Príloha č. 2 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2011/07590, 2012/03239

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2011/02214, 2011/02216, 2011/07902, 2011/07903, 2012/03255, 2012/03240

• keď ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace (užívaniu Valtanu HCT je lepšie vyhnúť sa aj na začiatku tehotenstva – pozri časť o tehotenstve),

• keď máte závažné ochorenie pečene,

• keď máte závažné ochorenie obličiek,

• keď nemôžete močiť,

• keď Vás liečia pomocou umelej obličky (hemodialýza),

• keď máte hladinu draslíka alebo sodíka v krvi nižšiu, než je obvyklé, alebo ak máte hladinu vápnika v krvi napriek liečbe vyššiu, než je obvyklé,

• keď máte dnu.

Ak sa Vás niektorá z uvedených situácií týka, neužívajte tento liek a poraďte sa s lekárom.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Valtanu HCT,

− ak užívate lieky šetriace draslík, doplnky s obsahom draslíka, náhrady solí obsahujúce draslík alebo iné lieky, ktoré zvyšujú množstvo draslíka v krvi (napr. heparín). Lekár Vám zrejme bude pravidelne kontrolovať množstvo draslíka v krvi,

− ak máte nízku hladinu draslíka v krvi,

− ak máte hnačku alebo silno vraciate,

− ak užívate vysoké dávky liekov na odvodnenie (diuretík),

− ak máte závažné ochorenie srdca,

− ak máte zúženú obličkovú tepnu,

 ak ste nedávno dostali novú obličku,

− ak máte hyperaldosteronizmus, čo je ochorenie, pri ktorom nadobličky tvoria príliš veľa hormónu aldosterónu. Ak sa Vás to týka, užívanie Valtanu HCT sa neodporúča,

− ak máte ochorenie obličiek alebo pečene,

− ak máte horúčku, vyrážky a bolesť kĺbov, čo môže byť prejavom ochorenia nazývaného systémový lupus erythematosus (SLE, takzvané autoimunitné ochorenie),

− ak máte cukrovku, dnu, vysokú hladinu cholesterolu alebo tukov v krvi,

− ak sa u Vás v minulosti vyskytli alergické reakcie po použití iných liekov na znižovanie krvného tlaku z tejto skupiny (antagonisty receptora angiotenzínu II) alebo ak máte nejakú inú alergiu alebo astmu.

− môže spôsobiť zvýšenú citlivosť kože na slnečné žiarenie.

Používanie Valtanu HCT u detí a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov) sa neodporúča.

Musíte upozorniť svojho lekára, ak si myslíte, že ste tehotná (alebo že môžete otehotnieť). Valtan HCT sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie Vášho dieťaťa, keď sa užíva v tomto období (pozri časť o tehotenstve).

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Valtanu HCT s niektorými inými liekmi môže ovplyvniť účinok liečby. Možno bude potrebné zmeniť dávku, urobiť iné opatrenia alebo v niektorých prípadoch ukončiť užívanie niektorého z liekov. Platí to najmä pre nasledujúce lieky:

− lítium, liek používaný na liečbu niektorých druhov psychických ochorení,

− lieky, ktoré ovplyvňujú hladinu draslíka v krvi alebo ktoré sú ňou ovplyvňované; patria sem lieky na kontrolu srdcového rytmu ako digoxín, niektoré lieky s antipsychotickým účinkom,

− lieky, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v krvi, ako napríklad doplnky s obsahom draslíka, náhrady solí obsahujúce draslík, lieky šetriace draslík, heparín,

− lieky, ktoré môžu znižovať hladinu draslíka v krvi ako sú kortikosteroidy, niektoré laxatíva (preháňadlá),

− diuretiká (lieky na odvodnenie), lieky používané na liečbu dny ako je alopurinol, liečebné doplnky vitamínu D a vápnika, lieky na liečbu cukrovky (perorálne (ústami užívané) lieky alebo inzulíny),

− iné lieky na znižovanie krvného tlaku ako sú betablokátory alebo metyldopa, prípadne lieky, ktoré spôsobujú zúženie krvných ciev alebo stimulujú srdcovú činnosť ako noradrenalín alebo adrenalín,

− lieky, ktoré zvyšujú hladinu cukru v krvi ako diazoxid,

− lieky na liečbu rakoviny ako metotrexát alebo cyklofosfamid,

− lieky proti bolesti,

− lieky proti artritíde (zápalu kĺbov),

− lieky na uvoľnenie svalstva ako tubokurarín,

− anticholinergiká ako atropín alebo biperidén,

− amantadín (liek na predchádzanie chrípke),

− cholestyramín a kolestipol (lieky na liečbu vysokej hladiny tukov v krvi),

− cyklosporín, liek používaný pri transplantácii orgánov na zabránenie odmietnutia transplantátu,

− niektoré antibiotiká (tetracyklíny), anestetiká a sedatíva,

− karbamazepín, liek používaný na liečbu kŕčových ochorení.

Užívanie Valtanu HCT s jedlom a nápojmi

Valtan HCT môžete užívať s jedlom aj bez jedla.

Kým sa neporozprávate s lekárom, vyhýbajte sa požívaniu alkoholu. Alkohol môže vyvolať výraznejší pokles krvného tlaku a/alebo zvýšiť riziko vzniku závratov a mdlôb.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

• Musíte upozorniť svojho lekára, ak si myslíte, že ste tehotná (alebo že môžete otehotnieť)

Lekár Vás zvyčajne požiada, aby ste prestali užívať Valtan HCT ešte pred otehotnením, alebo ihneď, ako sa dozviete, že ste tehotná, a odporučí Vám užívať namiesto Valtanu HCT iný liek.

Valtan HCT sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie Vášho dieťaťa, keď sa užíva po 3. mesiaci tehotenstva.

• Upozornite svojho lekára, keď dojčíte alebo začínate dojčiť

Valtan HCT sa neodporúča na užívanie dojčiacimi matkami a ak chcete dojčiť, lekár Vám môže vybrať iný liek, najmä vtedy, ak je Vaše dieťa novorodenec alebo ak sa narodilo predčasne.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Skôr, ako budete viesť vozidlo, používať nástroje alebo obsluhovať stroje či vykonávať iné činnosti, ktoré vyžadujú pozornosť, overte si, aký vplyv má Valtan HCT na Vás. Tak ako iné lieky, ktoré sa používajú na liečbu vysokého krvného tlaku, aj Valtan HCT môže v zriedkavých prípadoch vyvolávať závraty a ovplyvniť schopnosť sústrediť sa.

3. AKO UŽÍVAŤ Valtan HCT

Vždy užívajte Valtan HCT presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Pomôže Vám to dosiahnuť tie najlepšie výsledky liečby a znížiť riziko vzniku vedľajších účinkov. Ak nie ste si niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ľudia s vysokým tlakom krvi si často ani nevšimnú nejaké známky svojho ochorenia. Mnohí sa cítia celkom normálne. Práve preto je o to dôležitejšie, aby ste chodievali na pravidelné kontroly k lekárovi, aj keď sa budete cítiť dobre.

Lekár Vám presne povie, koľko tabliet Valtanu HCT máte užívať. V závislosti od toho, ako organizmus reaguje na liečbu, lekár Vám môže navrhnúť vyššie alebo nižšie dávkovanie.

− Zvyčajná dávka Valtanu HCT je jedna tableta raz denne.

− Bez konzultácie s lekárom nemeňte dávkovanie ani neprerušujte liečbu.

− Liek sa má užívať každý deň v rovnakom čase, zvyčajne ráno.

− Valtan HCT môžete užívať s jedlom aj bez jedla.

− Tabletu zapite pohárom vody.

− Tableta 320 mg/25 mg sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

Ak užijete viac Valtanu HCT, ako máte

Ak pociťuje silné závraty a/alebo máte pocit na omdletie, ľahnite si a ihneď zavolajte lekára.

Ak ste náhodne užili priveľa tabliet, poraďte sa s lekárom, lekárnikom alebo choďte do nemocnice.

Ak zabudnete užiť Valtan HCT

Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete. Ak je však už takmer čas na ďalšiu dávku, vynechajte dávku, na ktorú ste zabudli.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú.

Ak prestanete užívať Valtan HCT

Ukončenie liečby Valtanom HCT u Vás môže zhoršiť vysoký krvný tlak. Neprerušujte užívanie lieku, kým Vám to neodporučí lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Valtan HCT môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Tieto vedľajšie účinky sa môžu vyskytovať s určitou frekvenciou, ktorá je definovaná nasledovne:

• veľmi časté: postihujú viac ako 1 z 10 užívateľov

• časté: postihujú 1 až 10 zo 100 užívateľov

• menej časté: postihujú 1 až 10 z 1 000 užívateľov

• zriedkavé: postihujú 1 až 10 z 10 000 užívateľov

• veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 z 10 000 užívateľov

• neznáme: častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné a je pri nich potrebná bezodkladná lekárska pomoc:

Ihneď navštívte svojho lekára, ak pociťujete príznaky angioneurotického edému, ako sú:

• opuch tváre, jazyka alebo hltana,

• problémy s prehĺtaním.

• žihľavka a sťažené dýchanie.

Ďalšie vedľajšie účinky zahŕňajú:

Menej časté

• kašeľ,

• nízky tlak krvi,

• závraty (pocit točenia),

• dehydratácia (s príznakmi smädu, suchosti v ústach a suchého jazyka, zriedkavé močenie, tmavé sfarbenie moču, suchá koža),

• bolesť svalov,

• únavnosť,

• mravčenie a necitlivosť,

• rozmazané videnie,

• zvonenie v ušiach (napr. sipenie, bzučanie).

Veľmi zriedkavé

• závraty,

• hnačka,

• bolesť kĺbov.

Neznáma frekvencia

• ťažkosti s dýchaním,

• závažne znížená tvorba moču,

• nízka hladina sodíka v krvi (niekedy s nevoľnosťou, únavnosťou, zmätenosťou, celkovým pocitom choroby, kŕčmi),

• nízka hladina draslíka v krvi (niekedy so svalovou slabosťou, svalovými kŕčmi, abnormálnou frekvenciou srdca),

• nízky počet bielych krviniek v krvi (s príznakmi ako sú horúčka, infekcie kože, bolesti hrdla alebo vredy v ústach v dôsledku infekcie, slabosť),

• zvýšená hladina bilirubínu v krvi (čo môže v závažných prípadoch vyvolať žlté sfarbenie kože a očí),

• zvýšená hladina dusíka močoviny a kreatinínu v krvi (čo môže znamenať abnormálnu funkciu obličiek),

• zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi (čo môže vyvolať v závažných prípadoch dnu),

• synkopa (omdletie).

Vedľajšie účinky hlásené pri valsartane alebo hydrochlorotiazide podávanom samostatne, ktoré sa však nepozorovali pri podávaní lieku Valsartan/hydrochlorotiazid ratiopharm:

Valsartan

Menej časté

• pocit točenia,

• bolesť brucha.

Neznáma frekvencia

• kožné vyrážky so svrbením alebo bez svrbenia spolu s niektorými z nasledujúcich známok alebo príznakov: horúčka, bolesť kĺbov, bolesť svalov, opuch lymfatických uzlín a/alebo príznaky podobné chrípke,

• vyrážky, škvrny na koži fialovo-červenej farby, horúčka, svrbenie (príznaky zápalu krvných ciev),

• nízka hladina krvných doštičiek (niekedy s nezvyčajným krvácaním alebo tvorbou modrín),

• vysoké hladiny draslíka v krvi (niekedy so svalovými kŕčmi, abnormálnou frekvenciou srdca),

• alergické reakcie (s príznakmi ako je vyrážka, svrbenie, žihľavka, ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním, závrat),

• opuch hlavne tváre a hrdla, vyrážky, svrbenie,

• vzostup hodnôt pečeňových testov,

• znížená hladina hemoglobínu a znížené percento červených krviniek v krvi (ktoré môže obe v závažných prípadoch spôsobiť anémiu),

• zlyhanie obličiek.

Hydrochlorotiazid

Časté

• svrbivé vyrážky a iné druhy vyrážok,

• znížená chuť do jedla,

• mierna nevoľnosť a vracanie,

• omdletie, pocit na omdletie pri vstávaní,

• impotencia.

Zriedkavé

• opuch a vznik pľuzgierov na koži (z dôvodu zvýšenej citlivosti na slnko),

• zápcha, nepríjemné pocity v žalúdku alebo črevách, poruchy funkcie pečene (zožltnutie pokožky alebo očných bielkov),

• nepravidelné údery srdca,

• bolesti hlavy,

• poruchy spánku,

• smutná nálada (depresia),

• nízka hladina krvných doštičiek (občas s krvácaním alebo vznikom podliatin pod kožou).

Veľmi zriedkavé

• zápal krvných ciev s príznakmi ako sú napr. vyrážky, purpurovočervené škvrny, horúčka

• svrbenie alebo sčervenanie kože,

• vznik pľuzgierov na perách, očiach alebo ústach,

• odlupovanie kože,

• horúčka,

• vyrážky na tvári spojené s bolesťou kĺbov,

• porucha svalov,

• horúčka (kožný lupus erythematosus),

• prudká bolesť v hornej časti žalúdka, nedostatok alebo nízka hladina rôznych druhov krvných buniek,

• ťažké alergické reakcie,

• sťažené dýchanie,

• pľúcne infekčné ochorenie, dýchavičnosť.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ Valtan HCT

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Valtan HCT po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Blister

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Fľaša

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte žiadne balenie Valtanu HCT, ktoré je poškodené alebo na ňom vidieť známky nedovolenej manipulácie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Valtan HCT obsahuje

Liečivá sú valsartan a hydrochlorotiazid.

Každá tableta obsahuje 320 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Každá tableta obsahuje 320 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, povidón, magnéziumstearát.

Filmový obal tablety:

Valtan HCT 320 mg/12,5 mg: ružové Opadry II, ktoré obsahuje polyvinylalkohol (parciálne hydrolyzovaný), oxid titaničitý (E 171), makrogol 3350, mastenec, žltý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172).

Valtan HCT 320 mg/25 mg: žlté Opadry II, ktoré obsahuje polyvinylalkohol (parciálne hydrolyzovaný), oxid titaničitý (E 171), makrogol 3350, mastenec, žltý oxid železitý (E 172).

Ako vyzerá Valtan HCT a obsah balenia

Valtan HCT 320 mg/12,5 mg sú ružové, filmom obalené tablety v tvare kapsuly.

Valtan HCT 320 mg/25 mg sú žlté, filmom obalené tablety v tvare kapsuly s deliacou ryhou.

Blister:

Balenie so 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 filmom obalenými tabletami.

Fľaše:

100 a 500 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, D-89079 Ulm, Nemecká spolková republika

Výrobca:

1. Merckle GmbH, Ludwig-Merckle-Strasse 3, D-89134 Blaubeuren, Nemecká spolková republika

2. Etnovia Oy, Teollisuustie 16, 60100 Seinäjoki, Fínsko

3. HBM Pharma s.r.o., Sklabinská 30, 036 80 Martin, Slovenská republika

4. Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company, H-4042, Debrecen, Pallagi str. 13. Hungary

5. Teva Sante, Rue Bellocier, 89100 SENS, France

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledujúcimi názvami:

Švédsko	Valsartan / Hydrochlorothiazide ratiopharm 320 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter Valsartan / Hydrochlorothiazide ratiopharm 320 mg/25 mg filmdragerade tabletter
Rakúsko	Valsartan/HCT ratiopharm 320 mg/12,5 mg Filmtabletten Valsartan/HCT ratiopharm 320 mg/25 mg Filmtabletten
Česká republika	Valsaratio Plus H 320 mg/12.5 mg Valsaratio Plus H 320 mg/25 mg
Nemecko	Valsartan-ratiopharm comp. 320 mg/12,5 mg Filmtabletten Valsartan-ratiopharm comp. 320 mg/25 mg Filmtabletten
Dánsko	Valsartan/Hydrochlorthiazid ratiopharm Valsartan/Hydrochlorthiazid ratiopharm
Španielsko	Valsartan/Hidroclorotiazida ratiopharm 320/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG Valsartan/Hidroclorotiazida ratiopharm 320/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Fínsko	Valsartan / Hydrochlorothiazide ratiopharm 320 mg/12,5 mg kalvopäällysteinen tabletti Valsartan / Hydrochlorothiazide ratiopharm 320 mg/25 mg kalvopäällysteinen tabletti
Francúzsko	Valsartan – Hydrochlorothiazide ratiopharm® 320 mg/ 12,5 mg comprimé pelliculé Valsartan – Hydrochlorothiazide ratiopharm® 320 mg/ 25 mg comprimé pelliculé
Maďarsko	Valsartan-HCT-ratiopharm 320 mg/12,5 mg filmtabletta Valsartan-HCT-ratiopharm 320 mg/25 mg filmtabletta
Taliansko	Valsartan Idroclorotiazide Teva Pharma 320 mg/12.5 mg compresse rivestite con film Valsartan Idroclorotiazide Teva Pharma 320 mg/25 mg compresse rivestite con film
Luxemburgsko	Valsartan-ratiopharm comp. 320 mg/12,5 mg Filmtabletten Valsartan-ratiopharm comp. 320 mg/25 mg Filmtabletten
Holandsko	Valsartan/Hydrochloorthiazide 320 mg/12,5 mg Teva Valsartan/Hydrochloorthiazide 320 mg/25 mg Teva
Nórsko	Valsartan/Hydrochlorthiazid Teva 320 mg/12,5 mg filmdrasjerte tabletter Valsartan/Hydrochlorthiazid Teva 320 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter
Poľsko	Anartan HCT Anartan HCT
Portugalsko	Valsartan + Hidroclorotiazida ratiopharm Valsartan + Hidroclorotiazida ratiopharm
Slovenská republika	Valtan HCT 320 mg/12,5 mg Valtan HCT 320 mg/25 mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v septembri 2012.

Príloha č.1 k notifikácii o zmeny v registrácii lieku, ev. č 2011/07590; 2012/03239

Antihypertenzný účinok sa v zásade dosiahne v priebehu 2 týždňov.

U väčšiny pacientov sa maximálne účinky pozorujú do 4 týždňov. U niektorých pacientov však môže byť potrebných 4-8 týždňov liečby. Toto je potrebné vziať do úvahy počas titrácie dávky.

Ak sa pri podávaní Valtanu HCT 320 mg/25 mg po 8 týždňoch nedosiahne významný dodatočný účinok, je potrebné zvážiť liečbu dodatočným alebo alternatívnym antihypertenzívom (pozri časť 5.1).

Spôsob podávania

Valtan HCT sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla a má sa podávať s vodou.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávkovania. Pre hydrochlorotiazidovú zložku je Valtan HCT kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy dávka valsartanu nemá prekročiť 80 mg (pozri časť 4.4). Valtan HCT je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

Úprava dávky u starších pacientov nie je potrebná.

Pediatrickí pacienti

Valtan HCT sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na valsartan, hydrochlorotiazid, iné lieky odvodené od sulfónamidov alebo naktorúkoľvek z pomocných látok.

• Druhý a tretí trimester gravidity (časť 4.4 a 4.6).

• Závažná porucha funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.

• Závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min), anúria.

• Refraktérna hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia a symptomatická hyperurikémia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zmeny sérových elektrolytov

Valsartan

Súbežné užívanie s doplnkami draslíka, diuretikami šetriacimi draslík, náhradami solí obsahujúcimi draslík alebo inými liekmi, ktoré môžu hladinu draslíka zvyšovať (heparín atď.) sa neodporúča.

Podľa potreby sa má monitorovať hladina draslíka.

Hydrochlorotiazid

Pri liečbe tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, sa zaznamenala hypokaliémia.

Odporúča sa časté monitorovanie draslíka v sére. Liečba tiazidovými diuretikami vrátane hydrochlorotiazidu sa spájala s hyponatriémiou a hypochloremickou alkalózou. Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu. Tiazidové diuretiká znižujú vylučovanie vápnika. Môže to spôsobiť hyperkalciémiu.

Tak ako u každého pacienta, ktorý dostáva diuretickú liečbu, sa majú vo vhodných intervaloch pravidelne stanovovať elektrolyty v sére.

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu

U pacientov, ktorí dostávajú tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, sa majú sledovať klinické príznaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov.

U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, napríklad u takých, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík, sa môže po začatí liečby Valtanom HCT v zriedkavých prípadoch vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Deplécia sodíka a/alebo objemu sa musí upraviť pred začiatkom liečby Valtanom HCT.

Pacienti so závažným chronickým zlyhaním srdca alebo inými ochoreniami so stimuláciou renín-angiotenzín-aldosterónového systému

U pacientov, ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. u pacientov s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca), liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín bola spojená s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a v zriedkavých prípadoch s akútnym zlyhaním obličiek. Použitie Valtanu HCT u pacientov s ťažkým chronickým zlyhaním srdca sa nehodnotilo.

Preto nemožno vylúčiť, že pre inhibíciu renín-angiotenzín-aldosterónového systému sa aj použitie Valtanu HCT môže spájať s poruchou funkcie obličiek. Valtan HCT sa nemá používať u týchto pacientov.

Stenóza renálnej artérie

Valtan HCT sa nemá používať na liečbu hypertenzie u pacientov s jednostrannou alebo obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou artérie solitárnej obličky, pretože hladina močoviny v krvi a kreatinínu v sére sa u týchto pacientov môže zvýšiť.

Primárny hyperaldosteronizmus

Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom sa nemajú liečiť Valtanom HCT, pretože ich renín-angiotenzínový systém nie je aktivovaný.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia

Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou (HOCM).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu ≥30 ml/min sa nevyžaduje úprava dávkovania (pozri časť 4.2). Pri použití Valtanu HCT u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča pravidelné monitorovanie hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej v sére.

Transplantácia obličky

V súčasnosti nie sú skúsenosti s bezpečným použitím Valtanu HCT u pacientov, ktorým nedávno transplantovali obličku.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy sa má Valtan HCT používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Systémový lupus erythematosus

Bolo zaznamenané, že tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, spôsobujú exacerbáciu alebo aktiváciu systémového lupus erythematosus.

Iné metabolické poruchy

Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu narušiť glukózovú toleranciu a zvýšiť hladiny cholesterolu, triacylglycerolov a kyseliny močovej v sére. U pacientov s diabetes môže byť potrebné upraviť dávkovanie inzulínu alebo perorálnych antidiabetík.

Tiazidy môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a spôsobovať prechodné a mierne zvýšenie hladín vápnika v sére, aj keď nie sú prítomné známe poruchy metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť o základnom hyperparatyreoidizme. Tiazidy sa majú vysadiť ešte pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok.

Fotosenzitivita

Pri liečbe tiazidovými diuretikami boli hlásené prípady reakcií z fotosenzitivity (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytne reakcia z fotosenzitivity, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podanie diuretika považuje za potrebné, odporúča sa chrániť oblasti vystavené slnečnému žiareniu alebo umelému UVA.

Gravidita

Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa nemá začať počas gravidity. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil užívania počas gravidity.

Po potvrdení gravidity sa má liečba AIIRA okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Všeobecné upozornenia

Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých sa v minulosti preukázala precitlivenosť na iné antagonisty receptorov angiotenzínu II. Reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid sú pravdepodobnejšie u pacientov s alergiou a astmou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie spojené s valsartanom aj hydrochlorotiazidom

Súbežné použitie sa neodporúča

Lítium

Počas súbežného podávania s inhibítormi ACE a tiazidom, vrátane hydrochlorotiazidu, sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií a toxicity lítia. Pre nedostatok skúseností so súbežným použitím valsartanu a lítia sa táto kombinácia neodporúča. Ak sa preukáže, že táto kombinácia je potrebná, odporúča sa starostlivé sledovanie hladín lítia v sére.

Súbežné použitie vyžadujúce opatrnosť

Iné antihypertenzíva

Valtan HCT môže zvyšovať účinky iných látok s antihypertenznými vlastnosťami (napr. ACEI, betablokátorov, blokátorov kalciových kanálov).

Presorické amíny (napr. noradrenalín, adrenalín)

Znížená odpoveď na presorické amíny je možná, avšak nie natoľko, aby to vylúčilo ich použitie.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny

acetylsalicylovej >3 g/deň), a neselektívne NSAID

NSAID môžu oslabiť antihypertenzný účinok antagonistov angiotenzínu II aj hydrochlorotiazidu, ak sa podávajú súbežne. Okrem toho súbežné použitie Valtanu HCT a NSAID môže viesť k zhoršeniu funkcie obličiek a zvýšeniu draslíka v sére. Preto sa odporúča sledovanie funkcie obličiek na začiatku liečby, ako aj náležitá hydratácia pacienta.

Interakcie spojené s valsartanom

Súbežné použitie sa neodporúča

Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka, náhrady solí s obsahom draslíka a iné látky, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka

Ak sa užívanie lieku, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, považuje v kombinácii s valsartanom za potrebné, odporúča sa sledovanie hladín draslíka v plazme.

Žiadna interakcia

V štúdiách liekových interakcií s valsartanom sa nezistili žiadne klinicky významné

farmakokinetické interakcie s valsartanom alebo s niektorou z nasledujúcich látok: cimetidín,

warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid. Digoxín a indometacín sa môžu ovplyvňovať s hydrochlorotiazidovou zložkou Valtanu HCT (pozri interakcie spojené s hydrochlorotiazidom).

Interakcie spojené s hydrochlorotiazidom

Súbežné použitie vyžadujúce opatrnosť

Lieky spojené s úbytkom draslíka a hypokaliémiou (napr. kaliuretické diuretiká, kortikosteroidy, laxatíva, ACTH, amfotericín, karbenoxolón, penicilín G, kyselina salicylová a deriváty)

Ak sa tieto lieky majú predpísať s kombináciou hydrochlorotiazidu a valsartanu, odporúča sa sledovať hladinu draslíka v plazme. Tieto lieky môžu potenciovať účinok hydrochlorotiazidu na draslík v sére (pozri časť 4.4).

Lieky, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes

• Antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid)

• Antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)

• Niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín,cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

• Iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, ketanserín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, i.v. vinkamín)

Vzhľadom na riziko hypokaliémie sa má hydrochlorotiazid v spojení s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, podávať opatrne.

Digitalisové glykozidy

Hypokaliémia alebo hypomagneziémia vyvolaná tiazidmi sa môže vyskytnúť ako neželaný účinok napomáhajúci vzniku srdcových arytmií vyvolaných digitalisom.

Soli vápnika a vitamín D

Podávanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu s vitamínom D alebo soľami vápnika môže potenciovať zvýšenie vápnika v sére.

Antidiabetiká (perorálne lieky a inzulín)

Liečba tiazidom môže ovplyvniť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávky

antidiabetika.

Metformín sa má používať opatrne vzhľadom na riziko laktátovej acidózy vyvolanej možným

funkčným zlyhaním obličiek pripisovaným hydrochlorotiazidu.

Betablokátory a diazoxid

Súbežné užívanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, s betablokátormi môže zvýšiť riziko hyperglykémie. Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zosilniť hyperglykemický účinok diazoxidu.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfínpyrazón a alopurinol)

Môže byť potrebná úprava dávok liekov zvyšujúcich vylučovanie kyseliny močovej, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšiť dávkovanie probenecidu alebo sulfínpyrazónu. Súbežné podávanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, môže zvyšovať výskyt reakcií z precitlivenosti na alopurinol.

Anticholinergiká (napr. atropín, biperidén)

Biologická dostupnosť diuretík tiazidového typu sa môže zvýšiť anticholinergikami, zjavne pre zníženie gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Amantadín

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zvyšovať riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Cholestyramínové a kolestipolové živice

Absorpcia tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, je zhoršená v prítomnosti aniónových iónomeničových živíc.

Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu znižovať vylučovanie cytotoxických látok obličkami a potenciovať ich myelosupresívne účinky.

Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín)

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, potenciujú účinok derivátov kurare.

Cyklosporín

Súbežná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií typu dny.

Alkohol, anestetiká a sedatíva

Môže sa vyskytnúť potenciovanie ortostatickej hypotenzie.

Metyldopa

Vyskytli sa ojedinelé hlásenia hemolytickej anémie u pacientov, ktorí dostávali súbežnú liečbu metyldopou a hydrochlorotiazidom.

Karbamazepín

U pacientov, ktorí dostávajú hydrochlorotiazid súbežne s karbamazepínom, môže vzniknúť

hyponatriémia. Takých pacientov je preto potrebné informovať o možnosti hyponatriemických reakcií a je potrebné ich náležite sledovať.

Kontrastné látky obsahujúce jód

V prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami je zvýšené riziko akútneho zlyhania obličiek, najmä pri vysokých dávkach jódovanej látky. Pacienti sa majú pred jej podaním rehydratovať.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity neposkytli jednoznačné závery, hoci malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Zatiaľ čo nie sú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku inhibítorov receptorov angiotenzínu II (AIIRA), podobné riziká pre túto skupinu liekov môžu existovať. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že vystavenie liečbe AIIRA počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxické účinky (zníženie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a toxické účinky u novorodencov (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri tiež časť 5.3).

Ak dôjde k expozícii AIIRA od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, je potrebné dôsledne sledovať pre hypotenziu (pozri tiež časť 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

S užívaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú obmedzené

skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu účinku môže použitie hydrochlorotiazidu počas druhého a tretieho trimestra ohroziť fetoplacentárnu perfúziu a môže mať účinky na plod a novorodenca, ako sú žltačka, poruchy rovnováhy elektrolytov a tromblocytopénia.

Laktácia

Nie sú dostupné žiadne informácie o použití valsartanu počas dojčenia. Hydrochlorotiazid sa vylučuje do materského mlieka. Preto sa použitie valsartanu/hydrochlotiazidu počas dojčenia neodporúča. Vhodnejšie sú iné druhy liečby s lepšie stanovenými bezpečnostnými profilmi počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Valtanu HCT na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že sa občas môžu vyskytnúť závraty alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie hlásené z klinických štúdií a laboratórne nálezy vyskytujúce sa častejšie pri valsartane s hydrochlorotiazidom ako s placebom a individuálne hlásenia po uvedení na trh sú nižšie uvedené podľa tried orgánových systémov. Nežiaduce reakcie, o ktorých je známe, že sa vyskytujú samostatne pri každej zložke lieku, ale ktoré sa nepozorovali v klinických skúšaniach, sa môžu vyskytnúť počas liečby Valtanom HCT.

Nežiaduce reakcie lieku sú zoradené podľa frekvencie výskytu, najčastejšie sú uvedené ako prvé, použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ l/10); časté (≥ l/100 až < l/10); menej časté (≥ l/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Frekvencia nežiaducich reakcií Valtanu HCT

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté: Dehydratácia

Poruchy nervového systému

Veľmi zriedkavé: Závraty

Menej časté: Parestézia

Neznáme: Synkopa

Poruchy oka

Menej časté: Neostré videnie

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: Tinnitus

Poruchy ciev

Menej časté: Hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: Kašeľ

Neznáme: Pľúcny edém nekardiogénneho pôvodu

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi zriedkavé: Hnačka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: Myalgia

Veľmi zriedkavé: Artralgia

Poruchy obličiek a močových ciest

Neznáme: Zhoršená funkcia obličiek

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: Únava

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Neznáme: Zvýšená kyselina močová v sére, zvýšený bilirubín a kreatinín v sére, hypokaliémia, hyponatriémia, zvýšenie močovinového dusíka v krvi, neutropénia

Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách

Nežiaduce reakcie hlásené v minulosti pri jednej z jednotlivých zložiek môžu byť aj potenciálnymi nežiaducimi účinkami Valtanu HCT, aj keď sa nepozorovali v klinických skúšaniach alebo v období po uvedení lieku na trh.

Tabuľka 2. Frekvencia nežiaducich reakcií pri valsartane

Poruchy krvi a lymfatického systému

Neznáme: Pokles hemoglobínu, zníženie hematokritu, trombocytopénia

Poruchy imunitného systému

Neznáme: Iné reakcie z precitlivenosti/alergické reakcie, vrátane sérovej choroby

Poruchy metabolizmu a výživy

Neznáme: Zvýšenie draslíka v sére, hyponatriémia

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: Vertigo

Poruchy ciev

Neznáme: Vaskulitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Menej časté: Bolesť brucha

Poruchy pečene a žlčových ciest

Neznáme: Zvýšenie hodnôt funkcie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Neznáme: Angioedém, vyrážka, svrbenie

Poruchy obličiek a močových ciest

Neznáme: Zlyhanie obličiek

Tabuľka 3. Frekvencia nežiaducich reakcií pri hydrochlorotiazide

Hydrochlorotiazid sa vo veľkom rozsahu predpisoval dlhé roky, často vo vyšších dávkach, ako sú podávané vo Valtane HCT. U pacientov liečených monoterapiou tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie:

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: Trombocytopénia niekedy s purpurou

Veľmi zriedkavé: Agranulocytóza, leukopénia, hemolytická anémia, útlm kostnej drene

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé: Reakcie z precitlivenosti

Psychické poruchy

Zriedkavé: Depresia, poruchy spánku

Poruchy nervového systému

Zriedkavé: Bolesť hlavy

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavé: Srdcové arytmie

Poruchy ciev

Časté: Posturálna hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé: Ťažkosti s dýchaním vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: Strata chuti do jedenia, mierna nevoľnosť a vracanie

Zriedkavé: Zápcha, nepríjemné pocity v žalúdku a črevách

Veľmi zriedkavé: Pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé: Intrahepatálna cholestáza alebo žltačka

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: Žihľavka a iné formy exantému

Zriedkavé: Fotosenzibilizácia

Veľmi zriedkavé: Nekrotizujúca vaskulitída a toxická epidermálna nekrolýza, kožné reakcie podobné lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté: Impotencia

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Predávkovanie valsartanom môže spôsobiť výraznú hypotenziu, ktorá môže viesť k poruchám vedomia, obehovému kolapsu a/alebo šoku. Okrem toho sa následkom predávkovania hydrochlorotiazidovou zložkou môžu objaviť aj nasledujúce príznaky a prejavy: nauzea, somnolencia, hypovolémia a porucha elektrolytov spojená so srdcovými arytmiami a svalovými kŕčmi.

Liečba

Terapeutické opatrenia závisia od času požitia a typu a závažnosti symptómov, pričom prvoradý význam má stabilizovanie stavu cirkulácie.

Ak vznikne hypotenzia, pacienta je potrebné uložiť do polohy ležmo a urýchlene sa mu majú doplniť tekutiny a soli.

Valsartan sa nedá odstrániť hemodialýzou pre silnú väzbu na plazmu, zatiaľ čo hydrochlorotiazid sa hydrolýzou odstrániť dá.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, valsartan a diuretiká;

ATC kód: C09DA03

Valsartan/hydrochlorotiazid

V dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii kontrolovanej liečivom u pacientov s nedostatočne kontrolovaným krvným tlakom 320 mg valsartanu sa pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartanu/hydrochlorotiazidu 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) ako aj pri kombinácii valsartanu/hydrochlorotiazidu 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) v porovnaní s 320 mg valsartanu (6,1/5,8 mmHg).

Rozdiel v poklese systolického tlaku krvi medzi dávkami 320/25 mg a 320/12,5 mg tiež dosiahol štatistickú významnosť. Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval (diastolický TK <90 mmHg alebo zníženie ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 320/25 mg (75%) a valsartan/hydrochlorotiazid 320/12,5 mg (69%) v porovnaní s 320 mg valsartanu (53%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s faktoriálovým usporiadaním porovnávajúcom rôzne kombinácie dávok valsartanu/hydrochlorotiazidu s ich príslušnými zložkami sa pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartanu/hydrochlorotiazidu 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) v porovnaní s placebom (7,0/5,9 mmHg) a odpovedajúcimi monoterapiami, t.j. hydrochlorotiazidom 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorotiazidom 25 mg (14,5/10,8 mmHg) a valsartanom 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval (diastolický TK <90 mmHg alebo zníženie ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 320/25 mg (85%) a valsartan/hydrochlorotiazid 320/12,5 mg (83%) v porovnaní s placebom (45%) a odpovedajúcimi monoterapiami, t.j. hydrochlorotiazidom 12,5 mg (60%), hydrochlorotiazidom 25 mg (66%) a valsartanom 320 mg (69%).

V kontrolovaných klinických štúdiách s valsartanom + hydrochlorotiazidom sa vyskytol od dávky závislý pokles draslíka v sére. Zníženie draslíka v sére sa vyskytovalo častejšie u pacientov, ktorí dostávali 25 mg hydrochlorotiazidu, než u tých, ktorí dostávali 12,5 mg hydrochlorotiazidu. V kontrolovaných klinických skúšaniach s valsartanom/hydrochlorotiazidom bolo hydrochlorotiazidom vyvolané zníženie hladiny draslíka zmiernené účinkom valsartanu na šetrenie draslíka.

V súčasnosti nie sú známe priaznivé účinky valsartanu v kombinácii s hydrochlorotiazidom na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu.

Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko

kardiovaskulárnej mortality a morbidity.

Valsartan

Valsartan je perorálne účinný a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II (Ang II). Pôsobí selektívne na podtyp receptora AT1, ktorý zodpovedá za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny Ang II po blokáde receptora AT1 valsartanom môžu stimulovať neblokovaný receptor AT2, čo zjavne vyvažuje účinok receptora AT1. Valsartan nemá žiadnu čiastočne agonistickú aktivitu na receptore AT1 a má mnohonásobne (asi 20 000-krát) väčšiu afinitu k receptoru AT1 ako k receptoru AT2. O valsartane nie je známe, že by sa viazal alebo blokoval iné receptory hormónov alebo iónové kanály, o ktorých sa vie, že sú významné v kardiovaskulárnej regulácii.

Valsartan neinhibuje ACE, známy tiež ako kinináza II, ktorý premieňa Ang I na Ang II a rozkladá bradykinín. Keďže neexistuje žiadny účinok na ACE a žiadne potenciovanie bradykinínu ani substancie P, je nepravdepodobné, že by antagonisty angiotenzínu II boli spojené s kašľom.

V klinických skúšaniach porovnávajúcich valsartan s inhibítorom ACE bol výskyt suchého kašľa významne (P 0,05) nižší u pacientov liečených valsartanom ako u tých, ktorí sa liečili inhibítorom ACE (2,6% oproti 7,9%). V klinickom skúšaní s pacientmi s anamnézou suchého kašľa počas liečby inhibítorom ACE malo kašeľ 19,5% zúčastnených pacientov liečených valsartanom a 19,0% pacientov liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní so 68,5% pacientov liečených inhibítorom ACE (P  0,05).

Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou spôsobí zníženie krvného tlaku bez ovplyvnenia srdcovej frekvencie. U väčšiny pacientov po jednorazovom podaní perorálnej dávky nastupuje antihypertenzný účinok v priebehu 2 hodín a maximálne zníženie krvného tlaku sa dosiahne počas 4-6 hodín. Antihypertenzný účinok pretrváva dlhšie ako 24 hodín po podaní dávky. Počas opakovaného podávania sa maximálne zníženie krvného tlaku akoukoľvek dávkou všeobecne dosahuje do 2-4 týždňov a udržiava sa počas dlhodobej liečby. V kombinácii s hydrochlorotiazidom sa dosahuje ďalšie významné zníženie krvného tlaku.

Náhle vysadenie valsartanu sa nespája s rebound hypertenziou, ani ďalšími nežiaducimi klinickými udalosťami.

U pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 a mikroalbuminúriou sa preukázalo, že valsartan znižoval vylučovanie albumínu močom. Štúdia MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila znižovanie vylučovania albumínu močom (urinary albumin excretion, UAE) valsartanom (80-160 mg/raz denne) oproti amlodipínu (5-10 mg/raz denne) u 332 pacientov s diabetom typu 2 (priemerný vek: 58 rokov; 265 mužov) s mikroalbuminúriou (valsartan: 58 μg/min; amlodipín: 55,4 μg/min), normálnym alebo vysokým krvným tlakom a zachovanou funkciou obličiek (kreatinín v krvi <120 μmol/l). Po 24 týždňoch sa UAE znížilo (p <0,001) o 42% (–24,2 μg/min; 95% CI: –40,4 až – 19,1) pri valsartane a asi o 3% (–1,7 μg/min; 95% CI: –5,6 až 14,9) pri amlodipíne, napriek podobnej miere zníženia krvného tlaku v oboch skupinách.

Štúdia zníženia proteinúrie Diovanom (Diovan Reduction of Proteinuria (DROP)) ďalej skúmala účinnosť valsartanu pri znížení UAE u 391 pacientov s hypertenziou (TK = 150/88 mmHg), s diabetom typu 2, albuminúriou (priemer = 102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkciou obličiek (priemerný kreatinín v sére = 80 μmol/l). Pacienti boli randomizovaní na jednu z 3 dávok valsartanu (160, 320 a 640 mg/raz denne) a liečení 30 týždňov. Cieľom štúdie bolo stanovenie optimálnej dávky valsartanu na zníženie UAE u pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2. Po 30 týždňoch bola percentuálna zmena UAE oproti východiskovej hodnote významne znížená o 36% pri 160 mg valsartanu (95% CI: 22 až 47%), a o 44% pri 320 mg valsartanu (95% CI: 31 až 54%). Záverom štúdie bolo, že 160-320 mg valsartanu u pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 vyvolalo klinicky významné zníženie UAE.

Hydrochlorotiazid

Miesto účinku tiazidových diuretík je primárne v distálnom stočenom tubule obličiek. Ukázalo sa, že v kôre obličiek sa vyskytuje vysoko afinitný receptor ako primárne väzbové miesto pre pôsobenie tiazidových diuretík a inhibíciu transportu NaCl v distálnom stočenom tubule. Tiazidy účinkujú prostredníctvom inhibície symportéra Na + Cl-, možno kompetíciou o miesto Cl-, čím ovplyvňujú mechanizmy reabsorpcie elektrolytov: priamo zvyšujú vylučovanie sodíka a chloridu v približne rovnakom rozsahu, a týmto diuretickým účinkom nepriamo znižujú objem plazmy s následným zvýšením plazmatickej aktivity renínu, sekrécie aldosterónu a strát draslíka močom, aj znížením draslíka v sére. Spojenie renínu a aldosterónu je sprostredkované angiotenzínom II, takže pri súbežnom podávaní valsartanu je pokles draslíka v sére menej výrazný, než je pokles pozorovaný pri monoterapii hydrochlorotiazidom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan/hydrochlorotiazid

Systémová dostupnosť hydrochlorotiazidu je pri súbežnom podaní s valsartanom znížená asi o 30%. Kinetika valsartanu nie je výrazne ovplyvnená súbežným podávaním hydrochlorotiazidu. Táto pozorovaná interakcia nemá žiadny dopad na kombinované použitie valsartanu a hydrochlorotiazidu, pretože kontrolované klinické skúšania ukázali jasný antihypertenzný účinok, a to väčší, ako účinok dosiahnutý pri podávaní každého liečiva samotného alebo pri podávaní placeba.

Valsartan

Absorpcia

Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa maximálne koncentrácie valsartanu v plazme dosahujú za 2-4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23%. Jedlo znižuje expozíciu (meranú ako AUC) valsartanu asi o 40% a maximálnu koncentráciu v plazme (Cmax) asi o 50%, hoci asi 8 hodín po podaní sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili s jedlom a nalačno. Toto zníženie AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a valsartan sa preto môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa do tkanív významne nedistribuuje. Vysoký podiel valsartanu sa viaže na bielkoviny séra (94-97%), predovšetkým na sérový albumín.

Biotransformácia

Valsartan vo veľkej miere nepodlieha biotransformácii, keďže asi len 20% dávky sa nájde vo forme metabolitov. V plazme sa v nízkych koncentráciách identifikoval hydroxymetabolit (menej ako 10% AUC valsartanu). Tento metabolit nie je farmakologicky aktívny.

Eliminácia

Valsartan preukazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t½α <1 h a t½ß okolo 9 h). Valsartan sa primárne eliminuje predovšetkým stolicou (asi 83% dávky) a močom (asi 13% dávky), prevažne ako nezmenený liek.

Po intravenóznom podaní je plazmatický klírens valsartanu asi 2 l/h a renálny klírens je 0,62 l/h (asi 30% celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Hydrochlorotiazid

Absorpcia

Absorpcia hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je rýchla (t_max približne 2 h) a absorpčné vlastnosti sú podobné pri liekových formách suspenzie aj tabliet. Absolútna biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je 60-80%. Súbežné podávanie s jedlom podľa hlásení zvyšuje aj znižuje systémovú dostupnosť hydrochlorotiazidu v porovnaní s podávaním nalačno. Tieto účinky sú malé a majú minimálny klinický význam. V terapeutickom rozmedzí je vzostup priemernej AUC lineárny a úmerný dávke. Po opakovanom podávaní hydrochlorotiazidu sa kinetika nemení a akumulácia je minimálna, keď sa podáva raz denne.

Distribúcia

Kinetika distribúcie a eliminácie bola všeobecne popísaná biexponenciálnou funkciou rozkladu. Zdanlivý distribučný objem je 4-8 l/kg. Cirkulujúci hydrochlorotiazid sa viaže na sérové bielkoviny (40-70%), hlavne na sérový albumín. Hydrochlorotiazid sa tiež akumuluje v erytrocytoch v hladine približne 1,8-krát vyššej ako v plazme.

Eliminácia

Pri hydrochlorotiazide sa > 95% absorbovanej dávky vylúči ako nezmenená látka močom. Renálny klírens sa skladá z pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho tubulu. Terminálny polčas je 6-15 hodín.

Osobitné populácie pacientov

Starší pacienti

U niektorých starších osôb sa pozorovala o niečo vyššia systémová expozícia valsartanu v porovnaní s mladšími osobami, hoci sa nepreukázal žiadny klinický význam tohto zistenia.

Obmedzené údaje naznačujú, že systémový klírens hydrochlorotiazidu je znížený u zdravých aj hypertenzných starších pacientov v porovnaní s mladými zdravými dobrovoľníkmi.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s klírensom kreatinínu 30 − 70 ml/min sa nevyžaduje žiadna úprava odporúčaných dávok valsartanu a hydrochlorotiazidu.

O používaní valsartanu a hydrochlorotiazidu u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a u dialyzovaných pacientov nie sú k dispozícii žiadne informácie. Valsartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatickú bielkovinu, a preto sa nedá odstrániť dialýzou, hydrochlorotiazid sa však odstrániť dialýzou dá.

Renálny klírens hydrochlorotiazidu pozostáva z pasívnej filtrácie a z aktívnej renálnej tubulárnej sekrécie. Farmakokinetika hydrochlorotiazidu je významne ovplyvnená funkciou obličiek, ako sa dá predpokladať o látke, ktorá sa vylučuje takmer výhradne obličkami (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov s ľahkou (n=6) až stredne ťažkou (n=5) poruchou funkcie pečene bola expozícia valsartanu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi zvýšená približne 2-násobne. Nie sú dostupné žiadne údaje o použití valsartanu u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3). Ochorenie pečene významne neovplyvňuje farmakokinetiku hydrochlorotiazidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Potenciálna toxicita kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu po perorálnom podávaní sa skúmala u potkanov a opíc druhu kozmáčov v štúdiách trvajúcich až šesť mesiacov. Nevyskytli sa žiadne nálezy, ktoré by vylučovali použitie terapeutických dávok u človeka.

Zmeny vyvolané kombináciou v štúdiách chronickej toxicity boli najpravdepodobnejšie spôsobené zložkou valsartanu. Toxikologicky boli cieľovým orgánom obličky, pričom reakcia bola výraznejšia u kozmáčov než u potkanov. Kombinácia viedla k poškodeniu obličiek (nefropatia s tubulárnou bazofíliou, vzostup močoviny v plazme, plazmatického kreatinínu a draslíka v sére, zvýšenie objemu moču a elektrolytov v moči od 30 mg/kg/deň valsartanu + 9 mg/kg/deň hydrochlorotiazidu u potkanov a 10 + 3 mg/kg/deň u kozmáčov), pravdepodobne prostredníctvom zmeny renálnej hemodynamiky. Tieto dávky u potkanov predstavujú 0,9- a 3,5-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (maximum recommended human dose, MRHD) prerátané na mg/m². Tieto dávky u kozmáčov predstavujú 0,3- a 1,2-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m². (Výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň valsartanu v kombinácii s 25 mg/deň hydrochlorotiazidu a pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg.)

Vysoké dávky kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu spôsobili zníženie ukazovateľov červených krviniek (počet červených krviniek, hemoglobín, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/deň u potkanov a 30 + 9 mg/kg/deň u kozmáčov). Tieto dávky u potkanov predstavujú 3,0- a 12-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m². Tieto dávky u kozmáčov predstavujú 0,9- a 3,5-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m². (Výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň valsartanu v kombinácii s 25 mg/deň hydrochlorotiazidu a pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg.).

U kozmáčov sa pozorovalo poškodenie sliznice žalúdka (od 30 + 9 mg/kg/deň). Kombinácia spôsobila tiež hyperpláziu aferentných arteriol obličiek (pri 600 + 188 mg/kg/deň u potkanov a od 30 + 9 mg/kg/deň u kozmáčov). Tieto dávky u kozmáčov predstavujú 0,9- a 3,5-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) na mg/m². Tieto dávky u potkanov predstavujú 18- a 73-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) na mg/m². (Výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň valsartanu v kombinácii s 25 mg/deň hydrochlorotiazidu a pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg.)

Zdá sa, že vyššie uvedené účinky sú spôsobené farmakologickými účinkami vysokých dávok

valsartanu (blokáda inhibície uvoľňovania renínu vyvolanej angiotenzínom II, so stimuláciou buniek produkujúcich renín) a vyskytujú sa tiež pri inhibítoroch ACE. Zdá sa, že tieto nálezy nie sú významné pre použitie terapeutických dávok valsartanu u ľudí.

Kombinácia valsartanu a hydrochlorotiazidu nebola testovaná na mutagenitu, poškodenie

chromozómov alebo karcinogenitu, pretože nie sú dôkazy o interakcii medzi týmito dvoma látkami. Tieto testy sa však vykonali osobitne s valsartanom a hydrochlorotiazidom a neposkytli žiadny dôkaz mutagenity, poškodenia chromozómov alebo karcinogenity.

Maternálne toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gestácie a laktácie viedli u potomkov k nižšiemu prežívaniu, nižšiemu prírastku hmotnosti a oneskorenému vývoju (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) (pozri časť 4.6). Tieto dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) sú približne 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na mg/m² (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg). Podobné nálezy sa pozorovali pri valsartane/hydrochlorotiazide u potkanov a králikov. V štúdiách embryofetálneho vývoja (Segment II) s valsartanom/hydrochlorotiazidom u potkanov a králikov sa nenašli dôkazy o teratogenite; pozorovala sa však fetotoxicita spojená s toxicitou pre matky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Povidón

Magnéziumstearát

Valtan HCT 320 mg/12,5 mg:

Filmový obal tablety:

Opandry II ružová obsahujúca

polyvinyl alkohol (parciálne hydrolyzovaný)

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3350

mastenec

žltý oxid železitý (E172)

červený oxid železitý (E172)

Valtan HCT 320 mg/25 mg:

Filmový obal tablety:

Opandry II žltá obsahujúca

polyvinyl alkohol (parciálne hydrolyzovaný)

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3350

mastenec

žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Blister

27 mesiacov

Fľaša

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blister

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Fľaša

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/hliníkový blister

14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet.

Fľaša (HDPE) s bielym uzáverom (LDPP)

100, 500 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, D-89079 Ulm, Nemecká spolková republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0176/11-S

58/0177/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

09.03.2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

09/2012