Písomná informácia pre používateľa

Valganciclovir Mylan 450 mg

filmom obalené tablety

valganciklovir

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým,ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Valganciclovir Mylan a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako užijete Valganciclovir Mylan

3. Ako užívať Valganciclovir Mylan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Valganciclovir Mylan

6. Obsah balenia aďalšie informácie

1. Čo jeValganciclovir Mylana na čo sa používa

Valganciclovir Mylan obsahuje liečivo valganciklovir (vo forme valganciklovíriumchloridu). Valganciclovir Mylan patrí do skupiny liekov, ktorých priamy účinok spočíva v tom, že zabraňujú rastu vírusov. V tele sa účinná zložka v tablete, valganciklovir, mení na ganciklovir. Ganciklovir zabraňuje tomu, aby sa vírus nazývaný cytomegalovírus (CMV) rozmnožoval a napádal zdravé bunky. U pacientov s oslabeným imunitným systémom môže CMV spôsobiť infekciu v orgánoch tela. Táto infekcia môže ohrozovať život.

Valganciclovir Mylan sa používa:

 na liečbu cytomegalovírusových (CMV) infekcií sietnice oka u dospelých pacientov so syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS). CMV infekcia sietnice oka môže spôsobiť problémy so zrakom a dokonca aj slepotu.

 na prevenciu CMV infekcií u pacientov, ktorí nie sú infikovaní CMV a ktorí dostali orgánový transplantát od osoby, ktorá bola infikovaná CMV.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Valganciclovir Mylan

NeužívajteValganciclovir Mylan

• ak ste alergický na valganciklovir alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak ste alergický na ganciklovir, aciklovir alebo valaciklovir, čo sú lieky používané na liečbu iných vírusových infekcií.

• ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Valganciclovir Mylan, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika:

• ak máte nízky počet bielych krviniek, červených krviniek alebo krvných doštičiek v krvi (malé bunky podieľajúce sa na zrážaní krvi) alebo sa u vás vyskytlo zníženie počtu krviniek počas užívania iných liekov. Lekár vám urobí krvné vyšetrenia predtým, ako začnete užívať tablety Valganciclovir Mylan a ďalšie vyšetrenia vám urobí počas ich užívania.

• ak sa podrobujete rádioterapii alebo hemodialýze.

• ak máte problém s obličkami. Lekár vám môže predpísať nižšiu dávku a počas liečby vám bude často vyšetrovať krv.

• ak v súčasnosti užívate kapsuly s obsahom gancikloviru a váš lekár chce, aby ste prešli na liečbu tabletami Valganciclovir Mylan, alebo ak vám lekár počas liečby zmení dávku. Je dôležité, aby ste neužívali väčší počet tabliet ako vám predpísal lekár, inak by vám mohlo hroziť riziko predávkovania.

Iné lieky a Valganciclovir Mylan

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak budete súbežne s tabletami Valganciclovir Mylan užívať iné lieky, ich kombinácia môže ovplyvniť množstvo liečiva, ktoré sa dostane do vášho krvného obehu alebo môže spôsobiť škodlivé účinky. Povedzte svojmu lekárovi, ak už užívate lieky, ktoré obsahujú niektoré z nasledujúcich liečiv:

- imipeném-cilastatín (antibiotikum). Užívanie tohto liečiva spolu s tabletami Valganciclovir Mylan môže spôsobiť kŕče (záchvaty).

- zidovudín, didanozín, lamivudín, tenofovir, abakavir, emtricitabín, rilpivirín, etravirín, efavirenz, raltegravir, duranavir, enfuvirtíd, maravirok alebo podobné liečivá, ktoré sa používajú na liečbu AIDS.

- ribavirín, pegylované interferóny, adefovir, entekavir, boceprevir a telaprevir používané na liečbu hepatitídy B/C.

- probenecid (liek proti dne). Súbežné užívanie probenecidu a Valgancicloviru Mylan môže zvýšiť množstvo gancikloviru v krvi.

- mofetilmykofenolát (používaný po transplantáciách). Súbežné užívanie mofetilmykofenolátu a Valgancicloviru Mylan môže zvýšiť množstvo gancikloviru v krvi.

- vinkristín, vinblastín, adriamycín, hydroxymočovina alebo podobné lieky používané na liečbu rakoviny.

- cidofovir, foskarnet alebo analógy nukleozidov používané proti vírusovým infekciám.

- trimetoprim, kombinácia trimetoprim/sulfónamid a dapsón (antibiotiká).

• pentamidín (liek na liečbu parazitárnych alebo pľúcnych infekcií).

• flucytozín alebo amfotericín B (protiplesňové liečivá).

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná, Valganciclovir Mylan nesmiete užívať, pokiaľ to neodporučí lekár. Ak ste tehotná, ak si myslíte, že ste tehotná, alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek. Užívanie tabliet Valgancicloviru Mylan počas tehotenstva môže poškodiť nenarodené dieťa.

Ak dojčíte, nesmiete užívať Valganciclovir Mylan. Ak váš lekár chce, aby ste začali liečbu Valganciclovirom Mylan, musíte prestať dojčiť predtým, ako začnete užívať tento liek.

Ženy v plodnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas užívania Valgancicloviru Mylan.

Muži, ktorých partnerky môžu otehotnieť, musia počas užívania Valgancicloviru Mylan používať prezervatív a v používaní prezervatívu musia pokračovať počas 90 dní po skončení liečby.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neveďte vozidlá, nepoužívajte nástroje ani neobsluhujte stroje, ak budete mať počas užívania tohto lieku záchvaty, pocit ospalosti alebo spavosti, závratu, nemotornosti alebo neistoty, únavy, rozochvenosti alebo zmätenosti.

3. Ako užívať Valganciclovir Mylan

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pri manipulovaní s tabletami buďte opatrný. Ak sa náhodou dotknete poškodených tabliet, dôkladne si umyte ruky mydlom a vodou. Ak sa vám náhodne dostane nejaký prášok z tabliet do očí, vypláchnite si ich dôkladne sterilnou alebo obyčajnou čistou vodou, ak nemáte sterilnú vodu.

Aby ste zabránili predávkovaniu, neužívajte viac tabliet, ako vám určil váš lekár.

Dospelí:

Prevencia CMV ochorenia u pacientov po transplantácii

Tento liek musíte začať užívať do 10 dní po transplantácii. Odporúčaná dávka je dve tablety JEDENKRÁT denne. Túto dávku je potrebné užívať po dobu až 100 dní po transplantácii.Ak ste podstúpili transplantáciu obličky, lekár vám môže odporučiť užívať túto dávku počas 200 dní.

Liečba aktívnej CMV retinitídy u pacientov s AIDS (označovaná ako indukčná liečba)

Odporúčaná dávka je dve tablety DVAKRÁT denne počas 21 dní (tri týždne). Neužívajte túto dávku dlhšie ako 21 dní, pokiaľ vám k tomu nedá pokyn váš lekár, pretože to u vás môže zvýšiť riziko možných vedľajších účinkov.

Dlhodobejšia liečba zameraná na zabránenie návratu aktívneho zápalu u pacientov s AIDS, ktorí majú CMV retinitídu (označovaná ako udržiavacia liečba)

Odporúčaná dávka je dve tablety JEDENKRÁT denne.Snažte sa užívať tablety každý deň v rovnakom čase. Lekár vám odporučí, ako dlho máte pokračovať v užívaní Valgancicloviru Mylan. Ak sa počas užívania tejto dávky retinitída zhorší, lekár vám môže odporučiť, aby ste zopakovali indukčnú liečbu (ako je uvedené vyššie) alebo sa môže rozhodnúť, že vám na liečbu infekcie CMV predpíše iný liek.

Starší pacienti

Valganciclovir Mylan nebol hodnotený u starších pacientov.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Ak vaše obličky nefungujú správne, lekár vám môže odporúčať užívať každý deň menej tabliet alebo tablety užívať len niektoré dni v týždni. Je preto veľmi dôležité, aby ste užívali iba taký počet tabliet, aký vám predpísal lekár.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Valganciclovir Mylan nebol hodnotený u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Použitie u detí a dospievajúcich:

Prevencia CMV ochorenia u pacientov po transplantácii

Deti musia začať užívať tento liek v priebehu 10 dní od transplantácie. Podávaná dávka sa bude líšiť v závislosti od veľkosti dieťaťa a má sa užívať JEDENKRÁT denne. Lekár rozhodne o najvhodnejšej dávke na základe výšky, telesnej hmotnosti a funkcie obličiek vášho dieťaťa. Túto dávku je potrebné užívať po dobu až 100 dní od transplantácie. Ak vaše dieťa podstúpilo transplantáciu obličky, lekár môže odporučiť, aby užívalo túto dávku počas 200 dní.

Spôsob podávania

• Valganciclovir Mylan sa má, pokiaľ je to možné, užívať s jedlom. Ak z akéhokoľvek dôvodu nebudete môcť jesť, i tak musíte užiť dávku Valgancicloviru Mylan ako obvykle.

• Tabletu prehltnite vcelku. Nedrvte alebo nelámte tablety.

• U detí, ktoré nie sú schopné prehĺtať filmom obalené tablety valgancikloviru, sa môžu použiť iné liekové formy. Obráťte sa na svojho lekárnika.

Ak užijete viac Valgancicloviru Mylan, ako máte

Ak ste užili alebo si myslíte, že ste užili viac tabliet, ako ste mali, ihneď kontaktujte vášho lekára alebo navštívte najbližšiu nemocnicu. Užitie väčšieho množstva tabliet môže spôsobiť závažné vedľajšie účinky, hlavne ovplyvniť vašu krv, pečeň alebo obličky. Iné vedľajšie účinky môžu zahŕňať bolesť brucha, nevoľnosť, hnačku, záchvaty alebo trasenie. Váš stav môže vyžadovať nemocničnú liečbu.

Ak zabudnete užiť Valganciclovir Mylan

Ak ste zabudli užiť vaše tablety, užite chýbajúcu dávku ihneď, ako si spomeniete, a ďalšiu dávku užite vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Valganciclovir Mylan

Neprestaňte užívať váš liek, pokiaľ vám k tomu nedá pokyn váš lekár.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Prestaňte užívať Valganciclovir Mylan a okamžite kontaktujte vášho lekára alebo pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice, ak budete mať niektorý z nasledujúcich príznakov:

Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 ľudí):

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 ľudí):

• zníženie počtu leukocytov (krvinky, ktoré chránia organizmus pred infekciou) v krvi , zníženie počtu krvných doštičiek v krvi - čo môže zapríčiniť vznik modrín a krvácanie. Tieto účinky možno zistiť z krvných testov a môžu byť príčinou zníženej tvorby krviniek v kostnej dreni (zlyhanie kostnej drene)

• zmeny normálnych funkcií pečene alebo zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov, ktoré sa dajú zistiť iba z krvných testov

• zníženie funkcie obličiek (čo sa môže prejaviť ako opuchnuté členky, chodidlá alebo ruky kvôli zadržiavaniu tekutín, znížená potreba močiť, svalové kŕče, vysoký krvný tlak)

• záchvaty (kŕče)

• opuch oka (edém), oddeľovanie vrstiev na zadnej ploche oka (odlupovanie sietnice, ktoré bolo hlásené iba u pacientov s AIDS užívajúcich valganciklovir na liečbu CMV retinitídy)

• infekcia krvi spôsobená baktériami alebo vírusmi (sepsa) - čo môže spôsobiť vysokú horúčku, zimnicu, bolesť hlavy, zmätenosť a zrýchlené dýchanie

• zápal bunkového tkaniva (celulitída), zápal alebo infekcia obličiek alebo močového mechúra (čo môže zahŕňať prejavy ako bolesť a pocit nepohodlia pri močení, krv v moči, bolesť brucha, bolesť chrbta, potreba častejšieho močenia počas dňa a noci).

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 ľudí):

• zlyhanie obličiek; ochorenie obličiek so zástavou močenia alebo s malým množstvom moču, ospalosť, nevoľnosť, vracanie, dýchavičnosť

• závažná alergická reakcia (anafylaktický šok) s vyvýšenou, svrbiacou kožnou vyrážkou (žihľavkou), náhlym opuchom hrdla, tváre, pier a úst, ktorý môže spôsobovať ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním, náhlym opuchom rúk, nôh alebo členkov

• hluchota

• zápal podžalúdkovej žľazy (pankreatitída): kedy môžete spozorovať silnú bolesť hornej časti brucha a chrbta, často s nevoľnosťou a vracaním.

Toto sú závažné vedľajšie účinky, ktoré môžu vyžadovať lekársku starostlivosť.

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytli počas liečby valganciklovirom alebo ganciklovirom sú uvedené nižšie:

Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 ľudí):

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 ľudí):

• bolesť hlavy, problémy so spánkom (nespavosť), poruchy vnímania chuti (dysgeúzia), znížená citlivosť na dotyk (hypoestézia), svrbenie alebo pálenie kože (parestézia), strata citlivosti na rukách alebo na nohách (periférna neuropatia), závrat

• bolesť oka, videnie plávajúcich vločiek v oku

• bolesť ucha

• kašeľ

• nevoľnosť a vracanie, bolesť žalúdka, zápcha, nadúvanie, zlé trávenie (dyspepsia), sťažené prehĺtanie (dysfágia)

• zápal kože (dermatitída), svrbenie (pruritus) a nočné potenie

• bolesť chrbta, bolesť svalov (myalgia) alebo kĺbov (artralgia), stuhnutosť svalov (rigor), svalové kŕče

• plesňová infekcia dutiny ústnej (orálna kandidóza)

• vaše obličky nemusia správne pracovať, čím sa môžu zvýšiť hladiny kreatinínu (odpadový produkt) v krvi

• znížená chuť do jedla alebo nechutenstvo, úbytok hmotnosti

• únava, horúčka, zimnica, bolesť, bolesť na hrudi, neobyčajná slabosť (asténia), celkový pocit nevoľnosti (malátnosť)

• depresia, pocit úzkosti, zmätenosti a neobvyklé myšlienkové pochody.

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 ľudí):

• zmeny normálneho srdcového rytmu (arytmia)

• nízky krvný tlak (hypotenzia), ktorý môže byť príčinou pocitov závratu alebo mdlôb

• tras alebo chvenie (tremor)

• červené, opuchnuté oči (konjunktivitída), neobvyklé videnie

• opuch žalúdka, vriedky v ústach

• vypadávanie vlasov (alopécia), svrbiace vyrážky alebo opuch (žihľavka), suchá koža

• zvýšenie hodnoty pečeňového enzýmu alanínaminotransferázy (ktoré sa dá zistiť iba z krvných testov)

• mužská neplodnosť

• neobvyklé zmeny nálad a správania, strata kontaktu s realitou, ako napr. počutie hlasov alebo videnie vecí, ktoré neexistujú, pocity rozrušenia.

Vedľajšie účinky u detí a dospievajúcich

Vedľajšie účinky hlásené u detí a dospievajúcich sú podobné ako vedľajšie účinky hlásené u dospelých, ale v niektorých prípadoch so zvýšenou častosťou výskytu.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekáraalebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Valganciclovir Mylan

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na označení obalu a škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Po otvorení spotrebujte do 3 mesiacov.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia aďalšie informácie

Čo Valganciclovir Mylan obsahuje

• Liečivo je valganciklovir. Každá tableta obsahuje 450 mg valgancikloviru (vo forme valganciklovíriumchloridu).

• Ďalšie zložky (pomocné látky) sú: Jadro tablety - celulóza, mikrokryštalická celulóza (E460), krospovidón, a kyselina stearová (E570). Filmový obal tablety - hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol, červený oxid železitý (E172) a polysorbát (E433).

Ako vyzerá Valganciclovir Mylan a obsah balenia

Valganciclovir Mylan sú ružové, oválne, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety so skoseným okrajom, s vytlačeným označením „M“ na jednej strane a „V45“ na druhej strane, s rozmermi 18,4 mm x 8,4 mm.

Valganciclovir Mylan je balený v HDPE fľašiach s uzáverom s detskou poistkou, obsahujúcich 60 filmom obalených tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Veľká Británia

Výrobca

Mylan Hungary Kft.

H-2900 Komárom, Mylan utca 1, Maďarsko

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Veľká Británia

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Cyprus: Valganciclovir Mylan 450 mg Filmcoated Tablets

Česká republika: Valganciclovir Mylan 450 mg, potahované tablety

Francúzsko: VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé

Grécko: Valganciclovir Mylan 450 mg Filmcoated Tablets

Holandsko: Valganciclovir Mylan 450 mg, filmomhulde tabletten

Írsko: Valganciclovir 450 mg Film-coated Tablets

Nemecko: Valganciclovir Mylan 450 mg Filmtabletten

Portugalsko: Valganciclovir Mylan

Slovensko: Valganciclovir Mylan 450 mg

Španielsko: Valganciclovir MYLAN 450 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Taliansko: Valganciclovir Mylan

Veľká Británia: Valganciclovir 450 mg Film-coated Tablets

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v januári 2014.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Valganciclovir Mylan 450 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 450 mg valgancikloviru (vo forme valganciklovíriumchloridu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Ružové, oválne, bikonvexné, filmom obalené tablety so skosenými okrajmi a s vytlačeným označením „M“ na jednej strane tablety a „V45“ na druhej strane, s rozmermi 18,4 mm x 8,4 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Valganciclovir Mylan je indikovaný na indukčnú a udržiavaciu liečbu cytomegalovírusovej (CMV) retinitídy u dospelých pacientov so získaným syndrómom imunodeficiencie (AIDS).

Valganciclovir Mylan je indikovaný na prevenciu CMV ochorenia u CMV-negatívnych dospelých a detí (vo veku od narodenia do 18 rokov), ktorí dostali transplantát solídneho orgánu od CMV-pozitívneho darcu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Upozornenie - nevyhnutné je prísne dodržiavanie odporúčaných dávok, aby sa predišlo predávkovaniu (pozri časti 4.4 a 4.9).

Valganciclovir Mylan sa po perorálnom podaní rýchlo a vo veľkej miere metabolizuje na ganciklovir. Perorálne podaný valganciklovir v dávke 900 mg dvakrát denne je terapeuticky zhodný s intravenózne podaným ganciklovirom v dávke 5 mg/kg dvakrát denne.

Dávkovanie

Liečba cytomegalovírusovej (CMV) retinitídy

Dospelí pacienti

Indukčná liečba CMV retinitídy:

U pacientov s aktívnou CMV retinitídou sa odporúča dávka 900 mg valgancikloviru (dve tablety Valgancicloviru Mylan) dvakrát denne počas 21 dní, pričom vždy, keď je to možné, má sa užiť spolu s jedlom. Predĺženie indukčnej liečby môže zvýšiť riziko toxicity na kostnú dreň (pozri časť 4.4).

Udržiavacia liečba CMV retinitídy:

Po indukčnej liečbe alebo u pacientov s inaktívnou CMV retinitídou sa odporúča dávka 900 mg valgancikloviru (dve tablety Valgancicloviru Mylan) jedenkrát denne, pričom vždy, keď je to možné, má sa užiť spolu s jedlom. U pacientov, u ktorých sa retinitída zhorší, môže sa indukčná liečba zopakovať. V takýchto prípadoch sa má však uvažovať aj o možnosti vírusovej rezistencie na dané liečivo.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť valgancicloviru na liečbu CMV retinitídy neboli stanovené v primeraných a dobre kontrolovaných klinických štúdiách u pediatrických pacientov.

Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii solídneho orgánu:

Dospelí pacienti

Pre pacientov po transplantácii obličky sa odporúča dávka 900 mg (dve tablety Valgancicloviru Mylan) raz denne, pričom liečba sa začína v priebehu 10 dní po transplantácii a v podávaní sa pokračuje do 100 dní po transplantácii. V profylaxii možno pokračovať až do 200 dní po transplantácii (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Pre pacientov, ktorí dostali transplantát iného solídneho orgánu ako sú obličky, je odporúčaná dávka 900 mg (dve tablety Valgancicloviru Mylan) raz denne. Liečba má začať v priebehu 10 dní po transplantácii a pokračovať do 100 dní po transplantácii.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu, vo veku od narodenia, ktorí sú vystavení riziku vzniku CMV ochorenia, vychádza odporúčaná dávka valgancikloviru podávaná jedenkrát denne z plochy povrchu tela (BSA) a z klírensu kreatinínu (odvodeného zo Schwartzovho vzorca (CrCLS) a je vypočítaná pomocou nižšie uvedenej rovnice:

Pediatrická dávka (mg) = 7 x BSA x CrCLS (pozri nižšie uvedený Mostellerov vzorec pre BSA a Schwartzov vzorec pre klírens kreatinínu).

Ak klírens kreatinínu vypočítaný pomocou Schwartzovho vzorca prevyšuje 150 ml/min/1,73 m², potom sa má v rovnici použiť maximálna hodnota 150 ml/min/1,73 m².

v ktorom k = 0,45* pre pacientov vo veku < 2 roky, 0,55 pre chlapcov vo veku 2 až < 13 rokov a dievčatá vo veku 2 až 16 rokov a 0,7 pre chlapcov vo veku 13 až 16 rokov. U pacientov starších ako 16 rokov sa treba riadiť dávkovaním pre dospelých.

Uvedené hodnoty k vychádzajú zo stanovenia sérového kreatinínu Jaffého metódou a môžu vyžadovať korekciu, keď sa používajú enzýmové metódy.

*U niektorých subpopulácií môže byť tiež nutné zníženie hodnoty k (napr. u pediatrických pacientov s nízkou pôrodnou hmotnosťou).

U pediatrických pacientov po transplantácii obličky sa má začať podávať odporúčaná denná dávka (7 x BSA x CrCLS) v mg podávaná jedenkrát denne v priebehu 10 dní po transplantácii a v jej podávaní sa pokračuje do 200 dní po transplantácii.

U pediatrických pacientov, ktorí dostali transplantát iného solídneho orgánu ako sú obličky, sa má začať podávať odporúčaná denná dávka (7 x BSA x CrCLS) v mg podávaná jedenkrát denne v priebehu 10 dní po transplantácii a v jej podávaní sa pokračuje do 100 dní po transplantácii.

Všetky vypočítané dávky sa majú zaokrúhliť na najbližší 25 mg prírastok skutočnej podávateľnej dávky. Ak vypočítaná dávka prevyšuje 900 mg, má sa podať maximálna dávka 900 mg. Perorálny roztok je vhodnejšou liekovou formou, pretože umožňuje podať dávku vypočítanú podľa vyššie uvedeného vzorca; je však možné použiť tablety Valgancicloviru Mylan, ak sú vypočítané dávky v rozmedzí 10 % dostupných dávok v tabletách a pacient je schopný prehĺtať tablety. Napríklad, ak je vypočítaná dávka medzi 405 mg a 495 mg, môže sa užiť jedna 450 mg tableta.

V období profylaxie sa odporúča pravidelne sledovať hladiny kreatinínu v sére a zohľadňovať zmeny v telesnej výške a v telesnej hmotnosti a náležite upravovať dávku.

Osobitné dávkovacie pokyny

Pacienti s poruchou funkcie obličiek:

Hladiny kreatinínu v sére alebo klírens kreatinínu sa majú starostlivo sledovať. Podľa klírensu kreatinínu sa má upravovať dávkovanie, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke (pozri časti 4.4 a 5.2).

Klírens kreatinínu (ml/min) sa dá odhadnúť podľa hodnôt kreatinínu v sére použitím nasledujúcich vzorcov:

Pre mužov = (140 - vek [roky]) x (telesná hmotnosť [kg])

(72) x (0,011 x kreatinín v sére [mikromol/l])

Pre ženy = 0,85 x hodnota vypočítaná pre mužov

CrCl (ml/min)	Indukčná dávka valgancikloviru	Udržiavacia/Preventívna dávka valgancikloviru
³ 60 40 – 59 25 – 39 10 – 24	900 mg (2 tablety) dvakrát denne 450 mg (1 tableta) dvakrát denne 450 mg (1 tableta) jedenkrát denne 450 mg (1 tableta) raz za dva dni	900 mg (2 tablety) jedenkrát denne 450 mg (1 tableta) jedenkrát denne 450 mg (1 tableta) raz za dva dni 450 mg (1 tableta) dvakrát týždenne
< 10	neodporúča sa	neodporúča sa

Pacienti na hemodialýze:

Pacientom na hemodialýze (CrCl < 10 ml/min) nie je možné dať odporúčanie na dávkovanie. Preto sa Valganciclovir Mylan u týchto pacientov nemá používať (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene:

Bezpečnosť a účinnosť valgancikloviru sa neskúmala u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia:

Dávkovanie pre pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu sa určuje individuálne na základe funkcie obličiek pacienta, spolu s jeho telesnou výškou a hmotnosťou.

Starší pacienti:

Bezpečnosť a účinnosť valgancikloviru u starších pacientov neboli stanovené.

Pacienti so závažnou leukopéniou, neutropéniou, anémiou, trombocytopéniou a pancytopéniou:

Pred začatím liečby pozri časť 4.4.

Ak počas liečby valganciklovirom dôjde k významnému poklesu počtu červených krviniek, má sa zvážiť liečba hematopoetickými rastovými faktormi a/alebo prerušenie dávok (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Valganciclovir Mylan sa podáva perorálne a ak je to možné, má sa užiť s jedlom (pozri časť 5.2).

Pediatrickým pacientom, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety Valgancicloviru Mylan, sa môžu podávať iné, dostupné liekové formy.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Tablety sa nemajú lámať alebo drviť. Keďže sa valganciklovir považuje za potenciálny teratogén a karcinogén u ľudí, pri manipulácii s rozlomenými tabletami je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Predchádzajte priamemu kontaktu rozlomených alebo rozdrvených tabliet s kožou alebo sliznicami. Ak k takémuto kontaktu dôjde, povrch kože a slizníc dôkladne umyte mydlom a vodou, oči dôkladne vypláchnite sterilnou vodou alebo obyčajnou vodou, ak sterilná voda nie je k dispozícii.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, ganciklovir alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

V dôsledku podobnosti chemickej štruktúry valgancikloviru s aciklovirom a valaciklovirom existuje možnosť skríženej reakcie z precitlivenosti medzi týmito liečivami. Preto je valganciklovir kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na aciklovir a valaciklovir.

Valganciklovir je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pred začatím liečby valganciklovirom sa pacienti majú upozorniť na potenciálne riziká pre plod. V štúdiách na zvieratách sa zistilo, že ganciklovir je mutagénny, teratogénny, aspermatogénny a karcinogénny, a zároveň znižuje aj samičiu plodnosť. Preto sa má valganciklovir pokladať u ľudí za potenciálny teratogén a karcinogén s potenciálom spôsobiť vrodené vývojové chyby a rakovinu (pozri časť 5.3). Tiež sa uvažuje o tom, že valganciklovir pravdepodobne spôsobuje dočasnú alebo trvalú inhibíciu spermatogenézy. Ženy v plodnom veku je nutné upozorniť na to, že majú počas liečby používať účinnú antikoncepciu. Mužov je nutné upozorniť, že majú používať počas liečby bariérovú antikoncepciu a najmenej 90 dní po jej ukončení, pokiaľ nie je isté, že partnerka nemôže otehotnieť (pozri časti 4.6, 4.8 a 5.3).

Z dlhodobého hľadiska má valganciklovir potenciál pôsobiť karcinogénne a mať toxický vplyv na reprodukciu.

U pacientov liečených valganciklovirom (a ganciklovirom) bola zaznamenaná závažná leukopénia, neutropénia, anémia, trombocytopénia, pancytopénia, útlm kostnej drene a aplastická anémia. Liečba sa nemá začať, ak absolútny počet neutrofilov je menší ako 500 buniek/ml, alebo ak počet trombocytov je menší ako 25 000/ml, alebo ak hladina hemoglobínu je nižšia ako 8 g/dl (pozri časti 4.2 a 4.8).

Ak profylaxia trvá dlhšie než 100 dní, treba brať do úvahy možné riziko vzniku leukopénie a neutropénie (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1).

Valganciklovir sa má používať s opatrnosťou u pacientov s už existujúcou hematologickou cytopéniou alebo u pacientov, ktorí majú hematologickú cytopéniu navodenú liekmi v anamnéze a u pacientov, ktorí podstupujú rádioterapiu.

Počas liečby sa odporúča pravidelne sledovať kompletný krvný obraz a počet trombocytov. Zvýšené sledovanie hematologických parametrov sa má zabezpečiť u pacientov s poruchou funkcie obličiek a u pediatrických pacientov, a to minimálne zakaždým, keď pacient navštívi transplantačné oddelenie. U pacientov, u ktorých sa rozvinie závažná leukopénia, neutropénia, anémia a/alebo trombocytopénia sa odporúča zvážiť liečbu hematopoetickými rastovými faktormi a/alebo prerušenie liečby (pozri časť 4.2).

Biologická dostupnosť gancikloviru po jednorazovej dávke 900 mg valgancikloviru je približne 60 %, v porovnaní s približne 6 % po podaní 1 000 mg perorálneho gancikloviru (vo forme kapsúl). Nadmerná expozícia gancikloviru môže byť spojená so život ohrozujúcimi nežiaducimi reakciami. Preto sa majú starostlivo dodržiavať odporúčania na dávkovanie, a to pri začatí liečby, pri zmene indukčnej liečby na udržiavaciu liečbu a u pacientov, ktorí prechádzajú z perorálneho gancikloviru na valganciklovir, pretože valganciklovir nemôže nahradiť kapsuly gancikloviru v pomere 1:1. Pacienti, ktorí prechádzajú z kapsúl gancikloviru na valganciklovir, majú byť poučení o riziku predávkovania v prípade, že užijú viac tabliet Valgancicloviru Mylan ako je predpísaný počet (pozri časti 4.2 a 4.9).

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má dávkovanie upraviť podľa klírensu kreatinínu (pozri časti 4.2 a 5.2).

Valganciklovir sa nemá používať u pacientov na hemodialýze (pozri časti 4.2 a 5.2).

U pacientov užívajúcich imipeném-cilastatín a ganciklovir bol hlásený výskyt kŕčov. Valganciklovir sa nemá užívať súbežne s imipenémom-cilastatínom, pokiaľ prínos liečby neprevyšuje potenciálne riziko (pozri časť 4.5).

Pacienti liečení valganciklovirom a (a) didanozínom, (b) liekmi so známym myelosupresívnym účinkom (napr. zidovudínom) alebo (c) látkami ovplyvňujúcimi funkciu obličiek sa majú starostlivo sledovať vzhľadom k možnosti prídavnej toxicity (pozri časť 4.5).

V kontrolovanej klinickej štúdii, ktorá hodnotila valganciklovir v preventívnej liečbe CMV ochorenia pri transplantáciách, neboli zaradení pacienti po transplantácii pľúc a čreva, ako je podrobne uvedené v časti 5.1. Preto skúsenosti u týchto transplantovaných pacientov sú obmedzené.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liekové interakcie s valganciklovirom

In vivo liekové interakčné štúdie s valganciklovirom sa neuskutočnili. Keďže valganciklovir sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje na ganciklovir, možno u valgancikloviru očakávať také isté liekové interakcie aké sú u gancikloviru.

Liekové interakcie s ganciklovirom

Imipeném-cilastatín

U pacientov, ktorí užívali súbežne ganciklovir a imipeném-cilastatín, boli hlásené kŕče. Tieto lieky sa nemajú užívať súbežne, pokiaľ ich potenciálny prínos neprevyšuje potenciálne riziko (pozri časť 4.4).

Probenicid

Podávanie probenecidu s perorálnym ganciklovirom viedlo k štatisticky významnému zníženiu renálneho klírensu gancikloviru (20 %), a tým k štatisticky významnému zvýšeniu expozície (40 %). Tieto zmeny sú spôsobené mechanizmom interakcie zahŕňajúcej kompetíciu o renálnu tubulárnu sekréciu. Z tohto dôvodu treba pacientov, ktorí súbežne užívajú probenecid a valganciklovir starostlivo sledovať kvôli možným toxickým účinkom gancikloviru.

Trimetoprim

Pri podávaní kombinácie trimetoprimu a perorálneho gancikloviru nebola pozorovaná žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia. Existuje však možnosť zvýšenej toxicity, keďže obe liečivá majú známy myelosupresívny účinok, a preto sa obe liečivá majú používať súbežne len vtedy, ak možný prínos liečby preváži jej riziká.

Mofetilmykofenolát

Vzhľadom na to, že mofetilmykofenolát (MMF) aj ganciklovir môžu spôsobiť neutropéniu a leukopéniu, pacienti sa majú sledovať kvôli zvýšenej toxicite.

Stavudín

Pri podávaní kombinácie stavudínu a perorálneho gancikloviru neboli pozorované žiadne klinicky významné interakcie.

Zidovudín

Keď sa zidovudín podával v prítomnosti perorálneho gancikloviru, došlo k malému (17 %), ale štatisticky významnému zvýšeniu AUC zidovudínu. Pri podávaní gancikloviru so zidovudínom bol sklon k nižším koncentráciám gancikloviru, hoci tento pokles nebol štatisticky významný. Pretože obe liečivá môžu spôsobiť neutropéniu a anémiu, niektorí pacienti nemusia tolerovať ich súbežné podávanie v plnom dávkovaní (pozri časť 4.4).

Didanozín

Pri podávaní didanozínu s ganciklovirom (v intravenóznej aj perorálnej forme) sa zistili trvale zvýšené plazmatické koncentrácie didanozínu. Pri perorálnych dávkach gancikloviru 3 a 6 g/deň sa pozorovalo zvýšenie AUC didanozínu v rozmedzí od 84 do 124 %, a podobne po intravenóznych dávkach 5 a 10 mg/kg/deň sa pozorovalo zvýšenie AUC didanozínu v rozmedzí od 38 do 67 %. Nepozoroval sa žiadny klinicky významný účinok na koncentráciu gancikloviru. Pacientov treba pozorne sledovať z dôvodu možného výskytu prejavov toxicity didanozínu (pozri časť 4.4).

Ďalšie antiretrovirotiká (vrátane liečby HIV, HBV/HCV)

Pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách gancikloviru a ďalších antivirotík s cieľom dosiahnuť inhibíciu vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV) alebo HBV/HCV nie je pravdepodobné, že by prišlo k synergickému alebo antagonistickému účinku na aktivitu či už gancikloviru, alebo ďalších antivirotík. Metabolický interakčný potenciál valgancikloviru alebo gancikloviru je nízky kvôli tomu, že cytochróm P450 sa nepodieľa na metabolizme valgancikloviru ani gancikloviru. Ganciklovir navyše nie je substrátom P-glykoproteínu ani neovplyvňuje UDP-glukuronozyltransferázu (UGT enzým). Preto sú metabolické interakcie a interakcie týkajúce sa látkového transportu valgancikloviru alebo gancikloviru s nasledujúcimi triedami antivirotík považované za nepravdepodobné:

• Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI), napr. rilpivirín, etravirín, efavirenz

• Inhibítory proteázy (PI), napr. darunavir, boceprevir a telaprevir

• Inhibítory vstupu (inhibítory fúzie a antagonisty koreceptoru CCR5), napr. enfuvirtid a maravirok

• Inhibítory prenosu HIV reťazca integrázou (INSTI), napr. raltegravir

Vzhľadom na to, že ganciklovir sa vylučuje obličkami glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou (časť 5.2), môžu sa pri súbežnom podávaní valgancikloviru s antivirotikami, ktoré sú rovnako vylučované tubulárnou sekréciou, meniť plazmatické koncentrácie valgancikloviru a/alebo súbežne podávaného lieku. Príkladom takejto situácie môžu byť nukleozidové (nukleotidové) analógy inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) (vrátane tých, ktoré sa používajú na liečbu HBV), napr. lamivudín, emtricitabín, tenofovir, adefovir a entekavir. Renálny klírens gancikloviru môže byť tiež inhibovaný v dôsledku nefrotoxicity spôsobenej liekmi, ako sú cidofovir, foskarnet, NRTI (napr. tenofovir, adefovir). Z tohto dôvodu sa má súbežné použitie ktoréhokoľvek z týchto liekov s valganciklovirom zvážiť a použiť len vtedy, ak možný prínos liečby preváži jej možné riziká (pozri časť 4.4).

Ďalšie možné liekové interakcie

Toxicita sa môže zvýšiť, ak sa valganciklovir podáva spolu, tesne pred podaním alebo tesne po podaní iných liekov, ktoré inhibujú replikáciu rýchlo sa deliacich populácií buniek, napríklad v kostnej dreni, semenníkoch a zárodočných vrstvách kože a sliznice gastrointestinálneho traktu. Príkladmi takýchto liekov sú dapsón, pentamidín, flucytozín, vinkristín, vinblastín, adriamycín, amfotericín B, kombinácie trimetoprimu so sulfónamidom, analógy nukleozidov, hydroxyurea a pegylované interferóny/ribavirín (podávané súbežne s boceprevirom alebo telaprevirom, alebo bez nich).

Súbežné použitie valgancikloviru so všetkými týmito liekmi sa má zvážiť a použiť len vtedy, ak možný prínos liečby preváži jej možné riziká (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití valgancikloviru u gravidných žien. Jeho aktívny metabolit ganciklovir ľahko prechádza ľudskou placentou. Na základe mechanizmu farmakologického účinku gancikloviru a jeho toxicity na reprodukciu, ktorá bola pozorovaná v štúdiách na zvieratách, (pozri časť 5.3), existuje teoretické riziko teratogenity u ľudí.

Valganciklovir sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ terapeutický prínos pre matku neprevyšuje potenciálne riziko teratogénneho poškodenia pre dieťa.

Ženy v plodnom veku/muži

Ženy v plodnom veku je nutné upozorniť na to, že majú počas liečby používať účinnú antikoncepciu. Mužov je nutné upozorniť, že majú používať bariérovú antikoncepciu počas liečby valganciklovirom a najmenej 90 dní po jej ukončení, pokiaľ nie je isté, že partnerka nemôže otehotnieť (pozri časť 5.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa ganciklovir vylučuje do materského mlieka u ľudí, ale treba vziať do úvahy, že prípadný prechod gancikloviru do materského mlieka môže spôsobiť závažné nežiaduce reakcie u dojčeného dieťaťa. Z tohto dôvodu sa dojčenie musí prerušiť (pozri časť 4.3).

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o vplyve valgancikloviru na ľudskú plodnosť. Valganciklovir znižoval plodnosť v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pri užívaní valgancikloviru a/alebo gancikloviru boli hlásené kŕče, útlm, závraty, ataxia a/alebo zmätenosť. Ak sa vyskytnú, môžu tieto účinky ovplyvniť úkony vyžadujúce ostražitosť, vrátane schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

a) Súhrn bezpečnostného profilu

Valganciklovir je prekurzor gancikloviru, ktorý sa po perorálnom podaní rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje na ganciklovir. Preto sa nežiaduce účinky, o ktorých je známe, že súvisia s ganciklovirom, dajú očakávať aj pri valganciklovire. Všetky nežiaduce účinky, ktoré sa pozorovali v klinických štúdiách s valganciklovirom, sa predtým pozorovali aj u gancikloviru.

Najčastejšími hlásenými nežiaducimi reakciami po podaní valgancikloviru u dospelých sú neutropénia, anémia a hnačka.

Valganciklovir je v porovnaní s intravenóznym ganciklovirom spojený s vyšším rizikom hnačky. Okrem toho je u valgancikloviru v porovnaní s perorálnym ganciklovirom vyššie riziko neutropénie a leukopénie.

Závažná neutropénia (ANC< 500 buniek/μl) sa vyskytuje častejšie u pacientov s CMV retinitídou liečených valganciclovirom, než u pacientov po transplantácii solídneho orgánu liečených valganciklovirom (pozri časť 4.4).

V nasledujúcej tabuľke je uvedená frekvencia nežiaducich reakcií hlásených z klinických štúdií s valganciklovirom, perorálnym ganciklovirom alebo intravenóznym ganciklovirom.

Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10000 až 1/1000).

Uvedené nežiaduce reakcie boli hlásené z klinických štúdií u pacientov s AIDS pri indukčnej alebo udržiavacej liečbe CMV retinitídy alebo u pacientov s transplantátom pečene, obličky alebo srdca pri profylaxii CMV ochorenia. Výraz (závažná) uvedený v tabuľke v zátvorke znamená, že sa nežiaduca reakcia hlásila u pacientov aj v miernej/strednej intenzite aj závažnej/život ohrozujúcej intenzite pre danú častosť výskytu.

Celkový bezpečnostný profil valgancikloviru sa u dospelých pacientov po transplantácii obličky vystavených vysokému riziku CMV ochorenia (D+/R‑) pri predĺžení profylaxie až na 200 dní nezmenil. Leukopénia bola hlásená s mierne vyšším výskytom v skupine s 200‑dňovou profylaxiou, zatiaľ čo výskyt neutropénie, anémie a trombocytopénie bol v oboch skupinách podobný.

b) Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

V rámci jednotlivých skupín frekvencie výskytu sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Orgánový systém	Veľmi časté (≥ 1/10)	Časté (≥ 1/100 až  1/10)	Menej časté (≥ 1/1 000 až  1/100)	Zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000)
Infekcie a nákazy		kandidóza ústnej dutiny, sepsa (bakteriémia, virémia), celulitída, infekcia močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému	(závažná) neutropénia, anémia	závažná anémia, (závažná) trombocytopénia, (závažná) leukopénia, (závažná) pancytopénia	útlm kostnej drene	aplastická anémia
Poruchy imunitného systému			anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy		znížená chuť do jedla, anorexia
Psychické poruchy		depresia, úzkosť, zmätenosť, poruchy myslenia	nepokoj, psychotická porucha, halucinácie
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy, insomnia, dysgeúzia (porucha chuti), hypoestézia, parestézia, periférna neuropatia, závrat, kŕče	tremor
Poruchy oka		makulárny edém, odlupovanie sietnice, videnie plávajúcich vločiek v oku, bolesť oka	porucha videnia, konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu		bolesť ucha	hluchota
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			arytmie
Poruchy ciev			hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy hrudníka a mediastína	dyspnoe	kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka	nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, zápcha, zvýšená plynatosť, dysfágia	abdominálna distenzia, vredy v ústach, pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest		(závažná) porucha funkcie pečene, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy	zvýšená hladina alanínamino-transferázy
Poruchy kože a podkožného tkaniva		dermatitída, nočné potenie, svrbenie	alopécia, urtikária, suchá koža
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		bolesť chrbta, myalgia, artralgia, kŕče v svaloch
Poruchy obličiek a močových ciest		znížený renálny klírens kreatinínu, porucha funkcie obličiek	hematúria, zlyhanie obličiek
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			mužská neplodnosť
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		únava, horúčka, zimnica, bolesť, bolesť v hrudníku, malátnosť, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		znížená telesná hmotnosť, zvýšená hladina kreatinínu v krvi

Závažná trombocytopénia môže byť spojená s potenciálne život ohrozujúcim krvácaním.

Odlupovanie sietnice bolo hlásené len u pacientov s AIDS liečených valganciklovirom na CMV retinitídu.

c) Pediatrická populácia

Valganciklovir sa skúmal u 179 pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu, ktorí boli vystavení riziku vzniku CMV ochorenia (vo veku 3 týždne až 16 rokov) a u 133 novorodencov so symptomatickým kongenitálnym CMV ochorením (vo veku 2 až 31 dní), s dĺžkou trvania expozície ganciklovirom pohybujúcou sa v rozmedzí od 2 do 200 dní.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vyskytujúce sa počas liečby v pediatrických klinických skúšaniach boli hnačka, nauzea, neutropénia, leukopénia a anémia.

Celkový bezpečnostný profil bol u pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu v porovnaní s dospelými podobný. Niektoré nežiaduce udalosti, ako napríklad infekcia horných dýchacích ciest, pyrexia, bolesť brucha a dyzúria, ktoré môžu byť príznačné pre pediatrickú populáciu, však boli hlásené s vyšším výskytom u pediatrických pacientov ako u dospelých. Neutropénia bola tiež hlásená s mierne vyšším výskytom v dvoch štúdiách vykonaných s pediatrickými pacientmi po transplantácii solídneho orgánu v porovnaní s dospelými, ale v pediatrickej populácii sa nezistila korelácia medzi neutropéniou a infekčnými nežiaducimi udalosťami.

U pediatrických pacientov po transplantácii obličky sa predĺženie expozície valganciklovirom až na 200 dní nespájalo s celkovým zvýšením výskytu nežiaducich udalostí. Výskyt závažnej neutropénie (ANC < 500/µl) bol vyšší u pediatrických pacientov po transplantácii obličky liečených do 200. dňa v porovnaní s pediatrickými pacientmi liečenými do 100. dňa a v porovnaní s dospelými pacientmi po transplantácii obličky liečenými do 100. dňa alebo 200. dňa (pozri časť 4.4).

U novorodencov alebo dojčiat so symptomatickou kongenitálnou CMV infekciou liečených valganciklovirom sú k dispozícii len obmedzené údaje. Zdá sa však, že bezpečnosť sa zhoduje so známym bezpečnostným profilom valgancikloviru/gancikloviru.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Skúsenosti s predávkovaním valganciklovirom

Po niekoľkých dňoch podávania viac než desaťnásobne vyššej dávky, ktorá sa odporúča s ohľadom na stupeň poruchy funkcie obličiek (znížený klírens kreatinínu), došlo u jedného dospelého pacienta k fatálnemu útlmu kostnej drene (aplázia kostnej drene).

Predpokladá sa, že predávkovanie valganciklovirom môže mať tiež za následok zvýšenie toxického účinku na obličky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Skúsenosti s predávkovaním intravenóznym ganciklovirom

Hlásenia o predávkovaní intravenóznym ganciklovirom sa získali z klinických štúdií a z postmarketingového sledovania. V niektorých z týchto prípadov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky. U väčšiny pacientov sa vyskytla jedna alebo viac z nasledujúcich nežiaducich udalostí:

- Hematologická toxicita: pancytopénia, útlm kostnej drene, aplázia kostnej drene, leukopénia, neutropénia, granulocytopénia.

- Hepatotoxicita: hepatitída, porucha funkcie pečene.

- Renálna toxicita: zhoršenie hematúrie u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek, akútne renálne zlyhanie, zvýšená hladina kreatinínu.

- Gastrointestinálna toxicita: bolesť brucha, hnačka, vracanie.

- Neurotoxicita: generalizovaný tremor, kŕče.

Liečba

U pacientov, u ktorých došlo k predávkovaniu valganciklovirom, sú vhodné metódy na zníženie plazmatických koncentrácií hemodialýza a hydratácia (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, nukleozidy a nukleotidy s výnimkou inhibítorov reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AB14.

Mechanizmus účinku

Valganciklovir je L-valylový ester (prekurzor) gancikloviru. Po perorálnom podaní sa valganciklovir črevnými a hepatálnymi esterázami rýchlo a vo veľkej miere metabolizuje na ganciklovir. Ganciklovir je syntetický analóg 2´-deoxyguanozínu, inhibujúci replikáciu herpetických vírusov in vitro a in vivo. Medzi citlivé ľudské vírusy patrí humánny cytomegalovírusus (HCMV), vírus herpes simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a HSV-2), humánny herpetický vírus typ 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barrovej vírus (EBV), varicella-zoster vírus (VZV) a vírus hepatitídy B (HBV).

V bunkách, ktoré sú infikované CMV sa ganciklovir najprv fosforyluje vírusovou proteínkinázou pUL 97 na ganciklovirmonofosfát. Ďalšia fosforylácia sa uskutočňuje bunkovými kinázami za vzniku ganciklovir-trifosfátu, ktorý sa následne pomaly intracelulárne metabolizuje. Ukázalo sa, že trifosfátový metabolizmus prebiehal po odstránení extracelulárneho gancikloviru v bunkách infikovaných HSV s polčasom 18 hodín a v bunkách infikovaných HCMV s polčasom 6 až 24 hodín. Pretože fosforylácia je vo veľkej miere závislá od vírusovej kinázy, fosforylácia gancikloviru prebieha prednostne v bunkách infikovaných vírusmi.

Virostatický účinok gancikloviru je výsledkom inhibície syntézy vírusovej DNA: (a) kompetitívnou inhibíciou začlenenia deoxyguanozíntrifosfátu do DNA vírusovou DNA polymerázou a (b) inkorporáciou ganciklovirtrifosfátu do vírusovej DNA, čo spôsobí ukončenie ďalšieho predlžovania vírusovej DNA alebo ho výrazne obmedzí.

Antivírusová aktivita

Antivírusová aktivita in vitro, meraná ako IC₅₀ gancikloviru proti CMV, je v rozsahu 0,08 mmol (0,002 mg/ml) do 14 mmol (3,5 mg/ml).

Klinický antivírusový účinok valgancikloviru bol dokázaný pri liečbe pacientov s AIDS s novo diagnostikovanou CMV retinitídou. Vylučovanie CMV močom kleslo zo 46 % pacientov (32/69) na začiatku štúdie na 7 pacientov (4/55) po štyroch týždňoch liečby valganciklovirom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dospelí pacienti

Liečba CMV retinitídy:

Pacienti s novodiagnostikovanou CMV retinitídou boli v jednej štúdii randomizovaní na indukčnú liečbu, a to buď valganciklovirom v dávke 900 mg podávaným dvakrát denne alebo intravenózne podávaným ganciklovirom v dávke 5 mg/kg dvakrát denne. Podiel pacientov s progresiou CMV retinitídy, potvrdenou fotograficky v 4. týždni liečby bol porovnateľný v oboch liečebných skupinách. K progresii došlo u 7 z 70 pacientov, ktorí sa liečili intravenóznym ganciklovirom a u 7 z 71 pacientov, ktorí sa liečili valganciklovirom.

Po liečbe dávkou, ktorá sa odporúča pre indukčnú liečbu, dostávali všetci pacienti v tejto štúdii udržiavaciu liečbu valganciklovirom v dávke 900 mg raz denne. Priemerný čas od randomizácie do progresie CMV retinitídy v skupine pacientov, ktorá dostávala indukčnú aj udržiavaciu liečbu valganciklovirom, bol 226 dní, medián tohto času bol 160 dní. V skupine pacientov, ktorá dostávala indukčnú liečbu intravenóznym ganciklovirom a udržiavaciu liečbu valganciklovirom, bol priemerný čas od randomizácie do progresie CMV retinitídy 219 dní a medián 125 dní.

Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii:

U pacientov po transplantácii srdca, pečene a obličky (do štúdie neboli zahrnutí pacienti po transplantácii pľúc a gastrointestinálneho traktu) s vysokým rizikom CMV ochorenia (D+/R-) sa uskutočnila dvojito zaslepená, dvojitým placebom kontrolovaná klinická porovnávacia štúdia. Títo pacienti dostávali buď valganciklovir (900 mg 1 x denne) alebo perorálny ganciklovir (1 000 mg trikrát denne) so začiatkom liečby v priebehu 10 dní od transplantácie do dňa 100 po transplantácii. Výskyt CMV ochorenia (CMV syndróm + tkanivovo invazívne ochorenie) bol počas prvých 6 mesiacov po transplantácii 12,1 % v skupine dostávajúcej valganciklovir (n=239) v porovnaní s 15,2 % v skupine dostávajúcej perorálny ganciklovir (n=125). Veľká väčšina prípadov, ktoré sa pozorovali po ukončení profylaxie (po 100. dni) a prípadov v skupine, ktorá dostávala valganciklovir, sa vyskytovala v priemere neskôr v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala perorálny ganciklovir. Výskyt akútneho odvrhnutia transplantátu počas prvých 6 mesiacov bol 29,7 % u pacientov, ktorí boli randomizovaní na valganciklovir v porovnaní s 36,0 % v skupine, ktorá dostávala perorálny ganciklovir. Výskyt straty štepu bol ekvivalentný, a to u 0,8 % pacientov v každej skupine.

U 326 pacientov po transplantácii obličky s vysokým rizikom CMV ochorenia (D+/R-) sa uskutočnila dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti predĺženej CMV profylaxie valganciklovirom po transplantácii zo 100 dní na 200 dní. Pacienti boli randomizovaní (v pomere 1:1) na liečbu valganciklovirom (900 mg denne) v priebehu 10 dní od transplantácie buď do 200. dňa po transplantácii, alebo do 100. dňa po transplantácii, po ktorom nasledovalo podávanie placeba po obdobie ďalších 100 dní.

Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo CMV ochorenie počas prvých 12 mesiacov po transplantácii, sa uvádza v tabuľke nižšie.

Percento pacientov po transplantácii obličky s CMV ochorením¹; populácia ITT po 12 mesiacoch^A

	Valganciklovir 900 mg denne 100 dní (N = 163)	Valganciklovir 900 mg denne 200 dní (N = 155)	Rozdiel medzi liečebnými skupinami
Pacienti s potvrdeným alebo predpokladaným CMV ochorením2	71 (43,6 %) [35,8 %, 51,5 %]	36 (23,2 %) [16,8 %, 30,7 %]	20,3 % [9,9 %, 30,8 %]
Pacienti s potvrdeným CMV ochorením	60 (36,8 %) [29,4 %, 44,7 %]	25 (16,1 %) [10,7 %, 22,9 %]	20,7 % [10,9 %, 30,4 %]

¹ CMV ochorenie je definované buď ako CMV syndróm alebo tkanivovo invazívny CMV.

²Potvrdený CMV je klinicky potvrdený prípad CMV ochorenia. U pacientov sa predpokladalo, že by mohli mať CMV ochorenie, ak sa v 52. týždni nevykonalo posúdenie a ani sa nepotvrdilo CMV ochorenie pred týmto časovým bodom.

^AVýsledky zistené počas 24 mesiacov boli v súlade s výsledkami zistenými počas 12 mesiacov: v 100 dňovom liečebnom ramene sa vyskytlo potvrdené alebo predpokladané CMV ochorenie v 48,5 % oproti 34,2 % v 200-dňovom liečebnom ramene, rozdiel medzi liečebnými skupinami bol 14,3 % [3,2 %, 25,3 %].

Po transplantácii obličky sa CMV ochorenie rozvinulo u významne menšieho počtu pacientov s vysokým rizikom v tom prípade, ak dostávali CMV profylaxiu valganciklovirom do 200. dňa po transplantácii v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali CMV profylaxiu valganciklovirom do 100. dňa po transplantácii.

Percento prežívania štepu ako aj výskyt akútneho odvrhnutia transplantátu potvrdeného biopsiou bol podobný v oboch liečebných skupinách. Pri 100 dňovom dávkovacom režime bolo prežívanie štepu po 12 mesiacoch v 98,2 % (160/163), pri 200-dňovom režime dávkovania v 98,1 % (152/155).

V období do 24 mesiacov po transplantácii boli ohlásené štyri ďalšie prípady straty štepu, pričom všetky sa vyskytli v skupine so 100-dňovým režimom dávkovania. Incidencia akútneho odvrhnutia transplantátu potvrdeného biopsiou počas 12 mesiacov po transplantácii bola pri 100-dňovom režime dávkovania 17,2 % (28/163) a pri 200-dňovom režime dávkovania 11,0 % (17/155). Ešte jeden prípad bol ohlásený v skupine s 200-dňovým režimom dávkovania v období až 24 mesiacov po transplantácii.

Vírusová rezistencia

Rezistencia vírusov na ganciklovir môže stúpať po dlhodobom podávaní valgancikloviru, a to mechanizmom selektívnych mutácií v géne pre vírusovú kinázu (UL97), ktorá je zodpovedná za monofosforyláciu gancikloviru a/alebo v géne pre vírusovú polymerázu (UL54). Vírusy obsahujúce mutácie v géne UL97 sú rezistentné len na samotný ganciklovir, zatiaľ čo vírusy s mutáciami v géne UL54 sú rezistentné na ganciklovir, ale môžu preukazovať aj skríženú rezistenciu na ostatné antivírusové látky, ktoré blokujú vírusovú polymerázu.

Liečba CMV retinitídy:

Genotypová analýza CMV v izolátoch polymorfonukleárnych leukocytov (PMNL) u 148 pacientov s CMV retinitídou zahrnutých v jednej klinickej štúdii ukázala, že výskyt mutácií UL97 je po 3 mesiacoch liečby valganciklovirom 2,2 %, po 6 mesiacoch 6,5 %, po 12 mesiacoch 12,8 % a po 18 mesiacoch 15,3 %.

Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii:

Klinická štúdia s aktívnym komparátorom

Rezistencia sa skúmala pomocou genotypovej analýzy CMV vo vzorkách PMNL získaných i) v deň 100 (ukončenie štúdie o profylaxii lieku) a ii) v prípadoch podozrenia na CMV ochorenie do 6 mesiacov po transplantácii. Od 245 pacientov, ktorí boli randomizovaní na užívanie valgancikloviru sa v 100. deň získalo 198 vzoriek na testovanie a nezistili sa žiadne mutácie rezistencie na ganciklovir. Pre porovnanie, v ramene pacientov, ktorí užívali perorálny ganciklovir sa zo 103 testovaných vzoriek zistili 2 mutácie rezistencie na ganciklovir (1,9 %).

Z 245 randomizovaných pacientov, ktorí užívali valganciklovir, sa testovali vzorky od 50 pacientov s podozrením na CMV ochorenie a nezistili sa žiadne mutácie rezistencie na ganciklovir. V porovnávacej skupine s ganciklovirom sa zo 127 pacientov testovali vzorky od 29 pacientov s podozrením na CMV ochorenie, pričom sa zistili dve mutácie rezistencie na ganciklovir, čo je 6,9 %.

Štúdia s predĺženou profylaxiou zo 100 na 200 dní po transplantácii

Genotypová analýza sa vykonala na génoch UL54 a UL97 získaných z vírusov od 72 pacientov, ktorí vyhovovali kritériám na analýzu rezistencie: išlo o pacientov, u ktorých sa vyskytla pozitívna vírusová záťaž (> 600 kópií/ml) ku koncu profylaxie a/alebo o pacientov, u ktorých sa potvrdilo CMV ochorenie v priebehu 12 mesiacov (52 týždňov) po transplantácii. U troch pacientov v každej liečebnej skupine bola známa rezistencia na ganciklovir podmienená mutáciou.

Pediatrická populácia

Liečba CMV retinitídy:

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii s referenčným liekom obsahujúcim valganciklovir vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie zameraných na liečbu infekcie spôsobenej CMV u pacientov s oslabeným imunitným systémom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii:

Štúdia fázy II zameraná na farmakokinetiku a bezpečnosť u pediatrických pacientov (vo veku 4 mesiace až 16 rokov, n = 63), ktorým bol transplantovaný solídny orgán, a ktorí dostávali valganciklovir jedenkrát denne počas obdobia až 100 dní podľa pediatrického dávkovacieho algoritmu (pozri časť 4.2), preukázala expozície podobné ako sú expozície u dospelých (pozri časť 5.2). Sledovanie po liečbe trvalo 12 týždňov. Východiskový CMV D/R sérologický stav bol D+/R- u 40 %, D+/R+ u 38 %, D-/R+ u 19 % a D-/R- u 3 % prípadov. Prítomnosť CMV vírusu sa zaznamenala u 7 pacientov. Pozorované nežiaduce reakcie na liek boli podobného charakteru ako reakcie u dospelých (pozri časť 4.8).

Štúdia fázy IV zameraná na tolerabilitu u pediatrických pacientov (vo veku 1 až 16 rokov, n = 57), ktorým bola transplantovaná oblička, a ktorí dostávali valganciklovir jedenkrát denne počas až 200 dní podľa dávkovacieho algoritmu (pozri časť 4.2), preukázala nízky výskyt CMV. Sledovanie po liečbe trvalo 24 týždňov. Východiskový CMV D/R sérologický stav bol D+/R+ u 45 %, D+/R‑ u 39 %, D‑/R+ u 7 %, D‑/R‑ u 7 % a ND/R+ u 2 % prípadov. U 3 pacientov bola hlásená CMV virémia a u jedného pacienta bolo podozrenie na prípad CMV syndrómu, ale tento sa pomocou CMV PCR metódy vykonanej centrálnym laboratóriom nepotvrdil. Pozorované nežiaduce reakcie na liek boli podobného charakteru ako reakcie u dospelých (pozri časť 4.8).

Tieto údaje podporujú extrapoláciu údajov o účinnosti z dospelých na deti a poskytujú odporúčania na dávkovanie u pediatrických pacientov.

Štúdia fázy I zameraná na farmakokinetiku a bezpečnosť u pacientov po transplantácii srdca (vo veku 3 týždne až 125 dní, n = 14), ktorí dostali jednu dennú dávku valgancikloviru podľa pediatrického dávkovacieho algoritmu (pozri časť 4.2) počas 2 po sebe nasledujúcich dní, preukázala expozície podobné ako sú expozície u dospelých (pozri časť 5.2). Sledovanie po liečbe trvalo 7 dní. Bezpečnostný profil sa zhodoval s tým, ktorý sa pozoroval v iných pediatrických štúdiách a v štúdiách s dospelými, hoci počet pacientov a expozícia valgancikloviru boli v tejto štúdii obmedzené.

Kongenitálna CMV infekcia

Účinnosť a bezpečnosť gancikloviru a/alebo valgancikloviru boli skúmané u novorodencov a dojčiat so symptomatickou kongenitálnou CMV infekciou v dvoch štúdiách.

V prvej štúdii boli farmakokinetika a bezpečnosť jednorazovej dávky valgancikloviru (dávkové rozmedzie 14-16-20 mg/kg/dávka) skúmané u 24 novorodencov (vo veku 8 až 34 dní) so symptomatickým kongenitálnym CMV ochorením (pozri časť 5.2). Novorodenci dostávali antivírusovú liečbu počas 6 týždňov, pričom 19 z 24 pacientov dostávalo liečbu perorálnym valganciklovirom počas 4 týždňov, počas zvyšných 2 týždňov dostávali intravenózne ganciklovir. Päť zvyšných pacientov dostávalo intravenózne ganciklovir po väčšinu obdobia štúdie. V druhej štúdii boli skúmané účinnosť a bezpečnosť šesťtýždňovej liečby valganciklovirom oproti šesťmesačnej liečbe u 109 dojčiat vo veku 2 až 30 dní so symptomatickým kongenitálnym CMV ochorením. Všetky dojčatá dostávali perorálny valganciklovir v dávke 16 mg/kg dvakrát denne počas 6 týždňov. Po 6 týždňoch liečby boli dojčatá randomizované v pomere 1:1 na pokračovanie v liečbe valganciklovirom v rovnakej dávke alebo dostávali zodpovedajúce placebo, aby absolvovali 6 mesiacov liečby.

Táto terapeutická indikácia sa v súčasnosti pre valganciklovir neodporúča. Dizajn štúdií a získané výsledky sú príliš obmedzené na to, aby umožňovali vyvodiť primerané závery o účinnosti a bezpečnosti valgancikloviru.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti valgancikloviru sa hodnotili u HIV a CMV séropozitívnych pacientov, u pacientov s AIDS a CMV retinitídou a u pacientov po transplantácii solídneho orgánu.

Absorpcia

Valganciklovir je prekurzorom gancikloviru. Dobre sa absorbuje z gastrointestinálneho traktu a rýchlo a vo veľkej miere sa metabolizuje na ganciklovir v črevnej stene a v pečeni. Systémová expozícia valgancikloviru je prechodná a nízka. Absolútna biologická dostupnosť gancikloviru z valgancikloviru je približne 60 % u všetkých študovaných skupín pacientov a výsledná expozícia gancikloviru je podobná expozícii po jeho intravenóznom podaní (pozri nižšie). Pre porovnanie, biologická dostupnosť gancikloviru po podaní 1000 mg perorálneho gancikloviru (vo forme kapsúl) je 6 – 8 %.

Valganciklovir u HIV pozitívnych a CMV pozitívnych pacientov:

Systémová expozícia u HIV pozitívnych, CMV pozitívnych pacientov po podávaní gancikloviru a valgancikloviru dvakrát denne počas jedného týždňa je:

Parameter	ganciklovir (5 mg/kg, i.v.) n = 18	valganciklovir (900 mg, p.o.) n = 25
		Ganciklovir	Valganciklovir
AUC (0 - 12 h) (mg.h/ml)	28,6 ± 9,0	32,8 ± 10,1	0,37 ± 0,22
Cmax (mg/ml)	10,4 ± 4,9	6,7 ± 2,1	0,18 ± 0,06

Bolo preukázané, že účinnosť gancikloviru pri predlžovaní času do progresie CMV retinitídy koreluje so systémovou expozíciou (AUC).

Valganciklovir u pacientov s transplantátom solídneho orgánu:

Ustálená systémová expozícia gancikloviru v rovnovážnom stave u pacientov s transplantátom solídneho orgánu po každodennom perorálnom podávaní gancikloviru a valgancikloviru je:

Parameter	ganciklovir (1000 mg trikrát denne) n = 82	valganciklovir (900 mg, jedenkát denne) n = 161
		Ganciklovir
AUC (0 – 24 h) (mg.h/ml)	28,0 ± 10,9	46,3 ± 15,2
Cmax (mg/ml)	1,4 ± 0,5	5,3 ± 1,5

Ustálená systémová expozícia gancikloviru u pacientov s transplantátom srdca, obličiek a pečene bola podobná po perorálnom podaní valgancikloviru podľa dávkovacieho algoritmu závisiaceho od funkcie obličiek.

Účinok jedla:

Proporcionalita dávky s ohľadom na AUC gancikloviru po podaní valgancikloviru v dávke od 450 do 2 625 mg sa preukázala len po jedle. Ak sa valganciklovir v odporúčanej dávke 900 mg podával spolu s jedlom, zaznamenali sa vyššie hladiny priemernej AUC gancikloviru (približne o 30 %) a priemernej C_max gancikloviru (približne o 14 %) než pri podávaní nalačno. Ak sa valganciklovir užíval spolu s jedlom, poklesli aj individuálne odchýlky v expozícii gancikloviru. Valganciklovir sa v klinických štúdiách podával len s jedlom. Preto sa odporúča podávanie valgancikloviru s jedlom (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Kvôli rýchlej premene valgancikloviru na ganciklovir sa väzba valgancikloviru na plazmatické bielkoviny nestanovila. Väzba gancikloviru na plazmatické bielkoviny bola 1 – 2 % pri koncentráciách nad 0,5 a 51 mg/ml. Ustálený distribučný objem (V_d) gancikloviru po intravenóznom podaní bol 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114).

Biotransformácia

Valganciklovir sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje na ganciklovir. Žiadne iné metabolity sa nezistili. Po podaní rádioaktívne značeného gancikloviru (1 000 mg v jednorazovej dávke) sa žiadny metabolit nepodieľal na viac ako 1 – 2 % rádioaktivity nameranej v stolici alebo moči.

Eliminácia

Po podaní valgancikloviru sa valganciklovir eliminuje z organizmu vo forme gancikloviru, a to hlavne renálnou exkréciou, na ktorej sa podieľa glomerulárna filtrácia a aktívna tubulárna sekrécia. Renálny klírens sa podieľa na systémovom klírense gancikloviru 81,5 % ± 22 % (n = 70). Podľa post hoc Bayesovských odhadov je priemerný zdanlivý klírens gancikloviru v populácii pacientov s CrCl > 60 ml/min rovný 14,05 ± 4,13 l/h. U pacientov s poruchou funkcie obličiek je priemerný zdanlivý klírens gancikloviru 8,46 ± 1,67 l/h (CrCl medzi 40 a 60 ml/min) a 7,00 ± 1,08 l/h (CrCl medzi 25 a 40 ml/min). Polčas rozpadu gancikloviru vzniknutého z valgancikloviru je u HIV a CMV séropozitívnych pacientov 4,1 ± 0,9 hodiny.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Zníženie funkcie obličiek vedie k zníženiu klírens gancikloviru z valgancikloviru a teda k predĺženiu jeho terminálneho polčasu rozpadu. Preto sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek vyžaduje úprava dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hemodialyzovaní pacienti

Hemodialyzovaným pacientom nie je možné odporučiť žiadnu dávkovaciu schému pre tablety Valgancicloviru Mylan. Je to preto, lebo individuálna dávka valgancikloviru potrebná pre týchto pacientov je nižšia ako tablety sily 450 mg. Valganciklovir sa teda nemá používať u týchto pacientov (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pacienti s poškodením pečene

Bezpečnosť a účinnosť tabliet valgancikloviru u pacientov s poškodením pečene sa neskúmala. Poškodenie pečene by nemalo ovplyvniť farmakokinetiku gancikloviru, keďže sa vylučuje obličkami. Žiadne špecifické odporúčania na dávkovanie sa preto nevytvorili.

Pacienti s cystickou fibrózou

V štúdii fázy I zameranej na farmakokinetiku u pacientov, ktorým boli transplantované pľúca a ktorí mali alebo nemali cystickú fibrózu (CF), dostalo 31 pacientov (16 s CF/15 bez CF) potransplantačnú profylaxiu s valganciklovirom v dávke 900 mg/deň. Štúdia poukázala na to, že cystická fibróza nemá žiaden štatisticky významný vplyv na celkovú priemernú systémovú expozíciu gancikloviru u pacientov, ktorým boli transplantované pľúca. Expozícia gancikloviru u pacientov, ktorým boli transplantované pľúca, bola porovnateľná s expozíciou, ktorá sa ukázala ako účinná v prevencii CMV ochorenia u pacientov, ktorým bol transplantovaný iný solídny orgán.

Pediatrická populácia

V štúdii fázy II zameranej na farmakokinetiku a bezpečnosť u pediatrických pacientov (vo veku od 4 mesiacov do 16 rokov, n = 63), ktorým bol transplantovaný solídny orgán, bol valganciklovir podávaný jedenkrát denne po dobu až 100 dní. Farmakokinetické parametre boli podobné pri rôznych typoch orgánov a rozličnom veku a porovnateľné s dospelými. Model farmakokinetiky populácie naznačil, že biologická dostupnosť je približne 60 %. Klírens bol pozitívne ovplyvnený plochou povrchu tela aj renálnou funkciou.

V štúdii fázy I zameranej na farmakokinetiku a bezpečnosť u pediatrických pacientov (vo veku 3 týždne až 125 dní, n = 14), ktorým bolo transplantované srdce, bol valganciklovir podaný jedenkrát denne počas dvoch dní. Na základe farmakokinetiky v tejto populácii sa odhadlo, že priemerná biologická dostupnosť je 64 %.

Porovnanie výsledkov z týchto dvoch štúdií a farmakokinetických výsledkov získaných v populácii dospelých ukazuje, že rozmedzie hodnôt AUC _0-24h je veľmi podobné naprieč všetkými vekovými skupinami vrátane dospelých. Priemerné hodnoty AUC_0‑24h a C_max boli tiež podobné naprieč pediatrickými vekovými skupinami < 12‑ročných, hoci sa zistila tendencia k znižujúcim sa priemerným hodnotám AUC_0-24h a C_max naprieč celým pediatrickým vekovým rozmedzím, ktorá zrejme korelovala so zvyšujúcim sa vekom. Táto tendencia bola zjavnejšia pri priemerných hodnotách klírensu a polčasu rozpadu (t_1/2); to sa však očakávalo, keďže klírens je ovplyvnený zmenami telesnej hmotnosti, telesnej výšky a funkcie obličiek, ktoré súvisia s rastom pacienta, ako to naznačilo modelovanie farmakokinetiky v tejto populácii.

Nasledujúca tabuľka sumarizuje modelom odhadnuté rozmedzie hodnôt AUC_0‑24h gancikloviru zistené v týchto dvoch štúdiách ako aj priemerné hodnoty a štandardné odchýlky hodnôt C_max, t_1/2, CL a AUC_0-24h pre príslušné pediatrické vekové skupiny v porovnaní s údajmi u dospelých:

FK parameter	Dospelí*	Pediatrickí pacienti
	≥ 18 rokov (n = 160)	< 4 mesiace (n = 14)	4 mesiace ‑ ≤ 2 roky (n = 17)	> 2 ‑ < 12 rokov (n = 21)	≥ 12 rokov ‑ 16 rokov (n = 25)
AUC0-24h (g.h/ml)	46,3  15,2	68,1 ± 19,8	64,3 ± 29,2	59,2 ± 15,1	50,3 ± 15,0
Rozmedzie hodnôt AUC0-24h	15,4 ‑ 116,1	34 ‑ 124	34 ‑ 152	36 ‑ 108	22 ‑ 93
Cmax (g/ml)	5,3  1,5	10,5 ± 3,36	10,3 ± 3,3	9,4 ± 2,7	8,0 ± 2,4
Klírens (l/h)	12,7 ± 4,5	1,25 ± 0,473	2,5 ± 2,4	4,5 ± 2,9	6,4 ± 2,9
t1/2 (h)	6,5 ± 1,4	1,97 ± 0,185	3,1 ± 1,4	4,1 ± 1,3	5,5 ± 1,1

* Vyňaté zo správy o štúdii PV 16000

Dávka valgancikloviru podávaná jedenkrát denne v oboch štúdiách opísaných vyššie vychádzala z plochy povrchu tela (BSA) a z klírensu kreatinínu (CrCl) odvodeného z upraveného Schwartzovho vzorca a bola vypočítaná pomocou dávkovacieho algoritmu uvedeného v časti 4.2.

Farmakokinetika gancikloviru po podaní valgancikloviru sa taktiež hodnotila v dvoch štúdiách s novorodencami a dojčatami so symptomatickým kongenitálnym CMV ochorením. V prvej štúdii dostávalo 24 novorodencov vo veku 8 až 34 dní 6 mg/kg intravenózneho gancikloviru dvakrát denne. Pacienti boli následne liečení perorálnym valganciklovirom, pričom sa dávka valgancikloviru vo forme prášku na perorálny roztok pohybovala v rozmedzí od 14 mg/kg do 20 mg/kg dvakrát denne; celková dĺžka liečby bola 6 týždňov. Dávka valgancikloviru 16 mg/kg dvakrát denne vo forme prášku na perorálny roztok poskytla porovnateľnú expozíciu gancikloviru ako dávka 6 mg/kg pri intravenóznom podaní gancikloviru dvakrát denne u novorodencov, a taktiež dosiahla expozíciu gancikloviru podobnú účinnej intravenóznej dávke 5 mg/kg pre dospelých.

V druhej štúdii dostávalo 109 novorodencov vo veku 2 až 30 dní valganciklovir vo forme prášku na perorálny roztok v dávke 16 mg/kg dvakrát denne počas 6 týždňov a následne bolo 96 zo 109 zaradených pacientov randomizovaných na pokračovanie podávania valgancikloviru alebo placeba počas 6 mesiacov. Priemerné hodnoty AUC_0‑12h však boli nižšie v porovnaní s priemernými hodnotami AUC_0‑12h zistenými v prvej štúdii. Nasledujúca tabuľka uvádza priemerné hodnoty AUC, C_max a t_1/2 vrátane štandardných odchýlok v porovnaní s údajmi u dospelých:

FK parameter	Dospelí	Pediatrickí pacienti (novorodenci a dojčatá)
	5 mg/kg GAN Jednorazová dávka (n = 8)	6 mg/kg GAN Dvakrát denne (n = 19)	16 mg/kg VAL Dvakrát denne (n = 19)	16 mg/kg VAL Dvakrát denne (n = 100)
AUC0-∞ (g.h/ml)	25,4 ± 4,32	-	-	-
AUC0-12h (g.h/ml)	-	38,2 ± 42,7	30,1 ± 15,1	20,85 ± 5,40
Cmax (g/ml)	9,03 ± 1,26	12,9 ± 21,5	5,44 ± 4,04	-
t1/2 (h)	3,32 ± 0,47	2,52 ± 0,55	2,98 ± 1,26	2,98 ± 1,12

GAN = ganciklovir, i.v.

VAL = valganciklovir, perorálne

Tieto údaje boli príliš obmedzené na to, aby umožňovali vyvodiť závery týkajúce sa účinnosti alebo odporúčania na dávkovanie pre pediatrickú populáciu s kongenitálnou CMV infekciou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Valganciklovir je prekurzorom gancikloviru, a preto účinky, ktoré sa pozorujú u gancikloviru sa rovnako vzťahujú aj na valganciklovir. Toxicita valgancikloviru v predklinických štúdiách o bezpečnosti bola rovnaká ako u gancikloviru a bola vyvolaná pri expozícii gancikloviru v koncentráciách, porovnateľných alebo nižších ako koncentrácie, ktoré sa podávali ľuďom v indukčnej dávke.

Pozorovala sa gonadotoxicita (strata testikulárnych buniek) a nefrotoxicita (urémia, bunková degenerácia), ktoré boli ireverzibilné, myelotoxicita (anémia, neutropénia, lymfocytopénia) a gastrointestinálna toxicita (nekróza slizničných buniek), ktoré boli reverzibilné.

Ďalšie štúdie ukázali, že ganciklovir je mutagénny, karcinogénny, teratogénny, embryotoxický, aspermatogénny (poškodzuje mužskú plodnosť) a potláča ženskú plodnosť.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza (E460)

krospovidón

kyselina stearová (E570)

Filmový obal tablety:

hypromelóza (E464)

oxid titaničitý (E171)

makrogol 400

červený oxid železitý (E172)

polysorbát 80 (E433)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po prvom otvorení spotrebujte do 3 mesiacov.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z polyetylénu vysokej hustoty (HDPE) s ochranným polypropylénovým (PP) uzáverom s detskou poistkou a indukovanou tesniacou vložkou, obsahujúce 60 filmom obalených tabliet.

HDPE fľaše môžu byť buď balené v papierových škatuliach alebo voľne, v závislosti od požiadavky trhu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Limited

Station Close,

Potters Bar,

Hertfordshire EN6 1TL,

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

42/0018/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU