebo udržiavacej liečbe CMV retinitídy alebo u pacientov s transplantátom pečene, obličky alebo srdca pri profylaxii CMV ochorenia. Výraz (závažná) uvedený v tabuľke v zátvorke znamená, že sa nežiaduca reakcia hlásila u pacientov aj v miernej/strednej intenzite aj závažnej/život ohrozujúcej intenzite.

Celkový bezpečnostný profil valgancikloviru sa u dospelých pacientov po transplantácii obličky vystavených vysokému riziku CMV ochorenia (D+/R‑) pri predĺžení profylaxie až na 200 dní nezmenil. Leukopénia bola hlásená s mierne vyšším výskytom v skupine s 200‑dňovou profylaxiou, zatiaľ čo výskyt neutropénie, anémie a trombocytopénie bol v oboch skupinách podobný.

b) Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Orgánový systém	Veľmi časté (≥ 1/10)	Časté (≥ 1/100 až  1/10)	Menej časté (≥ 1/1 000 až  1/100)	Zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000)
Infekcie a nákazy		kandidóza ústnej dutiny, sepsa (bakteriémia, virémia), celulitída, infekcia močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému	(závažná) neutropénia, anémia	závažná anémia, (závažná) trombocytopénia, (závažná) leukopénia, (závažná) pancytopénia	útlm kostnej drene	aplastická anémia
Poruchy imunitného systému			anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy		znížená chuť do jedla, anorexia
Psychické poruchy		depresia, úzkosť, zmätenosť, poruchy myslenia	chorobný nepokoj, psychotická porucha, halucinácie
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy, insomnia, dysgeúzia (porucha chuti), hypestézia, parestézia, periférna neuropatia, závrat, kŕče	tremor
Poruchy oka		makulárny edém, odlupovanie sietnice, zápal v sklovci, bolesť oka	porucha videnia, konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu		bolesť ucha	hluchota
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			arytmie
Poruchy ciev			hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	dyspnoe	kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka	nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, zápcha, zvýšená plynatosť, dysfágia	abdominálna distenzia, vredy v ústach, pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest		(závažná) porucha funkcie pečene, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy	zvýšená hladina alanínamino- transferázy
Poruchy kože a podkožného tkaniva		dermatitída, nočné potenie, svrbenie	alopécia, urtikária, suchá koža
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		bolesť chrbta, myalgia, artralgia, kŕče v svaloch
Poruchy obličiek a močových ciest		znížený renálny klírens kreatinínu, porucha funkcie obličiek	hematúria, zlyhanie obličiek
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			mužská neplodnosť
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		únava, horúčka, triaška, bolesť, bolesť v hrudníku, celkový pocit choroby, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		znížená telesná hmotnosť, zvýšená hladina kreatinínu v krvi

Závažná trombocytopénia môže byť spojená s potenciálne život ohrozujúcim krvácaním.

Odlupovanie sietnice bolo hlásené len u pacientov s AIDS liečených valganciklovirom na CMV retinitídu.

c) Pediatrická populácia

Valganciklovir sa skúmal u 179 pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu, ktorí boli vystavení riziku vzniku CMV ochorenia (vo veku 3 týždne až 16 rokov) a u 133 novorodencov so symptomatickým kongenitálnym CMV ochorením (vo veku 2 až 31 dní), s dĺžkou trvania expozície ganciklovirom pohybujúcou sa v rozmedzí od 2 do 200 dní.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vyskytujúce sa počas liečby v pediatrických klinických skúšaniach boli hnačka, nauzea, neutropénia, leukopénia a anémia.

Celkový bezpečnostný profil bol u pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu v porovnaní s dospelými podobný. Niektoré nežiaduce udalosti, ako napríklad infekcia horných dýchacích ciest, pyrexia, bolesť brucha a dyzúria, ktoré môžu byť príznačné pre pediatrickú populáciu, však boli hlásené s vyšším výskytom u pediatrických pacientov ako u dospelých. Neutropénia bola tiež hlásená s mierne vyšším výskytom v dvoch štúdiách vykonaných s pediatrickými pacientmi po transplantácii solídneho orgánu v porovnaní s dospelými, ale v pediatrickej populácii sa nezistila korelácia medzi neutropéniou a infekčnými nežiaducimi udalosťami.

U pediatrických pacientov po transplantácii obličky sa predĺženie expozície valgancikloviru až na 200 dní nespájalo s celkovým zvýšením výskytu nežiaducich udalostí. Výskyt závažnej neutropénie (ANC < 500 buniek/µl) bol vyšší u pediatrických pacientov po transplantácii obličky liečených do 200. dňa v porovnaní s pediatrickými pacientmi liečenými do 100. dňa a v porovnaní s dospelými pacientmi po transplantácii obličky liečenými do 100. dňa alebo 200. dňa (pozri časť 4.4).

U novorodencov alebo dojčiat so symptomatickou kongenitálnou CMV infekciou liečených valganciklovirom sú k dispozícii len obmedzené údaje. Zdá sa však, že bezpečnosť sa zhoduje so známym bezpečnostným profilom valgancikloviru/gancikloviru.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním valganciklovirom

Po niekoľkých dňoch podávania viac než desaťnásobne vyššej dávky, ktorá sa odporúča s ohľadom na stupeň poruchy funkcie obličiek (znížený klírens kreatinínu), došlo u jedného dospelého pacienta k fatálnemu útlmu kostnej drene (aplázia kostnej drene).

Predpokladá sa, že predávkovanie valganciklovirom môže mať za následok zvýšenie toxického účinku na obličky (pozri časti 4.2 a 4.4).

U pacientov, u ktorých došlo k predávkovaniu valganciklovirom, sú vhodné metódy na zníženie plazmatických koncentrácií hemodialýza a hydratácia (pozri časť 5.2).

Skúsenosti s predávkovaním intravenóznym ganciklovirom

Hlásenia o predávkovaní intravenóznym ganciklovirom sa získali z klinických štúdií a z postmarketingového sledovania. V niektorých z týchto prípadov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky. U väčšiny pacientov sa vyskytla jedna alebo viac z nasledujúcich nežiaducich udalostí:

Hematologická toxicita: pancytopénia, útlm kostnej drene, aplázia kostnej drene, leukopénia,

neutropénia, granulocytopénia.

Hepatotoxicita: hepatitída, porucha funkcie pečene.

Renálna toxicita: zhoršenie hematúrie u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie

obličiek, akútne renálne zlyhanie, zvýšená hladina kreatinínu.

Gastrointestinálna toxicita: bolesť brucha, hnačka, vracanie.

Neurotoxicita: generalizovaný tremor, kŕče.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, nukleozidy a nukleotidy s výnimkou inhibítorov reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AB14.

Mechanizmus účinku

Valganciklovir je L-valylový ester (prekurzor) gancikloviru. Po perorálnom podaní sa valganciklovir črevnými a hepatálnymi esterázami rýchlo a vo veľkej miere metabolizuje na ganciklovir. Ganciklovir je syntetický analóg 2´-deoxyguanozínu, pričom inhibuje replikáciu herpetických vírusov in vitro a in vivo. Medzi citlivé ľudské vírusy patrí humánny cytomegalovírus (HCMV), vírus herpes simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a HSV-2), humánny herpetický vírus typ 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epsteinov-Barrovej vírus (EBV), varicella-zoster vírus (VZV) a vírus hepatitídy B (HBV).

V bunkách, ktoré sú infikované CMV, sa ganciklovir najprv fosforyluje vírusovou proteínkinázou pUL 97 na ganciklovirmonofosfát. Ďalšia fosforylácia sa uskutočňuje bunkovými kinázami za vzniku ganciklovir-trifosfátu, ktorý sa následne pomaly intracelulárne metabolizuje. Ukázalo sa, že trifosfátový metabolizmus prebiehal po odstránení extracelulárneho gancikloviru v bunkách infikovaných HSV s polčasom 18 hodín a v bunkách infikovaných HCMV s polčasom 6 až 24 hodín. Pretože fosforylácia je vo veľkej miere závislá od vírusovej kinázy, fosforylácia gancikloviru prebieha prednostne v bunkách infikovaných vírusmi.

Virostatický účinok gancikloviru je výsledkom inhibície syntézy vírusovej DNA: (a) kompetitívnou inhibíciou začlenenia deoxyguanozíntrifosfátu do DNA vírusovou DNA polymerázou a (b) inkorporáciou ganciklovirtrifosfátu do vírusovej DNA, čo spôsobí ukončenie ďalšieho predlžovania vírusovej DNA alebo ho výrazne obmedzí.

Antivírusová aktivita

Antivírusová aktivita in vitro, meraná ako IC₅₀ gancikloviru proti CMV, je v rozsahu 0,08 mmol (0,02 mg/ml) do 14 mmol (3,5 mg/ml).

Klinický antivírusový účinok valgancikloviru bol dokázaný pri liečbe pacientov s AIDS s novo diagnostikovanou CMV retinitídou. Vylučovanie CMV močom kleslo zo 46 % pacientov (32/69) na začiatku štúdie na 7 % pacientov (4/55) po štyroch týždňoch liečby valganciklovirom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dospelí pacienti

Liečba CMV retinitídy:

Pacienti s novodiagnostikovanou CMV retinitídou boli v jednej štúdii randomizovaní na indukčnú liečbu, a to buď valganciklovirom 900 mg podávaným dvakrát denne alebo intravenózne podávaným ganciklovirom v dávke 5 mg/kg dvakrát denne. Podiel pacientov s progresiou CMV retinitídy, potvrdenou fotograficky v 4. týždni liečby bol porovnateľný v oboch liečebných skupinách. K progresii došlo u 7 zo 70 pacientov, ktorí sa liečili intravenóznym ganciklovirom a u 7 zo 71 pacientov, ktorí sa liečili valganciklovirom.

Po liečbe dávkou, ktorá sa odporúča pre indukčnú liečbu, dostávali všetci pacienti v tejto štúdii udržiavaciu liečbu valganciklovirom v dávke 900 mg raz denne. Priemerný čas od randomizácie do progresie CMV retinitídy v skupine pacientov, ktorá dostávala indukčnú aj udržiavaciu liečbu valganciklovirom, bol 226 dní, medián tohto času bol 160 dní. V skupine pacientov, ktorá dostávala indukčnú liečbu intravenóznym ganciklovirom a udržiavaciu liečbu valganciklovirom, bol priemerný čas od randomizácie do progresie CMV retinitídy 219 dní a medián 125 dní.

Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii:

U pacientov po transplantácii srdca, pečene a obličky (do štúdie neboli zahrnutí pacienti po transplantácii pľúc a gastrointestinálneho traktu) s vysokým rizikom CMV ochorenia (D+/R-) sa uskutočnila dvojito zaslepená, dvojitým placebom kontrolovaná klinická porovnávacia štúdia. Títo pacienti dostávali buď valganciklovir (900 mg 1 x denne) alebo perorálny ganciklovir (1 000 mg trikrát denne) so začiatkom liečby v priebehu 10 dní od transplantácie do dňa 100 po transplantácii. Výskyt CMV ochorenia (CMV syndróm + tkanivovo invazívne ochorenie) bol počas prvých šiestich mesiacov po transplantácii 12,1 % v skupine dostávajúcej valganciklovir (n=239) v porovnaní s 15,2 % v skupine dostávajúcej perorálny ganciklovir (n=125). Veľká väčšina prípadov, ktoré sa pozorovali po ukončení profylaxie (po 100. dni) a prípadov v skupine, ktorá dostávala valganciklovir, sa vyskytovala v priemere neskôr v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala perorálny ganciklovir. Výskyt akútneho odvrhnutia transplantátu počas prvých šiestich mesiacov bol 29,7 % u pacientov, ktorí boli randomizovaní na valganciklovir v porovnaní s 36,0 % v skupine, ktorá dostávala perorálny ganciklovir. Výskyt straty štepu bol rovnaký, a to u 0,8 % pacientov v každej skupine.

U 326 pacientov po transplantácii obličky s vysokým rizikom CMV ochorenia (D+/R-) sa uskutočnila dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti predĺženej CMV profylaxie valganciklovirom po transplantácii zo 100 dní na 200 dní. Pacienti boli randomizovaní (v pomere 1:1) na liečbu valganciklovirom (900 mg denne) v priebehu 10 dní od transplantácie buď do 200. dňa po transplantácii, alebo do 100. dňa po transplantácii, po ktorom nasledovalo podávanie placeba po obdobie ďalších 100 dní.

Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo CMV ochorenie počas prvých 12 mesiacov po transplantácii, sa uvádza v tabuľke nižšie.

Percento pacientov po transplantácii obličky s CMV ochorením¹; populácia ITT po 12 mesiacoch^A

	Valganciklovir 900 mg denne 100 dní (N = 163)	Valganciklovir 900 mg denne 200 dní (N = 155)	Rozdiel medzi liečebnými skupinami
Pacienti s potvrdeným alebo predpokladaným CMV ochorením2	71 (43,6 %) [35,8 %, 51,5 %]	36 (23,2 %) [16,8 %, 30,7 %]	20,3 % [9,9 %, 30,8 %]
Pacienti s potvrdeným CMV ochorením	60 (36,8 %) [29,4 %, 44,7 %]	25 (16,1 %) [10,7 %, 22,9 %]	20,7 % [10,9 %, 30,4 %]

¹ CMV ochorenie je definované buď ako CMV syndróm, alebo tkanivovo invazívny CMV.

²Potvrdený CMV je klinicky potvrdený prípad CMV ochorenia. U pacientov sa predpokladalo, že by mohli mať

CMV ochorenie, ak sa v 52. týždni nevykonalo posúdenie a ani sa nepotvrdilo CMV ochorenie pred týmto

časovým bodom.

^AVýsledky zistené počas 24 mesiacov sledovania boli v súlade s výsledkami zistenými počas 12 mesiacov:

v 100-dňovom liečebnom ramene sa vyskytlo potvrdené alebo predpokladané CMV ochorenie v 48,5 % oproti

34,2 % v 200-dňovom liečebnom ramene, rozdiel medzi liečebnými skupinami bol 14,3 % [3,2 %, 25,3 %].

Po transplantácii obličky sa CMV ochorenie rozvinulo u významne menšieho počtu pacientov s vysokým rizikom v tom prípade, ak dostávali CMV profylaxiu valganciklovirom do 200. dňa po transplantácii v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali CMV profylaxiu valganciklovirom do 100. dňa po transplantácii.

Percento prežívania štepu ako aj výskyt akútneho odvrhnutia transplantátu potvrdeného biopsiou bol podobný v oboch liečebných skupinách. Pri 100-dňovom dávkovacom režime bolo prežívanie štepu po 12 mesiacoch v 98,2 % (160/163), pri 200-dňovom režime dávkovania v 98,1 % (152/155).

V období do 24 mesiacov po transplantácii boli ohlásené štyri ďalšie prípady straty štepu, pričom všetky sa vyskytli v skupine so 100-dňovým režimom dávkovania. Incidencia akútneho odvrhnutia transplantátu potvrdeného biopsiou počas 12 mesiacov po transplantácii bola pri 100-dňovom režime dávkovania 17,2 % (28/163) a pri 200-dňovom režime dávkovania 11,0 % (17/155). Ešte jeden prípad bol ohlásený v skupine s 200-dňovým režimom dávkovania v období až 24 mesiacov po transplantácii.

Vírusová rezistencia

Rezistencia vírusov na ganciklovir môže stúpať po dlhodobom podávaní valgancikloviru, a to mechanizmom selektívnych mutácií v géne pre vírusovú kinázu (UL97), ktorá je zodpovedná za monofosforyláciu gancikloviru a/alebo v géne pre vírusovú polymerázu (UL54). Vírusy obsahujúce mutácie v géne UL97 sú rezistentné len na samotný ganciklovir, zatiaľ čo vírusy s mutáciami v géne UL54 sú rezistentné na ganciklovir, ale môžu preukazovať aj skríženú rezistenciu na ostatné antivírusové látky, ktoré blokujú vírusovú polymerázu.

Liečba CMV retinitídy:

Genotypová analýza CMV v izolátoch polymorfonukleárnych leukocytov (PMNL) u 148 pacientov s CMV retinitídou zahrnutých v jednej klinickej štúdii ukázala, že výskyt mutácií UL97 je po 3 mesiacoch liečby valganciklovirom 2,2 %, po 6 mesiacoch 6,5 %, po 12 mesiacoch 12,8 % a po 18 mesiacoch 15,3 %.

Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii:

Klinická štúdia s aktívnym komparátorom

Rezistencia sa skúmala pomocou genotypovej analýzy CMV vo vzorkách PMNL získaných i) v deň 100 (ukončenie štúdie o profylaxii lieku) a ii) v prípadoch podozrenia na CMV ochorenie do 6 mesiacov po transplantácii. Od 245 pacientov, ktorí boli randomizovaní na užívanie valgancikloviru, sa v 100. deň získalo 198 vzoriek na testovanie a nezistili sa žiadne mutácie rezistencie na ganciklovir. Pre porovnanie, v ramene pacientov, ktorí užívali perorálny ganciklovir, sa zo 103 testovaných vzoriek zistili 2 mutácie rezistencie na ganciklovir (1,9 %).

Z 245 randomizovaných pacientov, ktorí užívali valganciklovir, sa testovali vzorky od 50 pacientov s podozrením na CMV ochorenie a nezistili sa žiadne mutácie rezistencie na ganciklovir. V porovnávacej skupine s ganciklovirom sa zo 127 pacientov testovali vzorky od 29 pacientov s podozrením na CMV ochorenie, pričom sa zistili dve mutácie rezistencie na ganciklovir, čo je 6,9 %.

Štúdia s predĺženou profylaxiou zo 100 na 200 dní po transplantácii

Genotypová analýza sa vykonala na génoch UL54 a UL97 získaných z vírusov od 72 pacientov, ktorí vyhovovali kritériám na analýzu rezistencie: išlo o pacientov, u ktorých sa vyskytla pozitívna vírusová záťaž (> 600 kópií/ml) ku koncu profylaxie a/alebo o pacientov, u ktorých sa potvrdilo CMV ochorenie v priebehu 12 mesiacov (52 týždňov) po transplantácii. U troch pacientov v každej liečebnej skupine bola známa rezistencia na ganciklovir podmienená mutáciou.

Pediatrická populácia

Liečba CMV retinitídy:

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti vykonať štúdie s valganciklovirom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie zamerané na liečbu infekcie spôsobenej CMV u pacientov s oslabeným imunitným systémom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii:

Štúdia fázy II zameraná na farmakokinetiku a bezpečnosť u pediatrických pacientov (vo veku 4 mesiace až 16 rokov, n = 63), ktorým bol transplantovaný solídny orgán, a ktorí dostávali valganciklovir jedenkrát denne počas obdobia 100 dní podľa pediatrického dávkovacieho algoritmu (pozri časť 4.2), preukázala expozície podobné ako sú expozície u dospelých (pozri časť 5.2). Sledovanie po liečbe trvalo 12 týždňov. Východiskový CMV D/R sérologický stav bol D+/R- u 40 %, D+/R+ u 38 %, D-/R+ u 19 % a D-/R- u 3 % prípadov. Prítomnosť CMV vírusu sa zaznamenala u 7 pacientov. Pozorované nežiaduce reakcie na liek boli podobného charakteru ako reakcie u dospelých (pozri časť 4.8).

Štúdia fázy IV zameraná na tolerabilitu u pediatrických pacientov (vo veku 1 až 16 rokov, n = 57), ktorým bola transplantovaná oblička, a ktorí dostávali valganciklovir jedenkrát denne počas až 200 dní podľa dávkovacieho algoritmu (pozri časť 4.2), preukázala nízky výskyt CMV. Sledovanie po liečbe trvalo 24 týždňov. Východiskový CMV D/R sérologický stav bol D+/R+ u 45 %, D+/R‑ u 39 %, D‑/R+ u 7 %, D‑/R‑ u 7 % a ND/R+ u 2 % prípadov. U 3 pacientov bola hlásená CMV virémia a u jedného pacienta bolo podozrenie na prípad CMV syndrómu, ale tento sa pomocou CMV PCR metódy vykonanej centrálnym laboratóriom nepotvrdil. Pozorované nežiaduce reakcie na liek boli podobného charakteru ako reakcie u dospelých (pozri časť 4.8).

Tieto údaje podporujú extrapoláciu údajov o účinnosti z dospelých na deti a poskytujú odporúčania na dávkovanie u pediatrických pacientov.

Štúdia fázy I zameraná na farmakokinetiku a bezpečnosť u pacientov po transplantácii srdca (vo veku 3 týždne až 125 dní, n = 14), ktorí dostali jednu dennú dávku valgancikloviru podľa pediatrického dávkovacieho algoritmu (pozri časť 4.2) počas 2 po sebe idúcich dní, preukázala expozície podobné ako sú expozície u dospelých (pozri časť 5.2). Sledovanie po liečbe trvalo 7 dní. Bezpečnostný profil sa zhodoval s tým, ktorý sa pozoroval v iných pediatrických štúdiách a v štúdiách s dospelými, hoci počet pacientov a expozícia valgancikloviru boli v tejto štúdii obmedzené.

Kongenitálna CMV infekcia

Účinnosť a bezpečnosť gancikloviru a/alebo valgancikloviru boli skúmané u novorodencov a dojčiat so symptomatickou kongenitálnou CMV infekciou v dvoch štúdiách.

V prvej štúdii boli farmakokinetika a bezpečnosť jednorazovej dávky valgancikloviru (dávkové rozmedzie 14-16-20 mg/kg/dávka) skúmané u 24 novorodencov (vo veku 8 až 34 dní) so symptomatickým kongenitálnym CMV ochorením (pozri časť 5.2). Novorodenci dostávali antivírusovú liečbu počas 6 týždňov, pričom 19 z 24 pacientov dostávalo liečbu perorálnym valganciklovirom počas 4 týždňov, počas zvyšných 2 týždňov dostávali i.v. ganciklovir. Päť zvyšných pacientov dostávalo i.v. ganciklovir po väčšinu obdobia štúdie. V druhej štúdii boli účinnosť a bezpečnosť šesťtýždňovej oproti šesťmesačnej liečbe valganciklovirom skúmané u 109 dojčiat vo veku 2 až 30 dní so symptomatickým kongenitálnym CMV ochorením. Všetky dojčatá dostávali perorálny valganciklovir v dávke 16 mg/kg dvakrát denne počas 6 týždňov. Po 6 týždňoch liečby boli dojčatá randomizované v pomere 1:1 na pokračovanie v liečbe valganciklovirom v rovnakej dávke alebo dostávali zodpovedajúce placebo, aby absolvovali 6 mesiacov liečby.

Táto terapeutická indikácia sa v súčasnosti pre valganciklovir neodporúča. Dizajn štúdií a získané výsledky sú príliš obmedzené na to, aby umožňovali vyvodiť primerané závery o účinnosti a bezpečnosti valgancikloviru.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti valgancikloviru sa hodnotili u HIV a CMV séropozitívnych pacientov, u pacientov s AIDS a CMV retinitídou a u pacientov po transplantácii solídneho orgánu.

Absorpcia

Valganciklovir je prekurzorom gancikloviru. Dobre sa absorbuje z gastrointestinálneho traktu a rýchlo a vo veľkej miere sa metabolizuje na ganciklovir v črevnej stene a v pečeni. Systémová expozícia valgancikloviru je prechodná a nízka. Absolútna biologická dostupnosť gancikloviru z valgancikloviru je približne 60 % u všetkých študovaných skupín pacientov a výsledná expozícia gancikloviru je podobná expozícii po jeho intravenóznom podaní (pozri nižšie uvedenú tabuľku). Pre porovnanie, biologická dostupnosť gancikloviru po podaní 1000 mg perorálneho gancikloviru (vo forme kapsúl) je 6 – 8 %.

Valganciklovir u HIV pozitívnych a CMV pozitívnych pacientov:

Systémová expozícia u HIVpozitívnych, CMV pozitívnych pacientov po podávaní gancikloviru a valgancikloviru dvakrát denne počas jedného týždňa je:

Parameter	ganciklovir (5 mg/kg, i.v.) n = 18	valganciklovir (900 mg, p.o.) n = 25
		ganciklovir	valganciklovir
AUC (0 - 12 h) (mg.h/ml) Cmax (mg/ml)	28,6 ± 9,0 10,4 ± 4,9	32,8 ± 10,1 6,7 ± 2,1	0,37 ± 0,22 0,18 ± 0,06

Dokázalo sa, že účinnosť gancikloviru súvisiaca s predĺžením času do progresie CMV retinitídy koreluje so systémovou expozíciou (AUC).

Valganciklovir u pacientov s transplantátom solídneho orgánu:

Systémová expozícia gancikloviru v rovnovážnom stave u pacientov s transplantátom solídneho orgánu po každodennom perorálnom podávaní gancikloviru a valgancikloviru je:

Parameter	ganciklovir (1000 mg trikrát denne) n = 82	valganciklovir (900 mg, od) n = 161
		ganciklovir
AUC (0 – 24 h) (mg.h/ml) Cmax (mg/ml)	28,0 ± 10,9 1,4 ± 0,5	46,3 ± 15,2 5,3 ± 1,5

Systémová expozícia gancikloviru u pacientov s transplantátom srdca, obličiek a pečene bola podobná po perorálnom podaní valgancikloviru podľa odporúčania dávkovania pre pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Účinok jedla:

Proporcionalita dávky s ohľadom na AUC gancikloviru po podaní valgancikloviru v dávke od 450 do 2 625 mg sa preukázala len v podmienkach prijímania potravy. Ak sa valganciklovir v odporúčanej dávke 900 mg podával spolu s jedlom, zaznamenali sa vyššie hladiny priemernej AUC gancikloviru (približne o 30 %) a priemernej C_max gancikloviru (približne o 14 %) než za podmienok hladovania. Ak sa valganciklovir užíval spolu s jedlom, poklesli aj individuálne odchýlky v expozícii gancikloviru. Valganciklovir sa v klinických štúdiách podával len s jedlom. Preto sa odporúča podávanie Valdaminu s jedlom (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Kvôli rýchlej premene valgancikloviru na ganciklovir sa väzba valgancikloviru na plazmatické bielkoviny nestanovila. Väzba gancikloviru na plazmatické bielkoviny bola 1 – 2 % pri koncentráciách od 0,5 až 51 mg/ml. Rovnovážny distribučný objem gancikloviru po intravenóznom podaní bol 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114).

Biotransformácia

Valganciklovir sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje na ganciklovir. Žiadne iné metabolity sa nezistili. Po podaní rádioaktívne značeného gancikloviru (1 000 mg v jednorazovej dávke) sa žiadny metabolit nepodieľal na viac ako 1 – 2 % rádioaktivity nameranej v stolici alebo moči.

Eliminácia

Po podaní sa valganciklovir eliminuje z organizmu vo forme gancikloviru, a to hlavne renálnou exkréciou, na ktorej sa podieľa glomerulárna filtrácia a aktívna tubulárna sekrécia. Renálny klírens sa podieľa na systémovom klírense gancikloviru 81,5 % ± 22 % (n = 70). Podľa post hoc Bayesovských odhadov je priemerný zdanlivý klírens gancikloviru v populácii pacientov s CrCl > 60 ml/ml 14,05 ± 4,13 l/h. U pacientov s poruchou funkcie obličiek je priemerný zdanlivý klírens gancikloviru 8,46 ± 1,67 l/h (CrCl medzi 40 a 60 ml/min) a 7,00 ± 1,08 l/h (CrCl medzi 25 a 40 ml/min).

Polčas gancikloviru vzniknutého z valgancikloviru je u HIV a CMV séropozitívnych pacientov 4,1 ± 0,9 hodiny.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Zníženie funkcie obličiek vedie k zníženiu klírensu gancikloviru z valgancikloviru a teda k predĺženiu jeho polčasu. Preto sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek vyžaduje úprava dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hemodialyzovaní pacienti

Hemodialyzovaným pacientom nie je možné odporučiť žiadnu dávkovaciu schému pre valganciklovir. Je to preto, lebo individuálna dávka valgancikloviru odporúčaná pre týchto pacientov je nižšia ako tablety sily 450 mg. Valdamin sa teda nemá používať u týchto pacientov (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pacienti s poškodením pečene

Bezpečnosť a účinnosť valgancikloviru u pacientov s poškodením pečene sa neskúmala. Poškodenie pečene by nemalo ovplyvniť farmakokinetiku gancikloviru, keďže sa vylučuje obličkami. Žiadne špecifické odporúčania pre dávkovanie sa preto nevytvorili.

Pacienti s cystickou fibrózou

V štúdii fázy I zameranej na farmakokinetiku u pacientov, ktorým boli transplantované pľúca a ktorí mali alebo nemali cystickú fibrózu (CS), dostalo 31 pacientov (16 s CF/15 bez CF) potransplantačnú profylaxiu s valganciklovirom v dávke 900 mg/deň. Štúdia poukázala na to, že cystická fibróza nemá žiaden štatisticky významný vplyv na celkovú priemernú systémovú expozíciu gancikloviru u pacientov, ktorým boli transplantované pľúca. Expozícia gancikloviru u pacientov, ktorým boli transplantované pľúca, bola porovnateľná s expozíciou, ktorá sa ukázala ako účinná v prevencii CMV ochorenia u pacientov, ktorým bol transplantovaný iný solídny orgán.

Pediatrická populácia

V štúdii fázy II zameranej na farmakokinetiku a bezpečnosť u pediatrických pacientov (vo veku od 4 mesiacov do 16 rokov, n = 63), ktorým bol transplantovaný solídny orgán, bol valganciklovir podávaný jedenkrát denne po dobu až 100 dní. Farmakokinetické parametre boli podobné pri rôznych typoch orgánov a rozličnom veku a porovnateľné s dospelými. Model farmakokinetiky populácie naznačil, že biologická dostupnosť je približne 60 %. Klírens bol pozitívne ovplyvnený plochou povrchu tela aj renálnou funkciou.

V štúdii fázy I zameranej na farmakokinetiku a bezpečnosť u pediatrických pacientov (vo veku 3 týždne až 125 dní, n = 14), ktorým bolo transplantované srdce, bol valganciklovir podaný jedenkrát denne počas dvoch dní. Na základe farmakokinetiky v tejto populácii sa odhadlo, že priemerná biologická dostupnosť je 64 %.

Porovnanie výsledkov z týchto dvoch štúdií a farmakokinetických výsledkov získaných v populácii dospelých ukazuje, že rozmedzie hodnôt AUC _0-24h je veľmi podobné naprieč všetkými vekovými skupinami vrátane dospelých. Priemerné hodnoty AUC_0‑24h a C_max boli tiež podobné naprieč pediatrickými vekovými skupinami < 12‑ročných, hoci sa zistila tendencia k znižujúcim sa priemerným hodnotám AUC_0-24h a C_max naprieč celým pediatrickým vekovým rozmedzím, ktorá zrejme korelovala so zvyšujúcim sa vekom. Táto tendencia bola zjavnejšia pri priemerných hodnotách klírensu a polčasu (t_1/2); to sa však očakáva, keďže klírens je ovplyvnený zmenami telesnej hmotnosti, telesnej výšky a funkcie obličiek, ktoré súvisia s rastom pacienta, ako to naznačilo modelovanie farmakokinetiky v tejto populácii.

Nasledujúca tabuľka sumarizuje modelom odhadnuté rozmedzie hodnôt AUC_0‑24h gancikloviru zistené v týchto dvoch štúdiách, ako aj priemerné hodnoty a štandardné odchýlky hodnôt AUC_0-24h, C_max, CL a t_1/2 pre príslušné pediatrické vekové skupiny v porovnaní s údajmi u dospelých:

PK parameter	Dospelí*	Pediatrickí pacienti
	≥ 18 rokov (n = 160)	< 4 mesiace (n = 14)	4 mesiace ‑ ≤ 2 roky (n = 17)	> 2 ‑ < 12 rokov (n = 21)	≥ 12 rokov ‑ 16 rokov (n = 25)
AUC0-24h (g.h/ml)	46,3  15,2	68,1 ± 19,8	64,3 ± 29,2	59,2 ± 15,1	50,3 ± 15,0
Rozmedzie hodnôt AUC0-24h	15,4 ‑ 116,1	34 ‑ 124	34 ‑ 152	36 ‑ 108	22 ‑ 93
Cmax (g/ml)	5,3  1,5	10,5 ± 3,36	10,3 ± 3,3	9,4 ± 2,7	8,0 ± 2,4
Klírens (l/h)	12,7 ± 4,5	1,25 ± 0,473	2,5 ± 2,4	4,5 ± 2,9	6,4 ± 2,9
t1/2 (h)	6,5 ± 1,4	1,97 ± 0,185	3,1 ± 1,4	4,1 ± 1,3	5,5 ± 1,1

* Vyňaté zo správy o štúdii PV 16 000

Dávka valgancikloviru podávaná jedenkrát denne v oboch štúdiách opísaných vyššie vychádzala z plochy povrchu tela (BSA) a z klírensu kreatinínu (CrCl) odvodeného z upraveného Schwartzovho vzorca a bola vypočítaná pomocou dávkovacieho algoritmu uvedeného v časti 4.2.

Farmakokinetika gancikloviru po podaní valgancikloviru sa taktiež hodnotila v dvoch štúdiách s novorodencami a dojčatami so symptomatickým kongenitálnym CMV ochorením. V prvej štúdii dostávalo 24 novorodencov vo veku 8 až 34 dní 6 mg/kg intravenózneho gancikloviru dvakrát denne. Pacienti sa potom liečili perorálnym valganciklovirom, pričom sa dávka valgancikloviru vo forme prášku na perorálny roztok pohybovala v rozmedzí od 14 mg/kg do 20 mg/kg dvakrát denne; celková dĺžka liečby bola 6 týždňov. Dávka valgancikloviru 16 mg/kg dvakrát denne vo forme prášku na perorálny roztok poskytla porovnateľnú expozíciu gancikloviru ako dávka 6 mg/kg pri intravenóznom podaní gancikloviru dvakrát denne u novorodencov, a taktiež dosiahla expozíciu gancikloviru podobnú ako je účinná expozícia pri intravenóznej dávke pre dospelých 5 mg/kg.

V druhej štúdii dostávalo 109 novorodencov vo veku 2 až 30 dní valganciklovir vo forme prášku na perorálny roztok v dávke 16 mg/kg dvakrát denne počas 6 týždňov a následne bolo 96 zo 109 zaradených pacientov randomizovaných na pokračovanie podávania valgancikloviru alebo placeba počas 6 mesiacov. Priemerné hodnoty AUC_0‑12h však boli nižšie v porovnaní s priemernými hodnotami AUC_0‑12h zistenými v prvej štúdii. Nasledujúca tabuľka uvádza priemerné hodnoty AUC, C_max a t_1/2 vrátane štandardných odchýlok v porovnaní s údajmi u dospelých:

PK parameter	Dospelí	Pediatrickí pacienti (novorodenci a dojčatá)
	5 mg/kg GAN Jednorazová dávka (n = 8)	6 mg/kg GAN Dvakrát denne (n = 19)	16 mg/kg VAL Dvakrát denne (n = 19)	16 mg/kg VAL Dvakrát denne (n = 100)
AUC0-∞ (g.h/ml)	25,4 ± 4,32	-	-	-
AUC0-12h (g.h/ml)	-	38,2 ± 42,7	30,1 ± 15,1	20,85 ± 5,40
Cmax (g/ml)	9,03 ± 1,26	12,9 ± 21,5	5,44 ± 4,04	-
t1/2 (h)	3,32 ± 0,47	2,52 ± 0,55	2,98 ± 1,26	2,98 ± 1,12

GAN = ganciklovir, i.v.

VAL = valganciklovir, perorálne

Tieto údaje boli príliš obmedzené na to, aby umožňovali vyvodiť závery týkajúce sa účinnosti alebo odporúčania pre dávkovanie pre pediatrickú populáciu s kongenitálnou CMV infekciou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Valganciklovir je prekurzorom gancikloviru, a preto účinky, ktoré sa pozorujú u gancikloviru sa rovnako vzťahujú aj na valganciklovir. Toxicita valgancikloviru v predklinických štúdiách o bezpečnosti bola rovnaká ako u gancikloviru, pričom vznikala pri expozícii gancikloviru v koncentráciách, porovnateľných alebo nižších ako v koncentráciách, ktoré sa podávali ľuďom v indukčnej dávke.

Pozorovala sa gonadotoxicita (strata testikulárnych buniek) a nefrotoxicita (urémia, bunková degenerácia), ktoré boli ireverzibilné, myelotoxicita (anémia, neutropénia, lymfocytopénia) a gastrointestinálna toxicita (nekróza slizničných buniek), ktoré boli reverzibilné.

Ďalšie štúdie ukázali, že ganciklovir je mutagénny, karcinogénny, teratogénny, embryotoxický, aspermatogénny (poškodzuje mužskú plodnosť) a potláča ženskú plodnosť.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza (E460)

krospovidón typ A (E1202)

povidón (K 30) (E1201)

kyselina stearová (E570)

Filmový obal:

hypromelóza 3 cP (E464)

hypromelóza 6 cP (E464)

oxid titaničitý (E171)

makrogol 400 (E1521)

červený oxid železitý (E172)

polysorbát 80 (E433)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Čas použiteľnosti po prvom otvorení HDPE liekovky je 2 mesiace.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA-Al-PVC/Al blister vložený do papierovej škatule: 60 tabliet

Fľaša z polyetylénu vysokej hustoty (HDPE) s vloženým vatovým tampónom a s ochranným polypropylénovým uzáverom s detskou poistkou a s tesniacou vrstvou (vyrobená na báze vosku, fólie, PET a tepelného tesnenia): 60 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

42/0024/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU