Písomná informácia pre používateľa

Vancomycin PharmaSwiss 500 mg

Vancomycin PharmaSwiss 1000 mg

prášok na infúzny roztok

vankomycín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Vancomycin PharmaSwiss a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Vancomycin PharmaSwiss

3. Ako používať Vancomycin PharmaSwiss

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Vancomycin PharmaSwiss

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Vancomycin PharmaSwiss a na čo sa používa

Vankomycín patrí do skupiny glykopeptidových antibiotík, ktoré odstraňujú baktérie spôsobujúce veľa druhov infekcií, vrátane pneumónie (zápal pľúc), infekcie kože, kostí a srdcových chlopní.

Používa sa na liečbu:

- závažných infekcií spôsobených baktériami citlivými na vancomycín , ktoré sú odolné voči mnohým iným antibiotikám;

- pacientov alergických na penicilíny a cefalosporíny.

Môže vám byť podaný aj pred niektorými chirurgickými zákrokmi na zabránenie infekcie.

Váš liek je vo forme prášku na infúzny roztok. Pred použitím bude rozpustený v sterilnej vode na injekciu a zriedený s vhodným rozpúšťadlom a bude vám pomaly podaný do žily lekárom alebo zdravotnou sestrou.

Vancomycin PharmaSwiss môže byť tiež podávaný perorálne (ústami) pri liečbe závažných prípadov zápalu hrubého čreva (pseudomembranózna kolitída).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Vancomycin PharmaSwiss

Nepoužívajte Vancomycin PharmaSwiss

- keď ste alergický (precitlivený) na vankomycín.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru predtým, ako začnete používať Vancomycin PharmaSwiss.

Predtým, ako začnete liečbu s vankomycínom, uistite sa, že váš lekár pozná váš predchádzajúci zdravotný stav, najmä ak:

- máte nízky počet krviniek

- máte problémy s obličkami

- máte problémy so sluchom, ako napríklad hluchota

- ste tehotná alebo plánujete otehotnieť

- dojčíte

- ste starší pacient a vo veku nad 60 rokov

- ide o predčasne narodené dieťa alebo dojča

- plánujete podstúpiť operáciu

V prípade, že sa u vás objaví závažná alergická reakcia, lekár zastaví podávanie vankomycínu a zvolí inú vhodnú liečbu. Ak sa vám podá infúzia príliš rýchlo, môžete mať niektoré vedľajšie účinky ako nízky krvný tlak alebo vyrážku. Zastavenie infúzie zvyčajne vedie k rýchlemu ukončeniu reakcií.

Vankomycín je nutné používať s opatrnosťou u pacientov so zlyhaním obličiek alebo u pacientov liečených súbežne s látkami toxickými pre obličky, a to pre oveľa vyššiu možnosť rozvoja toxického účinku. Aby sa toto riziko znížilo, majú sa prevádzať testy na funkciu obličiek a zvoliť vhodný dávkovací režim.

Prechodná alebo trvalá strata sluchu, ktorej predchádza hučanie v ušiach, sa môže objaviť u pacientov so stratou sluchu v minulosti, ktorým sa podali vysoké dávky alebo ktorí sa súbežne liečia s inými liečivami, ktoré poškodzujú sluch. Pre zníženie tohto rizika sa majú pravidelne stanovovať hladiny liečiva v krvi a odporúča sa pravidelné vyšetrenie sluchu.

Ak budete dostávať vankomycín počas dlhšieho obdobia, vaša krv bude testovaná v pravidelných intervaloch. Môžete byť tiež sledovaný z dôvodu možnej superinfekcie (nová infekcia vyskytujúca sa popri už existujúcej infekcii) alebo z dôvodu závažnej hnačky, niekedy obsahujúcej krv (stav sa nazýva pseudomembranous colitis).

Iné lieky a Vancomycin PharmaSwiss

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, rastlinných liekov alebo vitamínov a minerálov, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi, pretože niektoré môžu reagovať s vankomycínom. Okrem toho, neužívajte nové lieky bez konzultácie so svojim lekárom.

Nasledujúce lieky môžu reagovať s vankomycínom, ak sa podávajú súčasne, ako lieky na liečbu:

• Infekcií spôsobených baktériami

(streptomycín, neomycín, gentamicín, kanamycín, amikacín, bacitracín, tobramycín, polymixín B, kolistín),

• tuberkulózy (viomycín),

• plesňových infekcií (amfotericín B),

• rakoviny (cisplatina)

a

• lieky na uvoľnenie svalov počas anestézie,

• anestetiká (pri celkovej anestézii).

Ak sa vankomycín podáva v rovnakom čase s inými liekmi, možno bude pre vášho lekára potrebné sledovať vašu krv a upraviť dávkovanie.

Tehotenstvo a dojčenie

Tehotenstvo

Ak ste tehotná, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek. Vankomycín sa má podávať počas tehotenstva, len ak je to nevyhnutné.

Dojčenie

Ak dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi pretože Vancomycin PharmaSwiss prestupuje do materského mlieka. Váš lekár sa rozhodne, či je používanie vankomycínu nevyhnutné alebo či musíte prestať dojčiť.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Vancomycin PharmaSwiss nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

3. Ako používať Vancomycin PharmaSwiss

Vancomycin PharmaSwiss vám bude podávať zdravotnícky personál pokiaľ budete v nemocnici.

Váš lekár rozhodne, koľko lieku budete dostávať každý deň a ako dlho bude liečba trvať.

Dávkovanie

Dávkovanie lieku závisí od:

• vášho veku,

• infekcie, ktorú máte,

• funkčnosti obličiek,

• stavu, v akom je váš sluch,

• iných súbežne podávaných liekov.

Dospelí a deti staršie ako 12 rokov:zvyčajná dávka je 2000 mg denne v dvoch alebo štyroch dávkach.

Deti mladšie ako 12 rokov:podávajú sa im menšie dávky v závislosti od ich telesnej hmotnosti.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek, starší pacienti a predčasne narodení novorodenci: lekár zníži dávku alebo predĺži časový odstup medzi dvoma dávkami.

Perorálne podávanie (ústami):jediná indikácia na perorálne podávanie je liečba určitých infekcií čriev (pseudomembranózna kolitída). Zvyčajná dávka je 125 mg (2,5 ml) denne v štyroch dávkach počas 7 až 10 dní.

Deťom sa podávajú nižšie dávky v závislosti od ich telesnej hmotnosti. Celková denná dávka nesmie presiahnuť 2000 mg.

Kvôli zisteniu možných vedľajších účinkov sa u vás môžu počas liečby vykonať krvné vyšetrenia, odobratie vzoriek moču a prípadne vyšetrenia sluchu.

Ako bude liečba podaná

Intravenózna infúzia znamená, že liek tečie z infúznej fľaše alebo vaku infúznou hadičkou do jednej z vašich žíl a do vášho tela. Váš lekár alebo zdravotná sestra vám vždy podá vankomycín do žily, nikdy nie do svalu. Pred podaním sa Vancomycin PharmaSwissnariedi a bude vám pomaly podávaný do žily po dobu najmenej 60 minút.

Dĺžka liečby

Dĺžka liečby závisí od infekcie, ktorú máte a môže trvať niekoľko týždňov.

Ak použijete viac Vankomycinu PharmaSwiss, ako máte

Pretože tento liek vám bude podávaný počas vášho pobytu v nemocnici, je nepravdepodobné, že sa vám podá príliš veľa vankomycínu. Avšak, ak máte akékoľvek obavy, povedzte to ihneď svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite prestaňte používať liek a vyhľadajte lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky alergickej reakcie:

• žihľavka; opuch vašej tváre, pier, jazyka alebo hrdla; ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním alebo závraty.

Ak si myslíte, že máte niektorý z nasledujúcich vedľajších účinkov alebo príznakov, hneď ako to bude možné, povedzte to svojmu lekárovi:

Časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov zo 100):

• zníženie krvného tlaku,

• opuch, sčervenanie a bolesť pozdĺž žily,

• dýchavičnosť, vysoký piskľavý zvuk v dôsledku vírivého prúdenia vzduchu v horných dýchacích cestách,

• rozsiahla vyrážka a zápal sliznice, svrbenie, svrbiaca vyrážka,

• sčervenanie hornej časti tela a tváre, bolesť a kŕče hrudníka a svalov chrbta,

• problémy s obličkami, ktoré môžu byť zistené hlavne podľa zvýšenej hladiny kreatinínu alebo močoviny vo vašej krvi.

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov z 1000):

• dočasná alebo trvalá strata sluchu.

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientovz 10 000):

• anafylaktické (prudké celkové alergické) reakcie, alergické reakcie

• horúčka z lieku, zimnica,

• zvýšené alebo znížené (niekedy závažne znížené) vylučovanie moču, alebo stopy krvi v moči,

• zvýšené alebo znížené množstvo niektorých buniek v krvi,

• zvuky (napr. zvonenie) v ušiach,

• pocit na omdletie,

• červené alebo purpurové zafarbenie kože (možný príznak zápalu krvných ciev),

• nevoľnosť.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000):

• Poruchy kože zapríčinené alergickou reakciou (mnohopočetné kožné poranenia, bolesť kĺbov), zástava srdcovej činnosti alebo zápalové ochorenie čriev, ktoré spôsobuje bolesť brucha alebo krvavú hnačku.

Neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných zdrojov): výsledky testov na funkciu pečene môžu byť zdvojnásobené u pacientov vystavených vankomycínom.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Vancomycin PharmaSwiss

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte pri teplote do 25ºC. Uchovávajte injekčnú liekovku v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Nepoužívajte Vankomycin PharmaSwiss po dátume exspirácie „EXP“, ktorý je uvedený na štítku a škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Vancomycin PharmaSwiss obsahuje

Každá injekčná liekovka obsahuje 500 mg vankomycínu (vo forme hydrochloridu).

Každá injekčná liekovka obsahuje 1000 mg vankomycínu (vo forme hydrochloridu).

- Liečivo je vankomycíniumchlorid.

• Tento liek neobsahuje ďalšie zložky.

Ako vyzerá Vancomycin PharmaSwiss a obsah balenia

Váš liek je vo forme prášku na prípravu roztoku. Pred použitím sa rozpustí a zriedi s vhodnou tekutinou a pomaly vám ju podá do žily lekár alebo zdravotná sestra.

Homogénny, biely až svetlohnedý prášok, v priehľadnej sklenenej liekovke s gumovou zátkou a hliníkovým viečkom, v obaloch s 1 alebo 10 injekčnými liekovkami.

Vancomycin PharmaSwiss 500 mg:

Každá 10 ml injekčná liekovka obsahuje 512,57 mg vankomycínu (vo forme hydrochloridu), čo zodpovedá 500 mg vankomycínu. Po zriedení s 10 ml vody na injekciu sa pripraví roztok s koncentráciou 50 mg/ml.

Vancomycin PharmaSwiss 1 g:

Každá 20 ml injekčná liekovka obsahuje 1025,14 mg vankomycínu (vo forme hydrochloridu), čo zodpovedá 1000 mg vankomycínu.

Po zriedení s 20 ml vody na injekciu sa pripraví roztok s koncentráciou 50 mg/ml.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Hikma Farmacêutica(Portugal) S.A.

Estrada do Rio da Mó, 8, 8A e 8B, Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugalsko

Výrobca

Hikma Italia S.pA.

Viale Certosa, 10

27100 Pavia

Italy

Tel.: +39 0382 527949

Fax: +39 0382 422745

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika: Vancomycin PharmaSwiss, 500mg a 1000mg, prášek pro přípravu infuzního roztoku

Estónsko: Vancomycin PharmaSwiss, 500mg a 1000mg, infusioonilahuse pulber

Maďarsko. Vancomycin PharmaSwiss, 500mg a 1000mg, Por oldatos infúzióhoz

Litva: Vancomycin PharmaSwiss 500mgmilteliai infuziniam tirpalui

Vancomycin PharmaSwiss 1000mg milteliai infuziniam tirpalui

Lotyšsko: Vancomycin PharmaSwiss 500mg a 1000mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

Poľsko: Vancomycin PharmaSwissproszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg a 1000 mg

Portugalsko: Vancomicina Hikma, 500 mg a 1000 mg, Pó para solução para perfusão

Rumunsko: Vancomicină PharmaSwiss, 500mg a 1000mg, Pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Slovenská republika: Vancomycin PharmaSwiss, 500mg a 1000mg

Slovinsko: Vankomicin PharmaSwiss, 500mg a 1000mg, prašek za raztopino za infundiranje

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 06/2015.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Toto je výňatok zo súhrnu charakteristických vlastností lieku, ktorý má byť pomôckou pri podávaní Vancomycinu PharmaSwiss. Keď sa určí vhodnosť použitia u individuálneho pacienta má byť predpisujúci lekár oboznámený so súhrnom charakteristických vlastností lieku.

Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Intravenózne podanie

Dávka sa má individuálne nastaviť podľa telesnej hmotnosti, veku a funkcie obličiek.

Dospelí a dosievajúci starší ako 12 rokov:

Odporúčaná denná intravenózna dávka je 2000 mg, rozdelená na 500 mg dávky každých 6 hodín alebo 1000 mg každých 12 hodín.

Bakteriálna endokarditída:všeobecne akceptovateľný je dávkovací režim 1000 mg vankomycínu intravenózne každých 12 hodín počas 4 týždňov samostatne alebo v kombinácii s inými antibiotikami (gentamycín s rifampicínom, gentamicín, streptomycín). Endokarditída spôsobená enterokokmi sa lieči počas 6 týždňov pomocou vankomycínu v kombinácii s aminoglykozidovým antibiotikom – v súlade s národnými odporúčaniami.

Perioperatívna profylaxia proti bakteriálnej endokarditíde: podáva sa 1000 mg vankomycínu intravenózne pred chirurgickým zákrokom (pred začiatkom anestézie) a v závislosti od trvania a typu chirurgického zákroku sa 12 hodín po chirurgickom zákroku môže podať i.v. dávka 1000 mg vankomycínu.

Pediatrická populácia

Deti vo veku od 1 mesiaca do 12 rokov:

Odporúčaná intravenózna dávka je 10 mg/kg každých 6 hodín alebo 20 mg/kg každých 12 hodín.

Dojčatá a novorodenci:

Odporúčaná úvodná dávka je 15 mg/kg, následne 10 mg/kg každých 12 hodín počas prvého týždňa života a potom každých 8 hodín do konca prvého mesiaca života. Odporúča sa pozorné sledovanie koncentrácií vankomycínu v sére (pozri nižšie).

Osobitná populácia

Starší pacienti:

V dôsledku zníženej funkcie obličiek zapríčinenej vekom sa môžu vyžadovať nižšie udržiavacie dávky.

Obézni pacienti:

Môže sa vyžadovať úprava zvyčajných denných dávok.

Pacienti s insuficienciou pečene:

Neexistuje dôkaz o tom, že u pacientov s insuficienciou pečene sa musí dávka znížiť.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek:

U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa musí dávka upraviť – ako návod môže poslúžiť nasledujúci nomogram. Odporúča sa pozorné sledovanie koncentrácie vankomycínu v sére (pozri nižšie).

Klírens kreatinínu (ml/s)

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" name="Obrázek1" align="left" hspace="12" width="432" height="370" border="0">

Denná dávka vankomycínu (mg)

Klírens kreatinínu (ml/min)

Dávkovací nomogram pre dospelých s poškodenou funkciou obličiek

Úvodná dávka u pacientov s miernym až stredne závažným zlyhávaním obličiek nesmie byť menšia ako 15 mg/kg. U pacientov so závažným zlyhávaním obličiek sa uprednostňuje podávať udržiavaciu dávku v rozmedzí 250 mg až 1000 mg počas niekoľkých dní pred podaním nízkych denných dávok.

Pacientom s anúriou(s takmer žiadnou funkciou obličiek) sa má podávať dávka 15 mg/kg telesnej hmotnosti do dosiahnutia terapeutickej koncentrácie v sére. Udržiavacie dávky sú 1,9 mg/kg telesnej hmotnosti počas 24 hodín. Pre zjednodušenie režimu môžu dospelí pacienti s vážnou poruchou funkcie obličiek dostávať udržiavaciu dávku 250 – 1000 mg v intervale niekoľkých dní, namiesto denných dávok.

Dávkovanie v prípade hemodialýzy

U pacientov bez akejkoľvek funkcie obličiek, dokonca u tých, ktorí pravidelne podstupujú hemodialýzu, je tiež možné nasledovné dávkovanie:

Saturačná dávka 1000 mg, udržiavacia dávka 1000 mg každých 7 – 10 dní.

Ak sa pri hemodialýze používajú polysulfónové membrány (vysokoprietoková dialýza), polčas vankomycínu je znížený. U pacientov s pravidelnou hemodialýzou môže byť potrebná ďalšia udržiavacia dávka.

Monitorovanie koncentrácií vankomycínu v sére:

Koncentrácia vankomycínu v sére sa má monitorovať počas druhého dňa liečby ihneď pred podaním nasledujúcej dávky a jednu hodinu po infúzii. Terapeutické hladiny vankomycínu v krvi majú byť v rozmedzí 30 až 40 mg/l (maximálne 50 mg/l) jednu hodinu po ukončení infúzie, minimálna hladina (krátko pred podaním nasledujúcej dávky) v rozmedzí 5 až 10 mg/l alebo podľa miestnych odporúčaní.

Koncentrácie sa majú zvyčajne monitorovať 2 až 3-krát týždenne.

Perorálne použitie

Jedinou indikáciou na perorálnu liečbu vankomycínom je pseudomembranózna kolitída vo zvyčajnej dávke 125 mg (2,5 ml) každých 6 hodín počas 7 až 10 dní. Celková denná dávka nemá prekročiť 2000 mg.

Na liečbu pseudomembranóznej kolitídy u detí zvyčajná denná dávka je 40 mg/kg rozdelená do troch až štyroch podaní počas 7 až 10 dní. Celková denná dávka nemá prekročiť 2g.

Spôsob podávania

Vankomycín sa má parenterálne podávať len vo forme pomalej intravenóznej infúzie. Každá dávka sa má podávať rýchlosťou nie viac ako 10 mg/min alebo počas minimálne 60 minút (podľa toho, čo je dlhšie), ktorá je dostatočne zriedená (500 mg minimálne v 100 ml a 1000 mg minimálne v 200 ml.)

Pacientom, u ktorých sa vyžaduje obmedzenie príjmu tekutín, sa môže podávať roztok 500 mg/50 ml alebo 1000 mg/100 ml. Pri týchto zvýšených koncentráciách môže byť zvýšené riziko nežiaducich účinkov spojených s podaním infúzie.

Dávka na perorálne podanie vankomycínu sa má rozpustiť v 30 ml vody a môže sa dať pacientovi buď vypiť alebo podať nazogastrickou sondou.

Dĺžka liečby

Dĺžka liečby závisí od závažnosti infekcie ako aj klinického a bakteriologického vývoja.

 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek sa musí pripraviť a výsledná koncentrácia sa pred použitím musí zriediť.

Príprava roztoku

Rozpustite Vancomycin PhamaSwiss 500 mg prášok na infúzny roztok v 10 ml sterilnej vody na injekciu.

Rozpustite Vancomycin PhamaSwiss 1000 mg prášok na infúzny roztok v 20 ml sterilnej vody na injekciu.

1 ml pripraveného roztoku obsahuje 50 mg vankomycínu.

Vzhľad pripraveného roztoku

Po príprave je roztok číry a bezfarebný až jemne žltohnedý bez viditeľných častíc.

Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku

Reconštituovaný roztok:

Chemická a fyzikálna stabilita lieku po rekonštitúcii/riedení sa dokázala až 48 hodín pri izbovej teplote (≤ 25 ºC) a medzi 2 ºC - 8 ºC.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek podávať okamžite. Ak nie je použitý okamžite, čas a podmienky uchovávania pred podaním sú v zodpovednosti zdravotníckeho pracovníka a nesmú byť dlhšie ako 24 hodín medzi 2 ºC - 8 ºC, pokiaľ rekonštitúcia/riedenie sa vykonávajú za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Príprava konečného zriedeného infúzneho roztoku

Pripravené roztoky obsahujúce 50 mg vankomycínu v 1 ml sa majú ďalej zriediť.

Vhodné rozpúšťadlá na riedenie sú:

5 % roztok glukózy na injekciu alebo

0,9 % roztok chloridu sodného na injekciu

Intermitentná infúzia:

Pripravený roztok obsahujúci 500 mg vankomycínu (50 mg/ml) sa musí zriediť s ďalšími minimálne 100 ml rozpúšťadla na riedenie (na 5 mg/ml).

Pripravený roztok obsahujúci 1000 mg vankomycínu (50 mg/ml) sa musí zriediť s ďalšími minimálne 200 ml rozpúšťadla na riedenie (na 5 mg/ml).

Koncentrácia vankomycínu v infúznom roztoku nesmie prekročiť 5 mg/ml.

Požadovaná dávka sa má podávať pomalou intravenóznou aplikáciou rýchlosťou nie viac ako 10 mg/minútu, minimálne 60 minút alebo dlhšie.

Pokračujúca infúzia:

Táto sa má použiť len vtedy, ak liečba intermitentnou infúziou nie je možná. Zrieďte 1000 až 2000 mg rozpusteného vankomycínu v dostatočnom množstve vyššie uvedeného vhodného rozpúšťadla na riedenie a podajte vo forme kvapkovej infúzie, takže pacientovi sa podá predpísaná denná dávka počas 24 hodín.

Perorálne podanie: Rekonštituovaný roztok obsahujúci 500 mg a 1000 mg vankomycínu môže byť rozriedený v 30 ml vody a podaný pacientovi na vypitie alebo podaný nasogastrickou sondou.

Vzhľad zriedeného roztoku

Po zriedení je roztok číry a bezfarebný bez viditeľných častíc.

Pred podaním sa majú pripravené a zriedené roztoky vizuálne skontrolovať na prítomnosť častíc a zmenu zafarbenia. Použiť sa má len číry a bezfarebný roztok bez prítomnosti častíc.

Likvidácia

Liekovky sú len na jednorazové použitie. Nepoužitý liek sa musí zlikvidovať.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ

1. NÁZOV LIEKU

Vancomycin PharmaSwiss 500 mg

Vancomycin PharmaSwiss 1000 mg

prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

10 ml injekčná liekovka obsahuje 512,57 mg (zodp. 525 000 IU) vankomycínu (vo forme hydrochloridu), čo zodpovedá 500 mg vankomycínu.

20 ml injekčná liekovka obsahuje 1025,14 mg (zodp. 1 050 000 IU) vankomycínu (vo forme hydrochloridu), čo zodpovedá 1000 mg vankomycínu.

1 ml rekonštituovaného roztoku obsahuje 50 mg vankomycínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Homogénny biely až svetlo hnedý prášok.

Po príprave sa získa roztok s hodnotou pH 2,5 – 4,5.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Vancomycin PharmaSwiss, používaný intravenózne, je indikovaný pri liečbe závažných, potenciálne život ohrozujúcich infekcií vyvolaných grampozitívnymi mikroorganizmami, ktoré nemožno liečiť inými, alebo ktoré neodpovedajú na liečbu inými účinnými, menej toxickými antimikrobiálnymi liekmi ako sú penicilíny a cefalosporíny.

Aby sa minimalizovala možnosť vzniku rezistencie, má sa vankomycín rezervovať pre prípady špecifických indikácií.

Vankomycín sa používa pri liečbe nasledujúcich závažných infekcií zapríčinených citlivými mikroorganizmami (pozri časť 5.1):

• endokarditída,

• infekcie kostí (osteomyelitída),

• pneumónia,

• infekcie mäkkých tkanív.

Endokarditída zapríčinená enterokokmi, Streptococcus viridans alebo S. bovis sa má liečiť pomocou kombinácie vankomycínu a aminoglykozidového antibiotika.

Vankomycín sa môže používať ako perioperatívna profylaxia proti bakteriálnej endokarditíde u pacientov s vysokým rizikom vzniku bakteriálnej endokarditídy, ktorí podstupujú rozsiahly chirurgický zákrok (napr. kardiovaskulárne zákroky a pod.) a netolerujú iné beta-laktámové antibiotiká.

Vancomycin PharmaSwiss sa môže tiež užívať perorálne na liečbu:

• závažných prípadov pseudomembranóznej kolitídy, spojených s liečbou antibiotikami, zvyčajne zapríčinených Clostridium difficile.

Poznámka: intravenózne podanie vankomycínu nie je účinné pri liečbe pseudomembranóznej kolitídy.

Do úvahy sa majú vziať štandardné postupy pre vhodné použitie antibakteriálnych liečiv.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Intravenózne podanie

Dávka sa má individuálne nastaviť podľa telesnej hmotnosti, veku a funkcie obličiek.

Dospelí a dospievajúci starší ako 12 rokov:

Odporúčaná denná intravenózna dávka je 2000 mg, rozdelená na 500 mg dávky každých 6 hodín alebo 1000 mg každých 12 hodín.

Bakteriálna endokarditída:všeobecne akceptovateľný je dávkovací režim 1000 mg vankomycínu intravenózne každých 12 hodín počas 4 týždňov samostatne alebo v kombinácii s inými antibiotikami (gentamicín s rifampicínom, gentamicín, streptomycín). Endokarditída spôsobená enterokokmi sa lieči počas 6 týždňov pomocou vankomycínu v kombinácii s aminoglykozidovým antibiotikom – v súlade s národnými odporúčaniami.

Perioperatívna profylaxia proti bakteriálnej endokarditíde: podáva sa 1000 mg vankomycínu intravenózne pred chirurgickým zákrokom (pred začiatkom anestézie) a v závislosti od trvania a typu chirurgického zákroku sa 12 hodín po chirurgickom zákroku môže podať i.v. dávka 1000 mg vankomycínu.

Pediatrická populácia

Deti vo veku od 1 mesiaca do 12 rokov:

Odporúčaná intravenózna dávka je 10 mg/kg každých 6 hodín alebo 20 mg/kg každých 12 hodín.

Dojčatá a novorodenci:

Odporúčaná úvodná dávka je 15 mg/kg, následne 10 mg/kg každých 12 hodín počas prvého týždňa života a potom každých 8 hodín do konca prvého mesiaca života. Odporúča sa pozorné sledovanie koncentrácií vankomycínu v sére (pozri nižšie).

Osobitná populácia

Starší pacienti:

V dôsledku zníženej funkcie obličiek zapríčinenej vekom sa môžu vyžadovať nižšie udržiavacie dávky.

Obézni pacienti:

Môže sa vyžadovať úprava zvyčajných denných dávok.

Pacienti s insuficienciou pečene:

Neexistuje dôkaz o tom, že u pacientov s insuficienciou pečene sa musí dávka znížiť.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek:

U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa musí dávka upraviť – ako návod môže poslúžiť nasledujúci nomogram. Odporúča sa pozorné sledovanie koncentrácie vankomycínu v sére (pozri nižšie).

Klírens kreatinínu (ml/s)

Denná dávka vankomycínu (mg)

Klírens kreatinínu (ml/min)

Dávkovací nomogram pre dospelých s poškodenou funkciou obličiek

Úvodná dávka u pacientov s miernym až stredne závažným zlyhávaním obličiek nesmie byť menšia ako 15 mg/kg. U pacientov so závažným zlyhávaním obličiek sa uprednostňuje podávať udržiavaciu dávku v rozmedzí 250 mg až 1000 mg počas niekoľkých dní pred podávaním nízkych denných dávok.

Pacientom s anúriou(s takmer žiadnou funkciou obličiek) sa má podávať dávka 15 mg/kg telesnej hmotnosti do dosiahnutia terapeutickej koncentrácie v sére. Udržiavacie dávky sú 1,9 mg/kg telesnej hmotnosti počas 24 hodín. Pre zjednodušenie režimu môžu dospelí pacienti s vážnou poruchou funkcie obličiek dostávať udržiavaciu dávku 250 – 1000 mg v intervale niekoľkých dní, namiesto denných dávok.

Dávkovanie v prípade hemodialýzy

U pacientov bez akejkoľvek funkcie obličiek, dokonca u tých, ktorí pravidelne podstupujú hemodialýzu, je tiež možné nasledovné dávkovanie:

Saturačná dávka 1000 mg, udržiavacia dávka 1000 mg každých 7 – 10 dní.

Ak sa pri hemodialýze používajú polysulfónové membrány (vysokoprietoková dialýza), polčas vankomycínu je znížený. U pacientov s pravidelnou hemodialýzou môže byť potrebná ďalšia udržiavacia dávka.

Monitorovanie koncentrácií vankomycínu v sére:

Koncentrácia vankomycínu v sére sa má monitorovať počas druhého dňa liečby ihneď pred podaním nasledujúcej dávky a jednu hodinu po infúzii. Terapeutické hladiny vankomycínu v krvi majú byť v rozmedzí 30 až 40 mg/l (maximálne 50 mg/l) jednu hodinu po ukončení infúzie, minimálna hladina (krátko pred podaním nasledujúcej dávky) v rozmedzí 5 až 10 mg/l alebo podľa miestnych odporúčaní.

Koncentrácie sa majú zvyčajne monitorovať 2 až 3-krát týždenne.

Perorálne použitie

Jedinou indikáciou na perorálnu liečbu vankomycínom je pseudomembranózna kolitída vo zvyčajnej dávke 125 mg (2,5 ml) každých 6 hodín počas 7 až 10 dní. Celková denná dávka nemá prekročiť 2000 mg.

Na liečbu pseudomembranóznej kolitídy u detí zvyčajná denná dávka je 40 mg/kg rozdelená do troch až štyroch podaní počas 7 až 10 dní. Celková denná dávka nemá prekročiť 2g.

Spôsob podávania

Vankomycín sa má parenterálne podávať len vo forme pomalej intravenóznej infúzie. Každá dávka sa má podávať rýchlosťou nie viac ako 10 mg/min alebo počas minimálne 60 minút (podľa toho, čo je dlhšie), ktorá je dostatočne zriedená (500 mg minimálne v 100 ml a 1000 mg minimálne v 200 ml.)

Pacientom, u ktorých sa vyžaduje obmedzenie príjmu tekutín, sa môže podávať roztok 500 mg/50 ml alebo 1000 mg/100 ml. Pri týchto zvýšených koncentráciách môže byť zvýšené riziko nežiaducich účinkov spojených s podaním infúzie.

Dávka na perorálne podanie vankomycínu sa má rozpustiť v 30 ml vody a môže sa dať pacientovi buď vypiť alebo podať nazogastrickou sondou.

Inštrukcie týkajúce sa rekonštitúcie a riedenia lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Dĺžka liečby

Dĺžka liečby závisí od závažnosti infekcie ako aj klinického a bakteriologického vývoja.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na vankomycín.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia:

Pri výskyte akútnej anúrie alebo poškodenia vnútorného ucha sa vankomycín môže používať len vtedy, ak je to absolútne nevyhnutné a nie sú dostupné iné bezpečnejšie alternatívy liečby.

V prípade vážnych akútnych hypersenzitívnych reakcií (napr. anafylaxia) musí byť liečba vankomycínom okamžite ukončená a má sa začať s vhodnými bezpečnostnými opatreniami (napr. antihistaminiká, kortikosteroidy a v prípade potreby umelé dýchanie).

Rýchle bolusové podanie (t.j. počas niekoľkých minút) môže byť spojené so závažnou hypotenziou (vrátane šoku a zriedkavo zástavy srdca), histamínovými reakciami a makulopapulárnou alebo erytematóznou vyrážkou („syndróm červeného človeka – red man syndrome“ alebo „syndróm červeného krku – red neck syndrome“). Aby sa zabránilo reakciám v dôsledku rýchleho infúzneho podania, má sa vankomycín podávať pomalou infúziou v zriedenom roztoku (2,5 až 5,0 g/l) rýchlosťou nie viac ako 10 mg/min a počas minimálne 60 minút. Zastavenie infúzie zvyčajne vedie k rýchlemu odzneniu týchto reakcií.

Kvôli riziku vzniku nekrózy sa musí vankomycín podávať len intravenózne. Riziko podráždenia žíl sa minimalizuje podávaním vankomycínu vo forme zriedenej infúzie a obmenou miesta vpichu.

Podávanie vankomycínu intraperitoneálne injekciou počas plynulej ambulantnej peritoneálnej dialýzy bolo spojené so syndrómom chemickej peritonitídy.

Osobitná populácia

Pacienti s poruchou funkcie obličiek:

Nefrotoxicita:vankomycín sa musí používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pretože možnosť vzniku toxických účinkov je pri stave s dlhodobo vysokými koncentráciami v krvi zvýšená. Pri liečbe týchto pacientov a tých, ktorí sa súbežne liečia inými nefrotoxickými liečivami (ako aminoglykozidové antibiotiká), sa musí vykonávať séria vyšetrení funkcie obličiek a dodržiavať vhodné dávkovacie režimy kvôli zníženiu rizika nefrotoxicity na minimum (pozri časť 4.2).

Pacienti s predchádzajúcou hluchotou:

Ototoxicita: ototoxicita, ktorá môže byť prechodná alebo trvalá (pozri časť 4.8) bola hlásená u pacientov s predchádzajúcou hluchotou, ktorým sa podávali nadmerné intravenózne dávky alebo ktorí boli súbežne liečení inými ototoxickými liečivami ako sú napríklad aminoglykozidové antibiotiká. Hluchote môže predchádzať tinnitus. Skúsenosti s inými antibiotikami dokazujú, že hluchota môže progredovať aj napriek ukončeniu liečby. Pre zníženie rizika ototoxicity sa majú pravidelne stanovovať hladiny liečiva v krvi a odporúča sa pravidelné vyšetrenie funkcie sluchu.

Bezpečnostné opatrenia:

Vankomycín pôsobí veľmi dráždivo na tkanivo a spôsobuje nekrózu v mieste vpichu ak sa podáva intramuskulárne. U viacerých pacientov, ktorým sa podáva vankomycín, môže vzniknúť bolesť a tromboflebitída, ktoré sú niekedy závažné. Frekvencia a závažnosť tromboflebitídy sa môže minimalizovať pomalým podávaním lieku vo forme zriedeného roztoku (pozri časť 6.6) a pravidelnou obmenou miesta vpichu. Frekvencia nežiaducich účinkov pri infúznom podaní (hypotenzia, sčervenanie, erytém, urtikária a pruritus) sa zvyšuje súbežným podaním anestetík. Tento účinok sa môže znížiť infúznym podávaním vankomycínu viac ako 60 minút pred navodením anestézie.

Vankomycín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s alergickými reakciami na teikoplanín, pretože boli hlásené skrížené reakcie z precitlivenosti medzi vankomycínom a teikoplanínom.

Vplyvom vankomycínu sa môže zvýšiť myokardiálna depresia vyvolaná anestéziou. Počas anestézie musia byť dávky dobre zriedené a podávané pomaly za pozorného sledovania činnosti srdca. Zmena polohy pacienta (posturálna úprava) sa má oddialiť dovtedy, kým infúzia nie je ukončená.

U pacientov, ktorí dostávajú vankomycín počas dlhšieho obdobia alebo súbežne s inými liekmi, ktoré môžu spôsobiť neutropéniu alebo agranulocytózu, sa má v pravidelných intervaloch monitorovať počet leukocytov.

Všetkým pacientom, ktorým sa podáva vankomycín, sa majú pravidelne robiť hematologické vyšetrenia, rozbor moču a vyšetrenia funkcie pečene a obličiek.

Dlhodobé užívanie vankomycínu môže viesť k superinfekcii rezistentnými mikroorganizmami, preto takíto pacienti musia byť pravidelne monitorovaní. Ak superinfekcia prepukne počas liečby, majú sa vykonať náležité opatrenia.

Takmer u všetkých antibakteriálnych liečiv, vrátane vankomycínu, bola hlásená pseudomembranózna kolitída, ktorej rozsah závažnosti môže byť od miernej až po život ohrozujúcu. Preto je veľmi dôležité túto diagnózu zobrať do úvahy u pacientov, u ktorých sa objavila hnačka následne po podaní vankomycínu. Lieky znižujúce črevnú motilitu sú kontraindikované.

Počas dlhodobého používania vankomycínu je indikované pravidelné sledovanie hladín vankomycínu v krvi, najmä u pacientov s dysfunkciou obličiek alebo poruchou sluchového vnímania ako aj pri súbežnom podávaní nefrotoxických alebo ototoxických liečiv.

Podanie vankomycínu by sa malo obmedziť na prípad so špecifickou indikáciou, aby sa minimalizovalo riziko rezistencie.

Pokiaľ sa vankomycín používa na empirickú liečbu infekcií (kde je podozrenie na prítomnosť gramnegatívnych baktérií), má byť pridružené aj vhodné antimikrobiálne spektrumpre tieto baktérie.

Dávky sa majú titrovať na základe hladín v sére. Monitorovanie hladín v krvi a vyšetrenia funkcie obličiek sa majú vykonávať pravidelne.

Všeobecne sa odporúča monitorovať koncentrácie 2 až 3-krát týždenne.

Starší pacienti sú zvlášť náchylní na poškodenie sluchu, v prípade pacientov starších ako 60 rokov sa majú vykonať série vyšetrení funkcie sluchu. Má sa zabrániť súbežnému alebo následnému použitiu iných neurotoxických liečiv. U starších pacientov sa má zabrániť aj súbežnému použitiu vankomycínu s inými nefrotoxickými látkami v dôsledku zvýšeného rizika rozvoja renálnej dysfunkcie v tejto vekovej skupine.

Pediatrická populácia

Vankomycín sa má zvlášť opatrne používať u predčasne narodených detí v dôsledku nedostatočne vyvinutej funkcie obličiek a možného zvýšenia koncentrácie vankomycínu v sére. Koncentrácie vankomycínu v krvi sa preto musia pozorne sledovať. U detí bolo súbežné používanie vankomycínu a anestetík spojené s erytémom a anafylaktoidnými reakciami. Ak je podanie vankomycínu kvôli profylaxii pri chirurgickom zákroku nevyhnutné, odporúča sa podať anestetikum po ukončení infúzie vankomycínu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Iné potenciálne nefrotoxické alebo ototoxické liečivá

Súbežné alebo následné podávanie vankomycínu s inými potenciálne neurotoxickými a/alebo nefrotoxickými liečivami najmä gentamycínom, amfotericínom B, streptomycínom, neomycínom, kanamycínom, amikacínom, tobramycínom, viomycínom, bacitracínom, polymyxínom B, kolistínom alebo cisplatinou, môže znásobiť nefrotoxicitu a/alebo ototoxicitu vankomycínu a následne si vyžaduje pozorné sledovanie pacienta.

V dôsledku synergického účinku (napr. s gentamycínom) sa musí maximálna dávka vankomycínu v týchto prípadoch obmedziť na 500 mg každých 8 hodín.

Anestetiká

Súbežné podávanie vankomycínu a anestetík bolo spojené s erytémom, sčervenaním ako pri histamínových reakciách a anafylaktoidnými reakciami. Toto sa môže zmierniť ak sa vankomycín podá 60 minút pred podaním anestézie.

Myorelaxanciá

Ak sa vankomycín podáva počas chirurgického zákroku alebo krátko po ňom, účinok (nervovosvalová blokáda) súbežne podávaných myorelaxancií (napr. sukcinylcholín) môže byť zvýšený alebo predĺžený.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje o plodnosti.

Gravidita

Skúsenosti týkajúce sa bezpečnosti použitia vankomycínu počas gravidity u ľudí sú nedostatočné. Reprodukčné toxikologické štúdie na zvieratách nepreukázali účinky na vývoj embrya, plodu alebo obdobie gravidity (pozri časť 5.3).

Avšak vankomycín prestupuje cez placentu, preto sa potenciálne riziko embryonálnej a neonatálnej ototoxicity a nefrotoxicity nemôže vylúčiť. Preto sa má vankomycín podávať počas gravidity len v prípade keď je to nevyhnutné a po dôslednom zvážení prínosu a rizika liečby.

V štúdii uskutočnenej u novorodencov žien, ktorým bol podávaný liek počas tehotenstva, nebola hlásená percepčná strata sluchu alebo nefrotoxicita. U jedného dieťa, ktorého matka dostala vankomycínu v treťom trimestri, bola zaznamenaná strata sluchu, ale nebol stanovený žiadny vzťah príčina / účinok.

Laktácia

Vankomycín sa vylučuje do ľudského materského mlieka, a preto sa má počas obdobia laktácie používať len vtedy, ak liečba inými antibiotikami zlyhala. Kvôli možným nežiaducim účinkom na dojča (poruchy intestinálnej mikroflóry s hnačkou, kolonizácia hubami podobnými kvasinkám a možná senzibilizácia) sa má vankomycín podávať dojčiacim matkám s opatrnosťou.

O prerušení dojčenia sa má rozhodnúť na základe posúdenia nevyhnutnosti tohto lieku pre dojčiacu matku.

Vankomycín sa vylučuje do materského mlieka, a preto sa neodporúča užívanie u dojčiacich matiek.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vankomycín nemá alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky uvedené nižšie sú definované podľa konvencií a tried orgánových systémov podľa databázy MedDRA:

veľmi časté ( 1/10),

časté( 1/100 až < 1/10),

menej časté ( 1/1 000 až < 1/100),

zriedkavé( 1/10 000 až < 1/1000),

veľmi zriedkavé(< 1/10 000),

neznáme(častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú flebitídy a pseudoalergické reakcie v súvislosti s príliš rýchlym intravenóznym podaním vankomycínu.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé (≥ 10 000 až ≤ 1/1000):trombocytopénia, neutropénia, agranulocytóza, eozinofília.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé (≥ 10 000 až ≤ 1/1000):anafylaktické reakcie, reakcie z precitlivenosti.

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté ( 1/1 000 až < 1/100):prechodná alebo trvalá strata sluchu.

Zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1000):tinnitus, závrat.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000):zástava srdcovej činnosti.

Poruchy ciev

Časté ( 1/100 až < 1/10):zníženie krvného tlaku, tromboflebitída.

Zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000): vaskulitída.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté ( 1/100 až < 1/10): dyspnoe, chrčanie.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1000): nauzea.

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000): pseudomembranózna enterokolitída.

Poruchy pečene žlčových ciest

Neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných zdrojov): výsledky testov pre funkciu pečene môžu byť zdvojnásobené u pacientov vystavených vankomycínu.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté ( 1/100 až < 1/10): exantém a zápal sliznice, pruritus, urtikária.

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000): exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm, bulózna dermatitída indukovaná IgA.

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté ( 1/100 až < 1/10):insuficiencia obličiek primárne manifestovaná zvýšením koncentrácií kreatinínu alebo urey v sére.

Zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000):intresticiálna nefritída, akútne zlyhanie obličiek.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté ( 1/100 až < 1/10): sčervenanie hornej časti tela a tváre, bolesť a spazmy hrudníka a svalov chrbta.

Zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000): horúčka zapríčinená liekom, triaška.

Počas rýchleho infúzneho podania alebo krátko po ňom sa môžu objaviť anafylaktické reakcie. Reakcie ustúpia po ukončení podávania, zvyčajne v intervale 20 minút až 2 hodiny.

Ototoxicita bola primárne hlásená u pacientov, ktorým sa podávali vysoké dávky alebo súbežná liečba inými ototoxickými liekmi alebo u pacientov s už existujúcou zníženou funkciou obličiek alebo sluchu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Bola hlásená toxicita v dôsledku predávkovania. 500 mg i.v. u detí vo veku 2 rokov viedlo k letálnej intoxikácii. Podanie celkovo 56 g dospelému počas 10 dní viedlo k insuficiencii obličiek. Pri niektorých vysoko rizikových stavoch (napr. v prípade závažnej poruchy funkcie obličiek) sa môžu objaviť vysoké hladiny v sére, oto- a nefrotoxicita.

Opatrenia v prípade predávkovania:

• Špecifické antidotum nie je známe.

• Vyžaduje sa symptomatická liečba za súčasného udržiavania funkcie obličiek.

• Vankomycín sa slabo odstraňuje hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou. Pre zníženie koncentrácií vankomycínu v sére bola použitá hemofiltrácia alebo hemoperfúzia pomocou polysulfónových živíc.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, glykopeptidové antibiotiká,

ATC kód: J01XA01

Mechanizmus účinku

Vankomycín je glykopeptidové antibiotikum. Vankomycín má baktericídny účinok na proliferujúce baktérie tým, že inhibuje biosyntézu bunkovej steny. Navyše porušuje permeabilitu bunkovej membrány baktérie a syntézu RNA.

Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie

Získaná rezistencia na glykopeptidové antibiotiká je založená na získaní rôznych van-génových komplexov. Van-gény boli zriedkavo pozorované u Staphylococcus aureus, u ktorého zmeny v štruktúre bunkovej steny vedú k „strednej” citlivosti, ktorá je najčastejšie heterogénna.

Neexistuje skrížená rezistencia medzi vankomycínom a inými antibiotikami, avšak skrížená rezistencia vzniká s inými glykopeptidovými antibiotikami ako je napríklad teikoplanín. Sekundárny vývoj rezistencie počas liečby je zriedkavý.

V niektorých krajinách sú pozorované zvyšujúce sa prípady rezistencie, najmä u enterokokov, zvlášť alarmujúce sú multirezistentné kmene Enterococcus feacium.

Synergický účinok

Kombinácia vankomycínu s aminoglykozidovým antibiotikom má synergický účinok proti mnohým kmeňom Staphylococcus aureus, neenterokokovým D-streptokokom, enterokokokom a streptokokom zo skupiny Viridans.Konbinácia vankomycínu s cefalosporínom má synergický účinok proti niektorým kmeňom Staphylococcus epidermidis rezistentným voči oxacilínu a kombinácia vankomycínu s rifampicínom má synergický účinok proti Staphylococcus epidermidis a čiastočne synergický účinok proti niektorým kmeňom Staphylococcus aureus. Keďže kombinácia vankomycínu s cefalosporínom môže mať tiež antagonistický účinok proti niektorým kmeňom Staphylococcus epidermidisa v kombinácii s rifampicínom proti niektorým kmeňom Staphylococcus aureus, vhodné je predchádzajúce testovanie na synergický účinok.

Kvôli izolácii a identifikácii mikroorganizmu spôsobujúceho infekciu a na stanovenie jeho citlivosti na vankomycín sa majú odobrať vzorky pre bakteriálnu kultiváciu.

Hraničné hodnoty

Hraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) pre Staphylococcus sp. a Streptococcus sp. sú:

	citlivé	rezistentné
Staphylococcus sp	≤ 2 mg/L	> 2 mg/L
Enterococcus sp.	≤ 4 mg/L	> 4 mg/L
Streptococcus sp.	≤ 2 mg/L	> 2 mg/L
Streptococcus pneumoniae	≤ 2 mg/L	> 2 mg/L
Grampozitívne anaeróby	≤ 2 mg/L	≤ 2 mg/L
Súvisiace s nešpecifickými druhmi*	≤ 2 mg/L	> 4 mg/L

* Hraničné hodnoty súvisiace s nešpecifickými druhmi boli určené hlavne na základe údajov PK/PD a sú nezávislé na MIC distribúcii konkrétnych druhov. Sú len pre použitie u druhov, u ktorých neboli stanovené druhovo špecifické hraničné hodnoty a nie pre tie druhy, kde sa testovanie citlivosti neodporúča.

Citlivosť

Výskyt získanej rezistencie môže kolísať v závislosti od geografickej polohy a času pre vybrané druhy a pri liečbe závažných infekcií sú obzvlášť potrebné lokálne informácie o rezistencii. Ak je lokálny výskyt rezistencie taký, že prospešnosť liečiva je prinajmenšom u niektorých typov infekcií sporná, je potrebné sa poradiť s odborníkom.

Vankomycín má úzke spektrum účinku:

Triedy

Bežne citlivé druhy

Grampozitívne aeróbne druhy

Bacillus sp.

Enterococcus sp.

Enterococcus faecalis

Listeria sp.

Rhodococcus equi

Staphylococcus sp.

Staphylococcus aureus

Staphylococcus coagulase negatívny

Staphylococcus epidermidis

Streptococcus sp.

Streptococcus pneumonia

Corynebacterium sp.

Druhy, u ktorých môže byť získaná rezistencia problémom

Enterococcus faecium

Streptococcus bovis

Streptococcus viridans

Inherentne rezistentné mikroorganizmy

Gramnegatívne aeróbne druhy

Cocci a bacilli

Chlamydia sp.

Mycobacteria

Mycoplasma sp.

Rickettsia sp.

Treponema sp.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Po intravenóznom podaní sa vankomycín distribuuje takmer do všetkých tkanív a preniká do pleurálnej, perikardiálnej, ascitickej a synoviálnej tekutiny ako aj srdcového svalu a srdcových chlopní. Dosahujú sa porovnateľne vysoké koncentrácie ako v krvnej plazme. Údaje o koncentráciách vankomycínu v kosti (špongiózna, kompaktná) sa veľmi odlišujú. Zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave sa udáva ako 0,43 (až do 0,9) l/kg. Ak meningy nie sú postihnuté zápalom, vankomycín prestupuje hemoencefalickou bariérou len v malom množstve. Vankomycín je viazaný na plazmatické bielkoviny v 30 – 55 % a niekedy aj viac.

Eliminácia

Vankomycín sa metabolizuje len v malom rozsahu. Po parenterálnom podaní sa vylučuje takmer úplne vo forme mikrobiálne účinného liečiva (približne 75 – 90 % počas 24 hodín) prostredníctvom glomerulárnej filtrácie v obličkách. Vylučovanie do žlče nie je signifikantné (menej ako 5 % dávky).

U pacientov s fyziologickou funkciou obličiek je polčas v sére približne 4 – 6 (5 – 11) hodín, u detí 2,2 – 3 hodiny. Pri poruche funkcie obličiek môže byť polčas vankomycínu výrazne predĺžený (až do 7,5 dní). V takýchto prípadoch je vzhľadom na ototoxicitu liečby vankomycínom indikované monitorovanie koncentrácií v plazme.

Priemerné koncentrácie v plazme po i.v. infúznom podaní 1000 mg vankomycínu počas viac ako 60 minút boli približne 63 mg/l na konci infúzie, približne 23 mg/l po 2 hodinách a približne 8 mg/l po 11 hodinách.

Klírens vankomycínu v plazme úzko koreluje s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie.

Celkový systémový a renálny klírens vankomycínu môže byť u starších pacientov znížený.

Ako dokazujú štúdie u anefrických pacientov, metabolický klírens sa zdá byť veľmi nízky.

Doposiaľ neboli u ľudí identifikované metabolity vankomycínu.

Ak sa vankomycín podáva počas peritoneálnej dialýzy itraperitoneálnou cestou, približne 60 % dosahuje systémovú cirkuláciu počas 6 hodín. Po i.p. podaní 30 mg/kg telesnej hmotnosti sa v sére dosahujú hladiny približne 10 mg/l.

Vysoko polárny vankomycín sa v prípade perorálneho použitia prakticky neabsorbuje. Po perorálnom podaní sa v aktívnej forme objavuje v stolici, preto je vhodným chemoterapeutikom pri pseudomembranóznej a stafylokokovej kolitíde.

Vankomycín ľahko preniká placentou a distribuuje sa do pupočníkovej krvi.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí na základe obvyklých famakologických štúdií bezpečnosti a toxicity po opakovanom podávaní.

Obmedzané údaje na mutagénne účinky ukazujú negatívne výsledky, dlhodobé štúdie na zvieratách, týkajúce sa karcinogénneho potenciálu, nie sú k dispozícii. V štúdiách teratogenity na potkanoch a králikoch v dávkach zodpovedajúcich dávke u ľudí na základe telesného povrchu (mg/m2), neboli pozorované žiadne priame alebo nepriame teratogénne účinky.

Štúdie na zvieratách týkajúce sa používania lieku počas perinatálneho / postnatálneho obdobia a v súvislosti s účinkami na fertilitu nie sú k dispozícii.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Neaplikovateľné.

6.2 Inkompatibility

Vankomycín má nízke pH, čo môže zapríčiniť chemickú alebo fyzikálnu nestabilitu, keď sa mieša s inými látkami. Preto sa má každý parenterálny roztok pred použitím vizuálne skontrolovať na výskyt zrazenín alebo na zmenu farby.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem liekov uvedených v časti 6.6.

Kombinovaná terapia

V prípade kombinovanej terapie vankomycínu s inými antibiotikami/chemoterapeutikami sa preparáty majú podávať oddelene.

Bolo preukázané, že zmesi roztokov vankomycínu a betalaktámových antibiotík sú fyzikálne inkopatibilné. Pravdepodobnosť zrážania sa zvyšuje s vyššími koncentráciami vankomycínu. Odporúča sa dostatočne prepláchnuť intravenózny set medzi podaním týchto antibiotík. Tiež sa odporúča riedenie roztoku vankomycínu na 5 mg/ml alebo menej.

6.3 Čas použiteľnosti

Prášok:

3 roky

Rekonštituovaný roztok:

Fyzikálna a chemická stabilita lieku po rekonštitúcií/nariedení bola preukázaná do 48 hodín pri izbovej teplote (≤ 25ºC) a medzi 2º ‑ 8ºC.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek podať okamžite. Ak sa nepodá okamžite, čas a podmienky uchovávania pred podaním sú v zodpovednosti užívateľa a nesmú presiahnuť 24 hodín pri teplote 2º ‑ 8ºC, ak rekonštitúcia / riedenie boli vykonané za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25ºC.

Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Rekonštitúcia a stabilita, pozri časť 6.6.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Primárne balenie: 10 alebo 20 ml bezfarebná sklenená liekovka typu I, s gumovou zátkou a hliníkovým "flip‑off" vrchnákom, na jednoduché otváranie plastového zariadenia.

Sekundárne balenie: papierová škatuľa

Veľkosť balenia: 1 a 10 injekčných liekoviek

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek sa musí pripraviť a výsledná koncentrácia sa pred použitím musí zriediť.

Príprava roztoku

Rozpustite Vancomycin PhamaSwiss500 mg prášok na infúzny roztok v 10 ml sterilnej vody na injekciu.

Rozpustite Vancomycin PhamaSwiss1000 mg prášok na infúzny roztok v 20 ml sterilnej vody na injekciu.

1 ml pripraveného roztoku obsahuje 50 mg vankomycínu.

Vzhľad pripraveného roztoku

Po príprave je roztok číry a bezfarebný až jemne žltohnedý bez viditeľných častíc.

Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

Príprava konečného zriedeného infúzneho roztoku

Pripravené roztoky obsahujúce 50 mg vankomycínu v 1 ml sa majú ďalej zriediť.

Vhodné rozpúšťadlá na riedenie sú:

5 % roztok glukózy na injekciu alebo

0,9 % roztok chloridu sodného na injekciu

Intermitentná infúzia:

Pripravený roztok obsahujúci 500 mg vankomycínu (50 mg/ml) sa musí zriediť s ďalšími minimálne 100 ml rozpúšťadla na riedenie (na 5 mg/ml).

Pripravený roztok obsahujúci 1000 mg vankomycínu (50 mg/ml) sa musí zriediť s ďalšími minimálne 200 ml rozpúšťadla na riedenie (na 5 mg/ml).

Koncentrácia vankomycínu v infúznom roztoku nesmie prekročiť 5 mg/ml.

Požadovaná dávka sa má podávať pomalou intravenóznou aplikáciou rýchlosťou nie viac ako 10 mg/minútu, minimálne 60 minút alebo dlhšie.

Pokračujúca infúzia:

Táto sa má použiť len vtedy, ak liečba intermitentnou infúziou nie je možná. Zrieďte 1000 až 2000 mg rozpusteného vankomycínu v dostatočnom množstve vyššie uvedeného vhodného rozpúšťadla na riedenie a podajte vo forme kvapkovej infúzie, takže pacientovi sa podá predpísaná denná dávka počas 24 hodín.

Perorálne podanie: Rekonštituovaný roztok obsahujúci 500 mg a 1000 mg vankomycínu môže byť rozriedený v 30 ml vody a podaný pacientovi na vypitie alebo podaný nasogastrickou sondou.

Vzhľad zriedeného roztoku

Po zriedení je roztok číry a bezfarebný bez viditeľných častíc.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

Pred podaním sa majú pripravené a zriedené roztoky vizuálne skontrolovať na prítomnosť častíc a zmenu zafarbenia. Použiť sa má len číry a bezfarebný roztok bez prítomnosti častíc.

Likvidácia

Liekovky sú len na jednorazové použitie. Nepoužitý liek sa musí zlikvidovať.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hikma Farmacêutica(Portugal) S.A.

Estrada do Rio da Mó, 8, 8A e 8B, Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugalsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

15/0735/10-S

15/0736/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23.11.2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

06/2015