Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2013/04436

Písomná informácia pre používateľa

Viazet 40 mg/10 mg

tvrdé kapsuly

rosuvastatín a ezetimib

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Viazet a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Viazet

3. Ako užívať Viazet

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Viazet

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Viazet a na čo sa používa

Viazet obsahuje dve rôzne liečivá v jednej kapsule. Jedno z liečiv je rosuvastatín, ktorý patrí do skupiny nazývanej statíny, druhé liečivo je ezetimib.

Viazet sa používa na zníženie hladín celkového cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL cholesterol) a tukových látok nazývaných triglyceridy v krvi. Okrem toho tiež zvyšuje hladiny "dobrého" cholesterolu (HDL cholesterol). Tento liek znižuje hladinu cholesterolu dvoma spôsobmi: znižuje vstrebávanie cholesterolu v tráviacom trakte, a taktiež znižuje cholesterol, ktorý si vaše telo samo tvorí.

U väčšiny ľudí vysoká hladina cholesterolu nemá vplyv na to, ako sa cítia, pretože sa neprejavuje žiadnymi príznakmi. Ak sa však nelieči, tukové látky sa môžu usadzovať v stenách krvných ciev a spôsobiť tak ich zúženie.

Niekedy sa tieto zúžené cievy môžu upchať, čo môže prerušiť zásobovanie srdca alebo mozgu krvou a viesť k srdcovému infarktu alebo mozgovej porážke. Znížením hladiny cholesterolu môžete znížiť riziko, že dostanete srdcový infarkt, mozgovú porážku alebo s tým súvisiace zdravotné problémy.

Viazet sa používa u pacientov, u ktorých nie je možné kontrolovať ich hladiny cholesterolu pomocou samotnej diéty na zníženie cholesterolu. Počas užívania tohto lieku dodržiavajte diétu na zníženie cholesterolu.

Váš lekár vám môže predpísať Viazet, ak už užívate rosuvastatín aj ezetimib v rovnakej dávke ako obsahuje Viazet.

Viazet vám nepomôže schudnúť.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijeteViazet

Neužívajte Viazet:

• ak ste alergický na rosuvastatín, ezetimib alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak máte ochorenie pečene,

• ak máte stredne ťažké alebo ťažké ochorenie obličiek,

• ak máte opakované, nevysvetliteľné svalové ťažkosti alebo bolesti svalov (myopatia),

• ak ste v minulosti mali opakované alebo nevysvetliteľné bolesti svalov, keď sa u vás alebo vo vašej rodine v minulosti vyskytli svalové problémy, alebo keď ste v minulosti počas užívania iných liekov na zníženie hladiny cholesterolu v krvi zaznamenali svalové ťažkosti.

• ak užívate cyklosporín (užíva sa napr. po transplantácii orgánov),

• ak ste tehotná alebo dojčíte. Ak otehotniete počas užívania Viazetu, okamžite ho prestaňte užívať a informujte svojho lekára. Ženy sa majú snažiť zabrániť otehotneniu počas liečby Viazetom používaním vhodných antikoncepčných metód.

• ak máte zníženú funkciu štítnej žľazy (hypotyroidizmus),

• ak pravidelne pijete väčšie množstvo alkoholických nápojov,

• ak máte ázijský pôvod (Japonec, Číňan, Filipínec, Vietnamec, Kórejčan a Ind),

• ak užívate ďalšie lieky na zníženie cholesterolu, tzv. fibráty (pozri časť „Iné lieky a Viazet“).

Ak sa vás týka čokoľvek z vyššie uvedeného (alebo máte pochybnosti), kontaktujte svojho lekára.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Viazet, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika:

• ak máte problémy s obličkami,

• ak máte problémy s pečeňou,

• ak ste v minulosti mali opakované alebo nevysvetliteľné svalové ťažkosti alebo bolesti svalov, keď sa u vás alebo vo vašej rodine v minulosti vyskytli svalové problémy, alebo keď ste v minulosti počas užívania iných liekov na zníženie hladiny cholesterolu v krvi zaznamenali svalové ťažkosti. Okamžite informujte svojho lekára, ak u seba spozorujete nevysvetliteľné bolesti svalov, najmä ak sa zároveň necítite dobre alebo máte horúčku. Taktiež povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak máte svalovú slabosť, ktorá je pretrvávajúca.

• ak máte ázijský pôvod (Japonec, Číňan, Filipínec, Vietnamec, Kórejčan a Ind). Váš lekár musí určiť správnu dávku Viazetu, ktorá bude pre vás vhodná,

• ak užívate lieky používané na liečbu infekcie HIV, napr. lopinavir/ritonavir a/alebo atazanavir, prečítajte si, prosím, časť „Iné lieky a Viazet“,

• ak máte závažné respiračné zlyhanie (zlyhanie dýchania),

• ak užívate ďalšie lieky na zníženie cholesterolu, tzv. fibráty. Prečítajte si, prosím, časť „Iné lieky a Viazet“,

• ak pravidelne pijete väčšie množstvo alkoholických nápojov,

• ak máte zníženú funkciu štítnej žľazy (hypotyroidizmus),

• ak máte viac ako 70 rokov (vzhľadom na to, že váš lekár musí určiť správnu dávku Viazetu, ktorá bude pre vás vhodná).

Ak sa vás týka čokoľvek z vyššie uvedeného (alebo si nie ste istý):

NeužívajteViazet 40 mg/10 mg tvrdé kapsuly (najvyššia dávka) a poraďte sa s lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať akúkoľvek dávku Viazetu.

U malého počtu pacientov môžu statíny spôsobiť poškodenie pečene. Toto sa zisťuje jednoduchým testom, stanovujúcim zvýšené hladiny pečeňových enzýmov v krvi. Z tohto dôvodu vám lekár pravidelne urobí tento krvný test (pečeňové testy) počas liečby Viazetom. Je dôležité, aby ste išli k lekárovi kvôli predpísaným laboratórnym testom.

Ak máte cukrovku, alebo máte riziko vzniku cukrovky, počas užívania tohto lieku vás bude lekár

pozorne sledovať. Ak máte vysokú hladinu cukru a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak,

pravdepodobne máte riziko vzniku cukrovky.

Deti a dospievajúci

Užívanie Viazetu sa neodporúča u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.

Iné lieky a Viazet

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Informujte svojho lekára, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

• Cyklosporín (užíva sa napr. po transplantácii orgánov na prevenciu odvrhnutia transplantovaného orgánu. Účinok rosuvastatínu sa zvyšuje pri súbežnom užívaní s cyklosporínom). Ak užívate cyklosporín, neužívajte Viazet.

• Lieky na “zriedenie krvi” ako napr. warfarín, acenokumarol alebo fluindión. (Ak sa užívajú súbežne s Viazetom, môže sa zvýšiť ich účinok na zriedenie krvi a riziko krvácania).

• Iné lieky na zníženie cholesterolu nazývané fibráty, ktoré tiež upravujú hladiny triglyceridov (tukov) v krvi (napr. gemfibrozil a iné fibráty). Účinok rosuvastatínu sa zvyšuje pri súbežnom užívaní s fibrátmi. Viazet 40 mg/10 mg tvrdé kapsuly neužívajte súbežne s fibrátmi.

• Cholestyramín (používa sa na zníženie cholesterolu), pretože ovplyvňuje spôsob, akým účinkuje ezetimib.

• Antivírusové lieky používané na liečbu pacientov infikovaných vírusom HIV (tzv. inhibítory HIV proteázy ako napr. lopinavir/ritonavir a/alebo atazanavir). Pozri časť „Upozornenia a opatrenia“.

• Lieky s obsahom hliníka a horčíka užívané pri zažívacích ťažkostiach (na neutralizovanie kyseliny v žalúdku; tieto lieky znižujú hladinu rosuvastatínu v plazme). Tento ich vplyv sa môže zmierniť, ak sa užijú dve hodiny po užití rosuvastatínu.

• Erytromycín (antibiotikum). Účinok rosuvastatínu sa znižuje pri súbežnom užívaní s erytromycínom.

• Perorálne (ústami užívané) antikoncepčné lieky (tablety). Hladiny pohlavných hormónov vstrebaných z antikoncepčných liekov sú zvýšené.

• Hormonálna substitučná liečba (zvýšené hladiny hormónov v krvi).

Ak budete hospitalizovaný, alebo ste liečený na iné ochorenie, informujte zdravotnícky personál, že užívate Viazet.

Viazet a alkohol

Neužívajte Viazet 40 mg/10 mg tvrdé kapsuly (najvyššia dávka), ak pravidelne pijete väčšie množstvo alkoholických nápojov.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Viazet ak ste tehotná, pokúšate sa otehotnieť, alebo ak si myslíte, že ste tehotná. Ak otehotniete počas užívania Viazetu, okamžite prerušte jeho užívaniea informujte svojho lekára. Ženy majú používať vhodnú metódu antikoncepcie počas liečby Viazetom.

Ak dojčíte, neužívajte Viazet, pretože nie je známe, či sa tento liek vylučuje do materského mlieka.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neočakáva sa, že Viazet bude mať vplyv na vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Treba však vziať do úvahy, že niektorí ľudia môžu po užití Viazetu pociťovať závrat.

Ak pociťujete závrat, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako budete viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

3. Ako užívať Viazet

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Počas užívania Viazetu dodržiavajte diétu s nízkym obsahom cholesterolu a cvičte.

Odporúčaná denná dávka u dospelých je jedna kapsula danej sily.

Viazet užívajtejedenkrát denne.

Môžete ho užiť kedykoľvek v priebehu dňa s jedlom alebo bez jedla. Kapsulu prehltnite celú a zapite ju pohárom vody.

Liek užívajte každý deň v rovnakom čase.

Viazetnie je vhodný na začatie liečby. Začatie liečby alebo úprava dávky, ak je potrebná, sa má začať užívaním každého liečiva osobitne a po nastavení vhodných dávok je možné prejsť na liečbu Viazetomvhodnej sily.

Maximálna denná dávka rosuvastatínu je 40 mg. Je určená iba pre pacientov s vysokou hladinou cholesterolu a vysokým rizikom srdcového infarktu alebo mozgovej porážky, u ktorých hladina cholesterolu nebola dostatočne znížená dávkou 20 mg.

Pravidelné kontroly hladiny cholesterolu

Je dôležité, aby ste pravidelne navštevovali lekára kvôli kontrolám hladiny cholesterolu, aby sa mohol ubezpečiť, že vaša hladina cholesterolu dosiahla správnu hodnotu a že sa na správnej hodnote udržuje.

Ak užijete viac Viazetu, ako máte

Poraďte sa so svojím lekárom, alebo sa obráťte na najbližšie zdravotnícke zariadenie, pretože možno budete potrebovať lekársku pomoc.

Ak zabudnete užiť Viazet

Nemusíte mať žiadne obavy, vynechanú dávku preskočte a nasledujúcu dávku užite vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Viazet

Povedzte svojmu lekárovi, ak chcete prestať užívať Viazet.Hladina cholesterolu sa po vysadení Viazetu môže znova zvýšiť.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liekmôže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Je dôležité, aby ste tieto vedľajšie účinky poznali.

Prestaňte užívať Viazet a okamžite vyhľadajte lekársku pomoc, ak sa u vás objavia akékoľvek z nasledovných príznakov:

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať až do 1 z 1 000 osôb):

Alergické reakcie ako sú opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla, ktoré môžu spôsobiť ťažkosti s dýchaním a prehĺtaním.

Nezvyčajné svalové ťažkosti alebo bolesti trvajúce dlhšie, ako by sa dalo očakávať. Zriedkavo môžu prejsť do potenciálne život ohrozujúceho poškodenia svalov známeho ako rabdomyolýza, ktorá môže viesť k celkovej nevoľnosti, horúčke a poškodeniu obličiek.

Neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov):

Vredy alebo pľuzgiere na koži, v oblasti úst, očí a pohlavných orgánov. Môže ísť o príznaky Stevensovho–Johnsonovho syndrómu (život ohrozujúca alergická reakcia postihujúca kožu a sliznice).

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať až do 1 z 10 osôb)

• bolesť hlavy

• zápcha

• nevoľnosť

• bolesť svalov

• pocit slabosti

• závrat

• zvýšené množstvo bielkovín v moči – zvyčajne vymizne samotné, bez potreby prerušiť liečbu rosuvastatínom

• cukrovka. Táto je viac pravdepodobná, ak máte vysoké hodnoty cukru a tukov v krvi, máte nadváhu a máte vysoký tlak krvi. Váš lekár vás bude počas užívania tohto lieku sledovať.

• bolesť brucha

• hnačka

• plynatosť (zvýšené množstvo plynu v črevách)

• pocit únavy

• zvýšenia hodnôt niektorých laboratórnych krvných testov funkcie pečene (transaminázy).

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať až do 1 zo 100 osôb)

• vyrážka, svrbenie, žihľavka

• zvýšenia hodnôt niektorých laboratórnych krvných testov svalovej funkcie (CK)

• kašeľ

• porucha trávenia

• pálenie záhy

• bolesť kĺbov

• svalové kŕče (sťahy)

• bolesť krku

• znížená chuť do jedla

• bolesť

• bolesť na hrudi

• nával horúčavy

• vysoký tlak krvi

• pocit mravčenia

• sucho v ústach

• zápal žalúdka

• bolesť chrbta

• svalová slabosť

• bolesť rúk a nôh

• opuch, obzvlášť na rukách a nohách.

Zriedkavévedľajšie účinky (môžu postihovať až do 1 z 1 000 osôb)

• zápal pankreasu spôsobujúci silnú bolesť brucha, ktorá môže vystreľovať do chrbta

• zníženie počtu krvných doštičiek.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať až do 1 z 10 000 osôb)

• žltačka (zožltnutie kože a očí)

• zápal pečene (hepatitída)

• stopy krvi v moči

• poškodenie nervov nôh a rúk (napr. znížená citlivosť)

• strata pamäti

• zväčšenie pŕs u mužov (gynekomastia).

Neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

• dýchavičnosť

• opuch (edém)

• poruchy spánku, vrátane nespavosti a nočnej mory

• sexuálne problémy

• depresia

• dýchacie problémy, vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosť alebo horúčka

• poškodenie šliach

• svalová slabosť, ktorá pretrváva

• žlčové kamene alebo zápal žlčníka (ktoré môžu spôsobiť bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Viazet

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obalea na blistroch. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Viazet obsahuje

Liečivá sú rosuvastatín (vo forme zinočnatej soli rosuvastatínu) a ezetimib. Kapsuly obsahujú množstvo zinočnatej soli rosuvastatínu zodpovedajúce dávke 40 mg rosuvastatínu. Každá kapsula obsahuje 10 mg ezetimibu.

Ďalšie zložky sú:

Jadro

Silicifikovaná mikrokryštalická celulóza (mikrokryštalická celulóza (E460) a bezvodý koloidný oxid kremičitý (E551), bezvodý koloidný oxid kremičitý (E551), magnéziumstearát (E572), povidón (E1201), sodná soľ kroskarmelózy (E468), mikrokryštalická celulóza (E460), manitol (E421), laurylsíran sodný (E514), nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza (E463).

Obal kapsuly

Viečko: červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172), želatína

Telo: želatína, žltý oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171).

Ako vyzerá Viazet a obsah balenia

Neoznačené tvrdéželatínové kapsuly typu Coni Snap s viečkom červenej farby a telom žltej farby.

Liek sa dodáva v papierovej škatuľke, ktorá obsahuje 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90 tvrdých kapsúlv blistroch (OPA/Alu/PVC//Alu) a písomnú informáciu pre používateľa.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

EGIS Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

Výrobca

EGIS Pharmaceuticals PLC

1165 Budapešť, Bökényföldi út 118-120.

Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Holandsko	Cholecomb 40 mg/10 mg capsule, hard
Rakúsko	VIAZET 40 mg/10 mg hartcapseln
Belgicko	ULTRIZOR 40 mg/10 mg gélule
Česká Republika	VIAZET 40 mg/10 mg
Dánsko	VIAZET 40 mg/10 mg hårde kapsler
Fínsko	VIAZET 40 mg/10 mg kovat kapselit
Írsko	VIAZET 40 mg/10 mg hard capsules
Luxembursko	VIAZET 40 mg/10 mg gélule
Nórsko	VIAZET 40 mg/10 mg harde kapsler
Rumunsko	Lipocomb 40 mg/10 mg capsula
Slovensko	Viazet 40 mg/10 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 09/2014.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2013/04436

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Viazet 40 mg/10 mg

tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 40 mg zinočnatej soli rosuvastatínu a 10 mg ezetimibu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly.

Neoznačená tvrdá želatínová kapsula typu Coni Snap, veľkosť 0, s červeným viečkom a žltým telom, naplnená dvoma tabletami. Dĺžka kapsuly je približne 21,7 mm (± 0,5 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Viazet je indikovaný ako prídavná liečba k diéte na liečbu primárnej hypercholesterolémie, ako substitučná liečba u dospelých pacientov, ktorí sú dostatočne kontrolovaní jednotlivými liečivami, podávanými v rovnakej dávke ako pri fixnej kombinácii, ale ako samostatné lieky.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Viazet je indikovaný u dospelých pacientov, ktorých hypercholesterolémia je dostatočne kontrolovaná osobitne podávanými monokomponentnými liekmi v rovnakých dávkach ako pri odporúčanej kombinácii. Pacient má byť na vhodnej diéte znižujúcej lipidy a počas liečby Viazetom má v tejto diéte pokračovať.

Odporúčaná denná dávka je jedna kapsula danej sily, s jedlom alebo bez jedla.

Viazet nie je vhodný na začatie liečby. Na začatie liečby alebo úpravu dávkovania, ak je to potrebné, sa majú použiť iba monokomponentné lieky a po nastavení správnych dávok je možné prejsť na fixnú kombináciu vhodnej sily.

Viazet sa má užívať buď ≥2 hodiny pred alebo ≥4 hodiny po podaní sekvestrantu žlčových kyselín.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Viazetu u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Použitie u starších pacientov

U pacientov vo veku nad 70 rokov (pozri časť 4.4) sa odporúča počiatočná dávka 5 mg rosuvastatínu. Kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. Na začatie liečby alebo úpravu dávkovania, ak je to potrebné, sa použijú monokomponentné lieky a po nastavení správnych dávok je možné prejsť na fixnú kombináciu vhodnej sily.

Dávkovanie u pacientov s renálnou insuficienciou

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.

Odporúčaná počiatočná dávka je 5 mg rosuvastatínu u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 60 ml/min). Fixná kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. Na začatie liečby alebo úpravu dávky treba použiť monokomponentné lieky.

Viazet 40 mg/10 mg tvrdé kapsuly je kontraindikovaný u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Použitie rosuvastatínu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je kontraindikované pre všetky dávky (pozri časť 4.3 alebo 5.2).

Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie pečene

U pacientov s miernou insuficienciou pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 až 6) nie je potrebná úprava dávky. Liečba Viazetom sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou dysfunkciou pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) alebo ťažkou dysfunkciou pečene (Childovo-Pughovo skóre >9), (pozri časti 4.4 a 5.2). Viazet je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Rasa

U pacientov ázijského pôvodu sa pozorovala zvýšená systémová expozícia rosuvastatínu (pozri časti 4.4 a 5.2). Odporúčaná počiatočná dávka rosuvastatínu u pacientov ázijského pôvodu je 5 mg. Fixná kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. Na začatie liečby alebo úpravu dávky treba použiť monokomponentné lieky.

Viazet 40 mg/10 mg tvrdé kapsuly je u týchto pacientov kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 5.2).

Genetický polymorfizmus

Je známe, že špecifické typy genetických polymorfizmov môžu viesť k zvýšenej expozícii rosuvastatínu (pozri časť 5.2). U pacientov, u ktorých je známe, že majú takýto špecifický polymorfizmus, sa odporúča nižšia denná dávka Viazetu.

Dávkovanie u pacientov s predispozičnými faktormi vzniku myopatie

Odporúčaná počiatočná dávka rosuvastatínu je 5 mg u pacientov s predispozičnými faktormi vzniku myopatie (pozri časť 4.4). Fixná kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. Na začatie liečby alebo úpravu dávky treba použiť monokomponentné lieky.

Viazet 40 mg/10 mg tvrdé kapsuly je u týchto pacientov kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Súbežná liečba

Rosuvastatín je substrátom rôznych transportných proteínov (napr. OATP1B1 a BCRP). Riziko vzniku myopatie (vrátane rabdomyolýzy) narastá, keď sa Viazet podáva súbežne s liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie rosuvastatínu kvôli interakcii s týmito transportnými proteínmi (napr. cyklosporín a niektoré inhibítory proteázy, vrátane kombinácií ritonaviru s atazanavirom, lopinavirom, a/alebo tipranavirom, pozri časti 4.4 a 4.5). Vždy, keď je to možné, treba zvážiť použitie alternatívnej liečby a v prípade potreby zvážiť aj dočasné prerušenie liečby Viazetu. V situáciách, kedy nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu týchto liekov s Viazetom, treba dôkladne zvážiť prínosy a riziká súbežnej liečby a úpravu dávkovania rosuvastatínu (pozri časť 4.5).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Viazet sa má užívať každý deň, raz denne v rovnakom čase, s jedlom alebo bez jedla.

Kapsula sa má prehltnúť celá a zapiť vodou.

4.3 Kontraindikácie

Viazet je kontraindikovaný:

• u pacientov s precitlivenosťou na liečivá (rosuvastatín, ezetimib) alebo na ktorúkoľvek

z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• u pacientov s aktívnym ochorením pečene, vrátane nevysvetliteľného, pretrvávajúceho zvýšenia sérových transamináz a akéhokoľvek zvýšenia sérových transamináz, ktoré trojnásobne prekračuje hornú hranicu referenčných hodnôt (upper limit of normal, ULN).

• počas gravidity a dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ak nepoužívajú primeranú antikoncepciu.

• u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 60 ml/min).

• u pacientov s myopatiou.

• u pacientov, ktorí súbežne užívajú cyklosporín.

• u pacientov s predispozičnými faktormi vzniku myopatie/rabdomyolýzy. Medzi tieto faktory patrí:

• hypotyreoidizmus

• osobná alebo rodinná anamnéza dedičných svalových porúch

• výskyt svalovej toxicity v minulosti po podaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy alebo fibrátov

• nadmerné požívanie alkoholu

• stavy, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hodnôt rosuvastatínu

• ázijskí pacienti

• súbežné užívanie fibrátov.

(Pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinky na kostrový sval

U pacientov liečených rosuvastatínom vo všetkých dávkach, a najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrový sval, napr. myalgia, myopatia a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza. Rovnako ako pri všetkých inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, bol výskyt hlásení prípadov rabdomyolýzy spojenej s používaním rosuvastatínu po uvedení na trh vyšší pri dávke 40 mg.

Po uvedení ezetimibu na trh boli hlásené prípady myopatie a rabdomyolýzy. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii ezetimibom a veľmi zriedkavo pri pridaní ezetimibu k iným látkam, u ktorých je známa súvislosť so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy. Ak je podozrenie na myopatiu na základe svalových príznakov alebo je potvrdená hladinou kreatínkinázy, okamžite treba ukončiť užívanie ezetimibu, akéhokoľvek statínu a ktorejkoľvek z týchto látok, u ktorých je známa súvislosť so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy, ktoré pacient užíva súbežne. Všetkých pacientov, ktorí začínajú liečbu, treba poučiť, aby ihneď hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť (pozri časť 4.8).

Účinky na pečeň

V kontrolovaných štúdiách, v ktorých sa pacientom podával ezetimib súbežne so statínom, sa pozorovalo následné zvýšenie transamináz (≥3-krát hornej hranice referenčných hodnôt ULN).

Odporúča sa urobiť vyšetrenie funkcie pečene 3 mesiace po začatí liečby rosuvastatínom. Liečba rosuvastatínom sa má ukončiť alebo dávkovanie znížiť, ak je hladina sérových transamináz vyššia ako trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt. Výskyt hlásení závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (hlavne zvýšené hepatálne transaminázy) pri používaní po uvedení na trh je vyšší pri rosuvastatíne v dávke 40 mg. U pacientov so sekundárnou hypercholesterolémiou spôsobenou hypotyreoidizmom alebo nefrotickým syndrómom je potrebné vyliečiť základné ochorenie pred začatím liečby Viazetom.

Keďže nie sú známe účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou hepatálnou insuficienciou, použitie Viazetu sa neodporúča (pozri časť 5.2).

Účinky na obličky

U pacientov liečených vyššou dávkou rosuvastatínu, najmä 40 mg, sa pri vyšetrení moču diagnostickým prúžkom zistila proteinúria, ktorá mala zväčša tubulárny pôvod a vo väčšine prípadov mala prechodný alebo intermitentný charakter. Proteinúria nebola indikátorom akútneho alebo progresívneho ochorenia obličiek (pozri časť 4.8). Výskyt hlásení závažných renálnych nežiaducich účinkov pri používaní po uvedení na trh je vyšší pri dávke 40 mg. Treba zvážiť posúdenie funkcie obličiek (najmenej každé tri mesiace) počas rutinných kontrol pacientov liečených dávkou 40 mg.

Meranie hladiny kreatínkinázy

Hladiny kreatínkinázy (CK) sa nemajú merať po namáhavom cvičení, alebo ak existuje prijateľná alternatívna príčina zvýšenia CK, pretože to môže skresliť interpretáciu výsledkov. Ak sú východiskové hodnoty CK signifikantne zvýšené (5-krát ULN), treba urobiť potvrdzujúce vyšetrenie v priebehu 5 až 7 dní. Ak opakované vyšetrenie potvrdí východiskové hodnoty CK 5-krát ULN, liečba sa nemá začať.

Pred liečbou

Viazet, rovnako ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, treba predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozičnými faktormi vzniku myopatie/rabdomyolýzy. Medzi takéto faktory patrí:

• porucha funkcie obličiek

• hypotyreoidizmus

• osobná alebo rodinná anamnéza dedičných svalových porúch

• výskyt svalovej toxicity v minulosti po podaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy alebo fibrátov

• nadmerné požívanie alkoholu

• vek nad 70 rokov

• stavy, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hodnôt (pozri časť 5.2)

• súbežné užívanie fibrátov.

U takýchto pacientov treba posúdiť riziká liečby v porovnaní s možnými prínosmi a odporúča sa klinické monitorovanie. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (5-krát ULN), liečba sa nemá začať.

Počas liečby

Pacientov treba požiadať, aby okamžite hlásili nevysvetliteľnú svalovú bolesť, slabosť alebo kŕče, obzvlášť ak sa spájajú s celkovou nevoľnosťou a horúčkou. U týchto pacientov treba stanoviť hladiny CK. Liečba sa má ukončiť, ak sú hladiny CK výrazne zvýšené (5-krát ULN), alebo ak sú svalové symptómy závažné a spôsobujú diskomfort (dokonca aj keď sú hodnoty CK 5-krát ULN). Rutinné sledovanie hladín CK u asymptomatických pacientov nie je potrebné.

Počas liečby alebo po liečbe statínmi, vrátane rosuvastatínu, sa veľmi zriedkavo hlásila imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia (IMNM). Imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia je klinicky charakterizovaná proximálnou svalovou slabosťou a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktorá pretrváva napriek ukončeniu liečby statínmi. Klinické štúdie u malého počtu pacientov, ktorí užívali rosuvastatín a súbežnú liečbu, nepreukázali zvýšenie účinkov na kostrový sval. Pozorovala sa však zvýšená incidencia myozitídy a myopatie u pacientov užívajúcich iné inhibítory HMG-CoA reduktázy spolu s derivátmi kyseliny fibrovej, vrátane gemfibrozilu, cyklosporínom, kyselinou nikotínovou, azolovými antimykotikami, inhibítormi proteázy a makrolidovými antibiotikami. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, keď sa podáva súbežne s niektorými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Preto sa neodporúča kombinovať Viazet a gemfibrozil. Prínos ďalšej úpravy hladín lipidov súbežným podávaním Viazetu s fibrátmi alebo niacínom treba dôkladne zvážiť v porovnaní potenciálnymi rizikami takýchto kombinácií. Užívanie dávky 40 mg súbežne s fibrátmi je kontraindikované (pozri časti 4.5 a 4.8).

Viazet sa nemá podávať pacientom s akútnym závažným ochorením poukazujúcim na myopatiu alebo predisponujúcim na zlyhanie obličiek v dôsledku rabdomyolýzy (napr. sepsa, hypotenzia, veľké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinné a elektrolytové poruchy alebo nekontrolované kŕče).

Rasa

Farmakokinetické štúdie rosuvastatínu preukázali zvýšenie expozície u subjektov ázijského pôvodu

v porovnaní s belochmi (pozri časti 4.2. a 5.2).

Inhibítory proteázy

Pozorovala sa zvýšená systémová expozícia rosuvastatínu u subjektov užívajúcich rosuvastatín súbežne s rôznymi inhibítormi proteázy v kombinácii s ritonavirom. Treba zvážiť aj prínosy znižovania lipidov používaním Viazetu u HIV pacientov, ktorým sa podávajú inhibítory proteázy, ako aj možné zvýšenie plazmatických koncentrácií rosuvastatínu pri začatí liečby a postupnom zvyšovaní dávky rosuvastatínu u pacientov liečených inhibítormi proteázy. Súbežné užívanie s niektorými inhibítormi proteázy sa neodporúča, pokiaľ sa dávka Viazetu neupraví (pozri časti 4.2. a 4.5).

Intersticiálna choroba pľúc

Výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc boli hlásené pri niektorých statínoch, obzvlášť počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.8). Príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravia (únava, strata hmotnosti a horúčka). Ak je podozrenie, že pacient má rozvinutú intersticiálnu chorobu pľúc, liečba statínmi sa má ukončiť.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby statínmi. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) treba sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými usmerneniami.

V štúdii JUPITER sa hlásila celková frekvencia diabetes mellitus 2,8 % po rosuvastatíne a 2,3 % po

placebe, väčšinou u pacientov s glykémiou nalačno 5,6 - 6,9 mmol/l.

Fibráty

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi neboli doteraz stanovené. Ak je podozrenie na cholelitiázu u pacienta užívajúceho Viazet a fenofibrát, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časti 4.5 a 4.8).

Antikoagulanciá

Ak je Viazet pridaný k warfarínu, inému kumarínovému antikoagulanciu alebo fluindiónu, treba náležite monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (INR – International Normalised Ratio) (pozri časť 4.5).

Cyklosporín: pozri časti 4.3 a 4.5.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Viazetu u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené, preto sa neodporúča jeho používanie v tejto vekovej skupine.

Ochorenia pečene a alkohol

Viazet sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kontraindikácie

Cyklosporín:Počas súbežnej liečby s rosuvastatínom a cyklosporínom boli hodnoty AUC rosuvastatínu

v priemere 7-násobne vyššie v porovnaní s hladinami pozorovanými u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie nemalo vplyv na koncentrácie cyklosporínu v plazme.

Súbežné podávanie Viazetu a cyklosporínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

V štúdii ôsmich pacientov po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu >50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu mala jednorazová 10-mg dávka ezetimibu za následok 3,4-násobné (rozmedzie 2,3 až 7,9) zvýšenie priemernej AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou, ktorá dostávala samotný ezetimib v inej štúdii (n = 17). V inej štúdii mal pacient s transplantovanou obličkou a ťažkou renálnou insuficienciou, ktorý užíval cyklosporín a inú mnohopočetnú liečbu, 12-násobne vyššiu expozíciu celkového ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolami užívajúcimi samotný ezetimib. V dvojdobej skríženej štúdii s dvanástimi zdravými jedincami viedlo denné podávanie 20 mg ezetimibu počas 8 dní s jednorazovou 100 mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému 15 % nárastu AUC cyklosporínu (rozmedzie 10 % pokles až 51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100 mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolovaná štúdia účinku súbežného podania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov s transplantovanou obličkou sa neuskutočnila.

Gemfibrozil a iné hypolipidemiká: Súbežné užívanie rosuvastatínu v dávke 40 mg s fibrátmi je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Neodporúčané kombinácie

Inhibítory proteázy:Hoci presný mechanizmus interakcie nie je známy, súbežné užívanie inhibítorov proteázy môže výrazne zvýšiť expozíciu rosuvastatínu (pozri časť 4.5, Tabuľka). Súbežné podávanie 10 mg rosuvastatínu a kombinovaného lieku pozostávajúceho z dvoch inhibítorov proteázy (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) zdravým dobrovoľníkom v rámci farmakokinetickej štúdie bolo spojené s približne trojnásobným zvýšením AUC a sedemnásobným zvýšením C_maxrosuvastatínu. O súbežnom užívaní rosuvastatínu a niektorých kombinácií inhibítorov proteázy sa môže uvažovať po dôkladnom zvážení úprav dávkovania rosuvastatínu vychádzajúcom z očakávaného zvýšenia v expozícii rosuvastatínu (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5 Tabuľka). Kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. Na začatie liečby a úpravu dávkovania, ak je to potrebné, sa majú použiť monokomponentné lieky a po nastavení správnych dávok je možné prejsť na fixnú kombináciu vhodnej sily.

Inhibítory transportných proteínov: Rosuvastatín je substrátom niektorých transportných proteínov, vrátane transportéra hepatálneho vychytávania OATP1B1 a efluxného transportéra BCRP. Súbežné podávanie Viazetu s liekmi, ktoré inhibujú tieto transportné proteíny, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám rosuvastatínu a zvýšenému riziku myopatie (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5 Tabuľka).

Gemfibrozil a iné hypolipidemiká: Súbežné podávanie rosuvastatínu a gemfibrozilu viedlo k dvojnásobnému zvýšeniu C_maxa AUC rosuvastatínu (pozri časť 4.4).

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa nepredpokladajú žiadne farmakokineticky relevantné interakcie s fenofibrátom, farmakodynamické interakcie sa však vyskytnúť môžu.

Gemfibrozil, fenofibrát, iné fibráty a niacín (kyselina nikotínová) v dávkach znižujúcich hladinu lipidov

(≥1 g/deň) zvyšujú riziko myopatie, ak sa podávajú súbežne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, pravdepodobne kvôli tomu, že môžu spôsobiť myopatiu pri samostatnom podávaní.

U pacientov užívajúcich fenofibrát a ezetimib si lekár musí uvedomovať možné riziko cholelitiázy a ochorenia žlčníka (pozri časti 4.4 a 4.8). Pri podozrení na cholelitiázu u pacienta užívajúceho ezetimib a fenofibrát je indikované vyšetrenie žlčníka a túto liečbu treba ukončiť (pozri časť 4.8). Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu mierne zvýšilo celkové koncentrácie ezetimibu (približne 1,5-násobne pri fenofibráte a 1,7-násobne pri gemfibrozile). Súbežné podávanie ezetimibu s ďalšími fibrátmi sa neskúmalo. Fibráty môžu zvýšiť exkréciu cholesterolu do žlče, čo môže viesť k cholelitiáze. V štúdiách na zvieratách ezetimib niekedy zvýšil hladinu cholesterolu v žlči, ale nie u všetkých druhov (pozri časť 5.3). V spojení s terapeutickým použitím ezetimibu sa nedá vylúčiť litogénne riziko.

Ďalšie interakcie

Antacidá: Súbežné podávanie rosuvastatínu a suspenzie antacíd s obsahom hydroxidu hlinitého a horečnatého viedlo k poklesu plazmatických koncentrácií rosuvastatínu približne o 50 %. Tento účinok sa však zmiernil, ak sa antacidum podalo 2 hodiny po podaní rosuvastatínu. Klinický význam tejto interakcie sa neskúmal.

Súbežné podávanie antacíd viedlo k zníženiu rýchlosti absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny účinok na biologickú dostupnosť ezetimibu. Táto znížená rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky signifikantnú.

Erytromycín: Súbežné podávanie rosuvastatínu a erytromycínu viedlo k 20 % poklesu AUC _0-ta 30 % poklesu hodnoty C_maxrosuvastatínu. Táto interakcia môže byť spôsobená zvýšením motility čreva vyvolanej erytromycínom.

Enzýmy cytochrómu P450:Výsledky štúdií in vitro a in vivoukázali, že rosuvastatín nie je inhibítorom ani induktorom izoenzýmov cytochrómu P450. Navyše, rosuvastatín je slabým substrátom pre tieto izoenzýmy. Liekové interakcie v súvislosti s metabolizmom sprostredkovaným cytochrómom P450 sa preto neočakávajú. Medzi rosuvastatínom a flukonazolom (inhibítor CYP2C9 a CYP3A4) alebo ketokonazolom (inhibítor CYP2A6 a CYP3A4) sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné interakcie.

Predklinické štúdie ukázali, že ezetimib neindukuje metabolizmus prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450.

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liekmi,

u ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.

Antagonisty vitamínu K: Rovnako ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy môže začatie liečby alebo postupné zvyšovanie dávky rosuvastatínu u pacientov súbežne liečených antagonistami vitamínu K (napr. warfarín alebo iné kumarínové antikoagulanciá) viesť k zvýšeniu INR (medzinárodný normalizovaný pomer). Ukončenie podávania alebo postupné znižovanie dávky rosuvastatínu môže viesť k zníženiu INR. Za takýchto okolností je vhodné monitorovať INR.

Súbežné podávanie ezetimibu (10 mg raz denne) nemalo žiadny účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas v štúdií s 12 zdravými dospelými mužmi. Po uvedení lieku na trh však bolo hlásené zvýšenie medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov, u ktorých sa ezetimib pridal k warfarínu alebo fluindiónu. Ak sa Viazet pridá k warfarínu, inému kumarínovému antikoagulanciu alebo fluindiónu, je nutné náležite monitorovať INR (pozri časť 4.4).

Perorálne kontraceptíva/hormonálna substitučná liečba (HRT): Súbežné podávanie rosuvastatínu a perorálnych kontraceptív viedlo k zvýšeniu AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Tieto zvýšenia hladín v plazme treba vziať do úvahy pri určení dávok perorálneho kontraceptíva. U pacientok užívajúcich súbežne rosuvastatín a HRT nie sú dostupné farmakokinetické údaje, a preto sa nedá vylúčiť, že môže dôjsť k podobnému účinku. Takáto kombinácia sa však podávala veľkému počtu žien v klinických štúdiách a bola dobre tolerovaná.

V klinických interakčných štúdiách ezetimib nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel).

Cholestyramín: Súbežné podanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) približne o 55 %. V dôsledku pridania ezetimibu k cholestyramínu môže byť ďalšie zníženie LDL cholesterolu negatívne ovplyvnené ich vzájomnou interakciou (pozri časť 4.2).

Statíny: Nepozorovali sa žiadne klinicky signifikantné farmakokinetické interakcie pri súbežnom podávaní ezetimibu s atorvastatínom, simvastatínom, pravastatínom, lovastatínom, fluvastatínom alebo rosuvastatínom.

Iné lieky: Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa neočakávajú žiadne klinicky relevantné interakcie medzi rosuvastatínom a digoxínom.

V klinických interakčných štúdiách ezetimib nemal žiadny účinok na farmakokinetiku dapsónu, dextrometorfánu, digoxínu, glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu počas súbežného podávania. Cimetidín podávaný súbežne s ezetimibom nemal žiadny účinok na biologickú dostupnosť ezetimibu.

Interakcie, ktoré si vyžadujú úpravu dávkovania rosuvastatínu (pozri aj Tabuľku nižšie): Akje nevyhnutné užívať rosuvastatín súbežne s liekmi, u ktorých je známe, že zvyšujú expozíciu rosuvastatínu, treba upraviť dávkovanie. Ak sa očakáva dvojnásobné alebo vyššie zvýšenie expozície (AUC), treba začať s dávkou rosuvastatínu 5 mg raz denne. Maximálna denná dávka sa má upraviť tak, aby očakávaná expozícia rosuvastatínu neprekročila expozíciu pri dennej dávke 40 mg rosuvastatínu užívaného bez liekov vyvolávajúcich interakcie, napríklad rosuvastatín v dávke 20 mg s gemfibrozilom (1,9-násobné zvýšenie) a rosuvastatín v dávke 10 mg v kombinácii s atazanavirom/ritonavirom (3,1-násobné zvýšenie).

Účinok súbežne podávaných liekov na expozíciu rosuvastatínu (AUC, v poradí podľa klesajúcej hodnoty) z publikovaných klinických štúdií

Režim dávkovania interagujúcich liekov	Režim dávkovania rosuvastatínu	Zmeny v AUC rosuvastatínu
Cyklosporín 75 mg BID až 200 mg BID, 6 mesiacov	10 mg OD, 10 dní	7,1-násobne ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dní	10 mg, jednorazová dávka	3,1-násobne ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dní	20 mg OD, 7 dní	2,1-násobne ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní	80 mg, jednorazová dávka	1,9-násobne ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 10 dní	10 mg, jednorazová dávka	1,6-násobne ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dní	10 mg OD, 7 dní	1,5-násobne ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dní	10 mg, jednorazová dávka	1,4-násobne ↑
Dronedarón 400 mg BID	nie je k dispozícii	1,4-násobne ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dní	10 mg, jednorazová dávka	1,4-násobne ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dní	10 mg, jednorazová dávka	↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dní	40 mg, 7 dní	↔
Silymarín 140 mg TID, 5 dní	10 mg, jednorazová dávka	↔
Fenofibrát 67 mg TID, 7 dní	10 mg, 7 dní	↔
Rifampín 450 mg OD, 7 dní	20 mg, jednorazová dávka	↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dní	80 mg, jednorazová dávka	↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dní	80 mg, jednorazová dávka	↔
Erytromycín 500 mg QID, 7 dní	80 mg, jednorazová dávka	28% ↓
Baikalín 50 mg TID, 14 dní	20 mg, jednorazová dávka	47% ↓

*Údaje uvedené ako x-násobná zmena predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a podávaním rosuvastatínu samotného.

Údaje uvedené ako percentuálna zmena predstavujú percentuálny rozdiel v porovnaní s rosuvastatínom samotným.

Zvýšenie je vyjadrené ako „↑”, žiadna zmena ako „↔” a zníženie ako „↓”

**Uskutočnilo sa niekoľko interakčných štúdií zameraných na rôzne dávkovania rosuvastatínu, tabuľka ukazuje najvýznamnejší pomer.

OD = raz denne, BID = dvakrát denne, TID = trikrát denne, QID = štyrikrát denne

Kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. Na začatie liečby a úpravu dávok, ak je to potrebné, sa majú použiť len monokomponentné lieky a po nastavení správnych dávok je možné prejsť na fixnú kombináciu vhodnej sily.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Viazet je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie.

Ženy vo fertilnom veku majú používať vhodnú metódu antikoncepcie.

Gravidita

Rosuvastatín:

Keďže cholesterol a iné produkty jeho biosyntézy sú pre vývoj plodu nenahraditeľné, potenciálne riziká vyplývajúce z inhibície HMG-CoA reduktázy prevažujú nad prínosmi liečby počas gravidity. Štúdie na zvieratách poskytujú obmedzené dôkazy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ak počas užívania Viazetu pacientka otehotnie, liečbu treba okamžite ukončiť.

Ezetimib:

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o použití ezetimibu počas gravidity.

Štúdie na zvieratách zamerané na používanie ezetimibu v monoterapii nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Laktácia

Rosuvastatín:

Rosuvastatín sa vylučuje do mlieka potkanov. K dispozícii nie sú žiadne údaje o vylučovaní rosuvastatínu do mlieka u ľudí (pozri časť 4.3).

Ezetimib:

Štúdie na potkanoch preukázali, že ezetimib sa vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa ezetimib vylučuje do ľudského materského mlieka.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje z klinických štúdií o účinkoch ezetimibu na fertilitu u ľudí. Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Viazet nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch rosuvastatínu a/alebo ezetimibu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je však potrebné vziať do úvahy možnosť, že počas liečby sa môže vyskytnúť závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Nežiaduce reakcie pozorované v súvislosti s podávaním rosuvastatínu sú vo všeobecnosti mierne a prechodné. V kontrolovaných klinických štúdiách menej ako 4 % pacientov liečených rosuvastatínom ukončilo účasť v štúdii kvôli nežiaducim reakciám.

V klinických štúdiách trvajúcich do 112 týždňov bol samotný ezetimib podávaný v dávke 10 mg denne

2 396 pacientom alebo so statínom 11 308 pacientom alebo s fenofibrátom 185 pacientom. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne a prechodné. Celková incidencia nežiaducich účinkov bola pri ezetimibe a placebe podobná. Počet ukončení účasti v štúdii z dôvodu nežiaducich účinkov bol pre ezetimib a placebo tiež porovnateľný.

Podľa dostupných údajov 1 200 pacientov užívalo kombináciu rosuvastatínu a ezetimibu v klinických štúdiách. V publikovanej literatúre sa v súvislosti s liečbou pacientov s hypercholesterolémiou kombináciou rosuvastatín-ezetimib najčastejšie uvádzajú časté nežiaduce účinky ako zvýšené pečeňové transaminázy, gastrointestinálne problémy a bolesť svalov. Tieto sú známe ako nežiaduce účinky liečiv. V súvislosti s nežiaducimi účinkami však nie je možné vylúčiť farmakodynamické interakcie medzi rosuvastatínom a ezetimibom (pozri časť 5.2).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je usporiadaná nasledovne: časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov podľa MedDRA	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému			trombocyto- pénia2		trombocytopénia5
Poruchy imunitného systému			hypersenzi- tívne reakcie vrátane angioedému2		precitlivenosť (vrátane vyrážky, urtikárie, anafylaxie a angioedému) 5
Poruchy endokrinného systému	diabetes mellitus1, 2
Poruchy metabolizmu a výživy		znížená chuť do jedla3
Psychické poruchy					depresia2,5
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy2,4, závrat2	parestézia4		polyneuropa- tia2, strata pamäti2	periferálna neuropatia2, poruchy spánku (vrátane nespavosti a nočnej mory) 2, závrat5, parestézia5

Poruchy ciev		nával horúčavy3, hypertenzia3
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		kašeľ3			kašeľ2, dyspnoe2,5
Poruchy gastrointestinálneho traktu	zápcha2, nauzea2, bolesť brucha2,3, hnačka3, flatulencia3	dyspepsia3, gastroezofageálny reflux3, nauzea3, sucho v ústach4, gastritída4	pankreatitída2		hnačka2, pankreatitída5, zápcha5
Poruchy pečene a žlčových ciest			zvýšené pečeňové transaminázy2	žltačka2, hepatitída2	hepatitída5, cholelitiáza5, cholecystitída5
Poruchy kože a podkožného tkaniva		pruritus2,4, vyrážka2,4, urtikária2,4			Stevensov‑John- sonov syndróm2, multiformný erytém5
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia2,4	artralgia3, svalové spazmy3, bolesť krku3, bolesť chrbta4, svalová slabosť4, bolesť končatiny4	myopatia (vrátane myozitídy) 2, rabdomyolýza2	artralgia2	imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia2, poruchy šliach, niekedy komplikované ruptúrou2, artralgia5, myalgia5, myopatia/rabdo-myolýza5 (pozri časť 4.4)
Poruchy obličiek a močových ciest				hematúria2
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov				gynekomastia2
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia2, únava3	bolesť na hrudi3, bolesť3, asténia4, periférny edém4			edém2, asténia5

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

zvýšená ALT a/alebo AST4

zvýšená ALT a/alebo AST3, zvýšená CPK v krvi3, zvýšená gamaglutamyl- transferáza3, abnormálny test funkcie pečeňe3

¹Frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia v anamnéze) – pre rosuvastatín.

²Profil nežiaducich reakcií pre rosuvastatín založený na údajoch z klinických štúdií a rozsiahlych skúseností po uvedení na trh.

³Ezetimib v monoterapii. Nežiaduce reakcie sa pozorovali u pacientov liečených ezetimibom

(N = 2396) a vo vyššej incidencii ako pri placebe (N = 1159).

⁴ Ezetimib podávaný súbežne so statínom. Nežiaduce reakcie sa pozorovali u pacientov, ktorým sa podával ezetimib súbežne so statínom (N = 11 308) a vo vyššej incidencii ako pri statíne podávanom samostatne (N = 9361).

⁵Ďalšie nežiaduce reakcie ezetimibu hlásené v rámci skúseností po uvedení na trh. Keďže tieto nežiaduce účinky boli identifikované zo spontánnych hlásení, nie je možné určiť ich skutočnú frekvenciu výskytu.

Rovnako ako pri iných inhibítoroch HMG‑CoA reduktázy, incidencia nežiaducich účinkov liekov zvyčajne závisí od dávky.

Účinky na obličky:U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria, väčšinou tubulárneho pôvodu. Zmena z negatívneho alebo stopového nálezu bielkoviny v moči na ++ alebo viac v určitom časovom úseku liečby sa pozorovala pri podávaní rosuvastatínu 10 a 20 mg u menej ako 1 % pacientov, pri podávaní rosuvastatínu 40 mg približne u 3 %. Pri podávaní 20 mg rosuvastatínu sa zistilo malé zvýšenie proteinúrie z negatívneho alebo stopového nálezu na +. Počas ďalšej liečby sa vo väčšine prípadov proteinúria spontánne zníži alebo vymizne. Z hodnotenia údajov z klinických štúdií a skúseností po uvedení na trh sa doteraz nezistila príčinná súvislosť medzi proteinúriou a akútnym alebo progresívnym ochorením obličiek.

U pacientov liečených rosuvastatínom sa pozorovala hematúria a údaje z klinických štúdií ukazujú, že jej výskyt je nízky.

Účinky na kostrový sval: U pacientov užívajúcich rosuvastatín v akýchkoľvek dávkach, obzvlášť v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrový sval, napríklad myalgia, myopatia (vrátane myozitídy) a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza s akútnym zlyhaním obličiek alebo bez neho.

U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozorovalo zvýšenie koncentrácie kreatínkinázy súvisiace

s dávkou, vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné. Ak sa hladiny CK zvýšia (> 5-krát ULN), liečba sa má ukončiť (pozri časť 4.4).

Účinky na pečeň: Rovnako ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy sa u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín pozorovalo zvýšenie transamináz súvisiace s dávkou, vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné.

Tieto nežiaduce účinky boli hlásené s niektorými statínmi:

• sexuálna dysfunkcia

• výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc, obzvlášť pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4)

Výskyt hlásení prípadov rabdomyolýzy, závažných renálnych nežiaducich účinkov a závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (najmä zvýšenie hodnôt pečeňových transamináz) je vyšší pri dávke rosuvastatínu 40 mg.

Laboratórne hodnoty

V kontrolovaných klinických štúdiách monoterapie bola incidencia klinicky významného zvýšenia sérových transamináz (ALT a/alebo AST ≥3-krát ULN, po sebe) podobná pri ezetimibe (0,5 %) a placebe (0,3 %). V štúdiách súbežného podávania bola incidencia 1,3 % u pacientov liečených ezetimibom v kombinácii so statínom a 0,4 % u pacientov liečených samotným statínom. Tieto zvýšenia boli vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa do východiskových hodnôt po prerušení liečby alebo pri jej pokračovaní (pozri časť 4.4).

V klinických štúdiách bola CPK >10-krát ULN hlásená u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientov so samotným ezetimibom oproti 1 zo 786 (0,1 %) pacientov s placebom a u 1 z 917 (0,1 %) pacientov, ktorým podávali ezetimib súbežne so statínom oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientov, ktorým podávali samotný statín. V porovnaní s príslušným kontrolným ramenom (placebo alebo samotný statín) sa v súvislosti s ezetimibom nepozoroval nadmerný výskyt myopatie alebo rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Viazetu u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené (pozri časť 5.1).

Rosuvastatín: Zvýšenie kreatínkinázy >10-krát ULN a svalové symptómy sa pozorovali po cvičení alebo zvýšenej fyzickej aktivite v 52-týždňovej klinickej štúdii u detí a dospievajúcich častejšie

v porovnaní s dospelými. V ostatných ohľadoch bol profil bezpečnosti rosuvastatínu u detí a dospievajúcich podobný s profilom dospelých.

Ezetimib: V štúdii zahŕňajúcej dospievajúcich pacientov (vo veku 10 až 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n = 248) sa zvýšenia ALT a/alebo AST (≥3-krát ULN, po sebe) pozorovali u 3 % pacientov (4 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom v porovnaní s 2 % (2 pacienti) v skupine s monoterapiou simvastatínom. Zvýšenie CPK (≥10-násobok ULN) sa pozorovalo u 2 % pacientov (2 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom a u 0 % v skupine s monoterapiou simvastatínom. Neboli hlásené prípady myopatie. Tieto štúdie neboli vhodné na porovnanie zriedkavých nežiaducich liekových reakcií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú žiadne publikované údaje o predávkovaní rosuvastatínom.

Neexistuje žiadna špecifická liečba predávkovania s rosuvastatínom.

V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 15 zdravým jedincom v dávke 50 mg/deň až po dobu 14 dní alebo 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou v dávke 40 mg/deň až po dobu 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. Po jednorazovej perorálnej dávke 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov sa u týchto zvierat nepozorovala žiadna toxicita.

Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania ezetimibom. Väčšina nebola spojená s nežiaducimi účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné.

V prípade predávkovania sa majú použiť symptomatické a podporné opatrenia. Treba sledovať funkciu pečene a hladiny kreatínkinázy. Hemodialýza pravdepodobne nemáprospešný účinok.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemiká, inhibítory HMG-CoA reduktázy v kombinácii

s inými hypolipidemikami

ATC kód: C10BA06

Rosuvastatín

Mechanizmus účinku

Rosuvastatín je selektívny a kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, rýchlosť limitujúceho enzýmu, ktorý konvertuje 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárnym miestom účinku rosuvastatínu je pečeň, cieľový orgán pre znižovanie hladiny cholesterolu.

Rosuvastatín zvyšuje počet LDL receptorov v pečeni na povrchu buniek, čím sa potencuje vychytávanie

a katabolizmus LDL a inhibuje sa syntéza VLDL v pečeni, následkom čoho sa znižuje celkový počet častíc VLDL a LDL.

Farmakodynamické účinky

Rosuvastatín znižuje zvýšenú koncentráciu LDL-cholesterolu, koncentráciu celkového cholesterolu, triglyceridov a zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Znižuje tiež hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (pozri Tabuľku). Rosuvastatín tiež znižuje vzájomný pomer LDL-C/HDL-C, celkového C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a pomer ApoB/ApoA-I

Dávkovo závislá odpoveď u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (typ IIa a IIb)

(upravené priemerné percento zmien v porovnaní s východiskovými hodnotami)

Dávka	N	LDL‑C	Celkový‑C	HDL‑C	TG	nonHDL‑C	ApoB	ApoA‑I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 mg	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 mg	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 mg	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 mg	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Terapeutický účinok sa prejaví v priebehu 1 týždňa od začatia liečby a 90 % maximálnej odpovede sa dosiahne spravidla do 2 týždňov. Maximálna odpoveď sa obyčajne dosiahne do 4 týždňov a potom sa udržuje.

Ezetimib

Ezetimib je v novej skupine zlúčenín znižujúcich lipidy, ktoré selektívne inhibujú črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov. Ezetimib je aktívny po perorálnom podaní a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín zlúčenín znižujúcich cholesterol (napr. statínov, sekvestrantov žlčových kyselín živíc, fibrátov a rastlinných stanolov). Molekulovým cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu a fytosterolov.

Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem sliznice tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie k zníženej dodávke črevného cholesterolu do pečene, statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni, a spolu tieto odlišné mechanizmy komplementárne zabezpečujú zníženie cholesterolu. V dvojtýždňovej klinickej štúdii u 18 pacientov s hypercholesterolémiou inhiboval ezetimib v porovnaní s placebom absorpciu cholesterolu v čreve o 54 %.

Uskutočnilo sa niekoľko predklinických štúdií na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpciu [¹⁴C]-cholesterolu, pričom nemal žiadny účinok na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo v tukoch rozpustných vitamínov A a D.

Epidemiologické štúdie preukázali, že kardiovaskulárna morbidita a mortalita sa priamoúmerne mení s hladinou celkového-C a LDL-C a nepriamoúmerne s hladinou HDL-C. Priaznivý účinok ezetimibu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu zatiaľ nebol preukázaný.

Súbežné podávanie rosuvastatínu a ezetimibu

Klinická účinnosť

V 6-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii s paralelnými skupinami sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť ezetimibu (10 mg) pridaného k liečbe stabilnou dávkou rosuvastatínu v porovnaní s postupným zvyšovaním dávky rosuvastatínu od 5 mg do 10 mg alebo od 10 mg do 20 mg (n = 440). Zhromaždené údaje preukázali, že ezetimib pridaný k stabilnej dávke 5 mg alebo 10 mg rosuvastatínu znížil LDL cholesterol o 21 %. Na rozdiel od toho, zdvojnásobenie rosuvastatínu na 10 mg alebo 20 mg znížilo LDL cholesterol o 5,7 % (rozdiel medzi skupinami bol 15,2 %, p <0,001). Jednotlivo, kombinácia ezetimibu s rosuvastatínom 5 mg znížila LDL cholesterol viac ako rosuvastatín 10 mg (12,3 % rozdiel, p <0,001) a kombinácia ezetimibu s rosuvastatínom 10 mg znížila LDL cholesterol viac ako rosuvastatín 20 mg (17,5 % rozdiel, p <0,001).

6-týždňová, randomizovaná štúdia bola navrhnutá s cieľom skúmať účinnosť a bezpečnosť rosuvastatínu 40 mg samotného alebo v kombinácii s ezetimibom 10 mg u pacientov s vysokým rizikom koronárnej choroby srdca (n = 469). Signifikantne viac pacientov užívajúcich rosuvastatín/ezetimib ako rosuvastatín samotný dosiahlo svoju cieľovú hladinu LDL cholesterolu podľa ATP III (<100 mg/dl, 94,0% verzus 79,1%, p <0,001). Rosuvastatín 40 mg účinne zlepšil aterogénny lipidový profil u tejto vysokorizikovej populácie.

V randomizovanej, otvorenej, 12-týždňovej štúdii sa skúmalo zníženie hladiny LDL v každom liečebnom ramene (rosuvastatín 10 mg plus ezetimib 10 mg, rosuvastatín 20 mg/ezetimib 10 mg, simvastatín 40 mg/ezetimib 10 mg, simvastatín 80 mg/ezetimib 10 mg). Zníženie oproti východiskovým hodnotám pri nízkej dávke rosuvastatínu v kombinácii bolo 59,7 %, signifikantne vyššie v porovnaní s nízkymi dávkami simvastatínu v kombinácii, 55,2 % (p<0,05). Liečba kombináciou rosuvastatínu vo vysokých dávkach znížila LDL cholesterol o 63,5 % v porovnaní so znížením 57,4 % pri vysokých dávkach kombinácie so simvastatínom (p<0,001).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Viazetom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu zvýšeného cholesterolu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kombinovaná liečba rosuvastatín a ezetimib

Súbežné užívanie 10 mg rosuvastatínu a 10 mg ezetimibu malo za následok 1,2-násobné zvýšenie AUC rosuvastatínu u subjektov s hypercholesterolémiou. Pokiaľ ide o nežiaduce účinky, farmakodynamické interakcie medzi rosuvastatínom a ezetimibom sa nedajú vylúčiť.

Rosuvastatín

Absorpcia: Maximálne koncentrácie rosuvastatínu v plazme sa dosiahnu približne 5 hodín po perorálnom podaní. Absolútna biologická dostupnosť je približne 20 %.

Distribúcia: Rosuvastatín sa extenzívne vychytáva v pečeni, ktorá je primárnym miestom syntézy cholesterolu a klírensu LDL-C. Distribučný objem rosuvastatínu je približne 134 litrov.

Približne 90 % rosuvastatínu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumín.

Biotransformácia: Rosuvastatín sa metabolizuje čiastočne (približne 10 %). Metabolické štúdie in vitros použitím ľudských hepatocytov ukazujú, že rosuvastatín je slabým substrátom pre metabolizmus sprostredkovaný cytochrómom P450. CYP2C9 bol hlavným zapojeným izoenzýmom, v menšej miere 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavnými identifikovanými metabolitmi sú N-demetyl metabolit a laktónový metabolit.

N-demetyl metabolit je približne o 50 % menej účinný ako rosuvastatín, kým laktónová forma sa považuje za klinicky neúčinnú. Rosuvastatín je zodpovedný za viac ako 90 % inhibície aktivity HMG-CoA reduktázy v cirkulácii.

Eliminácia: Približne 90 % dávky rosuvastatínu sa vylúči v nezmenenej forme stolicou (vo forme absorbovaného a neabsorbovaného liečiva) a zvyšok močom. Približne 5 % sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Polčas eliminácie z plazmy je približne 19 hodín. Polčas eliminácie sa so zvyšujúcou dávkou nezvyšuje. Geometrický priemer hodnoty plazmatického klírensu je približne 50 l/h (koeficient zmeny 21,7 %). Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy, do hepatálneho vychytávania rosuvastatínu je zapojený membránový transportér OATP-C. Tento transportér je dôležitý pre elimináciu rosuvastatínu pečeňou.

Linearita/nelinearita:Systémová expozícia rosuvastatínu sa zvyšuje proporcionálne v závislosti

od dávky. Po podaní viacnásobných denných dávok nie sú zmeny vo farmakokinetických parametroch.

Osobitné skupiny pacientov

Vek a pohlavie: Vek ani pohlavie nemali žiadny klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku rosuvastatínu u dospelých. Farmakokinetika rosuvastatínu u detí a dospievajúcich s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou bola podobná ako u dospelých dobrovoľníkov (pozri "Pediatrická populácia" nižšie).

Rasa:Farmakokinetické štúdie preukázali približne dvojnásobné zvýšenie strednej hodnoty AUC a C_maxu pacientov ázijského pôvodu (Japonci, Číňania, Filipínci, Vietnamci a Kórejci) v porovnaní s kaukazskou rasou (belochmi). U Indov sa vyskytlo približne 1,3-násobné zvýšenie strednej hodnoty AUC a C_max. Populačná farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike medzi belochmi (kaukazská rasa) a černochmi.

Renálna insuficiencia: V štúdii s pacientmi s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek nemali poruchy mierneho až stredného stupňa vplyv na koncentrácie rosuvastatínu alebo N‑demetyl metabolitu v plazme. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) sa však zistilo 3-násobné zvýšenie koncentrácie v plazme a 9-násobné zvýšenie koncentrácie N‑demetyl metabolitu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Rovnovážne stavy plazmatických koncentrácií rosuvastatínu u jedincov vystavených hemodialýze boli približne o 50 % vyššie v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Hepatálna insuficiencia:V štúdii, ktorej sa zúčastnili pacienti s rôznym stupňom poškodenia funkcie pečene sa nedokázala zvýšená expozícia rosuvastatínu u pacientov s Childovým-Pughovým skóre 7 alebo nižším. U dvoch pacientov s Childovým-Pughovým skóre 8 a 9 sa však zistilo najmenej dvojnásobné zvýšenie systémovej expozície v porovnaní s pacientmi s nižším Childovým-Pughovým skóre.

U pacientov s Childovým-Pughovým skóre vyšším ako 9 nie sú žiadne skúsenosti.

Genetický polymorfizmus: Dispozícia inhibítorov HMG-CoA reduktázy, vrátane rosuvastatínu, zahŕňa transportné proteíny OATP1B1 a BCRP. U pacientov s genetickými polymorfizmami SLCO1B1 (OATP1B1) a/alebo ABCG2 (BCRP) existuje riziko zvýšenia expozície rosuvastatínu. Jednotlivé polymorfizmy SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA sa spájajú s vyššou expozíciou rosuvastatínu (AUC) v porovnaní s genotypmi SLCO1B1 c.521TT alebo ABCG2 c.421CC. Tieto špecifické genotypy nie sú stanovené v klinickej praxi, ale u pacientov, u ktorých je známe, že majú tieto typy polymorfizmov, sa odporúča nižšia denná dávka Viazetu.

Pediatrická populácia: Farmakokinetické parametre rosuvastatínu u pediatrických pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vo veku od 10 do 17 rokov neboli doteraz úplne charakterizované. Malá farmakokinetická štúdia s rosuvastatínom (podávaným vo forme tabliet) u 18 pediatrických pacientov ukázala, že expozícia u pediatrických pacientov sa zdá porovnateľná s expozíciou u dospelých pacientov. Okrem toho, výsledky ukazujú, že veľká odchýlka od proporcionality dávky sa neočakáva.

Ezetimib

Absorpcia:Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a extenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne koncentrácie (C_max) v plazme dosiahne ezetimib-glukuronid za 1 až 2 hodiny a ezetimib za 4 až 12 hodín. Absolútna biologická dostupnosť ezetimibu nemôže byť stanovená, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných pre injekciu.

Súbežné podávanie jedla (s vysokým obsahom tuku alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu. Ezetimib sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia: 99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu sa viaže na ľudské plazmatické proteíny.

Biotransformácia:Ezetimib sa primárne metabolizuje v tenkom čreve a v pečeni cez konjugáciu na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých hodnotených druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné zlúčeniny odvodené od liečiva, ktoré sú detegované v plazme a tvoria približne 10 až 20 % (ezetimib) a 80 až 90 % (ezetimib-glukuronid) celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sa pomaly eliminujú z plazmy s dokázaným signifikantným enterohepatálnym obehom. Polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.

Eliminácia:Po perorálnom podaní ¹⁴C-ezetimibu (20 mg) ľudským subjektom tvoril celkový ezetimib približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Počas 10 dní odberov sa približne 78 % podanej rádioaktivity vylúčilo do stolice a 11 % do moču. Po 48 hodinách neboli v plazme zistiteľné žiadne úrovne rádioaktivity.

Osobitné skupiny pacientov

Vek a pohlavie:Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú približne dvojnásobne vyššie u starších (≥65-ročných) ako u mladých pacientov (18 až 45 rokov). Zníženie LDL-C a profil bezpečnosti sú porovnateľné u starších a mladých pacientov liečených ezetimibom.U starších pacientov preto nie je nutná úprava dávkovania.

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierne vyššie (približne 20 %) u žien ako u mužov. Zníženie LDL-C a profil bezpečnosti sú porovnateľné u mužov a žien liečených ezetimibom. Preto nie je nutná úprava dávkovania na základe pohlavia.

Renálna insuficiencia:Po podaní jednorazovej 10 mg dávky ezetimibu stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu u pacientov s ťažkým renálnym ochorením (n = 8, priemerný klírens kreatinínu

≤ 30 ml/min/1,73 m²) v porovnaní so zdravými jedincami (n = 9) približne 1,5-násobne. Tento výsledok sa nepovažuje za klinicky významný. U pacientov s poruchou renálnej funkcie nie je potrebná úprava dávkovania.

Ďalší pacient v tejto štúdii (príjemca transplantovanej obličky, ktorý dostával mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne vyššiu expozíciu celkovému ezetimibu.

Hepatálna insuficiencia:Po podaní jednorazovej dávky 10 mg ezetimibu stúpla u pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými jedincami priemerná AUC celkového ezetimibu približne 1,7-násobne. V 14-dňovej štúdii opakovaných dávok (10 mg denne) u pacientov so stredne ťažkou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu v 1. a 14. deň štvornásobne v porovnaní so zdravými subjektmi. U pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou nie je nutná úprava dávkovania. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre >9) sa u týchto pacientov Viazet neodporúča (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia: Absorpcia a metabolizmus ezetimibu sú podobné medzi deťmi a adolescentmi (vo veku 10 až 18 rokov) a dospelými. Na základe celkového ezetimibu nie sú medzi adolescentmi a dospelými žiadne farmakokinetické rozdiely. Farmakokinetické údaje pre pediatrickú populáciu 10 rokov nie sú k dispozícii. Klinická skúsenosť u pediatrických pacientov zahŕňa pacientov s HoFH, HeFH alebo sitosterolémiou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách súbežného podávania ezetimibu a statínov pozorované toxické účinky boli v podstate tie isté, aké sa typicky spájajú s užívaním statínov. Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie ako účinky pozorované pri liečbe samostatnými statínmi. Toto sa pripisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakciám kombinovanej liečby. V klinických štúdiách sa neobjavili žiadne takéto interakcie. Myopatie sa objavili u potkanov až po vystavení dávkam, ktoré boli niekoľkonásobne vyššie ako ľudské terapeutické dávky (približne 20-násobok AUC pre statíny a 500 až 2 000 násobok AUC pre aktívne metabolity).

V sérii in vivoa in vitro testov ezetimib, podávaný samostatne alebo v kombinácii so statínmi, neprejavil žiadny genotoxický potenciál. Dlhodobé testy karcinogenity ezetimibu boli negatívne.

Súbežné podávanie ezetimibu a statínov u potkanov nebolo teratogénne. U gravidných králikov sa pozoroval malý počet kostrových deformít (spojené hrudné a kaudálne stavce, znížený počet kaudálnych stavcov).

Rosuvastatín: Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Špecifické testy na účinky hERG neboli skúmané. Nežiaduce reakcie sa nepozorovali v klinických štúdiách, ale zistili sa u zvierat pri hladinách expozície podobnej klinickej expozícii nasledovne: v štúdiách toxicity po opakovanom podaní sa pozorovali histopatologické zmeny pečene pravdepodobne kvôli farmakologickému účinku rosuvastatínu u myší, potkanov a s nižším rozsahom účinkov na močový mechúr u psov, ale nie u opíc. Okrem toho sa pozorovala testikulárna toxicita u opíc a psov pri vyšších dávkach. Reprodukčná toxicita bola evidentná u potkanov. Pozorovalo sa zníženie veľkosti vrhu, zníženie hmotnosti mláďat vo vrhu a ich prežitia pri dávkach toxických pre matku, pri ktorých bola systémová expozícia niekoľkokrát vyššia ako hodnota terapeutickej expozície.

Ezetimib: Štúdie toxicity po opakovanom podaní ezetimibu na zvieratách neidentifikovali žiadny cieľový orgán pre toxické účinky. U psov liečených štyri týždne ezetimibom (≥0,03 mg/kg/deň) sa koncentrácia cholesterolu v žlči zvýšila 2,5-krát až 3,5-krát. V jeden rok trvajúcej štúdii na psoch, ktoré dostávali dávky až do 300 mg/kg/deň, sa však nepozorovalo zvýšenie incidencie cholelitiázy alebo iné hepatobiliárne účinky. Významnosť týchto údajov pre ľudí nie je známa. Litogénne riziko pri terapeutickom použití ezetimibu sa nedá vylúčiť.

Ezetimib nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov a samíc potkanov, ani sa nezistila jeho teratogenicita u potkanov alebo u králikov a nemal ani vplyv na prenatálny alebo postnatálny vývoj. U gravidných potkanov a králikov, ktoré dostali opakované dávky ezetimibu 1 000 mg/kg/deň, prechádzal ezetimib cez placentárnu bariéru. Súbežné podávanie ezetimibu a lovastatínu malo za následok embryoletálne účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:

silicifikovaná mikrokryštalická celulóza (mikrokryštalická celulóza (E460) a bezvodný koloidný oxid kremičitý (E551))

bezvodný koloidný oxid kremičitý (E551)

magnéziumstearát (E572)

povidón (E1201)

sodná soľ kroskarmelózy (E468)

mikrokryštalická celulóza (E460)

manitol (E421)

laurylsíran sodný (E514)

nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza (E463).

Obal kapsuly

Viečko: červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172), želatína

Telo: želatína, žltý oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balenia s obsahom 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90 tvrdých kapsúl v blistroch typu (OPA/Alu/PVC//Alu).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

31/0291/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. dÁTUM PRVEJ REVÍZIE TEXTU