Písomná informácia pre používateľa

VIDEX EC 250 mg

tvrdé gastrorezistentné kapsuly

didanozín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože

obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je VIDEX a na čo sa používa

VIDEX je antivírusový (alebo antiretrovírusový) liek používaný na liečbu infekcie spôsobenej vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV). VIDEX patrí do skupiny liekov nazývaných nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy. Zvyčajne sa používa v kombinácii s inými anti-HIV liekmi.

VIDEX nevylieči vašu HIV infekciu. Naďalej môže pokračovať vývoj infekcií alebo iných ochorení spojených s HIV infekciou. Infekciu HIV môžete preniesť napriek tomu, že užívate tento liek, hoci účinná antiretrovírusová liečba toto riziko znižuje. Porozprávajte sa so svojím lekárom o opatreniach potrebných na zabránenie nakazeniu iných ľudí.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete VIDEX

VIDEX vám predpíše iba lekár, ktorý má skúsenosti s liekmi na liečbu HIV infekcie.

Neužívajte VIDEX

• ak ste alergický na didanozín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• deti mladšie ako 6 rokov: gastrorezistentné kapsuly VIDEXU sa nesmú používať v tejto vekovej skupine. Dostupné sú iné vhodnejšie liekové formy didanozínu.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať VIDEX, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• ak máte alebo ste mali pankreatitídu (zápal podžalúdkovej žľazy), povedzte to okamžite lekárovi. Symptómy, ako je bolesť žalúdka alebo bolesť brucha môžu indikovať vývoj zápalu podžalúdkovej žľazy. Ak sa neliečia, môžu byť život ohrozujúce.

• ak pociťujete znecitlivenie, brnenie a bolesť v rukách a nohách, povedzte to lekárovi. Môže to byť znakom toxickej periférnej neuropatie.

• užívanie VIDEXU môže zapríčiniť veľmi zriedkavé prípady zmien retinálneho (očného) a optického nervu. Váš lekár sa môže rozhodnúť vyšetriť retinu (sietnicu) jedenkrát ročne alebo, ak sa u vás vyskytnú zmeny videnia.

• VIDEX patrí do skupiny liekov (NRTIs), ktoré môžu v niektorých prípadoch zapríčiniť smrteľný stav nazývaný laktátová acidóza (nadbytok mliečnej kyseliny vo vašej krvi) a zväčšenie pečene. Symptómy, ako je nevoľnosť, vracanie a bolesť žalúdka môžu naznačovať vývoj laktátovej acidózy. Tento zriedkavý, no závažný vedľajší účinok sa častejšie vyskytuje u žien, najmä ak majú veľkú nadváhu alebo u pacientov s ochorením pečene. Váš lekár vás bude pravidelne sledovať, kým budete užívať VIDEX.

• ak máte alebo ste mali problémy s obličkami, povedzte to lekárovi. Je to dôležité, pretože VIDEX sa vylučuje z vášho tela obličkami, a môže byť potrebné znížiť dávku.

• ak máte alebo ste mali ochorenie pečene, najmä chronickú hepatitídu B alebo C, povedzte to lekárovi. Niektorí ľudia (vrátane tehotných žien), ktorí užívali VIDEX mali závažné problémy s pečeňou. Medzi tieto problémy patrí hepatomegália (zväčšenie pečene), steatóza (tuk v pečeni), zlyhanie pečene a portálna hypertenzia (vysoký krvný tlak vo veľkej žile v pečeni). Môžete mať zvýšené riziko závažných a potenciálne smrteľných pečeňových problémov. V zriedkavých prípadoch sa môže u pacientov, ktorí predtým nemali pečeňové problémy vyvinúť zlyhanie pečene. Počas užívania VIDEXU bude lekár kontrolovať funkciu vašej pečene. Musíte byť osobitne opatrný, ak ste v minulosti konzumovali príliš veľa alkoholu alebo ste mali ťažkosti s pečeňou.

• prejavy a príznaky zápalu po predchádzajúcich infekciách sa môžu objaviť krátko po začatí anti-HIV liečby u niektorých pacientov s pokročilou HIV infekciou (AIDS) a oportúnnymi infekciami zaznamenanými v minulosti (v anamnéze). Predpokladá sa, že tieto príznaky sa prejavujú z dôvodu zlepšenia telovej imunitnej odpovede, ktorá umožňuje telu potláčať infekcie prejavujúce sa bez zreteľných príznakov. Ak spozorujete akékoľvek príznaky infekcie, ihneď to povedzte lekárovi. Potom, ako začnete užívať lieky na liečbu infekcie HIV, ktorou trpíte, sa môžu okrem oportunistických infekcií objaviť poruchy imunitného systému (ochorenie, ktoré sa objavuje, keď imunitný systém napáda zdravé telesné tkanivo). Poruchy imunitného systému sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby. Ak zaznamenáte akékoľvek príznaky infekcie alebo nejaké ďalšie príznaky ako je svalová slabosť, slabosť začínajúca v rukách a chodidlách, ktorá sa posúva smerom nahor k trupu, palpitácie, tremor alebo hyperaktivitu, informujte o tom prosím bezodkladne svojho lekára, aby ste dostali potrebnú liečbu.

• prerozdelenie, nahromadenie alebo strata telového tuku sa môže prejaviť u pacientov užívajúcich antiretrovírusovú liečbu. Obráťte sa na svojho lekára, ak spozorujete zmeny telového tuku.

• u niektorých pacientov sa pri používaní kombinovanej antiretrovírusovej liečby môže vyskytnúť ochorenie kostí nazývané osteonekróza (odumretie kostného tkaniva spôsobené prerušením prísunu krvi do kosti). Niektoré z mnohých rizikových faktorov rozvoja tohto ochorenia môžu byť, okrem iného, aj dĺžka kombinovanej antiretrovírusovej liečby, používanie kortikosteroidov, konzumácia alkoholu, závažné potlačenie imunitných reakcií, vyšší index telesnej hmotnosti (Body Mass Index - BMI). Prejavmi osteonekrózy sú stuhnutosť kĺbov, bolestivosť a bolesť kĺbov (hlavne bedra, kolena a ramena) a ťažkosti pri pohybe. Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, povedzte to svojmu lekárovi.

• interakcie: neodporúča sa užívať VIDEX v kombinácii s tenofovirdizoproxilfumarátom, hydroxyureou, inhibítormi xantínoxidázy (napr. alopurinol) alebo ribavirínom. Môže to zvyšovať riziko vedľajších účinkov.

• neprestávajte používať VIDEX bez odporúčania lekára, pretože sa vaša HIV infekcia môže po ukončení liečby zhoršiť.

Iné lieky a VIDEX

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívaťďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Je osobitne dôležité upozorniť svojho lekára, ak ste sa už liečili ganciklovirom alebo valganciklovirom. Užívanie týchto liekov s VIDEXOM môžu zvýšiť riziko vedľajších účinkov.

Užívanie VIDEXU s tenofovir-dizoproxilfumarátom, hydroxyureou, inhibítormi xantínoxidázy (napr. alopurinol) alebo ribavirínom sa neodporúča.

Užívanie VIDEXU v kombinácii s liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú periférnu neuropatiu alebo zápal podžalúdkovej žľazy, môže zvýšiť riziko tejto toxicity. Ak užívate tieto lieky, lekár vás musí starostlivo sledovať.

VIDEX a jedlo a nápoje

VIDEX sa neabsorbuje dobre, ak je v žalúdku potrava. Preto sa má VIDEX užívať na prázdny žalúdok najmenej 2 hodiny pred alebo 2 hodiny po jedle.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, povedzte to lekárovi, aby ste s ním prediskutovali prospech a rizikách vašej antiretrovírusovej liečby pre vás a vaše dieťa. Nie je známe, či je VIDEX bezpečný pri užívaní počas tehotenstva.

Kombinácia didanozínu a stavudínu u tehotných žien zvyšuje riziko laktátovej acidózy.

Počas dojčenia sa neodporúča užívať VIDEX. Povedzte svojmu lekárovi, že dojčíte.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nepozorovali sa žiadne účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Kapsuly VIDEXU obsahujú sodík

Každá kapsula obsahuje 1,0 mg sodíka. Preto, ak máte diétu s obmedzením sodíka, informujte svojho lekára predtým, ako začnete tento liek užívať.

3. Ako užívať VIDEX

• Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť plným pohárom vody.

• Neotvárajte a nerozlamujte kapsuly.

• Kapsuly VIDEX užívajte na prázdny žalúdok najmenej 2 hodiny pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle. VIDEX sa nevstrebáva dobre, ak je v žalúdku potrava.

Koľko lieku užiť

Nie všetci pacienti potrebujú užívať rovnakú dávku VIDEXU.Zvyčajná začiatočná dávka pre dospelých je odvodená od telesnej hmotnosti a je nasledovná:

Vaša telesná hmotnosť	Celková denná dávka
Menej ako 60 kg	250 mg, buď jedenkrát denne alebo dve 125 mg dávky (užívané približne v 12 hodinových odstupoch).
60 kg alebo viac	400 mg, buď jedenkrát denne alebo dve 200 mg dávky (užívané približne v 12 hodinových odstupoch).

V závislosti od vedľajších účinkov, ktoré sa u vás môžu prejaviť a ochorení, ktoré ste mali na začiatku vašej liečby (napr. pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy), poškodenie funkcie obličiek), vám lekár môže predpísať rozdielnu dávku.

Použitie u detí

Dávka pre deti staršie než 6 rokov bude vychádzať z plochy povrchu tela, ktorú vypočíta lekár. Zvyčajná dávka je medzi 120 a 360 mg/deň, ktorá sa užíva ako jednorazová dávka, jedenkrát denne. Kapsuly VIDEXU nesmú užívať deti do 6 rokov. Pre deti v tejto vekovej skupine sú dostupné iné vhodnejšie liekové formy.

Ak užijete viac VIDEXU, ako máte

Ak ste užili viac VIDEXU, než vám predpísal lekár alebo niekto náhodne užil VIDEX, kontaktujte okamžite svojho lekára alebo najbližšiu nemocnicu.

Ak zabudnete užiť VIDEX

Je dôležité, aby ste nezabudli užiť dávku. Ak zabudnete užiť dávku VIDEXU, užite ju čo najskôr, no na prázdny žalúdok najmenej 2 hodiny pred alebo po jedle a potom užite ďalšiu plánovanú dávku v pravidelnom čase. Ak je však takmer čas na vašu nasledujúcu dávku, neužite zabudnutú dávku, ale počkajte a užite nasledujúcu dávku v pravidelnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať VIDEX

Neukončite užívanie VIDEXU skôr, ako sa o tom porozprávate s lekárom. Je to veľmi dôležité, pretože množstvo vírusu sa môže začať zvyšovať, ak ukončíte užívanie lieku dokonca aj na krátky čas. Vírus sa potom môže ťažšie liečiť.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Upozornite okamžite svojho lekára, ak sa u vás objaví bolesť brucha alebo bolesť žalúdka. Môže byť zapríčinená zápalom podžalúdkovej žľazy, ktorý ak sa nelieči, môže ohrozovať život (pozri časť Upozornenia a opatrenia).

Ak spozorujete ktorýkoľvek z nasledovných vedľajších účinkov, povedzte to lekárovi:

Veľmi časté vedľajšie účinky (tieto účinky pravdepodobne postihujú viac ako 1 z 10 pacientov):

• Zažívacie problémy: hnačka

Časté vedľajšie účinky (tieto účinky pravdepodobne postihujú 1 až 10 zo 100 pacientov):

• Pečeňové problémy: hepatitída (zápal pečene)

• Nervový systém: periférne neurologické symptómy (znecitlivenie, slabosť, brnenie alebo bolesť v rukách a nohách), bolesť hlavy

• Zažívacie problémy: pocit na vracanie, vracanie, bolesť brucha, plynatosť (vetry), suchosť v ústach

• Koža: vyrážka

• Celkové: nezvyčajná vyčerpanosť alebo slabosť, triaška a horúčka, bolesť

• Ochorenia pohlavného systému a prsníkov: zväčšenie prsníkov u mužov

• Metabolizmus a výživa: nechutenstvo

• Svaly a kosti: bolesť svalov, bolesť kĺbov

• Vyšetrenia môžu preukázať: zvýšenú hladinu kyseliny močovej, zvýšený bilirubín, zvýšené alebo neprirodzené hladiny niektorých enzýmov vrátane pečeňových enzýmov v krvi

Menej časté vedľajšie účinky (tieto účinky pravdepodobne postihujú 1 až 10 z 1 000 pacientov):

• Zažívacie problémy: pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy)

• Pečeňové problémy: nadbytok tuku v pečeni, zlyhanie pečene

• Metabolizmus a výživa: laktátová acidóza (zvýšenie kyseliny mliečnej v krvi), cukrovka (začínajúca sa alebo zhoršujúca sa), nízka alebo vysoká hladina cukru v krvi

• Krv: nízke množstvo červených krviniek v krvi, nízke množstvo krvných doštičiek v krvi, nedostatok bielych krviniek v krvi

• Svaly a kosti: citlivosť alebo slabosť svalov, čiastočné ochrnutie alebo slabosť svalov zahŕňajúce ochorenie obličiek a hemodialýza

• Oči: suché oči, zmeny farby sietnice, ochorenia očných nervov zapríčiňujúce slepotu

• Infekcie: podráždené slinné žľazy

• Imunitný systém: náhla život ohrozujúca alergická reakcia

• Koža: alopécia (nezvyčajná strata alebo rednutie vlasov)

Zriedkavé vedľajšie účinky(tieto účinky pravdepodobne postihujú 1 až 10 z 10 000 pacientov):

• Pečeňové problémy: portálna hypertenzia (vysoký tlak krvi vo veľkej žile v pečeni)

• Svaly a kosti: ochorenia svalov

• Zažívacie problémy: zväčšenie príušných žliaz

Pozorovali sa aj zmeny rozloženia telového tuku u niektorých pacientov užívajúcich antiretrovírusovú liečbu. Tieto zmeny zahŕňajú zväčšenie množstva tuku v hornej časti chrbta a na krku (“byvolí hrb”), na prsiach a okolo brucha. Môže sa vyskytnúť aj strata tuku na nohách, rukách a na tvári. Príčina a dlhodobé prejavy týchto stavov nie sú v súčasnosti známe.

Môže sa vyskytnúť aj vysoká hladina cukru, triglyceridov a rezistencia na inzulín.

Vedľajšie účinky u detských pacientov sú podobné ako tie, ktoré sa pozorovali u dospelých.Nezvyčajne vyšší počet krviniek sa hlásil v kombinácii so zidovudínom. Zmeny sietnice alebo optického nervu sa hlásili u malého počtu detských pacientov, zvyčajne pri vyšších dávkach, než sú súčasne odporúčané. Váš lekár sa môže rozhodnúť vykonať vyšetrenie sietnice (oka).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať VIDEX

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri alebo na škatuľke po EXP (skratka používaná pre dátum exspirácie). Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo VIDEX obsahuje

• Liečivo je didanozín. Každá kapsula obsahuje 250 mg didanozínu.

• Ďalšie zložky sú:

Obsah kapsuly:sodná soľ karmelózy, dietylftalát, 30 % kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (EUDRAGIT L30D-55), sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A), mastenec a hydroxid sodný.

Obal kapsuly:želatína, nátriumlaurylsulfát a oxid titaničitý (E171).

Potlač obalu kapsuly(potravinárska farba):šelak, propylénglykol, FD&C Blue #2 hlinitý lak indigokarmínu (E132).

Ako vyzerá VIDEX a obsah balenia

Tvrdé gastrorezistentné kapsuly sú matné, biele s vyrazeným modrým znakom „BMS 250 mg“ na jednej polovici a číslom „6673“ na druhej polovici.

VIDEX EC 250 mg sa dodáva v škatuľkách s obsahom 30 alebo 60 tvrdých gastrorezistentných kapsúl (s 10 tvrdými kapsulami v blistri).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.

Olivova 4, 11000 Praha 1

Česká republika

Výrobca

Bristol- Myers Squibb S.r.l.

Contrada Fontana del Ceraso

03012 Anagni-Frosinone

Taliansko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

A&D Pharma Slovakia s r.o., Plynárenská 7/B, 821 09 Bratislava, Slovensko

Tel: + 421 2 59298411

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v júni 2014.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

VIDEX EC 250 mg

2. KVANLITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá gastrorezistentná kapsula obsahuje 250 mg didanozínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá gastrorezistentná kapsula.

Gastrorezistentné kapsuly sú matné, biele s vyrazeným modrým číslom “6673“ na jednej polovici a "BMS 250 mg" na druhej polovici.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

VIDEX EC je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na terapiu pacientov infikovaných HIV-1, len ak nemožno použiť iné antiretrovirotikum.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Keďže je absorpcia didanozínu redukovaná súčasným príjmom potravy, gastrorezistentné kapsuly VIDEX EC sa musia užívať nalačno (aspoň 2 hodiny pred alebo 2 hodiny po jedle) (pozri časť 5.2).

Dávkovanie

Gastrorezistentné kapsuly VIDEX EC sa podávajú jedenkrát alebo dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Odporúčaná celková denná dávka je závislá od telesnej hmotnosti (kg) pacienta:

· pre pacientov s telesnou hmotnosťou minimálne 60 kg: 400 mg za deň

· pre pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou než 60 kg: 250 mg za deň

Nasledovná tabuľka udáva schému dávkovania pre všetky sily gastrorezistentných kapsúl:

Telesná hmotnosť pacienta	Celková denná dávka	Zodpovedajúca schéma
minimálne 60 kg	400 mg	1 kapsula 400 mg (raz denne) alebo 1 kapsula 200 mg (dvakrát denne)
menej, než 60 kg	250 mg	1 kapsula 250 mg (raz denne) alebo 1 kapsula 125 mg (dvakrát denne)

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti: pretože je u starších pacientov pravdepodobnejšie, že budú mať zníženú funkciu obličiek, má sa starostlivo zohľadniť výber dávky. Okrem toho sa má monitorovať funkcia obličiek a primerane sa má vykonať úprava dávkovania (pozri nižšie).

Poškodenie funkcie obličiek: odporúčajú sa nasledovné úpravy dávok:

Klírens kreatinínu (ml/min)/Telesná hmotnosť pacienta	Celková denná dávka
	minimálne 60 kg (dávka, mg)	menej, než 60 kg (dávka, mg)
minimálne 60 30 – 59 10 – 29 menej, než 10	400 mg 200 mg* 150 mg* 100 mg*	250 mg 150 mg* 100 mg* 75 mg*

* Tieto sily gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC nie sú dostupné. Môže sa použiť alternatívna lieková forma VIDEX.

Prednostne sa má dávka podávať po dialýze (pozri časť 4.4). Po hemodialýze však nie je nevyhnutné podávať dodatočnú dávku VIDEX EC.

Pediatrickí pacienti: keďže u pediatrických pacientov je tiež vylučovanie močom hlavnou cestou eliminácie didanozínu, poškodenie funkcie obličiek u pediatrických pacientov môže zmeniť klírens didanozínu. Hoci v tejto skupine pacientov neexistujú dostatočné údaje na odporučenie špecifickej úpravy dávkovania VIDEX EC, musí sa zvážiť zníženie dávky a/alebo predĺženie intervalu medzi dávkami.

Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s poškodením funkcie pečene sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti starší ako 6 rokov: použitie gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC sa špecificky neskúmalo u pediatrických pacientov. Odporúčaná denná dávka (odvodená od plochy povrchu tela) je 240 mg/m².

Pediatrickí pacienti mladší ako 6 rokov: gastrorezistentné kapsuly sa nemajú otvárať, pretože existuje možnosť náhodného vdýchnutia. Preto je tento liek kontraindikovaný v tejto vekovej skupine. Dostupné sú iné vhodnejšie liekové formy VIDEX.

Spôsob podávania

Na optimalizáciu absorpcie je vhodné gastrorezistentné kapsuly užívať neporušené a zapiť ich aspoň so 100 ml vody. Pacienti majú byť poučení o tom, aby z dôvodu uľahčenia užitia lieku gastrorezistentné kapsuly neotvárali, pretože sa tým môže znížiť absorpcia (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pediatrickí pacienti mladší ako 6 rokov (riziko náhodného vdýchnutia).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Pankreatitída je známa závažná komplikácia vyskytujúca sa u pacientov infikovaných HIV. Jej vznik sa spája aj s liečbou didanozínom a v niektorých prípadoch mala fatálny priebeh. U pacientov s pankreatitídou v anamnéze sa má didanozín používať len s mimoriadnou opatrnosťou. Zistili sa aj pozitívne vzťahy medzi rizikom vzniku pankreatitídy a dennou dávkou didanozínu.

Liečba didanozínom sa musí okamžite prerušiť vždy, ak sa objavia klinické prejavy tohto ochorenia až do času, kým sa pankreatitída vhodnými laboratórnymi a zobrazovacími vyšetreniami nevylúči. Podobne sa má liečba didanozínom prerušiť vždy ak je to možné, v prípade nutnosti podania iných liekov, ktoré sú známe svojou pankreatickou toxicitou (napr. pentamidín). Ak sa súbežnej liečbe nedá vyhnúť, vyžaduje sa veľmi starostlivé sledovanie. O prerušení liečby sa musí uvažovať aj vtedy, keď došlo k signifikantnému zvýšeniu biochemických markerov pankreatitídy, aj ak príznaky pankratitídy ešte nie sú prítomné. Výrazné zvýšenia triglyceridov sú známou príčinou pankreatitídy a dôvodom na dôsledné sledovanie.

Laktátová acidóza: laktátová acidóza obvykle spojená s hepatomegáliou a steatózou pečene sa hlásila pri používaní nukleozidových analógov. Medzi včasné príznaky (symptomatická hyperlaktatémia) patria benígne zažívacie problémy (nauzea, vracanie, bolesť brucha), nešpecifický pocit ochorenia, nepokoj, strata chuti do jedla, úbytok telesnej hmotnosti, respiračné príznaky (rýchle a/alebo hlboké dýchanie) alebo neurologické príznaky (vrátane svalovej slabosti). Laktátová acidóza má vysokú mortalitu a môže sa spájať s pankreatitídou, zlyhaním pečene alebo zlyhaním obličiek.

Laktátová acidóza sa všeobecne prejaví po niekoľkých alebo mnohých mesiacoch liečby.

Liečba nukleozidovými analógmi sa má prerušiť, ak sa objaví symptomatická laktatémia a metabolická/laktátová acidóza, progresívna hepatomegália alebo rýchlo sa zvyšujúce hladiny aminotransferáz. Zvýšenú pozornosť si vyžaduje podávanie nukleozidových analógov akémukoľvek pacientovi (obzvlášť u obéznych žien) s hepatomegáliou, hepatitídou alebo s inými známymi rizikovými faktormi vzniku pečeňového ochorenia a steatózy (vrátane určitých liekov a alkoholu). Mimoriadne riziko predstavuje podanie nukleozidových analógov pacientom infikovaným súčasne hepatitídou C a liečených interferónom alfa a ribavirínom.

Pacientov so zvýšeným rizikom je potrebné starostlivo sledovať (pozri tiež časť 4.6).

Ochorenie pečene: pečeňové zlyhanie neznámej etiológie sa zriedkavo vyskytlo u pacientov užívajúcich didanozín. U pacientov sa musia sledovať zvýšenia hladín pečeňových enzýmov a podávanie didanozínu sa musí prerušiť, ak sa enzýmy zvýšia na viac ako 5-násobok horného limitu normálu. Opätovné podávanie lieku sa má zvážiť iba vtedy, ak potenciálny prínos zreteľne prevýši potenciálne riziká.

Bezpečnosť a účinnosť VIDEXU sa nepreukázala u pacientov so signifikantným základným pečeňovým ochorením. Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C a liečení kombinovanou antiretrovírusovou terapiou majú zvýšené riziko závažných a potenciálne smrteľných nežiaducich účinkov pečene. V prípade sprievodnej antivírusovej terapie hepatitídy B alebo C si, prosím, pozrite príslušný súhrn charakteristických vlastností týchto liekov.

Pacienti s pre-existujúcou pečeňovou dysfunkciou zahŕňajúcou chronickú aktívnu hepatitídu majú zvýšenú frekvenciu abnormalít pečeňovej funkcie počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie a majú sa monitorovať podľa štandardnej praxe. Ak existuje dôkaz o zhoršení pečeňovej choroby u takýchto pacientov, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie terapie.

Necirhotická portálna hypertenzia: po uvedení lieku na trh sa hlásili prípady necirhotickej portálnej hypertenzie vrátane prípadov vedúcich k transplantácii pečene alebo úmrtiu. U pacientov bez preukázanej vírusovej hepatitídy boli potvrdené prípady necirhotickej portálnej hypertenzie súvisiace s didanozínom pomocou biopsie pečene. Nástup prejavov a symptómov sa pohybuje v mesiacoch až rokoch po začatí liečby didanozínom. Medzi všeobecne prítomné prejavy patria zvýšené pečeňové enzýmy, ezofageálne varixy, hemateméza, ascites a splenomegália.

Pacienti, ktorí užívajú didanozín, sa majú monitorovať z dôvodu skorých znakov portálnej hypertenzie (napr. trombocytopénia a splenomegália) počas rutinných lekárskych návštev. Majú sa zvážiť primerané laboratórne vyšetrenia pokrývajúce pečeňové enzýmy, bilirubín v sére, albumín, celkový krvný obraz, medzinárodný normalizačný pomer (INR) a ultrasonografia. U pacientov s preukázanou necirhotickou portálnou hypertenziou sa má didanozín vysadiť.

Periférna neuropatia: u pacientov užívajúcich didanozín sa môže vyvinúť toxická periférna neuropatia, obvykle charakterizovaná bilaterálnou symetrickou distálnou stratou citlivosti, pálením, bolesťou v nohách a menej často aj v rukách. Ak sa vyvinú symptómy periférnej neuropatie, je potrebné prestaviť pacienta na alternatívny liečebný režim.

Zmeny retiny alebo zrakového nervu: u pacientov užívajúcich didanozín sa môžu zriedkavo vyskytnúť lézie retiny alebo zrakového nervu, hlavne po vyšších ako sú súčasne odporúčané dávky. Preto sa má zvážiť oftalmologické vyšetrenie vrátane zrakovej ostrosti, farebného videnia a očného pozadia jedenkrát ročne, ako aj v prípade výskytu zrakových zmien u pacientov liečených didanozínom.

Syndróm imunitnej reaktivácie: u pacientov infikovaných HIV s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zavedenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie („Combination Antiretroviral Therapy“, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú typicky pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia vyvolaná Pneumocystis jiroveci (pôvodne známy ako Pneumocystis carinii). Akékoľvek symptómy zápalu sa musia vyhodnotiť a v prípade potreby sa musí začať liečba. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Lipodystrofia a metabolické abnormality: kombinovaná antiretrovírusová terapia sa spája s redistribúciou telového tuku (lipodystrofia) u pacientov s HIV. Dlhodobé následky týchto účinkov nie sú v súčasnosti známe. Znalosti o ich mechanizme sú neúplné. Vzťah medzi viscerálnou lipomatózou a PIs a lipoartrofiou a NRTIs je hypotetický. Zvýšené riziko lipodystrofie sa spájalo s individuálnymi faktormi, ako je vyšší vek, s faktormi spojenými s liekom, ako je dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby a pridružené metabolické poruchy. Klinické vyšetrenie má zahŕňať preskúmanie fyzických znakov tukovej redistribúcie. Je potrebné zohľadniť merania sérových lipidov a glukózy v krvi nalačno. Poruchy lipidov sa majú manažovať na základe klinickej vhodnosti (pozri časť 4.8).

Osteonekróza: hoci sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), hlásili sa prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú pociťovať akúkoľvek bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Oportúnne infekcie: u pacientov, ktorí užívajú didanozín alebo akúkoľvek antiretrovírusovú liečbu, sa môžu rozvinúť oportúnne infekcie a iné komplikácie súvisiace s HIV infekciou alebo liečbou. Preto majú byť neustále pod starostlivým klinickým dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s liečbou ochorení súvisiacich s HIV pacientmi.

Interakcie s inými liekmi:

Tenofovir: súbežné podávanie didanozínu a tenofovirdizoproxilfumarátu má za následok 40-60 % zvýšenie systémovej expozície didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich udalostí súvisiacich s didanozínom (pozri časť 4.5). Hlásili sa zriedkavé prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné.

Aby sa zabránilo nadmernej expozícii didanozínu v prípade súbežného podávania s tenofovirdizoproxilfumarátom, testovala sa redukovaná dávka didanozínu (250 mg), ale bola spojená s hláseniami vysokej miery virologického zlyhania a výskytu rezistencie v skorej fáze liečby v rámci viacerých testovaných kombinácií.

Súbežné podávanie didanozínu a tenofovirdizoproxilfumarátu sa preto neodporúča, a to najmä u pacientov s vysokou vírusovou záťažou a nízkym počtom CD4 buniek. Súbežné podávanie tenofovirdizoproxilfumarátu a didanozínu v dávke 400 mg denne súviselo so signifikantným znížením počtu CD4 buniek, pravdepodobne z dôvodu intracelulárnej interakcie súvisiacej so zvýšením fosforylovaného (t.j. aktívneho) didanozínu. Ak je táto kombinácia absolútne nevyhnutná, musí sa u pacientov starostlivo sledovať účinnosť a nežiaduce udalosti súvisiace s didanozínom.

Ganciklovir a valganciklovir: súbežné podávanie didanozínu s ganciklovirom a valganciklovirom môže spôsobiť didanozínom asociovanú toxicitu. Pacienti majú byť dôkladne monitorovaní (pozri časť 4.5).

Neodporúčané kombinácie:

Pankreatitída (fatálna aj nefatálna) a periférna neuropatia (v niektorých prípadoch závažná) sa hlásili u pacientov infikovaných HIV užívajúcich didanozín v spojení s hydroxyureou a stavudínom. Hepatotoxicita a zlyhanie funkcie pečene vedúce k smrti, ktoré sa hlásili počas sledovania po uvedení lieku na trh u pacientov infikovaných HIV liečených antiretrovírusovými liekmi a hydroxyureou; fatálne hepatálne udalosti sa hlásili najčastejšie u pacientov liečených stavudínom, hydroxyureou a didanozínom. Preto sa tejto kombinácii musí vyhnúť.

Alopurinol: súbežné podávanie didanozínu a alopurinolu vedie k zvýšeniu systémovej expozície didanozínu, ktorá môže spôsobiť s didanozínom súvisiacu toxicitu. Preto sa súbežné podávanie alopurinolu a didanozínu neodporúča. Pacienti, ktorí sa liečia didanozínom a u ktorých sa vyžaduje podávanie alopurinolu sa majú prestaviť na alternatívny liečebný režim (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie ribavirínu a didanozínu sa neodporúča z dôvodu zvýšeného rizika výskytu nežiaducich udalostí, najmä mitochondriálnej toxicity (pozri časť 4.5).

Terapia trojkombináciou nukleozidov: pri podávaní kombinácie didanozínu s tenofovirdizoproxilfumarátom a lamivudínom v schéme podávania jedenkrát denne sa hlásila v skorej fáze liečby vysoká miera virologického zlyhania a výskyt rezistencie.

Pacienti s diétou s obmedzením sodíka: každá gastrorezistentná kapsula obsahuje 1,0 mg sodíka.

Pediatrická populácia

Mitochondriálna dysfunkcia: preukázalo sa, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú in vitro a in vivo rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Sú hlásenia mitochondriálnej dysfunkcie u HIV-negatívnych detí vystavených in utero a/alebo postnatálne nukleozidovým analógom. Najvýznamnejšie hlásené nežiaduce udalosti sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia), metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipémia). Tieto udalosti sú často prechodné. Hlásili sa niektoré neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Akékoľvek dieťa vystavené in utero nukleozidovým a nukleotidovým analógom, dokonca aj HIV negatívne deti, sa majú ďalej klinicky a laboratórne sledovať a musia byť celkovo vyšetrené na možnú mitochondriálnu dysfunkciu v prípade relevantných znakov alebo symptómov. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania ohľadom použitia antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na prevenciu vertikálnej transmisie HIV.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie didanozínu s liekmi o ktorých je známe, že vyvolávajú periférnu neuropatiu alebo pankreatitídu, môže zvýšiť riziko týchto toxicít. Pacienti, ktorí užívajú tieto lieky majú byť starostlivo sledovaní.

Na súbežné používanie sa neodporúča

Ribavirín: Na základe in vitroúdajov, ribavirín zvyšuje hladiny intracelulárneho trifosfátu didanozínu. Fatálne zlyhanie pečene ako aj periférna neuropatia, pankreatitída a symptomatická hyperlaktatémia/laktátová acidóza sa hlásili u pacientov užívajúcich didanozín a ribavirín so stavudínom alebo bez neho. Súbežné podávanie ribavirínu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Tenofovir: Súbežné podávanie didanozínu a tenofovir-dizoproxilfumarátusa neodporúča (pozri Tabuľku 1 a časť 4.4).

Alopurinol: Súbežné podávanie alopurinolu (inhibítor xantínoxidázy) s didanozínom sa neodporúča. Pacienti, ktorí sa liečia didanozínom a u ktorých sa vyžaduje podávanie alopurinolu sa majú prestaviť na alternatívny liečebný režim (pozri Tabuľku 1 ačasť 4.4). Xantínoxidáza je enzým podieľajúci sa na metabolizme didanozínu. Iné inhibítory xantínoxidázy môžu zvýšiť expozíciu didanozínu, ak sa podávajú súbežne, a tak potenciálne zvýšiť nežiaduce účinky súvisiace s podávaním didanozínu. Pacienti musia byť dôkladne sledovaní kvôli nežiaducim účinkom súvisiacim s podávaním didanozínu (pozri časť 4.8).

Ďalšie interakcie

Interakcie medzi didanozínom a antiretrovirotickými látkami alebo inými neantiretrovirotikami sú uvedené nižšie v Tabuľke 1 (zvýšenie je označené ako “↑”, zníženie je označené ako “↓”, bez zmeny ako “↔”). Pokiaľ nie je uvedené inak, štúdie sa vykonali s pacientmi infikovanými HIV.

Tabuľka 1: Interakcie medzi didanozínom a inými liekmi

Liek podľa terapeutickej oblasti (dávka v mg)	Účinky na hladiny liečiva Priemerné percento zmeny AUC, Cmax		Odporučenie týkajúce sa súbežného podávania s didanozínom
ANTIINFEKTÍVA
Antiretrovírusové lieky
Nenukleozidové/nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTIs)
Etravirín/Didanozín pufrovaná tableta (200 mg dvakrát denne/400 mg jednorazová dávka)	Didanozín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Etravirín: AUC: ↔ Cmax: ↔	Pre žiaden liek nie je nevyhnutná úprava dávky.
Nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTIs)
Stavudín/Didanozín pufrovaná tableta (40 mg každých 12 hodín počas 4 dní/100 mg každých 12 hodín počas 4 dní)	Didanozín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Stavudín: AUC: ↔ Cmax: ↑ 17 %		Pre žiaden liek nie je nevyhnutná úprava dávky.
Tenofovir-dizoproxilfumarát	Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu malo za následok 40-60 % zvýšenie systémovej expozície didanozínu, čo môže zvýšiť riziko nežiaducich reakcií súvisiacich s podávaním didanozínu. Zriedkavo sa hlásila pankreatitída a laktátová acidóza, niekedy so smrteľnými následkami. Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu v dennej dávke 400 mg sa spájalo so signifikantným znížením počtu CD4 buniek, pravdepodobne z dôvodu intracelulárnej interakcie zvyšujúcej fosforyláciu (t.j. aktiváciu) didanozínu. Znížené dávkovanie 250 mg didanozínu podávané súbežne s liečbou tenofovir-dizoproxilfumarátom sa spájalo s hláseniami s vysokým výskytom virologického zlyhania v niekoľkých testovaných kombináciách na liečbu infekcie HIV-1.		Súbežné podávanie didanozínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu sa neodporúča.
Zidovudín/Didanozín (200 mg každých 8 hodín počas 3 dní/ 200 mg každých 12 hodín počas 3 dní)	Didanozín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Zidovudín: AUC: ↓ 10 % Cmax: ↓ 16,5 %		Pre žiaden liek nie je nevyhnutná úprava dávky.
Inhibítory proteázy
Darunavir/Ritonavir/Didanozín gastrorezistentné kapsuly (600 mg podaných s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denne/400 mg jedenkrát denne)	Didanozín (podáva sa nalačno 2 hodiny pred podaním darunaviru/ritonaviru s jedlom.): AUC: ↓ 9 % Cmax: ↓ 16 % Darunavir (podávaný súbežne s nízkou dávkou ritonaviru): AUC: ↔ Cmax: ↔		Pre žiaden liek nie je nevyhnutná úprava dávky.
Indinavir/Didanozín gastrorezistentné kapsuly (800mg jednorazová dávka/400 mg jednorazová dávka)	Indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔		Pre žiaden liek nie je nevyhnutná úprava dávky.
Antibiotiká
Ciprofloxacín/Didanozín gastrorezistentné kapsuly (750 mg jednorazová dávka/400 mg jednorazová dávka)	Ciprofloxacín: AUC: ↔ Cmax: ↔		Pre žiaden liek nie je nevyhnutná úprava dávky.
Dapsón/Didanozín pufrovaná tableta (100 mg jednorazová dávka/200 mg každých 12 hodín počas 14 dní)	Dapsón: AUC: ↔ Cmax: ↔		Pre žiaden liek nie je nevyhnutná úprava dávky.
Ganciklovir/Didanozín pufrovaná tableta (1000 mg každých 8 hodín /200 mg každých 12 hodín) Valganciklovir	Didanozín (ganciklovir podávaný súbežne s alebo 2 hodiny po): AUCsteady-state: ↑ 111 % Cmax: nie je dostupná Ganciklovir (podávaný 2 hodiny po, no nie súbežne s didanozínom): AUCsteady-state: ↓ 21 % Cmax: nie je dostupná Hoci stupeň zvýšenia expozície didanozínu pri súbežnom podávaní s valganciklovirom nie je stanovený, možno očakávať zvýšenie expozície didanozínu, ak sa tieto liečivá podávajú súbežne.		Pacienti, ktorí užívajú didanozín v kombinácii s ganciklovirom a valganciklovirom majú byť starostlivo sledovaní v dôsledku toxicít súvisiacich s podávaním didanozínu.
Rifabutín/Didanozín pufrovaná tableta (300 mg alebo 600 mg denne počas 12 dní/167 mg alebo 250 mg každých 12 hodín počas 12 dní)	Didanozín: AUC: ↑ 13 % Cmax: ↑ 17 %		Pre žiaden liek nie je nevyhnutná úprava dávky.
Sulfametoxazol/Didanozín pufrovaná tableta (1000 mg jednorazová dávka/200 mg jednorazová dávka)	Didanozín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Sulfametoxazol: AUC: ↓ 11 % Cmax: ↓ 12 %		Pre žiaden liek nie je nevyhnutná úprava dávky.
Trimetoprim/Didanozín pufrovaná tableta (200 mg jednorazová dávka/200 mg jednorazová dávka)	Didanozín: AUC: ↔ Cmax: ↑ 17 % Trimetoprim: AUC: ↑ 10 % Cmax: ↓ 22 %		Pre žiaden liek nie je nevyhnutná úprava dávky.
LIEČIVÁ ZNIŽUJÚCE TVORBU ŽALÚDOČNEJ KYSELINY
Antagonisty H2-receptorov
Ranitidín/Didanozín pufrovaná tableta (150 mg jednorazová dávka, 2 hodiny pred didanozínom/375 mg jednorazová dávka)	Didanozín: AUC: ↑ 14 % Cmax: ↑ 13 % Ranitidín: AUC: ↓ 16 % Cmax: ↔		Pre žiaden liek nie je nevyhnutná úprava dávky.
ANTIEMETIKÁ
Metoklopramid/Didanozín pufrovaná tableta (10 mg jednorazová dávka/300 mg jednorazová dávka)	Didanozín: AUC: ↔ Cmax: ↑ 13 %		Pre žiaden liek nie je nevyhnutná úprava dávky.
LIEČIVÁ PROTI DNE
Alopurinol/Didanozín pufrovaná tableta (zdravý dobrovoľník, 300 mg jedenkrát denne počas 7 dní/ 400 mg jednorazová dávka 1. deň a 8. deň)	Didanozín: AUC: ↑ 105 % Cmax: ↑ 71 %		Súbežné podávanie didanozínu a alopurinolu sa neodporúča. Pacienti, ktorí sa liečia didanozínom, a u ktorých sa vyžaduje podávanie alopurinolu, sa majú prestaviť na alternatívny liečebný režim a musia byť dôkladne sledovaní kvôli nežiaducim účinkom súvisiacim s podávaním didanozínu.
ÓPIOIDY
Loperamid/Didanozín pufrovaná tableta (4 mg každých 6 hodín počas 1 dňa/300 mg jednorazová dávka)	Didanozín: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23 %		Pre žiaden liek nie je nevyhnutná úprava dávky.
Metadón/Didanozín pufrovaná tableta (chronická udržiavacia dávka/200 mg jednorazová dávka) gastrorezistentné kapsuly (chronická udržiavacia dávka/ 400 mg jednorazová dávka)	Didanozín: AUC: ↓ 57 % Cmax: ↓ 66 % AUC: ↓ 29 % Cmax: ↓ 41 %		Ak sa didanozín používa v kombinácii s metadónom, pacienti majú byť dôsledne sledovaní z dôvodu primeranosti klinickej odpovede.

Na rozdiel od žuvacích/dispergovateľných tabliet VIDEXU, gastrorezistentné kapsuly VIDEX EC neobsahujú antacidá, a preto sa liekové interakcie sprostredkované zmeneným žalúdočným pH neočakávajú, ak sa gastrorezistentné kapsuly VIDEX EC súbežne podávajú s liekmi, ktorých absorpcia je ovplyvnená žalúdočnou aciditou. Špecifické štúdie interakcií s ciprofloxacínom, indinavirom, ketokonazolom, itrakonazolom a flukonazolom nepreukázali významné klinické interakcie (Tabuľka 1).

Užívanie VIDEXU s jedlom mení farmakokinetiku didanozínu (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Štúdie interakcií sa vykonali len s dospelými pacientmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii adekvátne údaje týkajúce sa použitia didanozínu u gravidných žien a nie je známe, či didanozín môže zapríčiniť poškodenie plodu alebo ovplyvniť reprodukčnú schopnosť, ak sa podáva počas gravidity. Laktátová acidóza (pozri časť 4.4), niekedy smrteľná, sa hlásila u gravidných žien užívajúcich kombináciou didanozínu a stavudínu s ďalšou antiretrovírusovou liečbou alebo bez nej. Preto sa použite didanozínu počas gravidity musí zvážiť, iba ak je jednoznačne indikované a len ak potenciálny prínos prevýši možné riziko.

Teratologické štúdie na potkanoch a králikoch nepreukázali embryotoxické, fetotoxické alebo teratogénne účinky. Štúdia na potkanoch preukázala, že didanozín a/alebo jeho metabolity sú transferované do plodov cez placentu.

Laktácia

Nie je známe, či sa didanozín vylučuje do ľudského mlieka. Dojčenie sa u didanozínom liečených žien neodporúča, pretože existuje možnosť vzniku závažných nežiaducich reakcií u dojčeného dieťaťa.

U potkanov v hladinách dávok 1000 mg/kg/deň bol didanozín mierne toxický u samíc a mláďat počas strednej a neskorej laktácie (redukovaný príjem potravy a prírastok telesnej hmotnosti), no fyzikálny a funkčný vývoj budúceho potomka nebol zhoršený. Ďalšia štúdia ukázala, že po perorálnom podávaní sa didanozín a/alebo jeho metabolity vylučovali do mlieka dojčiacich potkanov.

Fertilita

U potkanov didanozín nepoškodil reprodukčnú schopnosť rodičovských samcov a samíc po liečbe pred párením a počas párenia, pri gestácii a laktácii pri denných dávkach didanozínu do 1000 mg/kg/deň. V štúdii perinatálnej a postnatálnej reprodukcie potkanov didanozín neindukoval vznik toxických účinkov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nepozorovali sa žiadne vplyvy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Väčšina pozorovaných závažných nežiaducich udalostí všeobecne odráža známy klinický priebeh HIV infekcie.

Údaje zhromaždené zo skorších monoterapeutických režimov nepreukázali žiadne odlišné bezpečnostné obavy v porovnaní s údajmi z trojkombinovaných režimov uvedeným nižšie. V porovnávacích štúdiách medzi VIDEXOM s režimom jedenkrát denne a dvakrát denne (tablety) sa nepreukázal žiadny signifikantný rozdiel z hľadiska výskytu pankreatitídy a periférnej neuropatie.

Pankreatitída, ktorá môže byť v niektorých prípadoch smrteľná, sa hlásila u < 1 % pacientov užívajúcich gastrorezistentné kapsuly VIDEX EC; pacienti s pokročilým HIV ochorením alebo pankreatitídou v anamnéze môžu mať zvýšené riziko rozvoja pankreatitídy (pozri časti 4.2 a 4.4).

S VIDEXOM sa spájali periférne neurologické symptómy (8 %) (pozri časť 4.4.).

V otvorenej klinickej štúdii (štúdia - 148) zahŕňajúcej 482 pacientov liečených tabletami VIDEX plus stavudínom a nelfinavirom a v klinickej štúdii (štúdia - 152) hodnotiacej gastrorezistentné kapsuly VIDEX EC ako súčasť trojkombinovaného režimu u 255 dospelých infikovaných HIV pacientov predtým neliečených, sa hlásili nežiaduce účinky stredne ťažkej až ťažkej závažnosti minimálne pravdepodobne súvisiace s liečebným režimom (na základe posúdenia skúšajúceho). Uvedené sú aj nežiaduce reakcie pozorované po uvedení lieku na trh v súvislosti s antiretrovírusovými liečebnými režimami obsahujúcimi VIDEX.

Frekvencia nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná pomocou nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy: menej časté: sialoadenitída*

Poruchy krvi a lymfatického systému: menej časté: anémia*, leukopénia*, trombocytopénia*

Poruchy imunitného systému: menej časté: anafylaktická reakcia**

Poruchy metabolizmu a výživy: časté: anorexia*

menej časté: laktátová acidóza*, diabetes mellitus* hypoglykémia**, hyperglykémia*

Poruchy nervového systému: časté: periférne neurologické symptómy (zahŕňajúce neuropatiu), bolesť hlavy

Poruchy oka: menej časté: suché oči*, retinálna depigmentácia**, optická neuritída**

Poruchy gastrointestinálneho traktu: veľmi časté: hnačka

časté: nauzea, vracanie, abdominálna bolesť, flatulencia* sucho v ústach*

zriedkavé: zväčšenie príušnej žľazy*

Poruchy pečene a žlčových ciest: časté: hepatitída*

menej časté: hepatálna steatóza*, zlyhanie pečene **

zriedkavé: necirhotická portálna hypertenzia* (pozri časť 4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva: časté: vyrážka

menej časté: alopécia*

Poruchy kostrového svalstva,

spojivových tkanív a kostí: časté: myalgia (so zvýšením kreatinínfosfokinázy alebo bez neho)*, artralgia*

menej časté: rabdomyolýza zahrňujúca akútne zlyhanie obličiek a hemodialýzu**

zriedkavé: myopatia*

Poruchy reprodukčného systému

a prsníkov: časté: gynekomastia*

Celkové poruchy a reakcie v mieste

podania časté: únava, asténia*, triaška a horúčka*, bolesť*

Vyšetrenia: časté: zvýšené/abnormálne hodnoty sérovej amylázy*, zvýšené/abnormálne hodnoty kreatinínfosfokinázy*

menej časté: zvýšené/abnormálne hodnoty alkalickej fosfatázy*

* Nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach po uvedení na trh v súvislosti s antiretrovírusovou liečbou obsahujúcou didanozín

** Táto nežiaduca reakcia sa identifikovala v sledovaní po uvedení lieku na trh no nepozorovala sa v randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaniach. Frekvencia kategórie sa odhadla zo štatistických výpočtov na základe celkového počtu pacientov vystavených lieku VIDEX v randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaniach a pri používaní v programoch používajúcich neregistrovaný liek (n=1873)

Laboratórne abnormality:

Hlásené laboratórne abnormality (stupňa 3-4) zahŕňali zvýšenie lipázy u 7 % pacientov v štúdii 148 (tablety) a u 5 % pacientov v štúdii -152 (gastrorezistentné kapsuly), vzostup ALT u 3 % pacientov v štúdii -148 a 6 % pacientov v štúdii -152, vzostup AST u 3 % pacientov v štúdii -148 a u 5 % pacientov v štúdii -152, vzostup kyseliny močovej u 2 % pacientov v oboch štúdiách a vzostup bilirubínu u 1 % pacientov v štúdii -148 a <1 % pacientov v štúdii -152. Neutropénia (stupňa 3-4) sa hlásila u 2 % pacientov v obidvoch štúdiách, anémia u <1 % pacientov v štúdii -148 a u 1 % pacientov v štúdii -152 a trombocytopénia u 1 % pacientov v štúdii -148 a <1 % pacientov v štúdii -152.

U pacientov infikovaných HIV so závažnou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Lipodystrofia a metabolické abnormality: kombinovaná antiretrovírusová terapia sa spájala s redistribúciou telového tuku (lipodystrofia) u pacientov s HIV vrátane straty periférneho a podkožného tuku tváre, zvýšeného intraabdominálneho a viscerálneho tuku, prsnej hypertrofie a dorzocervikálnej tukovej akumulácie (byvolí hrb).

Kombinovaná antiretrovírusová terapia sa spájala s metabolickými abnormalitami, ako je hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová rezistencia, hyperglykémia a hyperlaktatémia (pozri časť 4.4).

Osteonekróza: hlásili sa prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Pri používaní nukleozidových analógov sa hlásili prípady laktátovej acidózy, niekedy fatálne, zvyčajne spojené s ťažkou hepatomegáliou a steatózou pečene (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Údaje o bezpečnosti pediatrickej populácie boli vo všeobecnosti podobné údajom pozorovaným u dospelých. Vyššia hematotoxicita sa hlásila pri kombinácii so zidovudínom v porovnaní s monoterapiou didanozínom. U malého počtu pediatrických pacientov sa hlásili zmeny retiny alebo optického nervu zvyčajne pri dávkach vyšších ako sú odporúčané (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe antidotum pri predávkovaní didanozínom. Skúsenosti v skorších štúdiách, v ktorých sa didanozín podával v desaťnásobne vyšších dávkach ako sú odporúčané naznačujú, že očakávané komplikácie predávkovania môžu zahŕňať pankreatitídu, periférnu neuropatiu, hyperurikémiu a poruchu funkcie pečene.

Didanozín nie je dialyzovateľný peritoneálnou dialýzou, aj keď je možné čiastočné odstránenie hemodialýzou. (Frakčné odstránenie didanozínu počas hemodialýzy priemerne trvajúcej 3 až 4 hodiny bolo približne 20-35 % dávky prítomnej v tele na začiatku dialýzy).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AF02

Mechanizmus účinku

Po vstupe do bunky sa didanozín (2´, 3´-dideoxyinozín) enzymaticky mení na aktívny metabolit dideoxyadenozíntrifosfát (ddATP). Inkorporácia tohto 2´, 3´-dideoxynukleozidu do nukleovej kyseliny vírusu pri replikácii zabraňuje predlžovaniu reťazca, a tým inhibuje replikáciu vírusu.

Okrem toho ddATP inhibuje aj HIV-reverznú transkriptázu kompetíciou o aktívne väzbové miesto enzýmu s dATP, čím zabraňuje provírusovej syntéze DNA.

Antivírusová aktivita in vitro

Didanozín je inhibítor replikácie HIV-1 a HIV-2 v kultúre ľudských buniek a v bunkových líniách.

Rezistencia

Súčasné dôkazy poukazujú na to, že incidencia rezistencie na didanozín sa vyskytuje vo vzácnych prípadoch a vzniknutá rezistencia je mierneho stupňa. Izoláty rezistentné na didanozín sa selektovali in vivoa súvisia so špecifickými zmenami genotypu v oblasti kodónu reverznej transkriptázy (kodón L74V (najčastejšie sa vyskytujúci), K65R, M184V a T69S/G/D/N). Klinické izoláty, ktoré vykazujú zníženú citlivosť na didanozín poskytli jednu alebo viac mutácií súvisiacich s didanozínom. Mutované vírusy, ktoré obsahujú substitúciu L74V vykazujú oslabenú vírusovú prispôsobivosť a tieto mutanty sa rýchlo transformujú na divoký typ v neprítomnosti didanozínu.

Skrížená rezistencia

Skrížená rezistencia medzi didanozínom a liečivami z ktorejkoľvek triedy antiretrovirotík s výnimkou nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTIs) nie je pravdepodobná.Skrížená rezistencia medzi didanozínom a NRTIs sa pozorovala u izolátov obsahujúcich multirezistentné mutácie, ako je komplex Q151M, K65R, 3 alebo viac mutácií tymidínového analógu (TAMs), T69ins alebo viacnásobné mutácie súvisiace s nukleozidovými analógmi (NAMs).

Klinické výsledky

Účinok podávania tabliet VIDEX v režime dvakrát denne samostatne alebo v kombinácii so zidovudínom bol dokázaný v niekoľkých veľkých randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Tieto štúdie potvrdili znížené riziko progresie ochorenia HIV alebo úmrtia pri liečbe tabletami VIDEX samostatne alebo v kombinácii so zidovudínom, v porovnaní s monoterapiou zidovudínom u jedincov infikovaných HIV, vrátane symptomatických a asymptomatických dospelých pacientov s počtom CD4 buniek < 500 buniek/mm³ a pediatrických pacientov so známkami imunosupresie. Primárne preukázanie klinických prínosov didanozínu bolo vykonané prostredníctvom štúdie ACTG 175 s pufrovanými tabletami VIDEX podávanými dvakrát denne. Táto štúdia ukázala, že 8 týždňov liečby zidovudínom (200 mg) trikrát denne znížilo priemernú plazmatickú HIV RNA o 0,26 log₁₀ kópií/ml, tabletami VIDEX (200 mg) dvakrát denne o 0,65 log₁₀ kópií/ml alebo tabletami VIDEX (200 mg) dvakrát denne plus zidivudín (200 mg) trikrát denne v priemere o 0,93 log₁₀ kópií/ml.

Pacienti doteraz neliečení antiretrovírusovou liečbou

Účinnosť tabliet alebo prášku VIDEX sa hodnotila u pacientov infikovaných HIV, ktorí ešte neboli liečení v dvoch (48-týždňových) randomizovaných otvorených klinických skúšaniach.

Štúdia START II (n=205) bola multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia porovnávajúca VIDEX (200 mg alebo 125 mg ak bola telesná hmotnosť < 60 kg) dvakrát denne plus stavudín (40 mg alebo 30 mg ak bola telesná hmotnosť < 60 kg) dvakrát denne a indinavir (800 mg) trikrát denne voči zidovudínu (200 mg) trikrát denne plus lamivudín (150 mg) dvakrát denne a indinavir (800 mg) trikrát denne. Počas 48 týždňov liečby boli výsledky pre skupinu s VIDEXOM priaznivé . Z ekvivalencie dvoch schém však nemožno vyvodiť žiaden formálny záver.

Keďže didanozín má veľmi dlhý intracelulárny polčas (> 24 hodín) umožňujúci akumuláciu jeho farmakologicky aktívneho metabolitu ddATP počas dlhšej doby, podávanie celkovej dennej dávky VIDEXU v dávkovacom režime jedenkrát denne sa preskúmalo v klinických štúdiách.

Štúdia –148 (n= 756) bola randomizovaná otvorená štúdia porovnávajúca VIDEX (400 mg alebo 250 mg ak bola telesná hmotnosť < 60 kg) jedenkrát denne plus stavudín (40 mg alebo 30 mg ak bola telesná hmotnosť < 60 kg) dvakrát denne a nelfinavir (750 mg) trikrát denne voči zidovudínu (300 mg) dvakrát denne plus lamivudín (150 mg) dvakrát denne a nelfinavir (750 mg) trikrát denne (Tabuľka 2).

Po 48 týždňoch boli výsledky priaznivejšie pre skupinu zidovudínu, lamivudínu a nelfinaviru v porovnaní so skupinou VIDEXU, stavudínu a nelfinaviru v zmysle pomeru pacientov s nedetegovateľným vírusovým zaťažením (pomer pacientov s HIV RNA kópiami < 400 kópií/ml bol 53 % pre skupinu obsahujúcu VIDEX a 62 % pre komparátor). Kvôli metodologickým otázkam však nie je možné vyvodiť žiadne formálne závery z tejto štúdie.

Tabuľka 2: Výsledky randomizovanej liečby v 48. týždni (Štúdia -148)

Parameter	Videx + stavudín + nelfinavir n=503	zidovudín + lamivudín + nelfinavir n=253
HIV RNA < 400 kópií/ml, odpoveď na liečbu, %
	53	62
HIV RNA < 50 kópií/ml, odpoveď na liečbu, %
	37	47
HIV RNA Priemerná zmena z východiskového stavu, log10 kópií/ml
	-2,46 (n=321a)	-2,65 (n=173a)
CD4 Priemerná zmena z východiskového stavu, bunky/mm3
	208,5 (n=320a)	215,7 (n=173a)

^aPočet hodnotených pacientov.

Účinnosť gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC sa hodnotila u dospelých infikovaných HIV bez predchádzajúcej liečby ako súčasť trojkombinovaného režimu v dvoch (48 týždňových) randomizovaných otvorených klinických skúšaniach.

Štúdia –152 (n=511) bola 48-týždňová, randomizovaná, otvorená štúdia porovnávajúca gastrorezistentné kapsuly VIDEX EC (400 mg jedenkrát denne) plus stavudín (40 mg dvakrát denne) a nelfinavir (750 mg trikrát denne) voči zidovudínu plus lamivudín (300 mg + 150 mg v kombinácii dvakrát denne) a nelfinavir (750 mg trikrát denne) (Tabuľka 3). Analýzy definované protokolom poukazujú na podobný pomer pacientov s HIV RNA limitom rozlíšenia < 400 kópií/ml v 48. týždni pre skupinu gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC a pre komparátor. Medzi liečebnými skupinami sa pozorovalo podobné zníženie log₁₀ plazmatickej HIV RNA od bazálnych hodnôt (priemerný časový rozdiel).

V štúdii –158 (n=138) bola antivírusová aktivita a tolerabilita gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC (400 mg alebo 250 mg, ak bola telesná hmotnosť < 60 kg) porovnávaná s tabletami (400 mg alebo 250 mg, ak bola telesná hmotnosť < 60 kg), každá podávaná jedenkrát denne v kombinácii so stavudínom (40 mg dvakrát denne) a nelfavirom (750 mg trikrát denne). Po 48 týždňoch sledovania boli medzi oboma skupinami podobné zníženia log₁₀ plazmatickej HIV RNA od bazálnych hodnôt (priemerný časový rozdiel). Percento pacientov s nedetegovateľnou vírusovou záťažou (limit rozlíšenia < 400 kópií/ml) bolo medzi oboma skupinami rovnaké. Vzhľadom na vysoké percento vyradenia (> 50 %) z tejto štúdie, nebolo možné vyvodiť definitívny záver z dlhodobých údajov. Účinnosť gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC nie je stanovená pri pokročilom ochorení alebo u pacientov po predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe.

Tabuľka 3: Výsledky randomizovanej liečby v 48. týždni (Štúdia -152)

Parameter		Videx (kapsula) + stavudín + nelfinavir n=258	Zidovudín + lamivudín + nelfinavir n=253
HIV RNA < 400 kópií/ml, odpoveď na liečbu, %
	56		53
HIV RNA < 50 kópií/ml, odpoveď na liečbu, %
	37		35
HIV RNA Priemerná zmena z východiskového stavu, log10 kópií/ml
	-2,51 (n=194a)		-2,51 (n=185a)
CD4 Priemerná zmena z východiskového stavu, bunky/mm3
	157,3 (n=188a)		188,6 (n=183a)

^aPočet hodnotených pacientov.

Pacienti po predchádzajúcej liečbe

Štúdia –147 (n= 123) bola randomizovaná otvorená štúdia s dvoma skupinami porovnávajúca VIDEX (400 mg alebo 250 mg, ak bola telesná hmotnosť < 60 kg) jedenkrát denne voči VIDEXU (200 mg alebo 125 mg, ak bola telesná hmotnosť < 60 kg) dvakrát denne, v kombinácii so stavudínom a zidovudínom. V trojkombinovanej liečbe poukázala štúdia na to, že u väčšiny asymptomatických pacientov, ktorí boli stabilizovaní na ich prvej kombinovanej liečbe obsahujúcej VIDEX dvakrát denne, prestavenie na podobnú kombinovanú liečbu s VIDEXOM jedenkrát denne neovplyvnilo krátkodobú (24. týždňovú) existujúcu antivírusovú účinnosť.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: didanozín sa rýchlo rozkladá v prostredí s kyslím pH. Preto granuly v gastrorezistentných kapsuliach VIDEX EC uvoľňujú didanozín do tenkého čreva, kde je prostredia s vyšším pH.

V porovnaní so stavom nalačno, podanie gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC s potravou s vysokým obsahom tukov významne znižuje AUC (19 %) a C_max (46 %) didanozínu.

Podanie gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC súčasne s ľahkým jedlom, jednu hodinu pred alebo 2 hodiny po ľahkom jedle, spôsobuje významné zníženie AUC (27 %, 24 % a 10 % v uvedenom poradí) a C_max didanozínu (22 %, 15 % a 15 % v uvedenom poradí) v porovnaní so stavom nalačno.

V ďalšej štúdií viedlo podávanie gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC 1,5; 2 a 3 hodiny pred ľahkým jedlom k rovnakým hodnotám C_max a AUC ako pri podaní nalačno.

Aby sa minimalizoval vplyv potravy na farmakokinetiku didanozínu, gastrorezistentné kapsuly VIDEX EC sa majú podávať na prázdny žalúdok najmenej 2 hodiny pred alebo 2 hodiny po jedle (pozri časť 4.2).

V porovnaní s podávaním neporušenej gastrorezistentnej kapsuly VIDEX EC na prázdny žalúdok viedlo podanie enterosolventných peliet didanozínu zamiešaných v jogurte a v jablčnom pyré k signifikantnému poklesu AUC (20 % a 18 % v uvedenom poradí) a C_max (30 % a 24 % v uvedenom poradí).

U zdravých dobrovoľníkov a jedincov infikovaných HIV sú u tabliet a kapsúl VIDEX EC pozorované ekvivalentné hodnoty pre AUC. Miera absorpcie z kapsúl VIDEX EC je pomalšia v porovnaní s tabletou; hodnota C_max pre gastrorezistentné kapsuly je 60 % z hodnoty pre tabletu. Čas do dosiahnutia C_max je pre gastrorezistentnú kapsulu VIDEX EC približne 2 hodiny a 0,67 hodiny pre tabletu.

U 30 pacientov užívajúcich nalačno 400 mg didanozínu jedenkrát denne vo forme gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC bola hodnota AUC po jednotlivej dávke 2 432 ±919 ng.h/ml (38 %) ( priemerne ± SD [%CV] a hodnota C_max bola 933±434 ng/ml (47 %).

Distribúcia: priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave je 54 litrov za predpokladu určitej absorpcie didanozínu telesnými tkanivami. Hladina didanozínu v mozgovomiechovom moku (cerebrospinal fluid, CSF), jednu hodinu po infúzii, je v priemere 21 % zo simultánnej hladiny v plazme.

Biotransformácia: metabolizmus didanozínu u ľudí sa nehodnotil. Na základe štúdií so zvieratami sa však predpokladá, že prebieha rovnakými cestami, ako sú cesty zodpovedné za elimináciu endogénnych purínov.

Eliminácia: priemerný eliminačný polčas po i.v. podaní didanozínu je približne 1,4 hodiny. Renálny klírens predstavuje 50 % celkového telesného klírensu (800 ml/min.), čo svedčí o tom, že okrem glomerulárnej filktrácie je za elimináciu didanozínu zodpovedná aj aktívna tubulárna sekrécia.

Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 20 % z podanej dávky didanozínu. Neexistujú žiadne dôkazy o kumulácii didanozínu po podávaní perorálnych dávok po dobu 4 týždňov.

Poškodenie funkcie pečene: po jednorazovej i.v. alebo perorálnej dávke sa nezaznamenali signifikantné zmeny vo farmakokinetike didanozínu, ktoré by mohli svedčiť o poruche funkcie pečenie u hemofilických pacientov s chronickým, perzistentným zvýšením pečeňových enzýmov (n=5); u hemofilických pacientov s normálnym alebo menej závažným zvýšením pečeňových enzýmov (n=8) a u nehemofilických pacientov s normálnou hladinou enzýmov (n=8). Farmakokinetika didanozínu sa skúmala aj u 12 pacientov neinfikovaných HIV so stredne ťažkým (n=8) až ťažkým poškodením funkcie pečene (Child-Pughova klasifikácia B alebo C). Priemer hodnôt AUC a C_max u pacientov s poškodením funkcie pečene po dávke 400 mg didanozínu bol približne o 13 % a 19 % vyšší, než u pacientov bez poškodenia funkcie pečene. Hodnoty AUC a C_maxboli u týchto pacientov s poškodením funkcie pečene podobné ako u zdravých subjektov z iných štúdií v rámci farmakokinetickej variability didanozínu (pozri časť 4.2).

Poškodenie funkcie obličiek: eliminačný polčas didanozínu po perorálnom podaní sa zvyšuje priemerne od 1,4 hodiny u jedincov s normálnou funkciou obličiek až na 4,1 hodiny u jedincov s poškodením funkcie obličiek vyžadujúcich dialýzu. Po perorálnom podaní nebol didanozín zistený v peritoneálnej tekutine; hemodialýzou je počas 3-4 hodín odstránených 0,6-7,4 % dávky. Pre pacientov s klírensom kreatinínu < 60 ml/min predstavuje podávanie didanozínu väčšie riziko toxicity z dôvodu zníženého klírensu lieku. Preto sa u týchto pacientov odporúča redukcia dávky (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Neexistujú žiadne špecifické farmakokinetické údaje u pediatrických pacientov liečených gastrorezistentnými kapsulami VIDEX EC.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách akútnej toxicity u myší, potkanov a psov bola najnižšia letálna dávka väčšia ako

2 000 mg/kg, ktorá zodpovedá približne 300-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí (tableta).

Toxicita pri opakovanom dlhodobom podávaní: štúdie toxicity po opakovanom perorálnom podávaní odhalili dôkazy o dávku-limitujúcich toxických účinkoch na kostrové svalstvo u hlodavcov (ale nie u psov) po dlhodobom (> 90 dní) podávaní didanozínu v dávkach, ktoré boli približne 1,2 – 12-krát vyššie ako odhadovaná dávka pre ľudí. V štúdiách opakovaného podávania bola okrem toho pozorovaná leukopénia u psov a potkanov a gastrointestinálne poruchy (mäkká stolica, hnačka) u psov v dávkach, ktoré boli približne 5 – 14-násobkom maximálnej dávky pre ľudí.

Karcinogenita: v štúdiách karcinogenity sa pozorovali nekarcinogénne zmeny zahŕňajúce myopatiu kostrového svalstva, zmeny funkcie pečene a exacerbácia vekom podmienenej spontánnej kardiomyopatie.

Štúdie karcinogenity celoživotnej dietetickej expozície sa uskutočnili s myšami a potkanmi po dobu 22 alebo 24 mesiacov v uvedenom poradí. U ani jednej z didanozínom liečených skupín myší sa nepozorovali novotvary súvisiace s liekom počas alebo na konci dávkovacieho obdobia. U potkanov bol zaznamenaný štatisticky významný zvýšený výskyt tumorov granulóznych buniek u samíc užívajúcich vysokú dávku, subkutánnych fibrosarkómov a histiocytárnych sarkómov u samcov užívajúcich vysokú dávku a hemangiómov u samcov užívajúcich vysokú a strednú dávku didanozínu. Vzťah medzi liekom a klinickou súvislosťou týchto štatistických pozorovaní nie je objasnený.

Genotoxicita: výsledky zo štúdií genotoxicity svedčia o tom, že didanozín nie je mutagénny v biologicky a farmakologicky relevantných dávkach. Pri signifikantne zvýšených koncentráciách in vitro sú genotoxické účinky didanozínu významom podobné účinkom pozorovaným u prirodzených nukleozidov DNA.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

Sodná soľ karmelózy

Dietylftalát

30 % kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (EUDRAGIT L30D-55)

Sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A)

Mastenec

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Obal kapsuly:

Želatína

Nátriumlaurylsulfát

Oxid titaničitý (E 171)

Potlač obalu kapsuly (potravinárska farba):

Šelak

Propylénglykol

FD&C Blue #2 hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/ACLAR/Al blister s obsahom 10 tvrdých kapsúl v jednom blistri a 3 blistre (30 kapsúl) v škatuľke alebo s obsahom 10 tvrdých kapsúl v jednom blistri a 6 blistrov (60 kapsúl) v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.

Olivova 4, 11000 Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

42/0357/05-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 04. október 2005

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. november 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

06/2014