Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/01978-Z1B

Písomná informácia pre používateľov

Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg

tablety s predĺženým uvoľňovaním

kyselina valproová a valproan sodný

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg

3. Ako užívať Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg

6. Ďalšie informácie

Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg je liek na liečbu záchvatov (antiepileptická látka) a mánie.

Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg sa používa na liečbu:

• záchvatov, ktoré vznikli v obidvoch poloviciach mozgu (generalizované záchvaty, napr. absencia, myoklonické a tonicko-klonické záchvaty).

• záchvatov pochádzajúcich z lokalizovanej oblasti mozgu (fokálne záchvaty), ktoré sa môžu dodatočne rozšíriť do obidvoch polovíc mozgu (sekundárne generalizované záchvaty).

Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg sa môže používať s spolu s inými liekmi na liečbu záchvatov aj pri iných formách záchvatov, napr. záchvaty so zmiešanými (komplexnými) symptómami a záchvaty, ktoré sa šíria z lokalizovanej oblasti mozgu do obidvoch polovíc mozgu (sekundárne generalizované záchvaty), ak tieto formy záchvatov neodpovedajú na zvyčajnú antiepileptickú liečbu.

• mánie, kedy sa môžete cítiť veľmi nabudený, rozradostený, rozrušený, entuziastický, alebo hyperaktívny. Mánia sa objavuje pri ochorení, ktoré sa nazýva „bipolárna afektívna porucha“. Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg sa môže použiť vtedy, keď sa nemôže užívať lítium.

2. Skôr ako užijete Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg

Neužívajte Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg

• ak ste alergický (precitlivený) na valproan sodný alebo kyselinu valproovú alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg.

• ak trpíte poruchou funkcie pečene alebo podžalúdkovej žľazy.

• ak máte vy alebo váš rodinný príslušník v anamnéze závažné ochorenie pečene, najmä v súvislosti s užívaním liekov.

• ak trpíte ochorením spôsobeným poruchou tvorby červeného krvného farbiva (porfýria).

• ak ste náchylný na krvácanie

• ak trpíte poruchami enzýmov cyklu močoviny (pozri tiež budťe zvlášť opatrný pri užívaní Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg)

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg

• pri predchádzajúcom poškodení kostnej drene; v tomto prípade je nutný dôkladný lekársky dohľad (vyšetrenie krvného obrazu).

• ak trpíte na ochorenia kože a/alebo vnútorných orgánov podobné zápalu (SLE; systémový lupus erytematosus); Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg môže toto ochorenie vyvolať alebo zhoršiť.

• ak sa u vás pri liečbe Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg objavia zdravotné ťažkosti ako je fyzická alebo psychická slabosť, strata chuti do jedla (anorexia), apatia, ospanlivosť, nevoľnosť, opakované vracanie, bolesť brucha, averzia ku každodenne konzumovanému jedlu a/alebo valproanu/kyseline valproovej, opakovaný výskyt alebo zhoršenie záchvatov/kŕčov, nápadne časté podliatiny/krvácanie z nosa a/alebo predĺžený čas krvácania, ihneď sa poraďte s ošetrujúcim lekárom. Dôvodom môže byť zápal pečene alebo podžalúdkovej žľazy alebo zvýšená hladina amoniaku v tele. Pacientom s podozrením na metabolické poruchy, najmä enzýmové poruchy cyklu močoviny, má pred začatím liečby ošetrujúci lekár vykonať metabolické vyšetrenie.

• ak trpíte na zníženú funkciu obličiek alebo nedostatok bielkovín v krvi; môže byť nutné, aby vám váš lekár kvôli zníženiu obsahu kyseliny valproovej v krvi znížil dávku (pozri 3.).

• pred akýmkoľvek chirurgickým alebo dentálnym zákrokom (napr. vytrhávanie zubu). Kedže sa príjem Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg môže spájať so zvýšenou náchylnosťou na krvácanie, kvôli kontrole zrážania krvi musí váš ošetrujúci lekár vedieť, že užívate Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg.

• ak súbežne užívate akýkoľvek liek, ktorý zrieďuje krv (napr. antagonistov vitamínu K), keďže môžete byť náchylnejší na krvácanie. Zrážanie krvi (Quickova hodnota) sa preto musí pravidelne kontrolovať.

• ak sa Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg podáva dojčatám alebo deťom do 3 rokov so závažnou formou epilepsie (najmä s anomáliami týkajúcimi sa veľkého mozgu, s mentálnou retardáciou, niektorými poruchami spôsobenými génmi a/alebo známymi metabolickými poruchami); najmä u veľmi malých detí existuje počas prvých 6 mesiacov zvýšené riziko intoxikácie pečene. Riziko intoxikácie pečene je vyššie najmä pri kombinovanej liečbe s inými antiepileptikami.

• ak ste spozorovali, že ste najmä na začiatku liečby pribrali na hmotnosti. Toto sa môže prisudzovať zvýšenej chuti do jedla (pozri 4.). Sledujte si Vašu hmotnosť a obmedzte možný nárast hmotnosti na minimum.

U malého počtu pacientov liečených antiepileptikami, akým je Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg, sa vyskytli myšlienky na samopoškodenie alebo samovraždu. Ak sa kedykoľvek u Vás vyskytnú takéto myšlienky, okamžite kontaktujte svojho lekára.

Deti a dospievajúci

Deti a dospievajúci mladší ako 18 rokov:

Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg sa nemá používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.

Užívanie iných liekov

Účinok a niekedy aj vedľajšie účinkyValpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg sa zvyšujú:

• felbamátom (používaným na liečbu záchvatov).

• cimetidínom (používaným na liečbu žalúdočných vredov).

• erytromycínom (používaným na liečbu bakteriálnych infekcií).

• kyselinou acetylsalicylovou („ASA“ používanou na zmiernenie bolesti a horúčky). Súbežnému podaniu Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg a kyseliny acetylsalicylovej sa treba kvôli zvýšenej náchylnosti na krvácanie vyhnúť najmä u dojčiat a detí.

Účinok Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg sa znižuje:

• inými liekmi na liečbu záchvatov ako sú fenobarbital, primidón, fenytoín a karbamazepín,

• meflochínom (používa sa na liečbu malárie), ktorý zvyšuje rozpad kyseliny valproovej a taktiež má potenciál vyvolať záchvaty.

Obzvlášť povedzte svojmu lekárovi ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

Karbapenem (antibiotikum, ktoré sa používa na liečbu infekcií). Kombinácii kyseliny valproovej a karbapenemu sa treba vyhnúť pretože môže znižiť účinok valproanu sodného.

Účinok Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg sa môže zvýšiť alebo znížiť:

• fluoxetínom (používaným na liečbu depresie).

Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg zvyšuje účinok a niekedy nežiaduce účinky:

• inej antiepileptickej liečby napr. karbamazepínu, klonazepamu, felbamátu, lamotrigínu, fenobarbitalu, fenytoínu, primidónu; po súbežnej liečbe kyselinou valproovou a klonazepamom sa u pacientov so záchvatmi typu absencie v anamnéze (špeciálny typ záchvatov) objavil stav absencie (dlhotrvajúceho záchvatu); existuje dôkaz o tom, že pri kombinácii lamotrigínu a kyseliny valproovej sa môže zvýšiť riziko kožných reakcií.

• neuroleptických látok (používaných na liečbu duševných porúch).

• benzodiazepínov (používaných na uvoľnenie úzkosti a napätia), ako sú diazepam a lorazepam

• barbiturátov (trankvilizéry).

• inhibítorov monoaminooxidázy (MAO) (používaných na liečbu depresií) a iné lieky používané na liečbu depresií.

• kodeínu (používaného, okrem iného, v prostriedkoch proti kašľu).

• zidovudínu (používaného na liečbu infekcií HIV).

• antikoagulancií (napr. antagonisti vitamínu K), môže byť zvýšená náchylnosť na krvácanie.

U jednej pacientky so schizofrenickou poruchou (duševná choroba), sa počas súbežnej liečby kyselinou valproovou, sertralínom (antidepresívum) a risperidónom (neuroleptikum) objavila katatónia (stav pretrvávajúcej nehybnosti, ktorá sa nedá prerušiť externým stimulom).

Ostatné interakcie:

• acetylsalicylová kyselina („ASA“ používaná na zmiernenie bolesti a horúčky) môže zvýšiť náchylnosť na krvácanie.

• u diabetických pacientov môže mať test na keto-látky v moči falošné výsledky.

• všetky lieky, ktoré zaťažujú pečeňový metabolizmus môžu zvýšiť riziko poškodenia pečene.

• súčasné podávanie Valpro-ratiopharm^® Chrono a topiramátu (používaný na liečbu záchvatov) bolo spojené s príznakmi poškodenia mozgu (encefalopatia) a / alebo zvýšenými hladinami amoniaku (hyperammonia).

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg s jedlom a nápojmi

Požívanie alkoholu môže ovplyvniť účinok Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg a zvýšiť jeho vedľajšie účinky. Preto sa počas liečby vyhýbajte konzumácii alkoholu.

Bude lepšie, ak sa v rovnakom čase ako užívate Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg vyhnete požívaniu kyslých nápojov alebo vychladených jedál.

Tehotenstvo

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Pred začatím liečby ju nutné, aby lekár poučil ženy vo fertilnom veku o nevyhnutnosti plánovania a sledovania možného otehotnenia. Ak užívate na začiatku tehotenstva Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg existuje zvýšené riziko, že sa u nenarodeného dieťaťa vyvinie poškodenie chrbtice a miechy.

Taktiež sa objavujú aj iné poškodenia, ktorých riziko sa ďalej zvyšuje súbežným užívaním iných liekov na liečbu záchvatov.

Na vyšetrenie možného poškodenia dieťaťa sa odporúčajú diagnostické opatrenia ako je vyšetrenie ultrazvukom a laboratórne texty na alfa-fetoproteín.

Záchvaty

Ak uvažujete o tom, že otehotniete alebo ste tehotná, musíte najmä na začiatku liečby (20. až 40. deň po oplodnení) užívať najnižšiu možnú dávku Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg, ktorá udrží záchvaty pod kontrolou. Dennú dávku užívajte v niekoľkých malých dávkach počas dňa, aby ste sa vyhli maximálnym koncentráciám účinnej látky v krvi. Toto taktiež pomôže zabezpečiť udržanie konštantnej koncentrácie kyseliny valproovej v krvi počas dňa.

Bez konzultácie s Vašim lekárom neprerušujte počas tehotenstva liečbu s Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg, pretože akékoľvek náhle prerušenie liečby alebo nekontrolované zníženie dávky Vám môže vyvolať epileptický záchvat, ktorý môže ublížiť Vám a/alebo Vášmu nenarodenému dieťaťu.

Ak plánujete otehotnieť alebo ste tehotná, užívajte doplnky kyseliny listovej.

U novorodencov matiek liečených počas tehotenstva kyselinou valproovou boli zaznamenané prípady výskytu krvácania.

Manická fáza bipolárnej afektívnej poruchy

Neužívajte tento liek, ak ste tehotná alebo ste vo fertilnom veku, pokiaľ Vám to priamo nenariadil váš lekár. Ak ste žena vo fertilnom veku, počas liečby musíte užívať účinnú antikoncepciu.

Dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom. Kyselina valproová prechádza do materského mlieka. Našli sa však len veľmi malé hladiny, ktoré vo všeobecnosti nepredstavujú riziko pre dieťa a odstavenie dieťaťa nie je zvyčajne nutné.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neveďte vozidlá a nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje skôr, ako sa poradíte so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Na začiatku liečby sa môže objaviť pri užívaní vyšších dávok alebo súbežnom užívaní iných liekov, ktoré tiež ovplyvňujú centrálny nervový systém ospanlivosť alebo zmätenosť. Tieto môžu tak pozmeniť Vašu vnímavosť, že Vaša schopnosť viesť vozidlo alebo používať nástroje a obsluhovať stroje môže byť bez ohľadu na Vaše ochorenie oslabená. Tento účinok je ešte výraznejší v kombinácii s alkoholom.

2. Ako užívať Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg

Záchvaty

Dávkovanie

Vždy užívajte Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná priemerná denná dávka dlhodobej liečby je:

Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg

Vek	Telesná hmotnosť	Priemerná dávka v mg/deň	Tablety s predĺžením uvoľňovaním/deň
Deti 3-6 rokov 7-14 rokov	približne 15 – 25 kg približne 25 – 40 kg	450 – 600 750 – 1200	1 1½ – 2
Mladiství od 14 rokov	približne 40 – 60 kg	1000 – 1500	2 – 3
Dospelí	približne od 60 kg	1200 – 2100	2 – 4

Udetído3rokovby prednostne mala byť použitá liekováformasnižšímobsahomúčinnejlátky(napr.roztok).

Odporúča sa prírastkové (postupné) zvyšovanie dávky až do optimálnej účinnej dávky. V niektorých prípadoch sa plný účinok nepreukáže ani po 4-6 týždňoch. Denná dávka sa preto nemá príliš rýchlo zvyšovať nad priemerné dávky.

Ak sa Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg užíva v kombinácii s inými liekmi na liečbu záchvatov alebo ako náhrada za predtým užívaný liek, dávka predchádzajúceho antiepileptického lieku sa musí okamžite znížiť. Predchádzajúci liek sa vysadí postupným znižovaním.

Iné lieky na liečbu záchvatov urýchľujú rozpad kyseliny valproovej. Ak sa tieto lieky vysadia, koncentrácia kyseliny valproovej v krvi pomaly stúpa, a preto treba jej koncentráciu po 4 – 6 týždňoch kontrolovať. Denná dávka Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg sa zníži podľa potreby.

Predchádzajúca liečba produktmi obsahujúcimi kyselinu valproovú bez predĺženého uvoľňovania sa má postupne nahradiť Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg, až pokiaľ môže liečba pokračovať v jednotlivej dávke Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg.

Váš lekár vám individuálne stanoví presnú požadovanú dávku.

Prosím, nasledujte jeho/jej inštrukcie, inak plnohodnotne nevyužijete účinok lieku.

Mánia

Dennú dávku má jednotlivo určiť a sledovať vyšetrujúci lekár.

Úvodná dávka

Odporúčaná úvodná dávka je 750 mg.

Priemerná denná dávka

Odporúčaná denná dávka sa zvyčajne pohybuje v rozmedzí 1 000 až 2 000 mg.

Cesta podania

Na vnútorné použitie. Tablety s predĺženým uvoľňovaním prehĺtajte celé alebo rozdelené na polovičku, nežujte ich a zapite ich veľkým množstvom tekutiny (napr. pohárom vody).

Niekedy sa môžu zložky tabliet s predĺženým uvoľňovaním na podložke javiť ako biela usadenina. Toto nenaznačuje žiadnu poruchu v účinku lieku, keďže liečivo sa kompletne rozpustí zo štruktúry tablety (matrixu) pri prechode črevami.

Frekvencia podávania

Denná dávka sa podáva v 1 – 2 oddelených dávkach.

Tablety s predĺženým uvoľňovaním sa majú užívať 1 hodinu pred jedlom (ráno, na prázdny žalúdok). V prípade gastrointestinálnych (týkajúcich sa žalúdku a čriev) vedľajších účinkov spôsobených liečbou sa majú tablety s predĺženým uvoľňovaním užiť počas alebo po jedle.

Trvanie liečby

Liečba záchvatov je v prvom rade dlhodobá liečba.

Špecializovaný lekár (neurológ, neuropediater) v závislosti na individuálnom priebehu choroby jednotlivo určí po titrácií dávky trvanie liečby, dávkovanie a vysadenie Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg.

Vo všeobecnosti sa nemá pokúšať o znižovanie dávky alebo o vysadenie lieku, pokiaľ pacient nie je bez záchvatov minimálne dva alebo tri roky.

Špeciálne skupiny pacientov

U pacientov so zníženou funkciou obličiek a bielkovinovou nedostatočnosťou v krvi, môže byť účinok kyseliny valproovej zvýšený. Váš lekár vám dennú dávku primerane prispôsobí alebo zníži.

Ak užijete viac Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg, ako máte

Ak ste užili viac Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg, ihneď kontaktujte svojho lekára. Príznaky predávkovania môžu byť: kóma so zvýšeným svalovým napätím, znížené reflexy, stiahnuté zrenice, zmätenosť, ospanlivosť, metabolická acidóza (zvýšený obsah kyslých látok v krvi), zvýšenie sodíka v krvi a sťažené dýchanie alebo zhoršenie funkcie srdca. Okrem toho vysoké dávky spôsobujú neobvyklé neurologické poruchy, ako sú zvýšená pravdepodobnosť záchvatu a zmeny správania.

Ak zabudnete užiť Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg

Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak ste zabudli užiť dávku, užite ju potom, ak ešte nie je čas užiť vašu nasledujúcu dávku. V tomto prípade pokračujete v normálnej dávkovacej schéme.

Ak prestanete užívať Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg

V žiadnom prípade sami neprerušujte alebo predčasne neukončujte liečbu Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg, pretože to môže ohroziť úspech Vašej liečby a znovu spustiť epileptické záchvaty. Ak pocítite akúkoľvek intoleranciu na Váš liek alebo sa zmení Váš stav, prosím, najprv to povedzte vášmu lekárovi.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Základom pre opis výskytu nežiaducich účinkov sú nasledujúce údaje o frekvencii:

Veľmi časté:	1/10
Časté:	1/100, 1/10
Menej časté:	1/1000, 1/100
Zriedkavé:	1/10 000, 1/1 000
Veľmi zriedkavé:	1/10 000 osôb, zahŕňajúce jednotlivé hlásenia
Neznáme	z dostupných údajov

Poruchy krvi a lymfatického systému

Častýmzjavom je zníženie množstva krvných doštičiek (trombocytopénia) alebo bielych krviniek (leukopénia). Tieto účinky sú pri pokračovaní v liečbe často úplne revezibilné a vždy ustúpia po vysadení Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg.

Menej často sa vyskytuje zvýšené hromadenie vody v tkanivách (edém) a krvácanie.

Zriedkavo sa vystkytujú zníženéhladiny fibrinogénu ainhibícia zhlukovania krvných doštičiek, čím sa predlžuje čas krvácania.

Veľmi zriedkavo môže porucha funkcie kostnej drene viesť k ďalším poruchám krvných zložiek (lymfopénia, neutropénia, pancytopénia) ,k závažnej anémii (chudokrvnosť) a agranulocytóza (príznaky: horúčka, bolesť hrdla)

Kyselina valproová inhibuje (potláča) zrážanie krvi (funkciu krvných doštičiek) a tak predlžuje čas krvácania.

Krvácanie sa nevyskytuje často.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé:Reakcie obranného systému tela na jeho vlastné spojivové tkanivo (lupus erytematosus).

Neznáme: Opuch sosvrbiacimipupienkamiväčšinoupostihujúceoči, pery, hrdloaniekedyaj rukyanohy(angioedém). Syndróm spojený s liečivom vyvolanou vyrážkou, horúčkou, opuchomlymfatickýchuzlína možným poškodenímďalších orgánov(DRESS).

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi často sa objavuje izolované a mierne zvýšenie hladín amoniaku v sére, bez akejkoľvek zmeny parametrov pečeňových funkcií, ktoré si nevyžaduje ukončenie liečby (pozri časť Neužívajte Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg a Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg).

Často bol pozorovaný na dávke závislý nárast alebo úbytok na hmotnosti, zvýšená chuť do jedla alebo jej strata.

Počas liečby kyselinou valproovou sa pozorovala znížená aktivita biotinidázy. Tiež sú zaznamenané prípady nedostatku biotínu.

Veľmi zriedkavé: zníženie hladiny sodíka v krvi, ktorá môže viesť k únave a zmätenosti.

Psychické poruchy

Menej časté:podráždenosť, nadmerná aktivita alebo zmätenosť, najmä na začiatku liečby.

Boli zaznamenané halucinácie.

Poruchy nervového systému

Časté a závislé na dávke:ospanlivosť, tras alebo porušená citlivosť vo forme brnenia alebo strnulosti kože.

Únava a ospalosť, apatia a ataxia boli bežne pozorované pri kombinovanej liečbe s inými antiepileptikami.

Menej časté: najmä na začiatku liečby bolesť hlavy, svalové napätie, neistá chôdza. Krátko po užití lieku obsahujúcom kyselinu valproovú bolo, nezávisle na dávke, pozorované organické poškodenie mozgu. Dôvod a mechanizmus rozvoja nebol stanovený a môže sa vyriešiť vysadením lieku. V niektorých prípadoch boli popísané zvýšené hladiny amoniaku a v kombinovanej terapii s fenobarbitalom (iný liek na liečbu záchvatov) zvýšené hladiny fenobarbitalu.

Medzi menej častéboli hlásené aj prípady fyzickej strnulosti pri vedomí (stupor), ktorý niekedy vedie do kómy, čiastočne spojený so zvýšenou frekvenciou záchvatov. Príznaky sa vyriešia po znížení dávky alebo po vysadení lieku. Väčšina týchto prípadov sa objavila pri kombinovanej liečbe (najmä s fenobarbitalom) alebo po náhlom zvýšení dávky.

Zriedkavo, najmä pri vyšších dávkach alebo pri kombinovanej liečbe s inými liekmi na záchvaty bolo popísané chronické ochorenie mozgu, vrátane výkonu duševných schopností. Rozvoj mechanizmu nebol jasne stanovený.

Veľmi zriedkavo bola zaznamenaná porucha mozgovej funkcie spojená so zmenšovaním sa mozgového tkaniva, ktorá prestala po vysadení lieku.

Pri dlhodobej liečbeValpro-ratiopharm^®Chrono 500 mgspolu s inými liekmi na liečbu záchvatov, najmä fenytoínom, sa môžu vyskytnúť známky poškodenia mozgu (encefalopatia) spojené so zvýšeným výskytom záchvatov, nedostatkom elánu, prípadmi fyzického stuhnutia pri vedomí (stupor), svalovou slabosťou (svalová hypotenzia), poruchami motoriky (choreoidná dyskinéza) a závažnými generalizovanými zmenami na elektro-encefalograme (EEG).

Bol hlásený výskyt reverzibilného (vratného) Parkinsonovho syndrómu a útlm.

Neznáme: sedácia, nekontrolovateľné pohyby (extrapyramídové poruchy).

Poruchy ucha a vnútorného ucha

Bolo pozorované zvonenie v ušiach.

Bola hlásená dočasná a trvalá strata sluchu, hoci nebola dokázaná súvislosť s užívaním liekov obsahujúcich kyselinu valproovú alebo valproan sodný.

Cievne poruchy

Zriedkavé:zápal ciev (vaskulitída).

Poruchy žalúdočno-črevného traktu

Menej často sa vyskytuje nadmerná produkcia slín a hnačka, najmä na začiatku liečby. Najmä na začiatku liečby boli menej časté hlásenia miernych gastrointestinálnych porúch (nauzea – nutkanie na vracanie, bolesť žalúdka), ktoré zvyčajne ustúpia po niekoľkých dňoch a dokonca aj vtedy, ak sa v liečbe pokračuje.

Zriedkavésú prípady poškodenia podžalúdkovej žľazy, niekedy končiace úmrtím.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: môže sa vyskytnúť na dávke závislá, závažná (niekedy smrteľná) porucha funkcie pečene. U detí, najmä u tých, ktoré súbežne užívajú iné lieky na liečbu záchvatov, sa riziko poškodenia pečene výrazne zvyšuje (pozri 2.).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté:prechodné vypadávanie vlasov, závislé na dávke.

V zriedkavých prípadoch vedie užívanie liekov obsahujúcich kyselinu valproovú ku kožným reakciám (erytema multiforme).

Veľmi zriedkavé boli zaznamenané závažné kožné reakcie (Stevens-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza alebo Leyllov syndróm).

Pozri tiež „Poruchy obranného systému tela a hypersenzitívne reakcie“.

Poruchy pohybového systému

Boli zaznamenané správy o ochorení kostí, vrátane osteopénie a osteoporózy (rednutie kostí) a zlomenín. Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom, ak užívate dlhodobo antiepileptické lieky, mali ste v minulosti osteoporózu, alebo užívate steroidy.

Poruchy obličiek a močových ciest

Zriedkavosa môžu objaviť niektoré typy poruchy funkcie obličiek (Fanconiho syndróm). Tento bol

reverzibilný po vysadení lieku.

U detí sa spozorovalo nočné pomočovanie.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté: nepravidelná menštruácia

Zriedkavé:nepravidelná menštruácia alebo neschopnosť menštruovať, bolestivá menštruácia, zväčšenie vaječníkov s cystami a zvýšené hladiny mužského hormónu testosterónu.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi zriedkavo bol popísaný pokles telesnej teploty (hypotermia). Tento ustúpil po vysadení lieku.

Ak sa objaví akýkoľvek, na dávke závislý vedľajší účinok, liek sa musí vysadiť vaším ošetrujúcim lekárom. Ak existuje podozrenie na závažné poškodenie funkcie pečene alebo podžalúdkovej žľazy, lekár musí Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg ihneď vysadiť. Iné lieky s rovnakým metabolizmom odbúravania, ktoré môžu spôsobiť podobné vedľajšie účinky, sa musia dočasne vysadiť. V izolovaných prípadoch sa môže stále objaviť klinický postup.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UchovávaŤ Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

5. Ďalšie informácie

Čo Valpro-ratiopharm^®Chrono 500 mg obsahuje

333 mg valproanu sodného a 145 mg kyseliny valproovej (čo sa celkovo rovná 500 mg valproanu sodného).

koloidný oxid kremičitý hydratovaný, nátriumlaurylsulfát, dibutylsebakát, zásaditý kopolymér butylovaného metakrylátu, magnéziumstearát, oxid titaničitý.

Ako vyzerá Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg a obsah balenia

Valpro-ratiopharm^® Chrono 500 mg sú biele, podlhovasté tablety s predĺženým uvoľňovaním s deliacimi ryhami na oboch stranách.

Veľkosti balenia:

20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 200, 500 (nemocničné balenie) tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Nemecká spolková republika

Výrobca:

Merckle GmbH, Ludwig-Merckle-Straße 3, 89143 Blaubeuren, Nemecká spolková republika

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o., Teslova 26, 821 02 Bratislava, tel.: 02/57 26 79 11.

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Nemecko	Valproinsäure-ratiopharm chrono 500 Retardtabletten
Taliansko	Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm 500 mg compresse a rilascio prolungato
Luxembursko	Valproinsäure-ratiopharm® chrono 500 Retardtabletten
Holandsko	Natriumvalproaat chrono 500 mg Teva, tabletten met gereguleerde afgifte
Poľsko	Valpro-ratiopharm Chrono 500mg
Portugalsko	Ácido Valpróico Ratiopharm 500 mg comprimidos de libertação prolongada
Česká republika	Valproat-ratiopharm Chrono 500 mg
Veľká Británia	ValproTek CR 500mg Tablets
Slovenská republika	Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v auguste 2013.

Schválený text k predĺženiu registrácie lieku, evid.č.: 2009/10388

Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, evid.č. 2108/03442

Príloha č. 1 k notifikátcii zmeny v registrácii lieku, ev. č.: 2013/00382-Z1B,

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg

tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg

Jedna tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 333 mg valproanu sodného a 145 mg kyseliny valproovej (čo celkovo zodpovedá 500 mg valproanu sodného).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním.

Biela, podlhovastá tableta s predĺženým uvoľňovaním s deliacimi ryhami na oboch stranách.

Tableta môže byť rozdelená na dve rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Na liečbu:

• generalizovaných záchvatov vo forme absencií, myoklonických a tonicko-klonických záchvatov,

• parciálnych záchvatov a záchvatov so sekundárnou generalizáciou

a v kombinovanej liečbe iných typov záchvatov, napr. jednoduché a komplexné parciálne záchvaty a parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou, ak tieto formy záchvatov neodpovedajú na zvyčajnú antiepileptickú liečbu.

Poznámka:

U malých detí do 3 rokov a vrátane 3 rokov sú antiepileptiká obsahujúce kyselinu valproovú liečbou prvej voľby len vo výnimočných prípadoch.

Liečba manickej fázy bipolárnej afektívnej poruchy, ak je liečba lítiom kontraindikovaná alebo nie je tolerovaná. U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu akútnej mánie valproátom, sa môže zvážiť pokračovanie liečby po manickej epizóde.

Poznámka:

Pri zmene predchádzajúcej liečby liekovými formami bez predĺženého uvoľňovania na Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg treba zabezpečiť, aby sa v sére udržali dostatočné hladiny kyseliny valproovej.

Záchvaty

Dávkovanie má určiť a monitorovať odborník na základe individuálnych podmienok. Stanovenie dávky sa má primárne určiť skôr na základe klinických znakov, než na rutinnom monitorovaní sérových koncentrácií. Stanovenie sérových hladín môže byť užitočné v prípade toxických symptómov alebo pri nedostatočnom účinku (pozri časť 5.2). Cieľom je dosiahnuť absenciu záchvatov pri najnižšej možnej dávke.

Na dosiahnutie optimálnej účinnej dávky sa odporúča prírastkové (postupné) zvyšovanie dávky. Na uľahčenie postupného zvyšovania dávky a presnej titrácie udržiavacej dávky sú dostupné rôzne sily a liekové formy.

Zvyčajná počiatočná dávka v monoterapii je 5 – 10 mg kyseliny valproovej/kg telesnej hmotnosti, a tá sa má postupne zvyšovať každé 4 – 7 dní približne o 5 mg kyseliny valproovej/kg telesnej hmotnosti.

V niektorých prípadoch sa plný účinok nepozoruje až 4 - 6 týždňov. Denná dávka sa preto nemá príliš rýchlo zvyšovať nad priemerné množstvá.

Zvyčajná priemerná denná dávka počas dlhodobej liečby je:

• 20 mg kyseliny valproovej /kg telesnej hmotnosti u dospelých a starších pacientov,

• 25 mg kyseliny valproovej /kg telesnej hmotnosti u mladistvých,

• 30 mg kyseliny valproovej /kg telesnej hmotnosti u detí.

Podľa toho sa ako návod odporúčajú nasledovné denné udržiavacie dávky:

Vek	Telesná hmotnosť	Priemerná dávka v mg/deň
Deti 3 – 6 ročné 7 – 14 ročné	približne 15 – 25 kg približne 25 – 40 kg	450 – 600 750 – 1200
Mladiství od 14 rokov	približne 40 – 60 kg	1000 – 1500
Dospelí	približne od 60 kg	1200 – 2100

^ Údaje vychádzajúce z mg valproanu sodného.

^ Poznámka:

Udetído3rokovby prednostne mala byť použitá liekováformasnižšímobsahomúčinnejlátky(napr.roztok).

Ak sa Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg používa v kombinácii s predchádzajúcou liečbou alebo ako substitučná terapia predchádzajúcej liečby, dávka akéhokoľvek iného súbežne podávaného antiepileptika, najmä fenobarbitalu, sa musí ihneď znížiť. Ak sa predchádzajúci liek vysadzuje, treba to robiť postupne.

Keďže je účinok iných antiepileptík na indukciu enzýmov reverzibilný, sérové hladiny kyseliny valproovej sa majú kontrolovať približne 4 – 6 týždňov po poslednom užití takéhoto liečiva a ak je to vhodné, denná dávka sa má znížiť.

U pacientov s renálnou insuficienciou alebo hypoproteinémiou treba vziať do úvahy vzostup voľnej formy kyseliny valproovej v sére a ak je to potrebné, dávka sa má znížiť. Rozhodujúcim faktorom v úprave dávkovania je ale klinický obraz, pretože stanovenie celkovej koncentrácie kyseliny valproovej v sére môže viesť k chybným záverom (pozri časť 5.2).

Denná dávka sa podáva v 1 – 2 rozdelených dávkach.

Manická fáza bipolárnej afektívnej poruchy

Dospelí:

Dennú dávku má individuálne stanoviť a kontrolovať vyšetrujúci lekár. Úvodná odporučená denná dávka je 750 mg. Okrem toho, v klinických štúdiách úvodná dávka 20 mg valproátu/kg telesnej hmotnosti preukázala prijateľný bezpečnostný profil. Lieková forma tablety s predĺženým uvoľňovaním sa môže podávať jedenkrát alebo dvakrát denne. Dávka sa má zvyšovať tak rýchlo ako je to možné, aby sa dosiahli najnižšie terapeutické dávky s požadovaným klinickým účinkom. Denná dávka sa má upraviť podľa klinickej odpovede, aby sa stanovila najnižšia účinná dávka individuálne pre každého pacienta.

Priemerná denná dávka sa pohybuje v rozmedzí 1 000 až 2 000 mg valproátu. Pacientov, ktorí užívajú vyššie dávky ako 45 mg/kg telesnej hmotnosti je potrebné starostlivo sledovať.

Pokračovanie v liečbe manickej fázy bipolárnej afektívnej poruchy sa má individuálne upraviť použitím najnižšej účinnej dávky.

Deti a dospievajúci:

Bezpečnosť a účinnosť Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg sa na liečbu bipolárnej afektívnej poruchy u pacientov mladších ako 18 rokov neskúmala.

Spôsob a dĺžka podávania

Tablety s predĺženým uvoľňovaním sa majú prednostne užívať 1 hodinu pred jedlom (ráno na prázdny žalúdok). V prípade gastrointestinálnych nežiaducich účinkov počas liečby treba tablety s predĺženým uvoľňovaním užívať počas alebo po jedle. Majú sa prehltnúť v celku alebo ako polovičky, nemajú sa žuvať a majú sa užiť s veľkým množstvom tekutiny (napr. pohárom vody).

Trvanie liečby určí vyšetrujúci lekár.

Záchvaty

Antiepileptická liečba je vždy dlhodobá liečba.

Odborník (neurológ, detský neurológ) rozhodne o úprave dávkovania, trvaní liečby a vysadení Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg jednotlivo. Vo všeobecnosti sa nemá pokúšať o znižovanie dávky alebo vysadenie lieku, pokiaľ pacient nie je bez záchvatov minimálne dva alebo tri roky. Vysadzovanie sa musí uskutočňovať formou postupného znižovania dávky v období jedného alebo dvoch rokov. Deťom sa má umožniť vyrásť z dávky na kg telesnej hmotnosti namiesto upravovania dávky podľa veku, ak sa nálezy EEG nezhoršujú.

Skúsenosti s dlhodobým užívaním Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg sú obmedzené, najmä u detí vo veku do 6 rokov.

4. Kontraindikácie

• precitlivenosť na kyselinu valproovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,

• osobná alebo rodinná anamnéza pečeňového ochorenia alebo závažná aktívna porucha funkcie

pečene alebo pankreasu,

• porucha funkcie pečene končiaca úmrtím u súrodenca počas liečby kyselinou valproovou,

• porfýria,

• poruchy koagulácie,

• poruchy cyklu močoviny (pozri tiež časť 4.4.)

4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia

Závažné poškodenie pečene sa vyskytlo menej často, poškodenie pankreasu zriedkavo.

Najčastejšie sú postihnuté dojčatá a malé deti do 3 rokov, ktoré sú náchylné na závažné epileptické záchvaty, najmä pri kombinácii kyseliny valproovej s inými antikonvulzívnymi látkami alebo ak je tiež prítomné poškodenie mozgu, mentálna retardácia alebo vrodené metabolické ochorenie. V tejto skupine pacientov sa má kyselina valproová podávať s mimoriadnou opatrnosťou a v monoterapii.

Väčšina prípadov poškodenia pečene sa zaznamenala počas prvých 6 mesiacov liečby, najmä medzi druhým a dvanástym týždňom.

Skúsenosti ukázali, že nad 3 roky (hlavne u pacientov starších ako 10 rokov) frekvencia hepatálnych ochorení výrazne klesá.

Priebeh týchto ochorení môže byť smrteľný. Súbežný výskyt hepatitídy a pankreatitídy zvyšuje riziko smrteľného priebehu.

Samovražda/samovražednémyšlienkyalebo klinickézhoršenie

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pre Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg.

Pacientov je preto potrebné sledovať pre príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a ich opatrovateľom) je potrebné odporučiť, aby vyhladali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Príznaky pečeňového a/alebo pankreatického poškodenia

Závažnému alebo smrteľnému poškodeniu pečene a/alebo pankreasu môžu predchádzať nešpecifické symptómy ako sú zvýšená frekvencia/závažnosť záchvatov, porucha vedomia so zmätenosťou, podráždenie, poruchy pohybov, nevoľnosť, asténia, strata chuti do jedla, odpor k známemu jedlu alebo ku kyseline valproovej, nauzea, vracanie, abdominálna bolesť, letargia, a najmä v prípadoch poškodenia pečene, hematómy, epistaxa a lokálne alebo generalizované edémy. Pacientov, najmä dojčatá a batoľatá, treba starostlivo sledovať s ohľadom na tieto symptómy. Ak tieto symptómy pretrvávajú alebo sú závažné, treba okrem dôkladného klinického vyšetrenia vykonať aj príslušné laboratórne testy (pozri nižšie opatrenia na včasné rozpoznanie).

Ošetrujúci lekár sa nemá spoliehať iba na laboratórne nálezy, keďže nie sú vo všetkých prípadoch bez normálnych limitov. Najmä na začiatku liečby môžu byť pečeňové enzýmy zvýšené nezávisle na poškodení funkcie pečene. Preto je anamnéza a klinický obraz vždy rozhodujúci na posúdenie laboratórnych nálezov.

Opatrenia na včasné rozpoznanie poškodenia pečene a/alebo pankreasu

Pred začatím liečby: treba poskytnúť detailnú históriu lekárskych vyšetrení, najmä s ohľadom na metabolické poruchy, hepatopatiu, pankreatické ochorenie a koagulopatie, klinické vyšetrenie a laboratórne testy (napr. PTT, fibrinogén, koagulačné faktory, INR, celkový proteín, krvný obraz vrátane trombocytov, bilirubín, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipázu, alfa-amylázu, krvnú glukózu).

Štyri týždne po začatí liečby treba prekontrolovať laboratórne testy koagulačných parametrov INR a PTT, SGOT, SGPT, bilirubínu a amylázy.

U detí bez abnormálnych klinických symptómov treba krvný obraz vrátane trombocytov, SGOT a SGPT kontrolovať každú druhú návštevu.

U pacientov bez klinických nálezov, ale s patologickými laboratórnymi testami po 4 týždňoch liečby, treba vykonať následné kontroly trikrát v maximálne 2–týždňových intervaloch a potom v mesačných intervaloch až do 6 mesiacov liečby.

U pacientov ≥ 15 rokov a dospelých sa vyžadujú pred začatím liečby a mesačne počas prvých 6 mesiacov liečby kontroly klinických a laboratórnych vyšetrení.

Vo všeobecnosti sa po 12 mesiacoch liečby bez abnormálnych nálezov považujú za postačujúce 2 – 3 vyšetrenia ročne.

Rodičov treba informovať o možných príznakoch poškodenia pečene a/alebo pankreasu a treba ich inštruovať, aby v prípade nezvyčajných klinických symptómov ihneď upozornili ošetrujúceho lekára, nehľadiac na túto časovú schému.

Treba zvážiť okamžité vysadenie liečby, ak sa objaví niektorý z nasledovných príznakov:

nevysvetliteľné zhoršenie celkového stavu, klinické príznaky poškodenia pečene a/alebo pankreasu, poruchy koagulácie, viac ako 2 – až 3 násobný vzostup SGPT alebo SGOT, dokonca aj bez prítomnosti klinických príznakov (treba zvážiť indukciu pečeňových enzýmov súbežným podaním iných liekov), mierny (1až 1,5 násobný) vzostup SGPT alebo SGOT sprevádzaný akútnou horúčkovitou infekciou, poškodenie funkcie koagulačných parametrov, výskyt nežiaducich účinkov nezávislých na dávke.

Ďalšie upozornenia

Súbežné užívanie kyseliny valpróovej/valproanu sodného a karbapenemu sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Metabolické ochorenia, najmä dedičné enzymopatie

Ak je podozrenie enzýmovej poruchy cyklu močoviny, metabolické vyšetrenie je nutné urobiť ešte pred začiatkom liečby kyselinou valproovou a to z dôvodu rizika hyperamonémie v dôsledku kyseliny valproovej (pozri tiež časť 4.3.)

Preto, ak sa objavia príznaky ako sú apatia, somnolencia, vracanie, hypotenzia a vzostup výskytu záchvatov počas liečby kyselinou valproovou, majú sa stanoviť sérové hladiny amoniaku a kyseliny valproovej; ak je to nevyhnutné, dávka Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg. sa má znížiť alebo vysadiť. Vysadenie liečby by malo prebiehať pri podávaní adekvátnej dávky iného antileptiká.

Jepotrebné poznamenať, žepozačatí liečbykyselinouvalproovoumôže dôjsťk neškodným nevoľnostiam, niekedyspojenés vracanímastratouchutido jedla, ktoré jespontánne reverzibilnéalebopo zníženídávky.

Hematológia

Pred začatím liečby, chirurgickým zákrokom alebo zubnou operáciou a v prípadoch spontánneho hematómu alebo krvácania sa odporúča monitorovanie krvného obrazu, vrátane krvných doštičiek, krvácavosti a koagulačných testov (pozri časť 4.8.)

Pri súbežnom podaní antagonistov vitamínu K sa odporúča prísne monitorovanie INR.

Poškodenie kostnej drene

Pacienti s predchádzajúcim poškodením kostnej drene musia byť starostlivo monitorovaní.

Odpoveď imunitného systému

Kyselina valproová môže tiež zriedkavo vyvolať systémový lupus erytematosus alebo spôsobiť jeho

opätovné prepuknutie. Z tohto dôvodu musí byť u pacientov so systémovým lupus erytematosus

zvážený prínos Valpro-ratiopharm Chrono oproti možným rizikám. Kombinácia lamotrigínu a kyseliny valproovej spôsobuje zvýšenie rizika (závažných) kožných reakcií, obzvlášť u detí.

Renálna nedostatočnosť a hypoproteinémia

U pacientov s renálnou nedostatočnosťou alebo hypoproteinémiou treba vziať do úvahy zvýšenie neviazanej formy kyseliny valproovej na sérové proteíny a ak je to vhodné treba znížiť dávku.

Prírastok hmotnosti

Pacientov treba informovať o možnom prírastku na váhe a o možných opatreniach na kontrolu hmotnosti.

Hormón štítnej žľazy

Valproát v závislosti od koncentrácie v plazme môže vytláčať tyroidné hormóny z miest, kde sa viažu

na proteíny v plazme a urýchlovať ich metabolizáciu, čo môže viesť k chybnej diagnóze

hypotyreoidizmu.

4. Liekové a iné interakcie

Ak sa Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg kombinuje s inými antikonvulzívami, môžu sa objaviť aditívne účinky na sérové koncentrácie liečiva.

Kyselina valproová je ovplyvnená:

Antiepileptiká indukujúce enzýmy, ako sú fenobarbital, fenytoín, primidón a karbamazepín, zvyšujú elimináciu kyseliny valproovej a tak znižujú jej účinok.

Pri liečbe kyselinou valproovou, by sa malobraťdo úvahy, že priukončeníliečbytýmitoinduktormi, saplazmatickékoncentráciekyselinyvalproovejmôžu zvýšiťvprvých2 týždňovpovysadeníliečbyinduktormi.

Felbamát vedie k lineárnemu, na dávke závislému 18% vzostupu sérových koncentrácií voľnej formy kyseliny valproovej.

Meflochín zvyšuje rozpad kyseliny valproóvej a tiež má potenciál vyvolať záchvaty. Súbežné užívanie tak môže vyvolať epileptické záchvaty.

Pokles hladiny kyseliny valpróovej v krvi bol hlásení pri jej súbežnom podaní s karbapenémom a mal za následok 60 – 100% pokles hladiny kyseliny valproóvej počas dvoch dní. Pre rýchly nástup a rozsah poklesu sa súbežné podávanie karbapenému pacientom stabilizovaným na kyseline valpróovej nepovažuje za ľahko zvládnuteľné a preto sa mu odporúča vyhnúť (pozri časť 4.4).

Sérová koncentrácia kyseliny valproovej sa môže súbežným podávaním cimetidínu, erytromycínu a fluoxetínu zvýšiť. Zaznamenali sa však aj prípady, keď sa po súbežnom užívaní fluoxetínu sérové koncentrácie kyseliny valproovej znížili.

Súbežné užívanie kyseliny valproovej a antikoagulancií alebo kyseliny acetylsalicylovej môže zvýšiť sklon ku krvácaniu. Acetylsalicylová kyselina znižuje aj väzbu kyseliny valproovej na plazmatické bielkoviny.

Lieky obsahujúce kyselinu valproovúsa nemajú, najmä u dojčiat a batoliat, podávať súbežne s kyselinou acetylsalicylovou na liečbu horúčky a bolesti. Pri súbežnom používaní sa preto odporúča pravidelné monitorovanie hodnôt zrážania krvi.

Kyselina valproová ovplyvňuje:

Zvlášť klinicky významné je zvýšenie koncentrácií fenobarbitalu v dôsledku kyseliny valproovej. Môžu viesť k hlbokému útlmu (hlavne u detí). V takýchto prípadoch sa má dávka fenobarbitalu alebo primidónu znížiť (primidón sa čiastočne metabolizuje na fenobarbital). Preto sa prísne sledovanie odporúča zvlášť počas prvých 15 dní kombinovanej liečby.

U pacientov, ktorí sa už podrobujú liečbe fenytoínom, môže pridanie kyseliny valproovejalebo zvýšenie dávky tohto lieku spôsobiť vzostup voľnej formy fenytoínu (koncentrácia účinnej frakcie, ktorá nie je viazaná na bielkoviny) bez vzostupu sérových hladín celkového fenytoínu. Toto môže zvýšiť riziko nežiaducich účinkov, najmä poškodenia mozgu (pozri časť 4.8).

V kombinovanej liečbe s kyselinou valproovou a karbamazepínom boli popísané príznaky, ktoré môžu byť dôsledkom potenciovania toxických účinkov karbamazepínu kyselinou valproovou. Klinické monitorovanie je indikované najmä na začiatku kombinovanej liečby a keď ak to potrebné, treba upraviť dávku.

U zdravých dobrovoľníkov valproát vytláča diazepam z jeho väzobných miest na plazmatických bielkovinách a inhibuje jeho metabolizmus. V kombinovanej liečbe sa môže koncentrácia nenaviazaného diazepamu zvýšiť a plazmatický klírens a distribučný objem frakcie voľného diazepamu sa môže znížiť (klírens o 25% a objem o 20%). Polčas však zostáva nezmenený.

U zdravých osôb spôsobila súbežná liečba valproátom a lorazepamom pokles plazmatického klírensu lorazepamu až do 40%.

U detí sa môžu sérové hladiny fenytoínu po súbežnej liečbe klonazepamom a kyselinou valproovou zvýšiť.

Kyselina valproová inhibuje metabolizmus lamotrigínu, a preto môže byť potrebné upraviť jeho dávku. Existuje niekoľko dôkazov o tom, že kombinácia lamotrigínu a kyseliny valproovej môže zvýšiť riziko kožných reakcií, keďže sa zaznamenali izolované prípady závažných kožných reakcií, ktoré sa objavili počas 6 týždňov od začiatku kombinovanej liečby. Tieto čiastočne ustúpili po vysadení lieku alebo po vhodnej liečbe.

Kyselina valproová môže zvýšiť sérové hladiny felbamátu približne o 50%.

Metabolizmus a väzba na bielkoviny iných liečiv, ako napríklad kodeínu, sú ovplyvnené.

V kombinácii s barbiturátmi, neuroleptikami a antidepresívami môže kyselina valproová potenciovať centrálne depresívne účinky týchto liekov. Pacientov, ktorí dostávajú takéto kombinácie, treba prísne sledovať a má sa im urobiť primeraná úprava dávkovania.

Keďže je kyselina valproová čiastočne metabolizovaná na ketolátky, je potrebné vziať do úvahy možnosť falošne pozitívnych reakcií pri testovaní vylučovania ketolátok u diabetických pacientov s podozrením na ketoacidózu.

Kyselina valproová môže zvýšiť sérové koncentrácie zidovudínu, čo môže viesť k jeho zvýšenej toxicite.

Iné interakcie:

Súčasnépodávanietopiramátua kyselinyvalproovejbolo spojenéshyperamonémious alebobezencefalopatieupacientov, ktorítolerovalitieto liekysamostatne. Tentonežiaduciúčinok nie jedôsledkomfarmakokinetickejinterakcie.Môžebyť vhodnéskúmaťhladinyamoniakuv krviupacientov, uktorých počiatočnépodchladenienebolo hlásené. Vo väčšine prípadov, príznaky a znaky slabli po vysadení liekov.

Účinok perorálnej antikoncepcie („minitabletky“) kyselinou valproovou nie je narušený, keďže látka nemá enzým indukujúci účinok.

Potenciálne hepatotoxické liečivá a alkohol môžu zvýšiť hepatotoxicitu kyseliny valproovej.

Po súbežnej liečbe kyselinou valproovou s klonazepamom sa objavilo u pacientov so záchvatmi typu absencie v anamnéze štádium absencií.

U jednej pacientky so schizoafektívnou poruchou sa po súbežnej liečbe kyselinou valproovou, sertralínom a risperidónom vyskytla katatónia.

4. Gravidita a laktácia

Záchvaty

Vystavenie kyseline valproovej počas prvého trimestra a skorej fázy druhého trimestra tehotenstva sa zvyčajne spája so zvýšeným rizikom defektu neurálnej trubice (spina bifida, meningomyelokéla atď.), s inými defektmi strednej čiary ako napríklad hypospádiou u chlapcov a anomáliami skeletu a srdca. Podobný výskyt takýchto malformácií sa pozoruje aj u iných antiepileptík. Zdá sa, že obojstranná aplázia vretennej kosti je zriedkavým, ale špecifickým účinkom kyseliny valproovej. Užívanie kyseliny valproovej počas gravidity sa spája aj so zvýšeným výskytom anomálií, akými sú dysmorfizmus tváre, vrátane spojitosti s mentálnou retardáciou a anomáliami prstov na rukách, nohách a nechtoch.

Pred liečbou treba ženy v reprodukčnom veku poučiť o potrebe plánovať a sledovať prípadné tehotenstvo. Kyselina valproová prechádza placentárnou bariérou a dosahuje vyššie koncentrácie v plazme plodu ako v plazme matky. Ak sa považuje podávanie kyseliny valproovej v tehotenstve za nevyhnutné, liečivo sa má podávať v najnižšej účinnej dávke, ktorá udrží záchvaty pod kontrolou, a to hlavne počas prvého trimestra. Keďže malformácie sú najpravdepodobnejšie vyvolané najvyššími plazmatickými koncentráciami, denná dávka sa musí u žien, ktoré môžu otehotnieť a určite medzi 20. až 40. dňom po počatí podávať v niekoľkých malých dávkach počas dňa. Okrem toho je potrebné pravidelne sledovať plazmatické koncentrácie, pretože počas tehotenstva sa môžu vyskytnúť výrazné výkyvy, a to aj pri stabilnej dávke. Väčšina malformácii sa pozorovala pri plazmatických hladinách nad 70 µg/ml a pri dávkach nad 1000 mg na deň. Jednako sa však nepreukázalo, že symptómy rozvoja neurálnej teratogenity sú závislé na dávke.

Kombinácia s inými antiepileptikami zvyšuje riziko malformácií. Preto, ak je to možné, treba kyselinu valproovú podávať v monoterapii.

Na začiatku tehotenstva treba pridať kyselinu listovú a ešte výhodnejšie bude jej podanie už počas jeho plánovania.

Odporúčajú sa prenatálne diagnostické vyšetrenia na zachytenie poškodenia (ultrazvuk a vyšetrenie alfa-fetoproteínu).

Existujú hlásenia o poruchách koagulácie krvi (hemoragický syndróm), ktoré sa vyskytli u novorodencov matiek liečených počas tehotenstva kyselinou valproovou. Tento syndróm je dôsledkom hypofibrinogenémie. Taktiež existujú údaje o úmrtiach v dôsledku úplnej absencie fibrínu. Hypofibrinogenémia sa môže objaviť spolu s poklesom faktorov zrážania krvi.

Predsa sa však musí tento syndróm odlíšiť od poklesu faktorov zrážania krvi závislých na vitamíne K spôsobeného induktormi enzýmov ako je napríklad fenobarbital. Preto je potrebné u novorodencov sledovať krvné doštičky, hladiny fibrinogénu a faktory zrážania a uskutočniť koagulačné testy.

Existujú hlásenia o abstinenčných príznakoch vyskytujúcich sa u novorodencov matiek liečených kyselinou valproovou.

Liečba kyselinou valproovou sa počas tehotenstva bez konzultácie s lekárom nemá prerušiť, pretože náhle ukončenie liečby alebo nekontrolované zníženie dávky môže u tehotných žien viesť k epileptických záchvatom, ktoré môžu poškodiť matku a/alebo nenarodené dieťa.

Manická fáza bipolárnej afektívnej poruchy

Tento liek sa nemá užívať počas tehotenstva, ani u žien vo fertilnom veku, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné (t.j. v prípadoch, kde ďalšia liečba nie je účinná alebo dobre znášaná).

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby užívať účinnú antikoncepciu.

Kyselina valproová sa vylučuje do materského mlieka. Pretože sa v mlieku našli len veľmi malé množstvá, vo všeobecnosti nepredstavujú žiadne riziko pre dieťa a odstavenie zvyčajne nie je potrebné.

4. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na začiatku liečby s Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg sa pri užívaní vyšších dávok alebo v kombinácii s centrálne pôsobiacimi liečivami môžu vyskytnúť účinky na centrálny nervový systém, napr. ospanlivosť alebo zmätenosť, ktoré môžu ovplyvniť vnímanie tak, že schopnosť viesť vozidlá, obsluhovať stroje alebo vykonávať činnosti spojené s rizikom pádu alebo nehody je narušená, a to bez ohľadu na základné ochorenie. Tento účinok je výraznejší pri súbežnom požívaní alkoholu.

4. Nežiaduce účinky

Veľmi časté:	≥1/10
Časté:	≥1/100, 1/10
Menej časté:	≥1/1 000, 1/100
Zriedkavé:	≥1/10 000, 1/1 000
Veľmi zriedkavé:	≤1/10 000
Neznáme	z dostupných údajov

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté:trombocytopénia alebo leukopénia. Pri pokračovaní liečby sú často úplne reverzibilné a sú vždy revezibilné po vysadení kyseliny valproovej.

Menej časté:periférny edém, krvácanie.

Zriedkavé: Zníženýfibrinogén, väčšinou bezklinickýchpríznakovanajmä privysokýchdávkach (valproát sodnýmáinhibičnýúčinok nadruhú fázuagregáciekrvnýchdoštičiek).

Veľmi zriedkavé:porucha funkcie kostnej drene môže viesť k lymfopénii, neutropénii, pancytopénii

alebo anémii or agranulocytosis.

Znížená koncentrácia fibrinogénu, narušená agregácia doštičiek a/alebo trombocytopatia z dôvodu chýbania faktora VIII/ von Willebrandovho faktora (pozri časť 4.4) môže viesť k predĺženiu času krvácania.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé:lupus erytematosus.

Neznáme:Angioedém, liekovávyrážkasEosinophilanovýmiasystémovýmipríznakmi (DRESS syndróm).

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté:izolovaná a mierna hyperamonémia bez zmeny parametrov pečeňových funkcií, ktoré

nevyžadujú ukončenie liečby. Okrem toho boli zaznamenané prípady hyperamonémie, ktoré boli sprevádzané neurologickými symptómami. V takýchto prípadoch sa vyžadujú ďalšie vyšetrenia (pozri časti4.3 a 4.4).

Časté:na dávke závislý nárast alebo úbytok na hmotnosti, zvýšená chuť do jedla alebo strata chuti do

jedla.

Veľmi zriedkavé:

Hyponatriémia.

Neznáme:

SyndrómneprimeranejsekrécieADH(SIADH).

V klinickej štúdii so 75 deťmi sa počas liečby liekmi obsahujúcimi kyselinu valproovú pozorovala znížená aktivita biotinidázy. Tiež sú zaznamenané prípady deficiencie biotínu.

Psychické poruchy

Menej časté:podráždenosť, hyperaktivita a zmätenosť, najmä na začiatku liečby.

Boli pozorované halucinácie.

Poruchy nervového systému

Časté:ospanlivosť podmienená dávkou, tremor alebo parestézy.

Únavaaospalosť, apatiaaataxiabolibežnepozorované prikombinovanejliečbesinýmiantiepileptikami.

Menej časté:najmä na začiatku liečby bolesť hlavy, spasticita, ataxia. Krátko po požití lieku obsahujúcom kyselinu valproovú bola pozorovaná encefalopatia. Patogenéza sa nestanovila a encefalopatia je po vysadení lieku reverzibilná. V niektorých prípadoch boli popísané zvýšené hladiny amoniaku a v kombinovanej terapii s fenobarbitalom zvýšené hladiny fenobarbitalu.

Medzi menej častépatrí aj stupor, ktorý niekedy kulminuje do kómy, čiastočne spojený s nárastom výskytu záchvatov. Príznaky sa zmiernia po znížení dávky alebo vysadení lieku. Väčšina týchto prípadov sa objavila pri kombinovanej liečbe (najmä s fenobarbitalom) alebo po náhlom zvýšení dávky.

Zriedkavé:zriedkavo, najmä pri vyšších dávkach, alebo pri kombinovanej liečbe s inými antiepileptikami bola popísaná chronická encefalopatia s neurologickými symptómami a poruchy vyššej kortikálnej funkcie. Patogenéza takýchto porúch nebola jasne stanovená.

Veľmi zriedkavé:demencia v spojení s cerebrálnou atrofiou, reverzibilná po vysadení lieku.

Bol hlásený výskyt reverzibilného Parkinsonovho syndrómu (extrapyramídového ochorenia) a úlm.

Pri dlhodobej liečbevalproovou kyselinou v kombinácii s inými antiepileptikami, najmä fenytoínom, sa môžu vyskytnúť známky poškodenia mozgu (encefalopatia): zvýšenie záchvatov, chýbanie elánu, stupor, svalová slabosť (svalová hypotenzia), poruchy motoriky (choreoidná dyskinéza) a závažné generalizované zmeny na EEG.

Neznáme: sedácia, extrapyramídovéporuchy.

Poruchy ucha a labyrintu

Bol pozorovaný tinitus.

Boli hlásená reverzibilná alebo ireverzibilná strata sluchu, nebola dokázaná súvislosť s liekmi obsahujúcimi kyselinu valproovú.

Poruchy ciev

Zriedkavé:vaskulitída.

Gastrointestinálne poruchy

Menej časté:hypersalivácia, hnačka. Najmä na začiatku liečby boli menej časté hlásenia gastrointestinálnych porúch (nauzea, bolesť žalúdka), ktoré zvyčajne ustúpia po niekoľkých dňoch, a to dokonca aj vtedy, ak sa v liečbe pokračuje.

Zriedkavé:poškodenie pankreasu, niekedy končiace úmrtím (pozri časť 4.4).

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté:môže sa vyskytnúť na dávke závislá, závažná (niekedy smrteľná) porucha funkcie pečene. U detí, najmä pri kombinovanej liečbe s inými antiepileptikami, sa riziko poškodenia pečene výrazne zvyšuje (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté:prechodné vypadávanie vlasov, závislé na dávke.

Zriedkavé:erytema multiforme.

Veľmi zriedkavé:závažné kožné reakcie (Stevens-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna

nekrolýza alebo Leyllov syndróm).

Poruchypohybovéhosystémuaspojivovéhotkaniva

Bolo hlásenézníženiehustotykostnejhmoty, osteopénia, osteoporózaazlomeninyupacientovnadlhodobej liečbekyselinouvalproovou. Mechanizmus, ktorýmkyselinavalproováovplyvňujekostnýmetabolizmusnebolidentifikovaný.

Poruchy obličiek a močových ciest

Zriedkavé:Fanconiho syndróm (metabolická acidóza, fosfatúria, aminoacidúria, glykozúria), ktorý bol

reverzibilný po vysadení kyseliny valproovej.

U detí sa pozorovala enuréza.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté: nepravidelná menštruácia

Zriedkavé:amenorea, dysmenorea, zvýšené hladiny testosterónu a polycystických ovárií.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi zriedkavé:hypotermia, ktorá bola reverzibilná po vysadení kyseliny valproovej.

4. Predávkovanie

Pri posudzovaní intoxikácie treba vždy zobrať do úvahy možnosť viacerých intoxikácií, napríklad požitím viacerých liekov pri pokuse o samovraždu.

Pri terapeutických sérových hladinách (50 – 100 μg/ml) má kyselina valproová relatívne nízku toxicitu. Veľmi zriedkavo sa pri sérových hladinách nad 100 μg/ml vyskytla u dospelých a detí akútna intoxikácia kyselinou valproovou.

V odbornej literatúre sa zaznamenali ojedinelé prípady akútneho a chronického predávkovania končiace smrťou.

Symptómy predávkovania:

Intoxikácia je charakterizovaná zmätenosťou, útlmom, niekedy ústi do kómy, svalovou slabosťou, hyporeflexiou a areflexiou.

Vyskytli sa izolované prípady hypotenzie, miózy, kardiovaskulárnych a respiračných porúch, edému mozgu, metabolickej acidózy a hypernatrémie.

U dospelých a detí spôsobili vysoké sérové hladiny abnormálne neurologické poruchy, ako napríklad zvýšený sklon k záchvatom a poruchy správania.

Liečba predávkovania:

Nie je známe žiadne konkrétne antidotum.

Klinické zvládnutie predávkovania sa má preto obmedziť na všeobecné opatrenia zamerané na elimináciu toxínu a podporu vitálnych funkcií.

Ak je to možné, v priebehu 30 minút po požití treba vyvolať vracanie, uskutočniť výplach žalúdka alebo podať aktívne uhlie. Je potrebné monitorovanie na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Účinná môže byť hemodialýza a forsírovaná diuréza. Peritoneálna dialýza je menej účinná. Skúsenosti, ktoré by umožnili posúdenie účinnosti hematogénnej perfúzie uhlím alebo kompletnej substitúcie plazmy a transfúzie sú nedostatočné. Preto sa odporúča intenzívna lekárska starostlivosť s monitorovaním sérových koncentrácií, avšak, najmä u detí, bez špecifických detoxikačných výkonov.

Intravenózne podanie naloxonu na odstránenie zastretého vedomia sa v jednom prípade ukázalo byť účinné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, deriváty mastných kyselín.

ATC kód: N03AG01

Kyselina valproová je antiepileptická látka, ktoré nemá žiadnu štrukturálnu podobnosť s inými antikonvulzívnymi liečivami. Najpravdepodobnejším spôsobom účinku kyseliny valproovej je potenciovanie GABA sprostredkovanej inhibície cez presynaptický účinok na metabolizmus GABA a/alebo priamy postsynaptický účinok na iónové kanáliky neurónovej membrány.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina valproová je veľmi slabo rozpustná vo vode (1:800), sodná soľ je vo vode vysoko rozpustná (1:0,4).

• Absorpcia

Po perorálnom podaní sa kyselina valproová a jej sodná soľ v gastrointestinálnom trakte rýchlo a takmer úplne absorbujú.

• Sérové hladiny, väzba na plazmatické bielkoviny, distribúcia

Čas najvyšších sérových koncentrácií závisí od galenickej formy:

Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg

V jednotlivej štúdii po vysoko mastnom jedle sa maximálna sérová koncentrácia po požití tablety s predĺženým uvoľňovaním dosiahla približne za 4 – 24 hodín. Po dávke 500 mg valproanu sodného sa namerali maximálne sérové koncentrácie 17 – 42 μg/ml.

Medzi dávkou tablety s predĺženým uvoľňovaním a sérovou koncentráciou je takmer lineárny vzťah.

Priemerný terapeutický rozsah sérových koncentrácií sa udáva ako 50 – 100 μg/ml. Nežiaduce účinky, vrátane intoxikácie, sú pravdepodobnejšie nad 100 μg/ml. Sérové hladiny v rovnovážnom stave sa zvyčajne dosahujú v priebehu 3 ­ 5 dní (5 násobok polčasu).

V mozgomiešnom moku koncentrácie valproovej kyseliny zodpovedajú voľnej frakcii valproovej kyseliny v plazme.

Distribučný objem závisí na veku a je zvyčajne 0,13 – 0,23 l/kg; u mladších pacientov je 0,13 – 0,19 l/kg.

Kyselina valproová sa viaže na plazmatické bielkoviny na 90 – 95%, najmä na albumín. Pri vyšších dávkach sa väzba na bielkoviny znižuje. Väzba na plazmatické bielkoviny je u starších pacientov a u pacientov s renálnou alebo hepatálnou dysfunkciou nižšia. V jednej štúdii sa u pacientov s významne zníženou funkciou obličiek pozorovali vyššie hodnoty voľného liečiva (8,5 až nad 20%).

Celková koncentrácia kyseliny valproovej pozostávajúca z voľnej frakcie a frakcie viazanej na bielkoviny môže byť v prítomnosti hypoproteinémie zväčša nezmenená, avšak môže byť aj v dôsledku zvýšeného metabolizmu voľnej frakcie znížená.

• Metabolizmus, eliminácia

Biotransformáciazahŕňa glukuronidáciu a (beta), (omega) a -1 (omega-1) oxidáciu. Približne 20% podanej dávky sa ako ester glukuronidu získa po renálnej exkrécii v moči. Existuje viac ako 20 metabolitov, pričom metabolity pochádzajúce z omega oxidácie sa považujú za hepatotoxické. Menej ako 5% dávky kyseliny valproovej sa vylúči v moči v nezmenej forme.

Hlavným metabolitom je 3-keto-valproová kyselina, ktorá sa v 3 – 60% vyskytuje v moči. Tento metabolit má u myši antikonvulzívne účinky, avšak u ľudí sa tento účinok nepotvrdil.

• Plazmatický klírens, plazmatický polčas

V jednej štúdii bol u pacientov s epilepsiou plazmatický klírens 12,7 ml/min. U zdravých dobrovoľníkov je 5 – 10 ml/min a je zvýšený, ak sa užívajú enzýmy indukujúce antiepileptiká.

V monoterapii je priemerný plazmatický polčas 12 – 16 hodín a pri dlhodobej liečbe zostáva konštantný.

Pri kombinácii s inými liekmi (napr. primidónom, fenytoínom, fenobarbitalom a karbamazepínom) sa polčas znižuje k hodnotám medzi 4 a 9 hodinami, a to v závislosti na indukcii enzýmov. U novorodencov, dojčiat a batoliat do 18 mesiacov sa udáva plazmatický polčas medzi 10 a 67 hodinami. Najdlhšie polčasy sa pozorovali bezprostredne po narodení. Vo veku nad 2 mesiace sa polčasy približujú polčasom dospelých.

U pacientov s ochorením pečene je polčas predĺžený. V prípadoch predávkovania sa zaznamenali polčasy až do 30 hodín.

Počas tehotenstva je v treťom trimestri prítomné zvýšenie distribučného objemu a tomu odpovedajúce zvýšenie pečeňového a obličkového klírensu s možným poklesom sérovej koncentrácie pri konštantnej dávke.

Je potrebné zobrať do úvahy aj to, že väzba na plazmatické bielkoviny sa môže počas gravidity meniť a voľná frakcia kyseliny valproovej (terapeuticky účinná) sa môže zvýšiť.

• Vylučovanie do materského mlieka

Kyselina valproová prechádza placentárnou bariérou a vylučuje sa do materského mlieka. V rovnovážnom stave je koncentrácia v materskom mlieku približne do 10% sérových koncentrácií.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Počas výskumu chronickej toxicity sa pri vysokých dávkach (250 mg/kg u potkanov, 90 mg/kg u psov) zaznamenala testikulárna atrofia, degenerácia ductus deferens, nedostatočná spermatogenéza a zmeny v pľúcach a prostate.

Testy mutagenicity na baktériách, potkanoch a myšiach boli negatívne.

Dlhodobé štúdie sa uskutočnili na potkanoch a myšiach. Pri veľmi vysokých dávkach sa pozoroval zvýšený výskyt podkožných fibrosarkómov u potkanov mužského pohlavia. V štúdiách na zvieratách sa ukázalo, že kyselina valproová je teratogénna.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Hypromelóza 4000 mPa.s

Hypromelóza 15000 mPa.s

Draselná soľ acesulfamu

Koloidný oxid kremičitý hydratovaný

Obal tablety

Nátriumlaurylsulfát

Dibutylsebakát

Zásaditý kopolymér butylovaného metakrylátu

Magnéziumstearát

Oxid titaničitý

6. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6. Čas použiteľnosti

3 roky.

6. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6. Druh obalu a obsah balenia

Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg

• Blister vyrobený z potiahnutej dvojitej hliníkovej fólie

20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 200, 500 (10 x 50 nemocničné balenie) tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Nemecká spolková republika

8. registračné číslo

Reg.č. 21/0429/06-S

9. Dátum PRVEJ registrácie/PREDĹŽENIA registrácie

Dátum prvej registrácie lieku: 05.10.2006

Dátum posledného predĺženia:

9. Dátum revízie textu

marec 2013