Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2012/06324-PRE

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2011/08260-Z1A

Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2009/03412-ZIB

Písomná informácia pre používateľa

Valtan HCT 160/12,5 mg

Filmom obalené tablety

valsartan/hydrochlorotiazid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znova prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Valtan HCT a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, akoužijete Valtan HCT

3. Ako užívať Valtan HCT

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Valtan HCT

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Valtan HCT a na čo sa používa

ValtanHCT filmom obalené tablety obsahuje dve liečivá, ktoré sa nazývajú valsartan a hydrochlorotiazid. Obe tieto látky pomáhajú kontrolovať vysoký krvný tlak (hypertenziu).

• Valsartan patrí do skupiny liekov známych ako „antagonisty receptora angiotenzínu II“, ktoré pomáhajú kontrolovať vysoký krvný tlak. Angiotenzín II je látka, ktorú si vytvára telo a ktorá spôsobuje zúženie ciev a tým zvyšuje krvný tlak. Valsartan pôsobí tak, že bráni účinku hormónu angiotenzínu II. Následkom je rozšírenie krvných ciev a zníženie krvného tlaku.

• Hydrochlorotiazid patrí do skupiny liekov nazývaných tiazidové diuretiká (známe aj ako „tablety na odvodnenie“). Hydrochlorotiazid zvyšuje vylučovanie moču, ktoré tiež znižuje tlak krvi.

Valtan HCT sa používa na liečbu vysokého krvného tlaku, ktorý nie je dostatočne pod kontrolou pri užívaní jednej zložky samostatne.

Vysoký krvný tlak zvyšuje záťaž na srdce a tepny. Ak sa nelieči, môže poškodiť krvné cievy v mozgu, srdci a obličkách a môže spôsobiť mŕtvicu, zlyhanie srdca alebo zlyhanie obličiek. Vysoký krvný tlak zvyšuje riziko vzniku srdcových záchvatov. Zníženie krvného tlaku na normálne hodnoty znižuje riziko vzniku týchto ochorení.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Valtan HCT

Neužívajte Valtan HCT

• ak ste alergický (precitlivený) na valsartan, hydrochlorotiazid, deriváty sulfónamidov (látky chemicky príbuzné hydrochlorotiazidu), sójový olej, arašidový olej alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Valtanu HCT,

• ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace (užívaniu Valtanu HCT je lepšie vyhnúť sa aj na začiatku tehotenstva – pozri časť Tehotenstvo a dojčenie),

• ak máte závažné ochorenie pečene,

• ak máte závažné ochorenie obličiek,

• ak nemôžete močiť,

• ak sa liečite pomocou umelej obličky,

• ak máte hladinu draslíka alebo sodíka v krvi nižšiu, než je obvyklé, alebo ak máte hladinu vápnika v krvi napriek liečbe vyššiu, než je obvyklé,

• ak máte dnu.

Ak sa vás niektorá z uvedených situácií týka, neužívajte tento liek a poraďte sa s lekárom.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Valtanu HCT

• ak užívate lieky šetriace draslík, doplnky s obsahom draslíka, náhrady solí obsahujúce draslík alebo iné lieky, ktoré zvyšujú množstvo draslíka v krvi (napr. heparín). Lekár vám zrejme bude pravidelne kontrolovať množstvo draslíka v krvi,

• ak máte nízku hladinu draslíka v krvi,

• ak máte hnačku alebo silno vraciate,

• ak užívate vysoké dávky liekov na odvodnenie (diuretík),

• ak máte závažné ochorenie srdca,

• ak máte zúženú obličkovú tepnu,

• ak ste nedávno dostali novú obličku,

• ak máte hyperaldosteronizmus, čo je ochorenie, pri ktorom nadobličky tvoria príliš veľa hormónu aldosterónu. Ak sa vás to týka, užívanie Valtanu HCT sa neodporúča.

• ak máte ochorenie obličiek alebo pečene ,

• ak máte horúčku, vyrážky a bolesť kĺbov, čo môže byť prejavom ochorenia nazývaného systémový lupus erythematosus (SLE, takzvané autoimunitné ochorenie),

• ak máte cukrovku, dnu, vysokú hladinu cholesterolu alebo tukov v krvi,

• ak sa u vás v minulosti vyskytli alergické reakcie po požití iných liekov na znižovanie krvného tlaku z tej istej skupiny (antagonisty receptora angiotenzínu II) alebo ak máte nejakú inú alergiu alebo astmu,

• ak sa zvýši citlivosť kože na slnečné žiarenie.

Deti a dospievajúci

Užívanie Valtanu HCT u detí a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov) sa neodporúča.

Ak si myslíte, že ste tehotná (alebo by ste mohli otehotnieť), musíte to povedať vášmu lekárovi. Valtan HCT sa neodporúča na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa, keď sa užíva v tomto období (pozri časť Tehotenstvo a dojčenie).

Iné lieky aValtan HCT

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Valtanu HCT s niektorými inými liekmi môže ovplyvniť účinok liečby. Možno bude potrebné zmeniť dávku, urobiť iné opatrenia alebo v niektorých prípadoch ukončiť užívanie niektorého z liekov. Platí to najmä pre nasledujúce lieky:

• lítium, liek používaný na liečbu niektorých druhov psychických ochorení,

• lieky, ktoré ovplyvňujú hladinu draslíka v krvi, alebo ktoré sú ňou ovplyvňované; patria sem lieky na kontrolu srdcového rytmu, ako digoxín, niektoré lieky s antipsychotickým účinkom,

• lieky, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v krvi, ako napríklad doplnky s obsahom draslíka, náhrady solí obsahujúce draslík, lieky šetriace draslík, heparín,

• lieky, ktoré môžu znižovať hladinu draslíka v krvi ako sú kortikosteroidy, niektoré laxatíva ("preháňadlá"),

• diuretiká (lieky na odvodnenie), lieky používané na liečbu dny ako je alopurinol, liečebné doplnky vitamínu D a vápnika, lieky na liečbu cukrovky (perorálne (ústami užívané) lieky alebo inzulíny),

• iné lieky na znižovanie krvného tlaku, ako sú betablokátory alebo metyldopa, prípadne lieky, ktoré spôsobujú zúženie krvných ciev alebo stimulujú srdcovú činnosť, ako noradrenalín alebo adrenalín,

• lieky, ktoré zvyšujú hladinu cukru v krvi, ako diazoxid,

• lieky na liečbu rakoviny, ako metotrexát alebo cyklofosfamid,

• lieky proti bolesti,

• lieky proti artritíde (zápalu kĺbov),

• lieky na uvoľnenie svalstva, ako tubokurarín,

• anticholinergiká, ako atropín alebo biperidén,

• amantadín (liek na predchádzanie chrípke),

• cholestyramín a kolestipol (lieky na liečbu vysokej hladiny tukov v krvi),

• cyklosporín, liek používaný pri transplantácii orgánov na zabránenie odmietnutia transplantátu,

• niektoré antibiotiká (tetracyklíny), anestetiká a sedatíva,

• karbamazepín, liek používaný na liečbu kŕčových ochorení.

Valtan HCT a jedlo a nápoje

Valtan HCT môžete užívať s jedlom aj bez jedla.

Kým sa neporozprávate s lekárom, vyhýbajte sa požívaniu alkoholu. Alkohol môže vyvolať výraznejší pokles krvného tlaku a/alebo zvýšiť riziko vzniku závratov alebo mdlôb.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

• Musíte upozorniť svojho lekára, ak si myslíte, že ste tehotná (alebo že môžete otehotnieť)

Zvyčajne vás lekár požiada, aby ste prestali užívať Valtan HCTešte pred otehotnením, alebo ihneď, ako sa dozviete, že ste tehotná, a odporučí vám užívať namiesto Valtanu HCTiný liek.

Valtan HCT sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa, ak sa užíva po 3. mesiaci tehotenstva.

• Upozornite svojho lekára, keď dojčíte alebo začínate dojčiť

Valtan HCTsa neodporúča matkám, ktoré dojčia, ak si však prajete dojčiť, najmä ak je vaše dieťa novorodenec alebo sa narodilo predčasne, lekár vám môže vybrať iný liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Skôr, ako budete viesť vozidlo, používať nástroje alebo obsluhovať stroje či vykonávať iné činnosti, ktoré vyžadujú pozornosť, overte si, aký vplyv má Valtan HCT na vás. Tak ako iné lieky, ktoré sa používajú na liečbu vysokého krvného tlaku, aj Valtan HCT môže v zriedkavých prípadoch vyvolávať závraty a ovplyvniť schopnosť sústrediť sa.

Valtan HCT obsahuje laktózu.

Tento liek obsahuje laktózu. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

Valtan HCTobsahuje sójový olej. Ak ste alergický na arašidy alebo sóju, neužívajte tento liek.

Valtan HCT160/12,5 mg obsahuje aj farbivo oranžovú žlť FCF (E110), ktoré môže vyvolať alergické reakcie.

2. Ako užívať Valtan HCT

Vždy užívajte tento liekpresne tak, ako vám povedal váš lekár. Pomôže Vám to dosiahnuť tie najlepšie výsledky liečby a znížiť riziko vzniku vedľajších účinkov. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ľudia s vysokým tlakom krvi si často ani nevšimnú nejaké známky svojho ochorenia. Mnohí sa cítia celkom normálne. Práve preto je o to dôležitejšie, aby ste chodievali na pravidelné kontroly k lekárovi, aj keď sa budete cítiť dobre.

Lekár vám presne povie, koľko tabliet Valtanu HCT máte užívať. V závislosti od toho, ako organizmus reaguje na liečbu, vám lekár môže navrhnúť vyššie alebo nižšie dávkovanie.

− Zvyčajná dávka Valtanu HCT je jedna tableta raz denne.

− Bez konzultácie s lekárom nemeňte dávkovanie ani neprerušujte liečbu.

− Liek sa má užívať každý deň v rovnakom čase, zvyčajne ráno.

− Valtan HCT môžete užívať s jedlom aj bez jedla.

− Tabletu zapite pohárom vody.

Ak užijete viac Valtanu HCT,ako máte

Ak pociťuje silné závraty a/alebo máte pocit na omdletie, ľahnite si a ihneď zavolajte lekára.

Ak ste náhodne užili priveľa tabliet, poraďte sa s lekárom, lekárnikom alebo choďte do nemocnice.

Ak zabudnete užiť Valtan HCT

Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete. Ak je však už takmer čas na ďalšiu dávku, vynechajte dávku, na ktorú ste zabudli.

Neužívajtedvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Valtan HCT

Ukončenie liečby Valtanom HCT u vás môže zhoršiť vysoký krvný tlak. Neprerušujte užívanie lieku, kým vám to neodporučí lekár.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Tieto vedľajšie účinky sa môžu vyskytovať s určitou častosťou, ktorá je definovaná nasledovne:

• veľmi časté: postihujú viac ako 1 z 10 užívateľov

• časté: postihujú 1 až 10 zo 100 užívateľov

• menej časté: postihujú 1 až 10 z 1 000 užívateľov

• zriedkavé: postihujú 1 až 10 z 10 000 užívateľov

• veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 z 10 000 užívateľov

• neznáme: častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné a je pri nich potrebná bezodkladná lekárska pomoc:

Ihneď navštívte svojho lekára, ak pociťujete príznaky angioneurotického edému, ako sú:

• opuch tváre, jazyka alebo hltana,

• problémy s prehĺtaním.

• žihľavka a sťažené dýchanie.

Ďalšie vedľajšie účinky zahŕňajú:

Menej časté

• kašeľ,

• nízky tlak krvi,

• dehydratácia (s príznakmi smädu, suchosti v ústach a suchého jazyka, zriedkavého močenia, tmavého sfarbenia moču, suchej kože),

• bolesť svalov,

• únavnosť,

• mravčenie a necitlivosť,

• rozmazané videnie,

• zvonenie v ušiach (napr. sipenie, bzučanie).

Veľmi zriedkavé

• závraty,

• hnačka,

• bolesť kĺbov.

Neznáme

• ťažkosti s dýchaním,

• závažne znížená tvorba moču,

• nízka hladina sodíka v krvi (niekedy s nevoľnosťou, únavnosťou, zmätenosťou, celkovým pocitom choroby, kŕčmi),

• nízka hladina draslíka v krvi (niekedy so svalovou slabosťou, svalovými kŕčmi, poruchou srdcového rytmu),

• nízky počet bielych krviniek v krvi (s príznakmi ako sú horúčka, infekcie kože, bolesti hrdla alebo vredy v ústach v dôsledku infekcie, slabosť),

• zvýšená hladina bilirubínu v krvi (čo môže v závažných prípadoch vyvolať žlté sfarbenie kože a očí),

• zvýšená hladina dusíka močoviny a kreatinínu v krvi (čo môže znamenať poruchu funkcie obličiek),

• zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi (čo môže vyvolať v závažných prípadoch dnu),

• synkopa (omdletie).

Vedľajšie účinkyhlásené pri valsartane alebo hydrochlorotiazidepodávanom samostatne, ktoré sa však nepozorovali pri podávaníValtanuHCT:

Valsartan

Menej časté

• pocit točenia,

• bolesť brucha.

Neznáme

• kožné vyrážky so svrbením alebo bez svrbenia spolu s niektorými z nasledujúcich známok alebo príznakov: horúčka, bolesť kĺbov, bolesť svalov, opuch lymfatických uzlín a/alebo príznaky podobné chrípke,

• vyrážky, škvrny na koži fialovo-červenej farby, horúčka, svrbenie (príznaky zápalu krvných ciev),

• nízka hladina krvných doštičiek (niekedy s nezvyčajným krvácaním alebo tvorbou modrín),

• vysoké hladiny draslíka v krvi (niekedy so svalovými kŕčmi, poruchou srdcového rytmu),

• alergické reakcie (s príznakmi ako je vyrážka, svrbenie, žihľavka, ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním, závrat),

• opuch hlavne tváre a hrdla, vyrážky, svrbenie,

• vzostup hodnôt pečeňových testov,

• znížená hladina hemoglobínu a znížené percento červených krviniek v krvi (ktoré môžu v závažných prípadoch spôsobiť anémiu),

• zlyhanie obličiek.

Hydrochlorotiazid

Časté

• svrbivé vyrážky a iné druhy vyrážok,

• znížená chuť do jedla,

• mierna nevoľnosť a vracanie,

• omdletie, pocit na omdletie pri vstávaní,

• impotencia.

Zriedkavé

• opuch a vznik pľuzgierov na koži (z dôvodu zvýšenej citlivosti na slnko),

• zápcha, nepríjemné pocity v žalúdku alebo črevách, poruchy funkcie pečene (zožltnutie pokožky alebo očných bielkov),

• nepravidelný tep srdca,

• bolesti hlavy,

• poruchy spánku,

• smutná nálada (depresia),

• nízka hladina krvných doštičiek (občas s krvácaním alebo vznikom podliatin pod kožou).

Veľmi zriedkavé

• zápal krvných ciev s príznakmi ako sú vyrážky, purpurovočervené škvrny, horúčka

• svrbenie alebo sčervenanie kože,

• vznik pľuzgierov na perách, očiach alebo ústach,

• odlupovanie kože,

• horúčka,

• vyrážky na tvári spojené s bolesťou kĺbov,

• porucha svalov,

• horúčka (kožný lupus erythematosus),

• prudká bolesť v hornej časti žalúdka, nedostatok alebo nízka hladina rôznych druhov krvných buniek,

• ťažké alergické reakcie,

• sťažené dýchanie,

• pľúcne infekčné ochorenie, dýchavičnosť.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Valtan HCT

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke, blistri a liekovke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Blister

Uchovávajte pri teplote do 30^oC.

Liekovka

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte žiadne balenie Valtanu HCT, ktoré je poškodené alebo na ňom vidieť známky nedovolenej manipulácie.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne.Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo ValtanHCT obsahuje

Každá filmom obalená tableta obsahuje 160 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

• Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, povidón K29-32, mastenec, magnéziumstearát, koloidný oxid kremičitý, bezvodý.

Obal tablety: polyvinylalkohol, makrogol 3350, mastenec, lecitín (obsahuje sójový olej)(E322), oxid titaničitý (E171), oxid železitý (E172), oranžovú žlť FCF (E110).

Ako vyzerá ValtanHCT a obsah balenia

Valtan HCT160/12,5 mg: červené, oválne, obojstranne vypuklé, filmom obalené tablety, 15 x 6 mm, s označením „V“ na jednej strane a „H“ na druhej.

Obsah balenia:

Blister:

7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 tabliet.

Liekovka:

7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm, Nemecká spolková republika

Výrobca:

1. Actavis Ltd., BLB016 Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000, Malta

2. Merckle GmbH, Ludwig-Merckle-Str. 3, 89143 Blaubeuren, Nemecká spolková republika

3. Balkanpharma – Dupnitsa AD, 3 Samokovsko Schosse Str., Dupnitsa 2600, Bulharsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Poľsko: Anartan HCT

Slovenská republika: Valtan HCT

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledyaktualizovanáv 11/2013.

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2012/06324-PRE

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2009/03412-ZIB

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Valtan HCT 160/12,5 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 160 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocné látky:

Každá filmom obalená tableta Valtanu HCT 160/12,5 mg obsahuje 71,94 mg monohydrátu laktózy, 0,50 mg lecitínu (obsahuje sójový olej) a 0,56 mg žltého farbiva „Sunset yellow“ FCF (E110).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Valtan HCT 160/12,5 mg: červená, oválna, bikonvexná, filmom obalená tableta, 15 x 6 mm, s označením „V“ na jednej strane a „H“ na druhej.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4. Terapeutické indikácie

Liečbaesenciálnej hypertenzie u dospelých.

Fixná kombinácia Valtan HCT je indikovaná u pacientov, ktorých tlak krvi nie je dostatočne pod kontrolou pri monoterapii valsartanom alebo hydrochlorotiazidom.

4. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Valtanu HCT 160/12,5 mg je jedna filmom obalená tableta jedenkrát denne.

Odporúča sa titrovanie dávky jednotlivými komponentami. V každom prípade sa má dodržať titrácia jednotlivých zložiek nahor k najbližšej dávke, aby sa znížilo riziko hypotenzie a iných nežiaducich účinkov. Ak je to klinicky prijateľné, je možné zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne pod kontrolou monoterapiou valsartanom alebo hydrochlorotiazidom za predpokladu, že sa dodržuje odporúčané poradie titrácie dávok jednotlivých zložiek.

Klinická odpoveď na Valtan HCT sa má hodnotiť po začatí liečby a ak sa krvný tlak neupraví, dávka sa môže zvýšiť zvyšovaním ktorejkoľvek zo zložiek až na maximálnu dávku Valtanu HCT 320 mg/25 mg.

Antihypertenzný účinok sa v zásade dosiahne v priebehu 2 týždňov.
U väčšiny pacientov sa maximálne účinky pozorujú do 4 týždňov. U niektorých pacientov však môže byť potrebných 4-8 týždňov liečby. Toto je potrebné vziať do úvahy počas titrácie dávky.

Spôsob podávania

Valtan HCT sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla a má sa podávať s vodou.

Osobitné skupiny pacientov

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 ml/min) nie je potrebná úprava dávky. Vzhľadom na hydrochlorotiazidovú zložku je Valtan HCT kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene bez cholestázy nesmie dávka valsartanu prekročiť 80 mg (pozri časť 4.4). Valtan HCT je kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

U starších osôb nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrickí pacienti

Valtan HCT sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4. Kontraindikácie

• Precitlivenosť na valsartan, hydrochlorotiazid alebo iné lieky odvodené od sulfónamidov, sójový olej, arašidový olej alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).

• Závažné poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.

• Závažné poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min), anúria.

• Refraktérna hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia a symptomatická hyperurikémia.

4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zmeny elektrolytov v sére

Valsartan

Súbežné užívanie draslíkových doplnkov, diuretík šetriacich draslík, soľných náhrad, ktoré obsahujú draslík alebo iných látok, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka (heparín, atď.) sa neodporúča.

Monitorovanie hladiny draslíka sa má vykonať podľa potreby.

Hydrochlorotiazid

Pri liečbe tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, bola hlásená hypokaliémia. Odporúča sa časté sledovanie hladiny draslíka v sére.

Liečba tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, bola spojená s hyponatriémiou a hypochloremickou alkalózou. Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže viesť k hypomagneziémii. Tiazidové diuretiká znižujú vylučovanie vápnika. To môže viesť k hyperkalciémii.

Tak ako u každého pacienta, ktorý dostáva diuretickú liečbu, sa majú vo vhodných intervaloch pravidelne stanovovať elektrolyty v sére.

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu

U pacientov, ktorí užívajú tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, sa majú sledovať klinické známky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov.

U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, napríklad u takých, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík, sa môže po začatí liečby Valtanom HCT v zriedkavých prípadoch vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Deplécia sodíka a/alebo objemu sa musí upraviť pred začiatkom liečby Valtanom HCT.

Pacienti so závažným chronickým zlyhaním srdca alebo inými ochoreniami so stimulovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom

U pacientov, ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. u pacientov so závažným kongestívnym zlyhaním srdca), bola liečba inhibítormi angiotenzín- konvertujúceho enzýmu spojená s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a v zriedkavých prípadoch s akútnym renálnym zlyhaním. Použitie Valtanu HCT u pacientov so závažným chronickým zlyhaním srdca nebolo stanovené.

Preto sa nedá vylúčiť, že pre inhibíciu renín-angiotenzín-aldosterónového systému môže byť podávanie Valtanu HCT tiež spojené s poruchou funkcie obličiek. Valtan HCT sa u týchto pacientov nemá používať.

Stenóza renálnej artérie

Valtan HCT sa nemá používať na liečbu hypertenzie u pacientov s jednostrannou alebo obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou artérie jednej funkčnej obličky, pretože hladina močoviny v krvi a kreatinínu v sére sa u týchto pacientov môže zvýšiť.

Primárny hyperaldosteronizmus

Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom sa nemajú liečiť Valtanom HCT, pretože ich renín-angiotenzínový systém nie je aktivovaný.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia

Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s aortálnou a mitrálnou stenózou alebo hypertrofickouobštrukčnou kardiomyopatiou (HOCM).

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek s klírensom kreatinínu ≥ 30 ml/min nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

U pacientov s poškodením funkcie obličiek, ktorí užívajú Valtan HCT, sa odporúča pravidelné monitorovanie sérových hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej.

Transplantácia obličky

V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s bezpečným užívaním valsartanu/hydrochlorotiazidu u pacientov, ktorým nedávno transplantovali obličku.

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene bez cholestázy sa má Valtan HCT používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Systémový lupus erythematosus

Pri užívaní tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Iné metabolické poruchy

Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu meniť glukózovú toleranciu a zvýšiť hladiny cholesterolu, triglyceridov a kyseliny močovej v sére. U pacientov s diabetom môže byť potrebné upraviť dávkovanie inzulínu alebo perorálnych antidiabetík.
Tiazidy môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a spôsobovať prechodné a mierne zvýšenie hladín vápnika v sére, aj keď nie sú prítomné známe poruchy metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť o základnom hyperparatyreoidizme. Tiazidy sa majú vysadiť ešte pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok.

Fotosenzitivita
Pri liečbe tiazidovými diuretikami boli hlásené prípady reakcií z fotosenzitivity (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytne reakcia z fotosenzitivity, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podanie diuretika považuje za potrebné, odporúča sa chrániť oblasti vystavené slnečnému žiareniu alebo umelému UVA.

Gravidita

Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA)sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie v liečbe AIIRA považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, majú zmeniť liečbu na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre užívanie počas gravidity.

Ak sa potvrdí gravidita, liečbu AIIRA sa má ihneď ukončiť a, ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časť 4.3 a 4.6).

Všeobecné upozornenia

Opatrnosť treba venovať pacientom s precitlivenosťou na iné antagonisty receptorov angiotenzínu II v anamnéze. Precitlivenosť na hydrochlorotiazid je pravdepodobnejšia u pacientov s alergiou alebo astmou.

Galaktózová intolerancia, lapónsky deficit laktázy, glukózovo-galaktózová malabsorpcia

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózovo – galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

Lecitín

Ak je pacient alergický na arašidy alebo sóju, nesmie užívať tento liek.

Valtan HCT 160/12,5 mg filmom obalené tablety obsahuje aj žlté farbivo oranžovú žlť FCF (E110), ktoré môže vyvolať reakcie z precitlivenosti.

4. Liekové a iné interakcie

Interakcie spojené s valsartanom aj hydrochlorotiazidom

Súbežné použitie sa neodporúča

Lítium

Reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií lítia a toxicita boli zaznamenané pri súbežnom užívaní ACE inhibítorov a tiazidov, vrátane hydrochlorotiazidu. Pre nedostatok skúsenosti so súbežným užívaním valsartanu a lítia sa táto kombinácia neodporúča. Ak je táto kombinácia potrebná, odporúča sa starostlivé sledovanie hladín lítia v sére.

Súbežné použitie vyžadujúce opatrnosť

Iné antihypertenzíva

Valtan HCT môže zvyšovať účinky iných látok s antihypertenznými vlastnosťami (napr. ACEI, betablokátorov, blokátorov kalciových kanálov).

Presorické amíny(napr. noradrenalín, adrenalín)
Možné zníženie odpovede na presorické amíny, ale nie natoľko, aby to vylúčilo ich použitie.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny
acetylsalicylovej >3 g/deň), a neselektívne NSAID
NSAID môžu oslabiť antihypertenzný účinok antagonistov angiotenzínu II aj hydrochlorotiazidu, ak sa podávajú súbežne. Okrem toho súbežné použitie Valtanu HCT a NSAID môže viesť k zhoršeniu funkcie obličiek a zvýšeniu draslíka v sére. Preto sa odporúča sledovanie funkcie obličiek na začiatku liečby, ako aj náležitá hydratácia pacienta.

Interakcie spojené s valsartanom

Súbežné použitie sa neodporúča
Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka, náhrady solí s obsahom draslíka a iné látky, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka
Ak sa užívanie lieku, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, považuje v kombinácii s valsartanom za potrebné, odporúča sa sledovanie hladín draslíka v plazme.

Žiadna interakcia
V štúdiách liekových interakcií s valsartanom sa nezistili žiadne klinicky významné
farmakokinetické interakcie s valsartanom alebo s niektorou z nasledujúcich látok: cimetidín,
warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid. Digoxín a indometacín sa môžu ovplyvňovať s hydrochlorotiazidovou zložkou Valtanu HCT (pozri interakcie spojené s hydrochlorotiazidom).

Interakcie spojené s hydrochlorotiazidom

Súbežné použitie vyžadujúce opatrnosť

Lieky spojené so znížením hladiny draslíka a hypokaliémiou(napr. kaliuretické diuretiká, kortikosteroidy, laxatíva, ACTH , amfotericín, karbenoxolón, penicilín G, kyselina salicylová a deriváty)

Ak sa tieto lieky predpisujú s kombináciou hydrochlorotiazidu a valsartanu, odporúča sa monitorovanie hladín draslíka v plazme. Tieto lieky môžu potenciovať účinok hydrochlorotiazidu na draslík v sére (pozri časť 4.4).

Lieky, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes

• Antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid).

• Antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid).

• Niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

• Iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, ketanserín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, vinkamín i.v.).

Vzhľadom na riziko hypokaliémie sa má hydrochlorotiazid v spojení s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, podávať opatrne.

Digitalisové glykozidy

Tiazidmi vyvolaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia sa môžu vyskytnúť ako neželaný účinok a zvýšiť riziko digitalisom vyvolaných srdcových arytmií.

Soli vápnika a vitamín D

Podávanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, súbežne s vitamínom D alebo soľami vápnika môže potenciovať zvýšenie vápnika v sére.

Antidiabetické lieky (perorálne a inzulín)

Liečba tiazidom môže ovplyvniť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávky antidiabetika.

Metformín sa má používať opatrne vzhľadom na riziko laktátovej acidózy vyvolanej možným
funkčným zlyhaním obličiek pripisovaným hydrochlorotiazidu.

Betablokátory a diazoxid

Súbežné užívanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, s betablokátormi môže zvýšiť riziko hyperglykémie. Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zvýšiť hyperglykemický účinok diazoxidu.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol)

Keďže hydrochlorotiazid môže zvyšovať hladinu kyseliny močovej v sére, môže byť potrebná úprava dávkovania urikozurických liekov. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súbežné podávanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, môže zvyšovať výskyt reakcií z precitlivenosti na alopurinol.

Anticholinergiká (napr. atropín, biperidén)

Biologická dostupnosť diuretík tiazidového typu sa môže zvýšiť anticholinergikami, zrejme v dôsledku zníženej gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Amantadín

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zvyšovať riziko nežiaducich účinkov vyvolaných amantadínom.

Cholestyramínové a kolestipolové živice

Absorpcia tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, je zhoršená v prítomnosti aniónových iónomeničových živíc.

Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu znižovať vylučovanie cytotoxických látok obličkami a potenciovať ich myelosupresívne účinky.

Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín)

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, potenciujú účinok derivátov kurare.

Cyklosporín

Súbežná liečba cyklosporínom môže zvyšovať riziko hyperurikémie a komplikácií typu dny.

Alkohol, anestetiká a sedatíva

Môžu potenciovať riziko ortostatickej hypotenzie.

Metyldopa

Vyskytli sa ojedinelé hlásenia hemolytickej anémie u pacientov, ktorí súbežne užívali metyldopu a hydrochlorotiazid.

Karbamazepín
U pacientov, ktorí dostávajú hydrochlorotiazid súbežne s karbamazepínom, môže vzniknúť
hyponatriémia. Takých pacientov je preto potrebné informovať o možnosti hyponatriemických reakcií a je potrebné ich náležite sledovať.

Kontrastné látky obsahujúce jód
V prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami je zvýšené riziko akútneho zlyhania obličiek, najmä pri vysokých dávkach jódovanej látky. Pacienti sa majú pred jej podaním rehydratovať.

4. Gravidita a laktácia

Gravidita

Valsartan

Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity neboli jednoznačné; hoci malé zvýšenie rizika sa nedá vylúčiť. Aj keď neexistujú kontrolované epidemiologické údaje o riziku inhibítorov receptorov angiotenzínu II (AIIRA), pre túto skupinu liečiv môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ sa pokračovanie liečby inhibítormi receptorov angiotenzínu II nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený profil bezpečnosti pre používanie v gravidite. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a podľa potreby sa má začať s alternatívnou liečbou.

Je známe, že vystavenie liečbe AIIRA počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva u ľudí fetotoxické účinky (zníženie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri tiež časť 5.3).

Ak dôjde k expozícii AIIRA od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, je potrebné dôsledne sledovať kvôli možnej hypotenzii (pozri tiež časť 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

Skúsenosti s hydrochlorotiazidom počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú obmedzené. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického mechanizmu pôsobenia hydrochlorotiazidu môže jeho užívanie v druhom a treťom trimestri ohroziť fetoplacentárnu perfúziu a môže mať účinky na plod a novorodenca, ako sú ikterus, poruchy rovnováhy elektrolytov a trombocytopénia.

Laktácia

Nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa užívania valsartanu počas dojčenia. Hydrochlorotiazid sa vylučuje do materského mlieka. Preto užívanie Valtanu HCT sa počas dojčenia neodporúča. Uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Valtanu HCT na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že sa občas môžu vyskytnúť závraty alebo únava.

4. Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie hlásené z klinických skúšaní a laboratórne nálezy vyskytujúce sa častejšie pri kombinácii valsartanu a hydrochlorotiazidu ako pri placebe a individuálne hlásenia po uvedení na trh sú uvedené nižšie, podľa tried orgánových systémov. Nežiaduce účinky, o ktorých je známe, že sa môžu vyskytnúť s každou jednotlivou zložkou lieku podávanou osobitne, ale ktoré neboli pozorované v klinických skúšaniach, sa môžu vyskytnúť počas liečby valsartanom/hydrochlorotiazidom.

Nežiaduce účinky lieku sú zoradené podľa frekvencie výskytu, najčastejšie sú uvedené ako prvé, s použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), menej časté (1/1 000 až <1/100), zriedkavé (1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Frekvencia nežiaducich účinkov valsartan/hydrochlorotiazid

Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté	Dehydratácia
Poruchy nervového systému
Veľmi zriedkavé	Závraty
Menej časté	Parestézia
Neznáme	Synkopa
Poruchy oka
Menej časté	Neostré videnie
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté	Tinnitus
Poruchy ciev
Menej časté	Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté	Kašeľ
Neznáme	Pľúcny edém nekardiogénneho pôvodu
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé	Hnačka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté	Myalgia
Veľmi zriedkavé	Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme	Zhoršená funkcia obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté	Únava
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Neznáme	Zvýšená hladina kyseliny močovej v sére, zvýšená hladina bilirubínu a kreatinínu v sére, hypokaliémia, hyponatriémia, zvýšenie močovinového dusíka v krvi, neutropénia

Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách
Nežiaduce reakcie hlásené v minulosti pri jednej z jednotlivých zložiek môžu byť aj potenciálnymi nežiaducimi účinkami Valtanu HCT, aj keď sa nepozorovali v klinických skúšaniach alebo v období po uvedení lieku na trh.

Tabuľka 2. Frekvencia nežiaducich reakcií pri valsartane

Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme	Pokles hemoglobínu, zníženie hematokritu, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme	Iné reakcie z precitlivenosti/alergické reakcie, vrátane sérovej choroby
Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme	Zvýšenie draslíka v sére, hyponatriémia
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté	Vertigo
Poruchy ciev
Neznáme	Vaskulitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté	Bolesť brucha
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme	Zvýšenie hodnôt pečeňových testov
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme	Angioedém, vyrážka, svrbenie
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme	Zlyhanie obličiek

Tabuľka 3. Frekvencia nežiaducich reakcií pri hydrochlorotiazide

Hydrochlorotiazid sa vo veľkom rozsahu predpisoval dlhé roky, často vo vyšších dávkach, ako sú podávané vo Valtane HCT. U pacientov liečených monoterapiou tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie:

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé	Trombocytopénia niekedy s purpurou
Veľmi zriedkavé	Agranulocytóza, leukopénia, hemolytická anémia, útlm kostnej drene
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé	Reakcie z precitlivenosti
Psychické poruchy
Zriedkavé	Depresia, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Zriedkavé	Bolesť hlavy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé	Srdcové arytmie
Poruchy ciev
Časté	Posturálna hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé	Ťažkosti s dýchaním vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	Strata chuti do jedenia, mierna nevoľnosť a vracanie
Zriedkavé	Zápcha, nepríjemné pocity v žalúdku a črevách
Veľmi zriedkavé	Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé	Intrahepatálna cholestáza alebo žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté	Žihľavka a iné formy vyrážky
Zriedkavé	Fotosenzibilizácia
Veľmi zriedkavé	Nekrotizujúca vaskulitída a toxická epidermálna nekrolýza, kožné reakcie podobné lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Časté	Impotencia

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Predávkovanie valsartanom môže spôsobiť výraznú hypotenziu, ktorá môže viesť k poruchám vedomia, obehovému kolapsu a/alebo šoku. Okrem toho sa následkom predávkovania hydrochlorotiazidovou zložkou môžu objaviť nasledovné príznaky a symptómy: nauzea, somnolencia, hypovolémia a poruchy elektrolytov spojené so srdcovými arytmiami a svalovými kŕčmi.

Liečba

Terapeutické opatrenia závisia od času, ktorý uplynul od užitia a od typu a závažnosti symptómov, pričom prvoradý význam má stabilizovanie stavu cirkulácie.

Ak sa objaví hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy ležmo a urýchlene sa mu majú doplniť tekutiny a soli.

Valsartan sa nedá odstrániť hemodialýzou, pre silnú väzbu na plazmatické bielkoviny, zatiaľ čo klírens hydrochlorotiazidu sa dá dosiahnuť dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, valsartan a diuretiká;

ATC kód: C09DA03

Valsartan/hydrochlorotiazid

V dvojito zaslepenom, randomizovanom skúšaní kontrolovanom liečivom u pacientov s nedostatočne kontrolovaným krvným tlakom 12,5 mg hydrochlorotiazidu, sa pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartanu/hydrochlorotiazidu 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v porovnaní s 25 mg hydrochlorotiazidu (5,6/2,1 mmHg). Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval (TK <140/90 mmHg alebo zníženie systolického TK ≥20 mmHg alebo zníženie diastolického TK ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (50%) v porovnaní s 25 mg hydrochlorotiazidu (25%).

V dvojito zaslepenom, randomizovanom skúšaní kontrolovanom liečivom u pacientov s nedostatočne kontrolovaným krvným tlakom 160 mg valsartanu, sa pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartanu/hydrochlorotiazidu 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) ako aj pri kombinácii valsartanu/hydrochlorotiazidu 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) v porovnaní so 160 mg valsartanu (8,7/8,8 mmHg).
Rozdiel v poklese tlaku krvi medzi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg tiež dosiahol štatistickú významnosť. Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval (diastolický TK <90 mmHg alebo zníženie ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (68%) a 160/12,5 mg (62%) v porovnaní so 160 mg valsartanu (49%).

V dvojito zaslepenom, randomizovanom skúšaní kontrolovanom placebom s faktoriálovým dizajnom, porovnávajúcom rôzne kombinácie dávok valsartanu/hydrochlorotiazidu s ich príslušnými zložkami, bolo významne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartanu/hydrochlorotiazidu 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) v porovnaní s placebom (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými monoterapiami, t.j. 12,5 mg hydrochlorotiazidu (7,3/7,2 mm Hg), 25 mg hydrochlorotiazidu (12,7/9,3 mm Hg) a 160 mg valsartanu (12,1 mg/9,4 mmHg). Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval (diastolický TK <90 mmHg alebo zníženie ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (81%) a valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (76%) v porovnaní s placebom (29%) a v porovnaní s monoterapiou, t.j. 12,5 mg hydrochlorotiazidu (41%), 25 mg hydrochlorotiazidu (54%) a 160 mg valsartanu (59%).

V kontrolovaných klinických štúdiách s valsartanom + hydrochlorotiazidom sa vyskytol od dávky závislý pokles draslíka v sére. Zníženie draslíka v sére sa vyskytovalo častejšie u pacientov, ktorí dostávali 25 mg hydrochlorotiazidu, než u tých, ktorí dostávali 12,5 mg hydrochlorotiazidu. V kontrolovaných klinických skúšaniach s valsartanom/hydrochlorotiazidom bolo hydrochlorotiazidom vyvolané zníženie hladiny draslíka zmiernené účinkom valsartanu na šetrenie draslíka.

V súčasnosti nie sú známe priaznivé účinky valsartanu v kombinácii s hydrochlorotiazidom na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu.

Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko
kardiovaskulárnej mortality a morbidity.

Valsartan

Valsartan je perorálne účinný, špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II (Ang II). Pôsobí selektívne na AT₁podtyp receptorov, ktorý je zodpovedný za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny Ang II po blokáde AT₁receptorov valsartanom môžu stimulovať nezablokované AT₂receptory, ktoré pravdepodobne slúžia ako protiváha účinkov AT₁receptorov. Valsartan nemá žiaden parciálny agonistický účinok na AT₁receptory a má oveľa väčšiu afinitu (približne 20 000-násobnú) k AT₁receptorom než ku AT₂receptorom. O valsartane nie je známe, že by sa viazal alebo blokoval iné receptory hormónov alebo iónové kanály, o ktorých sa vie, že sú významné v kardiovaskulárnej regulácii.

Valsartan neblokuje angiotenzín konvertujúci enzým (ACE), známy ako kináza II, ktorá konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II a rozkladá bradykinín. Keďže neexistuje žiadny účinok na ACE a žiadne potenciovanie bradykinínu ani substancie P, je nepravdepodobné, že by antagonisty angiotenzínu II boli spojené s kašľom.

V klinických skúškach, v ktorých sa valsartan porovnával s ACE-inhibítorom, bol výskyt suchého kašľa významne (P < 0,05) nižší u pacientov liečených valsartanom než u pacientov liečených ACE-inhibítorom (2,6 % oproti 7,9 %). V klinických skúškach s pacientmi s anamnézou suchého kašľa počas liečby ACE-inhibítormi malo kašeľ 19,5 % osôb užívajúcich valsartan a 19 % osôb užívajúcich tiazidové diuretiká v porovnaní so 68,5 % osôb, ktoré mali kašeľ pri užívaní ACE-inhibítora (P <0,05).

Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou vedie k poklesu tlaku krvi bez ovplyvnenia srdcovej frekvencie. U väčšiny pacientov po podaní jednej perorálnej dávky sa objavuje začiatok antihypertenzného účinku v priebehu 2 hodín a maximálny pokles tlaku krvi sa dosahuje v priebehu 4 – 6 hodín. Antihypertenzný účinok pretrváva počas 24 hodín po podaní dávky. Po opakovaných dávkach sa maximálny pokles tlaku krvi vo všeobecnosti udržuje počas 2 – 4 týždňov a pretrváva počas dlhodobej liečby. V kombinácii s hydrochlorotiazidom sa dosahuje významný dodatočný pokles tlaku krvi.

Náhle vysadenie valsartanu sa nespája s rebound hypertenziou, ani ďalšími nežiaducimi klinickými udalosťami.
U pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 a mikroalbuminúriou sa preukázalo, že valsartan znižoval vylučovanie albumínu močom. Štúdia MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila znižovanie vylučovania albumínu močom (urinary albumin excretion, UAE) valsartanom (80-160 mg/raz denne) oproti amlodipínu (5-10 mg/raz denne) u 332 pacientov s diabetom typu 2 (priemerný vek: 58 rokov; 265 mužov) s mikroalbuminúriou (valsartan: 58 μg/min; amlodipín: 55,4 μg/min), normálnym alebo vysokým krvným tlakom a zachovanou funkciou obličiek (kreatinín v krvi <120 μmol/l). Po 24 týždňoch sa UAE znížilo (p <0,001) o 42% (–24,2 μg/min; 95% CI: –40,4 až – 19,1) pri valsartane a asi o 3% (–1,7 μg/min; 95% CI: –5,6 až 14,9) pri amlodipíne, napriek podobnej miere zníženia krvného tlaku v oboch skupinách.
Štúdia zníženia proteinúrie Diovanom (Diovan Reduction of Proteinuria (DROP)) ďalej skúmala účinnosť valsartanu pri znížení UAE u 391 pacientov s hypertenziou (TK = 150/88 mmHg), s diabetom typu 2, albuminúriou (priemer = 102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkciou obličiek (priemerný kreatinín v sére = 80 μmol/l). Pacienti boli randomizovaní na jednu z 3 dávok valsartanu (160, 320 a 640 mg/raz denne) a liečení 30 týždňov. Cieľom štúdie bolo stanovenie optimálnej dávky valsartanu na zníženie UAE u pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2. Po 30 týždňoch bola percentuálna zmena UAE oproti východiskovej hodnote významne znížená o 36% pri 160 mg valsartanu (95% CI: 22 až 47%), a o 44% pri 320 mg valsartanu (95% CI: 31 až 54%). Záverom štúdie bolo, že 160-320 mg valsartanu u pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 vyvolalo klinicky významné zníženie UAE.

Hydrochlorotiazid

Miesto účinku tiazidových diuretík je primárne v distálnom stočenom tubule obličiek. Preukázalo sa, že v kôre obličiek je prítomný vysoko afinitný receptor, ako primárne väzobné miesto pre pôsobenie tiazidových diuretík a inhibíciu transportu NaCl v distálnom stočenom tubule. Spôsob účinku tiazidov je prostredníctvom inhibície Na+ Cl- symportéra, pravdepodobne kompetíciou o miesto Cl-, čím ovplyvňujú mechanizmy reabsorpcie elektrolytov: priamo zvyšujú vylučovanie sodíka a chloridu v približne rovnakom rozsahu, a týmto diuretickým účinkom nepriamo znižujú plazmatický objem s následným zvýšením plazmatickej aktivity renínu, sekrécie aldosterónu a strát draslíka močom aj znížením draslíka v sére. Spojenie renínu a aldosterónu je sprostredkované angiotenzínom II, a tak pri súbežnom podávaní valsartanu je pokles draslíka v sére menej významný, než je pokles pozorovaný pri monoterapii hydrochlorotiazidom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan/ hydrochlorotiazid

Systémová dostupnosť hydrochlorotiazidu je pri súbežnom podaní s valsartanom znížená asi o 30%. Kinetika valsartanu nie je výrazne ovplyvnená súbežným podávaním hydrochlorotiazidu. Táto pozorovaná interakcia nemá žiadny dopad na kombinované použitie valsartanu a hydrochlorotiazidu, pretože kontrolované klinické skúšania ukázali jasný antihypertenzný účinok, a to väčší, ako účinok dosiahnutý pri podávaní každého liečiva samotného alebo pri podávaní placeba.

Valsartan

Absorpcia

Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa maximálne koncentrácie valsartanu v plazme dosahujú za 2-4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť valsartanu je 23 %. Jedlo znižuje expozíciu (meranú ako AUC) valsartanu asi o 40% a maximálnu koncentráciu v plazme (C_max) asi o 50%, hoci asi 8 hodín po podaní sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili s jedlom a nalačno. Toto zníženie AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a valsartan sa preto môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia
Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa do tkanív významne nedistribuuje. Vysoký podiel valsartanu sa viaže na bielkoviny séra (94-97%), predovšetkým na sérový albumín.

Biotransformácia
Valsartan vo veľkej miere nepodlieha biotransformácii, keďže asi len 20% dávky sa nájde vo forme metabolitov. V plazme sa v nízkych koncentráciách identifikoval hydroxymetabolit (menej ako 10% AUC valsartanu). Tento metabolit nie je farmakologicky aktívny.

Eliminácia
Valsartan preukazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t½α <1 h a t½ß okolo 9 h). Valsartan sa primárne eliminuje predovšetkým stolicou (asi 83% dávky) a močom (asi 13% dávky), prevažne ako nezmenený liek.
Po intravenóznom podaní je plazmatický klírens valsartanu asi 2 l/h a renálny klírens je 0,62 l/h (asi 30% celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Hydrochlorotiazid

Absorpcia

Absorpcia hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je rýchla (t_maxpribližne 2 h) a absorpčné vlastnosti sú podobné pri liekových formách suspenzie aj tabliet. Absolútna biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je 60-80%. Súbežné podávanie s jedlom podľa hlásení zvyšuje aj znižuje systémovú dostupnosť hydrochlorotiazidu v porovnaní s podávaním nalačno. Tieto účinky sú malé a majú minimálny klinický význam. V terapeutickom rozmedzí je vzostup priemernej AUC lineárny a úmerný dávke. Po opakovanom podávaní hydrochlorotiazidu sa kinetika nemení a akumulácia je minimálna, keď sa podáva raz denne.

Distribúcia

Kinetika distribúcie a eliminácie bola všeobecne popísaná biexponenciálnou funkciou rozkladu. Zdanlivý distribučný objem je 4-8 l/kg. Cirkulujúci hydrochlorotiazid sa viaže na sérové bielkoviny (40-70%), hlavne na sérový albumín. Hydrochlorotiazid sa tiež akumuluje v erytrocytoch v hladine približne 1,8-krát vyššej ako v plazme.

Eliminácia

Pri hydrochlorotiazide sa > 95% absorbovanej dávky vylúči ako nezmenená látka močom. Renálny klírens sa skladá z pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho tubulu. Terminálny polčas je 6-15 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U niektorých starších osôb bola v porovnaní s mladšími osobami pozorovaná o niečo vyššia systémová expozícia valsartanu, avšak klinický význam sa nepotvrdil.

Limitované údaje naznačujú, že celkový klírens hydrochlorotiazidu je znížený u zdravých aj hypertenzných starších osôb v porovnaní s mladými, zdravými dobrovoľníkmi.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s klírensom kreatinínu 30 – 70 ml/min nie je potrebná úprava odporúčaných dávok Valtanu HCT.

U pacientov so závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a u pacientov podrobujúcich sa dialýze nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa používania Valtanu HCT. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na plazmatické bielkoviny a preto sa nevylučuje dialýzou, hydrochlorotiazid sa však dialýzou odstrániť dá.

Renálny klírens hydrochlorotiazidu pozostáva z pasívnej filtrácie a aktívnej renálnej tubulárnej sekrécie. Farmakokinetika hydrochlorotiazidu je významne ovplyvnená funkciou obličiek, tak ako sa to dá očakávať od látky, ktorá sa eliminuje hlavne obličkami (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov s miernou (n=6) až stredne závažnou (n=5) poruchou funkcie pečene bola expozícia valsartanu zvýšená približne 2-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Nie sú dostupné žiadne údaje o použití valsartanu u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3). Ochorenie pečene významne neovplyvňuje farmakokinetiku hydrochlorotiazidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Potenciálna toxicita kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu po perorálnom podávaní sa skúmala na potkanoch a opíc druhu kozmáčov v štúdiách trvajúcich až šesť mesiacov. Nenašli sa žiadne dôkazy, ktoré by vylučovali použitie terapeutických dávok u človeka.

Zmeny vyvolané kombináciou v štúdiách chronickej toxicity boli najpravdepodobnejšie vyvolané zložkou valsartanu. Toxikologickým cieľovým orgánom boli obličky, pričom reakcia bola výraznejšia u kozmáčov než u potkanov. Kombinácia viedla k poškodeniu obličiek (k nefropatii s tubulárnou bazofíliou, vzostupu močoviny v plazme, vzostupu plazmatického kreatinínu a draslíka v sére, zvýšeniu objemu moču a elektrolytov v moči od 30 mg/kg/deň valsartanu + 9 mg/kg/deň hydrochlorotiazidu u potkanov a 10 + 3 mg/kg/deň u kozmáčov), pravdepodobne mechanizmom narušenej renálnej hemodynamiky. Tieto dávky u potkanov predstavujú 0,9- a 3,5-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (maximum recommended human dose, MRHD) prerátané na mg/m². Tieto dávky u kozmáčov predstavujú 0,3- a 1,2-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m². (Výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň valsartanu v kombinácii s 25 mg/deň hydrochlorotiazidu a pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).

Vysoké dávky kombinácie valsartanu + hydrochlorotiazidu spôsobili poklesy parametrov červených krviniek (počtu červených krviniek, hemoglobínu, hematokritu, od 100 + 31 mg/kg/deň u potkanov a 30 + 9 mg/kg/deň u kozmáčov). Tieto dávky u potkanov predstavujú 3,0- a 12-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m². Tieto dávky u kozmáčov predstavujú 0,9- a 3,5-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m². (Výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň valsartanu v kombinácii s 25 mg/deň hydrochlorotiazidu a pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).

U kozmáčov sa pozorovalo poškodenie sliznice žalúdka (od 30 + 9 mg/kg/deň). Kombinácia taktiež viedla k hyperplázii aferentných arteriol v obličkách (pri 600 + 188 mg/kg/deň u potkanov a od 30 + 9 mg/kg/deň u kozmáčov). Tieto dávky u kozmáčov predstavujú 0,9- a 3,5-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) na mg/m². Tieto dávky u potkanov predstavujú 18- a 73-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) na mg/m². (Výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň valsartanu v kombinácii s 25 mg/deň hydrochlorotiazidu a pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).

Vyššie uvedené účinky sa javia ako dôsledok farmakologických účinkov vysokých dávok valsartanu (blokáda angiotenzínom II indukovanej inhibície uvoľňovania renínu so stimuláciou buniek, ktoré produkujú renín) a tiež sa objavujú pri ACE-inhibítoroch. Tieto nálezy sa javia ako nevýznamné pri použití terapeutických dávok valsartanu u ľudí.

Kombinácia valsartanu a hydrochlorotiazidu sa netestovala na mutagenitu, chromozomálne poruchy alebo karcinogenitu, keďže neexistujú dôkazy o interakcii medzi týmito dvoma látkami. Tieto testy boli však uskutočnené jednotlivo s valsartanom a hydrochlorotiazidom a neviedli ku žiadnym dôkazom o mutagenite, chromozomálnych poruchách alebo karcinogenite.

Maternálne toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gestácie a laktácie viedli u potomkov k nižšiemu prežívaniu, nižšiemu prírastku hmotnosti a oneskorenému vývoju (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) (pozri časť 4.6). Tieto dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) sú približne 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na mg/m²(výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg). Podobné nálezy sa pozorovali pri valsartane/hydrochlorotiazide u potkanov a králikov. V štúdiách embryofetálneho vývoja (Segment II) s valsartanom/hydrochlorotiazidom u potkanov a králikov sa nenašli dôkazy o teratogenite; pozorovala sa však fetotoxicita spojená s toxicitou pre matky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Mikrokryštalická celulóza

Monohydrát laktózy

Sodná soľ kroskarmelózy

Povidón K29-32

Mastenec

Magnéziumstearát

Koloidný oxid kremičitý, bezvodý

Obal tablety

Polyvinylalkohol

Mastenec

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Lecitín (obsahuje sójový olej) (E322)

Červený oxid železitý (E172)

Hlinitý lak oranžová žlť FCF (E110)

6. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6. Čas použiteľnosti

Blister: 30 mesiacov.

Liekovka: 3 roky.

6. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blister:

Uchovávajte pri teplote do 30^oC.

Liekovka:

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6. Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/hliníkový blister:

7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 tabliet.

PE liekovka s tabletami:

7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm, Nemecká spolková republika

8. registračné číslA

Valtan HCT 160/12,5 mg: 58/0029/09-S

9. Dátum pRVEJ registrácie/PREDĹŽENIA registrácie

10. Dátum revízie textu

11/2013