Príloha č. 3 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2108/06396

Písomná informácia pre používateľa

Informácia pre použitie, čítajte pozorne!

VINCRISTIN LIQUID-RICHTER 1 mg

injekčný roztok

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Gedeon Richter Plc., Budapešť, Maďarsko

Zloženie lieku

Liečivo:1 injekčná liekovka obsahuje 1 mg vincristini sulfas (vinkristínsulfát) v 1 ml sterilného vodného roztoku.

Pomocné látky: methylparabenum (metylparabén), propylparabenum (propylparabén), zincum sulfuricum (síran zinočnatý), calcium gluconicum (glukonan vápenatý), alcoholum 96% (etanol 96%), aqua pro injectione (voda na injekciu).

Farmakoterapeutická skupina

Cytostatikum

Charakteristika

Vinkristín je alkaloid rastlinného pôvodu (Catharanthus roseus). Reverzibilne blokuje mitotické delenie buniek v štádiu metafázy. Väzbou na mitotické mikrotubuly znemožňuje vývoj mitotických vretienok. Selektívne inhibuje opravný mechanizmus DNK v nádorových bunkách, a tým že znemožňuje účinok DNK-dependentnej RNK polymerázy, inhibuje syntézu RNK.

Indikácie

Akútna lymfoblastická leukémia, Hodgkinova choroba, všetky histopatologické subtypy a klinické štádiá non-Hodgkinovho lymfómu, rabdomyosarkóm, Ewingov sarkóm, neuroblastóm, Wilmsov tumor.

U solídnych tumorov dospelých sa podáva vo veľkej väčšine v kombináciách s inými cytostatikami.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo a pomocné látky. Myelosupresia, neurologické ochorenia, bakteriálne a vírusové infekcie.

Nežiaduce účinky

Najčastejšie: neurotoxicita (prejavuje sa v senzorických, motorických alebo autonómnych funkciách), hyperurikémia, hyperurikemická nefropatia, alopécia.

Menej časté: toxicita centrálneho nervového systému, hyponatriémia, syndróm pripisovaný neprimeranej sekrécii antidiuretického hormónu, zápcha, strata hmotnosti, nevoľnosť, vracanie, žihľavka.

Zriedkavo: leukopénia, trombocytopénia, stomatitída.

Po kombinovanej terapii s VCR sa môže vyskytnúť azoospermia a amenorea. V prípade výskytu neurotoxických symptómov je potrebné terapiu prerušiť.

Liekové interakcie

Súčasná aplikácia neurotoxických liekov sa zakazuje (takých ako asparagináza, izoniazid, atď.).

Opatrne možno podávať s:

• mitomycínom C (môže sa vyskytnúť akútne dyspnoe a bronchospazmus)

• fenytoínom (môžu klesať sérové koncentrácie antikonvulzíva a následne sa môže zvyšovať pohotovosť k záchvatom).

Dávkovanie a spôsob podávania

Liek je určený len na intravenóznu aplikáciu (treba urobiť opatrenia, aby sa zabránilo extravazácii). Pri intratekálnom podaní má fatálne následky.

Mimoriadnu pozornosť treba venovať výpočtu individuálnej dávky v závislosti od klinického stavu pacienta.

Dospelí:

Zvyčajne sa podáva v jednorazovej dávke raz týždenne 1,0-1,4 mg (maximálne 2 mg) na meter štvorcový telesného povrchu. Celková dávka aplikovaná v priebehu liečby nemá prekročiť 10-12 mg/m².

Deti:

Deťom sa aplikuje 1,5 mg/m²telesného povrchu v jednorazovej dávke raz týždenne.

Trvanie liečby je 4 – 6 týždňov.

Pri poruchách hepatálnych funkcií možno použiť iba nižšie dávky.

Liek treba riediť pridaním fyziologického roztoku. Čerstvo pripravený roztok vinkristínu (v koncentrácii 0,1 mg/ml) sa aplikuje vo forme intravenóznej injekcie alebo infúzie v priebehu 1 minúty.

Upozornenie

Podobne ako iné cytostatiká vinkristín možno počas gravidity aplikovať s opatrnosťou. Ošetrujúci lekár musí zvážiť pomer prospech/riziko.

V priebehu liečby treba prerušiť dojčenie.

Vinkristín možno podávať veľmi opatrne pri súčasnom a predchádzajúcom používaní cytostatík alebo rádioterapii u starších pacientov, v prípade leukopénie, trombocytopénie a poškodenej funkcie pečene.

Pravidelne treba kontrolovať krvný obraz. Pri poklese leukocytov pod 3000 je vhodné prerušiť liečbu a profylakticky podať antibiotiká.

Po terapii vinkristínom sa môže vyvinúť akútna urikemická nefropatia; preto treba pravidelne kontrolovať hladiny kyseliny močovej v sére, treba zabezpečiť adekvátny príjem tekutín a primeranú diurézu, vhodné je podať inhibítor xantínoxidázy (napr. allopurinol).

Pri paravenóznej injekcii môže vzniknúť lokálna bolestivá reakcia a nekróza. Aplikáciu treba okamžite prerušiť a zvyšok dávky treba podať do inej žily.

Na zmiernenie diskomfortu sa odporúča podanie lokálnej injekcie hyaluronidázy.

Počas liečby treba používať nehormonálnu antikoncepciu.

Liek možno používať iba v nemocniciach alebo na klinikách.

Predávkovanie

Podporná starostlivosť musí obsahovať podanie antikonvulzívneho lieku (fenobarbital), klyzmy (kvôli prevencii ileózneho stavu), monitorovanie kardiovaskulárnych funkcií pacienta a pravidelnú kontrolu krvného obrazu.

Varovanie

Nepoužívajte liek po uplynutí času použiteľnosti, ktorý je vyznačený na obale.

Balenie

1 x 1 ml

5 x 1 ml

Uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 - 8°C, chráňte pred svetlom. Uchovávajte mimo dosahu detí!

Dátum poslednej revízie

júl 2008

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2108/06396

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

VINCRISTIN LIQUID-RICHTER 1 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Vincristini sulfas 1 mg v 1 liekovke (1 ml).

3. LIEKOVÁ FORMA

injekčný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Akútna lymfoblastická leukémia, Hodgkinova choroba, všetky histopatologické subtypy a klinické štádiá non-Hodgkinovho lymfómu, rabdomyosarkóm, Ewingov sarkóm, neuroblastóm, Wilmsov tumor.

U solídnych tumorov dospelých sa podáva vo veľkej väčšine v kombináciách s inými cytostatikami.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liek je určený len na intravenóznu aplikáciu (treba urobiť opatrenia, aby sa zabránilo extravazácii). Pri intratekálnom podaní má fatálne následky.

Mimoriadnu pozornosť treba venovať výpočtu individuálnej dávky v závislosti od klinického stavu pacienta.

Dospelí:

Zvyčajne sa podáva v jednorazovej dávke raz týždenne 1,0-1,4 mg (maximálne 2 mg) na meter štvorcový telesného povrchu. Celková dávka aplikovaná v priebehu liečby nemá prekročiť 10-12 mg/m².

Deti:

Deťom sa aplikuje 1,5 mg/m²telesného povrchu v jednorazovej dávke raz týždenne.

Trvanie liečby je 4 – 6 týždňov.

Pri poruchách hepatálnych funkcií možno použiť iba nižšie dávky.

Liek treba riediť pridaním fyziologického roztoku. Čerstvo pripravený roztok vinkristínu (v koncentrácii 0,1 mg/ml) sa aplikuje vo forme intravenóznej injekcie alebo infúzie v priebehu 1 minúty.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo a pomocné látky. Myelosupresia, neurologické ochorenia, bakteriálne a vírusové infekcie.

4.4. Špeciálne upozornenia

Vinkristín možno podávať veľmi opatrne pri súčasnom a predchádzajúcom používaní cytostatík alebo rádioterapii, u starších pacientov, v prípade leukopénie, trombocytopénie a poškodenej funkcie pečene.

Pravidelne treba kontrolovať krvný obraz. Pri poklese leukocytov pod 3000 je vhodné prerušiť liečbu a profylakticky podať antibiotiká.

Po terapii vinkristínom sa môže vyvinúť akútna urikemická nefropatia; preto treba pravidelne kontrolovať hladiny kyseliny močovej v sére, treba zabezpečiť adekvátny príjem tekutín a primeranú diurézu, vhodné je podať inhibítor xantínoxidázy (napr. allopurinol).

Extravazácia môže spôsobiť lokálnu bolestivú reakciu a nekrózu. Aplikáciu treba okamžite prerušiť a zvyšok dávky treba podať do inej žily.

Na zmiernenie diskomfortu sa odporúča podanie lokálnej injekcie hyaluronidázy.

Počas liečby treba používať nehormonálnu antikoncepciu.

4.5. Liekové a iné interakcie

Súčasná aplikácia neurotoxických liekov sa zakazuje (takých ako asparagináza, izoniazid, atď.).

Opatrne možno podávať s:

• mitomycínom C (môže sa vyskytnúť akútne dyspnoe a bronchospazmus)

• fenytoínom (môžu klesať sérové koncentrácie antikonvulzíva a následne sa môže zvyšovať pohotovosť k záchvatom).

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie

Podobne ako iné cytostatiká vinkristín možno počas gravidity aplikovať s opatrnosťou. Ošetrujúci lekár musí zvážiť pomer prospech/riziko.

V priebehu liečby treba prerušiť dojčenie.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Nerelevantné.

4.8. Nežiaduce účinky

Najčastejšie: neurotoxicita (prejavuje sa v senzorických, motorických alebo autonómnych funkciách), hyperurikémia, akútna hyperurikemická nefropatia, alopécia.

Menej časté: toxicita centrálneho nervového systému, hyponatriémia, syndróm pripisovaný neprimeranej sekrécii antidiuretického hormónu, zápcha, strata hmotnosti, nevoľnosť, vracanie, žihľavka.

Zriedkavo: leukopénia, trombocytopénia, stomatitída.

Po kombinovanej terapii s VCR sa môže vyskytnúť azoospermia a amenorea. V prípade výskytu neurotoxických symptómov je potrebné terapiu prerušiť.

4.9. Predávkovanie

Podporná starostlivosť musí obsahovať podanie antikonvulzívneho lieku (fenobarbital), klyzmy (kvôli prevencii ileózneho stavu), monitorovanie kardiovaskulárnych funkcií pacienta a pravidelnú kontrolu krvného obrazu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

ATC kód: L01CA02

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum

Vinkristín je alkaloid rastlinného pôvodu (Catharanthus roseus). Reverzibilne blokuje mitotické delenie buniek v štádiu metafázy. Väzbou na mitotické mikrotubuly znemožňuje vývoj mitotických vretienok. Selektívne inhibuje opravný mechanizmus DNK v nádorových bunkách, a tým, že znemožňuje účinok DNK-dependentnej RNK polymerázy, inhibuje syntézu RNK.

In vitro, v tkanivovej kultúre Hela nízke dávky poškodzujú mitotické vretienko, pri vyšších dávkach sa vyvíja pyknomitóza a pyknóza. Cytotoxický účinok vinkristínu sa spája s objavením sa cytoplazmatických kvapiek v tkanivových kultúrach. Prahová dávka zastavenia mitózy je 10^-4g/ml.

Johnson a Armstrong skúšali prvýkrát účinnosť vinkristínu in vivo v roku 1963 na P-1534 leukémii u myší a na sériách ascitických a solídnych foriem transplantovateľných nádorov hlodavcov. Najdôležitejšie nádory hlodavcov sú: NKLy ascitická, AK, L-1210 a P-388 leukémia, Ehrlichov ascitický tumor, Yoshidov sarkóm a Novikovov hepatóm. V týchto testoch bol rozsah účinnej dennej i.p. dávky medzi 0,05 a 0,3 mg/kg. Tento dávkový rozsah signifikantne zvýšil prežívanie zvierat, ktoré mali aj leukémiu aj ascitický tumor, a výrazne blokoval rast transplantovaných solídnych tumorov. Stredná inhibícia rastu sa pozorovala u Guerinovho subkutánneho karcinómu a Walkerovho subkutánneho karcinómu, viac ako 50% inhibícia sa pozorovala pri intraperitoneálnom podaní.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Pri intravenóznom podávaní značeného vinkristínu psom sa pozorovala bifázická exkrécia s polčasom 5 min., resp. 190 min. Zdá sa, že ho pečeň primárne vylučuje do žlče, kde možno pozorovať vrcholovú koncentráciu 60 min po podaní. Menšie množstvá možno detekovať v moči aj v nezmenenej aj v metabolizovanej forme. Čo sa týka distribúcie, možno pozorovať zvýšenú akumuláciu v pankrease, slezine, obličkách, pľúcach a v pečeni (Castle). Exkrécia u ľudí vykazuje trifázický model (Bender), s polčasmi 4-5 min, 2-3 hod a 19-155 hod. Tiež sa pozorovala intenzívna väzba na krvinky a sérové proteíny. Existujú široké interindividuálne variácie terminálneho eliminačného polčasu a distribučného objemu.

Metabolizuje sa v pečeni a vylučuje sa primárne do žlče. Iba 10 – 20% injikovanej dávky sa objavuje v moči.

Kinetika u potkanov a ľudí

Kinetika u potkanov:

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Liek Dávka Prvý exponenciál Druhý exponenciál

(mg/kg) Amplitúda Polčas Amplitúda Polčas

(g/l) (hod) (g/l) (hod)

Vinkristín 0,1 714 383 0,78 0,21 12 10 14,3 6,3

(n = 3) 454  23 0,68 0,02 4,2  0,5 12,3 0,6

Referencie:Roger Rahmani et al.: Komparatívna farmakokinetika antitumoróznych alkaloidov Vinca: intravenózne bolusové injekcie navelbinu a príbuzných alkaloidov pacientom a potkanom s rakovinou, Cancer Chemotherapy and Pharmacology (1986)

Farmakokinetika vinkristínu (VCR) u pacientov s rakovinou:

Po intravenóznej bolusovej injekcii VCR sa analyzovali farmakokinetické údaje pomocou digitálneho počítača podľa trojkompartmentálneho (C) otvoreného modelu, v ktorom C-1 reprezentovala plazmatický objem, C-2 dobre prekrvené tkanivá a C-3 pomaly dosiahnuteľnú časť. Predpokladalo sa, že eliminácia lieku sa uskutoční z C-2. Polčasy troch rozkladných fáz , a boli 2,64, 34,5 a 942 minút. Zjavné objemy zložiek 1, 2 a 3 boli 2,85, 13,95 a 125,68 litrov. V terminálnej () fáze bola distribúcia lieku v C-1, C-2 a C-3: 2,11, 8,78 a 89,11%. Veľká tretia zložka a predĺžená krvná rozkladná fáza spolu s veľmi nízkou konštantou eliminácie (K₃₁) indikujú rozsiahlu väzbu VCR na tkanivá, z ktorých sa objavuje pomalé uvoľňovanie. Toto by umožnilo prolongovanú expozíciu neurálneho tkaniva VCR, čo by mohlo viesť ku klinickej neurotoxicite.

Referencie: V. Sagar-Sethi et al., Bowman Gray School of Medicine, Wake Forest University, Winston-Salem, (Clinical Investigations, 1980)

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Kellner a Németh pozorovali pri podávaní jednorazovej LD₅₀alebo LD₉₉dávke vinkristínu nasledujúce toxické symptómy: paralýzu zadných končatín a močového mechúra, stratu hmotnosti, hnačku a atrofiu sleziny. Histopatologické vyšetrenie odhalilo deštrukciu lymfoidného tkaniva a ťažké poškodenie črevnej steny a sliznice.

V priebehu subchronických toxikologických vyšetrení u opíc (a človeka) sa dokázalo, že periférny nervový systém je najcitlivejším cieľovým orgánom po črevnej stene a kostrovom svalstve. Medzi poškodeniami hemopoetického systému u zvierat liečených vinkristínom je najvýraznejšia depresia granulopoetického systému, po vyšších dávkach sa pozorovala tiež trombocytopénia (Kellner). U potkanov a myší nízke dávky vinkristínu vyvolávajú trombocytózu.

SYMPTÓMY

DRUH

CESTA

ROZVRH

DÁVKA mg/kg

LETALITA

HEMATOLOGICKÉ

GASTROINTESTIN8LNE

FUNKCIE PEČENE

NERVOVÝ SYSTÉM

KOSTROVÉ SVALSTVO

SPERMATOGENÉZA

STRATA HMOTNOSTI

ALOPÉCIA

Potkan

i.v.

5x/týždeň

0,5 0,25 0,2

+ + + po 10-12 dávkach

+ + +

+

+

+++

+

Králik

i.v.

3x/týždeň

0,2 0,1 0,05 0,25

+ po 3-5 dávkach + po 3-5 dávkach do 28 dávok do 28 dávok

++

++

Mačka

i.v.

3x/týždeň

0,2 0,1 0,05 0,025

+ po 2. dávke + + po 8 dávkach + po 13 dávkach

++++

++++

++++

Pes

i.v.

5x/týždeň 1x/týždeň

0,05 0,025 0,08 0,04 0,02

+ po 5 dávkach ¾ prežilo 20 dávok + 2/4 po 4 dávkach do 6 dávok do 6 dávok

++++

+++

++

+++

+

Opica

i.v.

2x/týždeň 1x/týždeň denne denne 1x/týždeň

1,0 1,0 0,2 0,1 0,64 0,32 0,16 0,08 0,01

+ po 2 dávkach + po 5 dávkach + po 7-12 dávkach - + ½ po 5 dávkach do 6 dávok do 6 dávok do 6 dávok do 16-28 dávok

++++++++

+

+++++ +

+

++

+

Referencie: S. Somfai: Evaluation of VCR toxicity in subchronic studies, Department of Experimental Pharmacy, National Oncological Inst. Of Hungary, 1980

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Zoznam pomocných látok

methylparabenum, propylparabenum, zincum sulfuricum, calcium gluconicum, alcoholum 96%, aqua pro injectione

6.2. Inkompatibility

Injekcia vinkristínu sa nikdy nesmie miešať s inými liekmi alebo roztokmi okrem fyziologického roztoku alebo roztoku glukózy.

6.3. Čas použiteľnosti

18 mesiacov

6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Uchovávajte v chladničke (2 - 8^oC), chráňte pred svetlom.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Obal:

Zapertlovaná liekovka z bezfarebného skla, kvality Ph. Eur. typ. I, šedá brómbutylová gumená zátka, hliníkový uzáver, PP fialový ochranný kryt (flipp-off), písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

Balenie: 1 x 1 ml

5 x 1 ml

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Treba dodržiavať postupy pre správne zaobchádzanie a likvidáciu protirakovinových liekov.

Všetky nepoužité zvyšky odpadu antineoplastického lieku treba prevážať ako nebezpečný odpad. So všetkými injekčnými striekačkami a súpravami treba tiež zaobchádzať ako s nebezpečným odpadom.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc., Budapešť, Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0301/00-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

07.11.2000

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

júl 2008