Písomná informácia pre používateľa

Vinorelbine Hikma 10 mg/ml

infúzny koncentrát

Vinorelbín (ako tartarát)

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože

obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácií pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Vinorelbine Hikma a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Vinorelbine Hikma

3. Ako používať Vinorelbine Hikma

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Vinorelbine Hikma

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Vinorelbine Hikma a na čo sa používa

Liečivo lieku Vinorelbine Hikma, vinorelbíniumtartarát, je polosyntetický derivát alkaloidov z rodu Vinca, ktorých hlavným účinkom je zastavenie množenia rakovinových buniek. Patrí do farmaceutickej skupiny: cytostatiká a imunomodulátory s ATC kódom: L01C A04.

Terapeutické indikácie

Tento liek je indikovaný na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc a pokročilého karcinómu prsníka.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Vinorelbine Hikma

Nepoužívajte Vinorelbine Hikma

- Vinorelbine Hikma vám nebude podávaný ako injekcia do chrbtice

- ak ste alergický na vinorelbín alebo iné alkaloidy z rodu Vinca, alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku

- ak je počet vašich bielych krviniek s afinitou na neutrálne farby (neutrofilov) nižší ako 1500/mm³, alebo ak máte alebo ste nedávno prekonali závažnú infekciu (v priebehu posledných 2 týždňov)

- ak máte závažne znížený počet určitého typu krviniek v krvi nazývaných krvné doštičky (menej ako 100 000/mm³⁾

- ak ste tehotná alebo dojčíte

- v kombinácii s vakcínou proti žltej zimnici

Upozornenia a opatrenia

- ak trpíte ochorením s nedostatočným prekrvením (ischemické ochorenie srdca)

- ak ste dostávali rádioterapiu, pričom súčasťou liečenej oblasti je pečeň

- ak máte znaky alebo príznaky infekcie /ako je horúčka, triaška, bolesti hrdla a pod.), povedzte to svojmu lekárovi ihneď, ako to bude možné, aby mohol zariadiť všetky prípadné potrebné vyšetrenia

- ak máte zníženú funkciu pečene (závažne alebo stredne závažne)

- ak dostávate vakcínu proti žltej zimnici alebo inú živú oslabenú vakcínu

- ak užívate inhibítory/induktory CYP3A4, fenytoín a itrakonazol

- ak užívate akékoľvek lieky uvedené v časti Používanie iných liekov v tejto písomnej informácii

Počas liečby liekom Vinorelbine Hikma vám budú odoberané vzorky krvi a budú analyzované jej zložky (analýza hematológie). Ak výsledky tejto analýzy nie sú uspokojivé, vaša liečba môže byť prerušená, vykonajú sa ďalšie testy až dovtedy, kým sa tieto hodnoty nevrátia do normálneho stavu.

Treba sa prísne vystríhať kontaktu s očami: v prípade akéhokoľvek kontaktu je nevyhnutné okamžité vypláchnutie oka fyziologickým roztokom.

Iné lieky a Vinorelbine Hikma

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi:

Spoločné interakcie všetkých cytotoxických látok (liekov používaných na liečbu rakoviny):

- antikoagulanciá (lieky, ktoré zabraňujú zrážaniu krvi)

- použitie vakcíny proti žltej zimnici je kontraindikované

- použitie s inými živými oslabenými vakcínami sa neodporúča

- použitie s fenytoínom (liek na liečbu epilepsie) sa neodporúča

- použitie s cyklosporínom a takrolimom (lieky na potlačenie imunitnej odpovede) je potrebné zvážiť

Interakcie špecifické pre alkaloidy z rodu Vinca:

- použitie s itrakonazolom (liek na liečbu hubových infekcií)

- použitie s mitomycínom C (liek na liečbu rakoviny) je potrebné zvážiť

- použitie so silnými bunkovými modulátormi (membránový transportér P-glykoproteín)

Interakcie špecifické pre vinorelbín:

- kombinácia s liekmi so známym toxickým účinkom na kostnú dreň

- použitie so silnými inhibítormi CYP3A4 ako sú itrakonazol a ketokonazol(lieky na liečbu

hubových infekcií) a silnými induktormi ako sú rifampicín (antibiotikum) a fenytoín (liek na

liečbu epilepsie)

- súbežné použitie s cisplatinou (liek používaný na liečbu rakoviny)

Vinorelbine Hikma a jedlo a nápoje a alkohol

Tento liek sa nepodáva perorálne, preto neexistujú žiadne známe vzájomné vplyvy medzi prijímanými potravinami alebo nápojmi a touto liečbou.

Tehotenstvo a dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Vinorelbine Hikmasa nemá podávať tehotným ženám, pretože môže spôsobovať závažné vrodené chyby.

Ak ste tehotná a existuje vitálna indikácia na liečbu, musíte konzultovať s lekárom riziko škodlivých účinkov na dieťa. Ak počas liečby otehotniete, musíte o tom okamžite informovať svojho lekára. Ak ste tehotná alebo otehotniete počas liečby s vinorelbínom je potrebné, aby ste využila genetické poradenstvo.

Ak ste žena vo fertilnom veku, musíte počas liečby a ešte 3 mesiace po jej ukončení používať účinnú metódu antikoncepcie.

Pred začatím liečby liekom Vinorelbine Hikma musíte ukončiť dojčenie, pretože nie je známe, či môže prechádzať do materského mlieka a tak ovplyvňovať dieťa.

Ak ste muž, vyhnite sa splodeniu dieťaťa počas liečby liekom Vinorelbine Hikma a 3 mesiace po skončení liečby. Hrozí tiež riziko, že v dôsledku liečby liekom Vinorelbine Hikma dôjde k strate plodnosti mužov, preto sa odporúča požiadať o radu ohľadom uloženia spermií pred začiatkom liečby.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa neskúmalo. Opatrnosť je však potrebná vzhľadom na niektoré nežiaduce účinky lieku.

3. Ako používať Vinorelbine Hikma

Vinorelbine Hikma vám budú podávať len pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním takýchto liekov.

Spôsob podávania lieku sa v závislosti od pacienta odlišuje a bude závisieť od jeho telesnej hmotnosti a celkového zdravotného stavu. Lekár určí podávanú dávku na základe výpočtu plochy povrchu tela pacienta v metroch štvorcových (m²).

Pri liečbe jediným liekom (monochemoterapia) je zvyčajná dávka 25‑30 mg/m², raz za týždeň.

Pri kombinovanej liečbe (polychemoterapia) závisí dávka a frekvencia podávania od liečebného postupu vášho lekára.

Spôsob a cesta podania

Vinorelbine Hikma sa má podávať pomalou injekciou (6-10 minút) priamo do žily, po nariedení v 20-50 ml fyziologického injekčného roztoku (injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)) alebo v 5 % injekčnom roztoku glukózy, alebo krátkotrvajúcou intravenóznou infúziou (v priebehu 20-30 minút), po nariedení v 125 ml fyziologického injekčného roztoku (0,9 %) alebo v 5 % injekčnom roztoku glukózy.

Po podávaní má vždy nasledovať prepláchnutie žily s najmenej 250 ml izotonického roztoku (s rovnakou koncentráciou ako je koncetrácia krvnej plazmy).

Použitie u starších osôb

Skúsenosti z klinickej praxe s ohľadom na rýchlosť odpovede neodhalili významné rozdiely u starších osôb, zvýšená citlivosť u niektorých osôb sa však nedá vylúčiť. Vek nemá vplyv na pôsobenie vinorelbínu.

Použitie u pacientiov so zníženou funkciou pečene

Pôsobenie vinorelbínu sa u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene nemení. Napriek tomu sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene preventívne odporúča znížiť dávku a starostlivo sledovať krvný obraz.

Použitie u pacientov so zníženou funkciou obličiek

Pôsobenie vinorelbínu sa nemení, a preto nie je dôvod nazníženie dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Použitie u detí a dospievajúcich

Podávanie lieku deťom sa neodporúča.

Ak použijete viac Vinorelbine Hikma, ako máte

Keďže Vinorebine Hikma vám bude podávaný len pod dohľadom lekára, je nepravdepodobné, že dostanete tohto lieku veľa. Ak máte obavy, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Nasledujúci zoznam vedľajších účinkov je usporiadaný podľa orgánových systémov a podľa frekvencie ich výskytu, a to nasledovne:

Veľmi časté (vedľajšie účinky vyskytujúce sa u viac ako 1 z 10 pacientov)

Časté (vedľajšie účinky vyskytujúce sa u menej ako 1 z 10, avšak viac ako u 1 zo 100

pacientov)

Menej časté (vedľajšie účinky vyskytujúce sa u menej ako 1 zo 100, avšak viac ako u 1 z 1 000

pacientov)

Zriedkavé (vedľajšie účinky vyskytujúce sa u menej ako 1 z 1 000, avšak viac ako u 1 z 10 000

pacientov)

Veľmi zriedkavé (vedľajšie účinky vyskytujúce sa u menej ako 1 z 10 000 pacientov)

Neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na liek sú útlm kostnej drene so zníženým počtom bielych krviniek (neutropénia), zníženie počtu červených krviniek (anémia), poruchy súvisiace s nervovým systémom (neurologické poruchy), toxicita v tráviacom trakte (gastrointestinálna toxicita) s nevoľnosťou (nutkaním na vracanie), vracanie, zápal ústnej dutiny (stomatitída), nepriechodnosť čriev (konstipácia), neprimerané výsledky pečeňových testov (prechodné zvýšenie funkčných pečeňových testov), plešatosť (alopécia), zápal žíl v mieste podania (flebitída).

Ďalšie vedľajšie účinky z postmarketingových skúseností boli klasifikované ako Neznáme.

Veľmi časté: - Útlm kostnej drene, ktorý má za následok najmä zníženie počtu bielych krviniek

(neutropénia)

- Zníženie počtu červených krviniek (anémia)

- Poruchy súvisiace s nervovým systémom (neurologické poruchy) vrátane straty hlbokých šľachových reflexov

- Po dlhodobej chemoterapii bola hlásená slabosť dolných končatín

- Zápal ústnej dutiny (stomatitída)

- Nutkanie na vracanie a vracanie

- Zápcha

- Neprimerané výsledky pečeňových testov (prechodné)

- Plešatosť (alopécia)

- Reakcie v mieste podania infúzie môžu zahŕňať sčervenenie kože (erytém), pálivá bolesť, zmenu sfarbenia v okolí žily a zápal žíl v mieste podania (flebitída)

Časté: - Bakteriálne, vírusové alebo hubové infekcie

- Zníženie počtu krvných doštičiek (trombocytopénia)

- Hnačka

- Bolesť kĺbov (artralgia) vrátane bolesti čeľuste a bolesti svalov (myalgia)

- Slabosť (asténia), únava, horúčka, bolesť na rôznych miestach, vrátane bolesti na hrudi a v oblasti tumoru

Menej časté: - Závažná bakteriálna infekcia

- Otrava krvi (septikémia)

- Tŕpnutie a mravčenie (parestézia) so senzorickými a motorickými príznakmi

- Nízky krvný tlak (hypotenzia), vysoký krvný tlak (hypertenzia), návaly horúčavy

a periférny chlad

- Dýchavičnosť (dyspnoe) a astma (bronchospazmus)

Zriedkavé: - Závažne znížené koncentrácie sodíka (hyponatriémia)

- Ochorenie srdca ako je angína pektoris (ťažká bolesť na hrudi), infarkt myokardu

alebo poruchy srdcového rytmu

- Závažné zníženie krvného tlaku (hypotenzia), kolaps

- Ochorenie pľúc nazývané intersticiálna pneumopatia (pri súbežnom používaní s mytomicínom)

- Nepriechodnosť čriev (paralytický ileus)

- Zápal pankreasu (pankreatitída)

- Celkové kožné reakcie

- Lokálne odumieranie tkaniva (nekróza)

Veľmi zriedkavé:- Komplikovaná otrava krvi (septikémia), niekedy môže spôsobiť úmrtie

- Rýchly tlkot srdca (tachykardia), búšenie srdca a poruchy srdcového rytmu

Neznáme: - Bakteriálna infekcia v krvnom riečisku so zníženým počtom bielych krviniek

(neutropenická sepsa)

- Znížený počet bielych krviniek s horúčkou (febrilná neutropénia)

- Systémové alergické reakcie ako sú život ohrozujúce reakcie (anafylaxia), závažné

alergické reakcie (anafylaktický šok ) alebo reakcie anafylaktoidného typu

- Neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu (SIADH)

- Strata chuti do jedla (anorexia)

- Sčervenenie kože (erytém) na rukách a nohách

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národnéhosystému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Vinorelbine Hikma

Uchovávajte v chladničke (2C – 8C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Z mikrobiologického hľadiska po nariedení lieku Vinorelbine Hikma vo fyziologickom injekčnom roztoku (0,9 %) alebo v 5 % injekčnom roztoku glukózy treba liek okamžite použiť. Ak sa roztok nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ a spravidla čas použiteľnosti nemá presiahnuť 24 hodín pri uchovávaní v chladničke pri teplote 2 – 8°C (v neutrálnej sklenenej injekčnej liekovke alebo vakoch z PVC), pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania.

Čo Vinorelbine Hikma obsahuje

- Liečivo je vinorelbíniumtartarát.

- Ďalšie zložky sú voda na injekciu a dusík.

Ako vyzerá Vinorelbine Hikma a obsah balenia

Bezfarebný až číry žltý vodný roztok, v priehľadnej sklenenej injekčnej liekovke, s gumovou zátkou a hliníkovou kapsulou, dodávaný v baleniach s 1 alebo s10 injekčnými liekovkami.

Vinorelbine Hikma 10 mg/1 ml:

Každá injekčná liekovka obsahuje v každom 1 ml vodného roztoku 13,85 mg vinorelbíniumtartarátu, čo zodpovedá 10 mg vinorelbínu.

Vinorelbine Hikma 50 mg/5 ml:

Každá injekčná liekovka obsahuje v každých 5 ml vodného roztoku 69,25 mg vinorelbíniumtartarátu, čo zodpovedá 50 mg vinorelbínu.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B – Fervença

2705-906 Terrugem – SNT

Portugalsko

Tel.: ++351 21 960 84 10

Fax: ++351 21 961 51 02

e-mail: geral@hikma.pt

Výrobca (a výrobca zodpovedný za uvoľnenie šarže)

Thymoorgan Pharmazie GmbH

Schiffgraben 23

38690 – Vienenburg

Nemecko

Tel.: ++49 5324 7701-0

Fax: ++ +49 5324 7701-30

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Nemecko: Riborelbin, 10 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Taliansko: Vinorelbine Hikma, 10 mg/ml, Concentrato per soluzione per infusione

Portugalsko: Vinorrelbina Hikma, 10 mg/ml, Concentrado para solução para perfusão

Slovensko: Vinorelbine Hikma 10 mg/ml infúzny koncentrát

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 11/2013.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Vinorelbine Hikma 10 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý mililiter roztoku obsahuje 10 mg vinorelbínu (zodpovedá 13,85 mgvinorelbíniumtartarátu).

1 injekčná liekovka Vinorelbine Hikma s 1 ml infúzneho roztoku obsahuje 10 mg vinorelbínu.

1 injekčná liekovka Vinorelbine Hikma s 5 ml infúzneho roztoku obsahuje 50 mg vinorelbínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry, bezfarebný až bledožltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Nemalobunkový karcinóm pľúc (štádium 3 alebo 4).

Ako monoterapia pre pacientov s metastatickým karcinómom prsníka (štádium 4), keď liečba chemoterapiou s antracyklínom a taxánom zlyhala alebo nie je vhodná.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Striktne len na intravenózne použitie, po vhodnom nariedení.

Intratekálne podanie vinorelbínu môže spôsobiť úmrtie.

Dávkovanie

Nemalobunkový karcinóm pľúc:zvyčajná dávka pri monoterapii je 25 - 30 mg/m²jedenkrát týždenne.

Pri polychemoterapiizávisí dávka a frekvencia podávania od liečebného postupu, ktorý určí lekár. Možno použiť normálnu dávku (25 ‑ 30 mg/m²), avšak frekvencia podávania sa má znížiť, napríklad 1. a 5. deň každý tretí týždeň alebo 1. a 8. deň každý tretí týždeň, v súlade s dávkovacou schémou.

Pokročilý alebo metastatický karcinóm prsníka:zvyčajná dávka je 25 ‑ 30 mg/m², podávaná raz týždenne.

Staršie osoby

Skúsenosti z klinickej praxe neodhalili u starších osôb významné rozdiely v intenzite odpovede, ale zvýšená citlivosť u niektorých osôb sa nedá vylúčiť. Vek nemá vplyv na farmakokinetiku vinorelbínu.

Pacienti s hepatálnou insuficienciou

Farmakokinetika vinorelbínu u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene je nezmenená. Napriek tomu sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene preventívne odporúča znížená dávka 20 mg/m² a starostlivé monitorovanie hematologických parametrov (pozri časť 4.4 a 5.2).

Pacienti s renálnou insuficienciou

Vzhľadom na nízke vylučovanie obličkami z farmakokinetického hľadiska nie je dôvod na zníženie dávky vinorelbínu u pacientov s renálnou insuficienciou.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť u detí nebola stanovená, a preto sa podávanie deťom neodporúča.

Maximálna tolerovaná dávka pri jednom podaní: 35,4 mg/m²plochy povrchu tela.

Spôsob podávania

Vinorelbine Hikma sa odporúča podávať aspoň 6 až 10 minút, po nariedení v 20 až 50 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo v 5 % injekčnom roztoku glukózy, alebo krátko trvajúcou infúziou v priebehu 20 - 30 minút, po nariedení v 125 ml injekčného roztoku 0,9 % chloridu sodného alebo 5 % injekčného roztoku glukózy.

Po podaní má vždy nasledovať prepláchnutie žily s najmenej 250 ml izotonického roztoku.

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na vinorelbín alebo na iné alkaloidy z rodu Vinca, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

- Počet neutrofilov < 1500/mm³alebo závažná infekcia prebiehajúca alebo nedávno prekonaná (počas 2 týždňov)

- Počet trombocytov < 100 000/mm³

- V kombinácii s vakcínou proti žltej zimnici (pozri časť 4.5)

- Gravidita (pozri časť 4.6)

- Laktácia (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné upozornenia

Vinorelbine Hikma sa má podávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním chemoterapie.

Pretože hlavným rizikom súvisiacim s vinorelbínom je inhibícia hematopoetického systému, počas liečby sa má vykonávať podrobné hematologické sledovanie (stanovenie hladiny hemoglobínu a počtu leukocytov, neutrofilov a trombocytov v deň každého nového podania infúzie).

Hlavnou nežiaducou reakciou limitujúcou dávku je neutropénia. Tento účinok nie je kumulatívny, najnižší bod dosahuje medzi 7 až 14 dňom po podaní a tento účinok je rýchlo reverzibilný počas 5 až 7 dní. Ak počet neutrofilov klesne pod 1500/mm³a/alebo ak počet trombocytov klesne pod 100 000/mm³, potom sa má liečba odložiť až do zotavenia.

Ak sa u pacienta prejavia znaky alebo príznaky naznačujúce infekciu, je potrebné bezodkladné vyšetrenie.

Opatrenia pri používaní

Osobitná pozornosť je potrebná pri predpisovaní tohto lieku pacientom s anamnézou ischemickej choroby srdca (pozri časť 4.8).

Farmakokinetika vinorelbínu sa nemení u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene. Pri konzervatívnom prístupe sa však odporúča zníženie dávky o 1/3 so starostlivým monitorovaním hematologických parametrov u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, pretože maximálna dávka podávaná v tejto skupine pacientov je 20 mg/m². Úprava dávkovania pre túto skupinu pacientov, pozri časť 4.2.

Pretože hladina renálnej exkrécie je nízka, nie sú žiadne farmakokinetické podklady na zníženie dávky lieku Vinorelbine Hikma u pacientov s renálnou poruchou. Pozri časť 4.2.

Vinorelbine Hikma sa nemá podávať súbežne s rádioterapiou, pri ktorej liečená oblasť zahŕňa pečeň.

Tento liek je špecificky kontraindikovaný v kombinácii s vakcínou proti žltej zimnici a jeho súbežné použitie s inými živými oslabenými vakcínami sa neodporúča.

Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní vinorelbínu so silnými inhibítormi alebo induktormi CYP3A4 (pozri časť 4.5 – Interakcie špecifické pre vinorelbín) a neodporúča sa v kombinácii s fenytoínom (ako všetky cytotoxiká) a s itrakonazolom (ako všetky alkaloidy rodu Vinca).

Je potrebné zabrániť kontaktu s očami: existuje riziko závažnej iritácie a dokonca ulcerácie rohovky, ak sa liek strekne pod tlakom. Ak dôjde k akémukoľvek kontaktu s očami, je nutné oko okamžite vypláchnuť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Na predchádzanie rizika bronchospazmu - predovšetkým pri kombinovanej terapii s mitomycínom C, možno zvážiť vhodnú profylaxiu. Ambulantných pacientov treba informovať, že v prípade dyspnoe je potrebné informovať lekára.

Pri pokračujúcej liečbe vinorelbínom alebo u pacientov so zvýšeným rizikom sa odporúča neurologické monitorovanie (kontrolný EMG, ak je to potrebné).

4.5 Liekové a iné interakcie

Spoločné interakcie všetkých cytotoxických látok:

Z dôvodu zvýšeného rizika trombózy pri nádorových ochoreniach sa často používa antikoagulačná liečba. Vysoká intraindividuálna variabilita stavu koagulácie počas ochorení a možnosť interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou si vyžaduje zvýšenú frekvenciu monitorovania INR (International Normalised Ratio), ak sa rozhodne o liečbe pacienta perorálnymi antikoagulanciami.

• Kontraindikované súbežné podávanie:

Vakcína proti žltej zimnici: riziko vzniku fatálneho systémového ochorenia spôsobeného vakcínou (pozri časť 4.3).

• Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

Živé oslabené vakcíny (pre vakcínu proti žltej zimnici pozri kontraindikované súbežné podávanie): riziko vzniku systémového ochorenia spôsobeného vakcínou, ktoré môže byť fatálne. Toto riziko je zvýšené u ľudí, u ktorých je imunita už oslabená ich základným ochorením. Ak sú k dispozícii, odporúča sa použiť inaktivované vakcíny (poliomyelitída) (pozri časť 4.4).

Fenytoín: Riziko exacerbácie konvulzií ako dôsledok poklesu gastrointestinálnej absorpcie fenytoínu vyvolaného cytotoxickým liekom, alebo riziko zvýšenia toxicity alebo strata účinnosti cytotoxického lieku spôsobená zvýšeným metabolizmom pečene indukovaným fenytoínom.

• Súbežné použitie, ktoré je potrebné zvážiť:

Cyklosporín, takrolimus: nadmerná imunosupresia s rizikom lymfoproliferácie.

Interakcie špecifické pre alkaloidy z rodu Vinca:

• Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

Itrakonazol: zvýšená neurotoxicita alkaloidov z rodu Vinca kvôli ich zníženému hepatálnemu metabolizmu.

• Súbežné použitie, ktoré je potrebné zvážiť:

Mitomycín C : zvýšené riziko bronchospazmu a dyspnoe, v zriedkavých prípadoch bola pozorovaná intersticiálna pneumónia.

Alkaloidy z rodu Vinca sú známe ako substráty pre P-glykoproteín a z dôvodu chýbajúcej špecifickej štúdie je potrebná opatrnosť pri kombinácií lieku Vinorelbine Hikma so silnými modulátormi tohto membránového transportéra.

Interakcie špecifické pre vinorelbín:

• Kombinácia vinorelbínu a iných liekov so známym toxickým účinkom na kostnú dreň pravdepodobne zvyšuje myelosupresívne nežiaduce účinky.

• Na metabolizme vinorelbínu sa podieľa hlavne CYP3A4, preto kombinácia so silnými inhibítormi tohto izoenzýmu (napr. ketokonazol, itrakonazol) môže zvýšiť koncentrácie vinorelbínu v krvi a kombinácia so silnými induktormi tohto izoenzýmu (napr. rifampicín, fenytoín) môže znížiť koncentrácie vinorelbínu v krvi.

• Nie je žiadna vzájomná farmakokinetická interakcia pri kombinovaní vinorelbínu s cisplatinou počas niekoľkých liečebných cyklov. Avšak výskyt granulocytopénie súvisiacej s použitím vinorelbínu v kombinácii s cisplatinou je vyšší ako pri použití samotného vinorelbínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita:

Vinorelbín môže spôsobiť závažné vrodené chyby, keď je podávaný počas gravidity (pozri časť 5.3).

Vinorelbine Hikma je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

V prípade vitálnej indikácie sa má liečba gravidnej pacientky prekonzultovať s ohľadom na škodlivé účinky na dieťa. Ak pacientka otehotnie počas liečby, má jej byť ponúknutá možnosť genetického poradenstva.

Ženy vo fertilnom veku:

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinný spôsob antikoncepcie počas liečby a ešte 3 mesiace po jej ukončení.

Laktácia:

Nie je známe, či vinorelbín prechádza do materského mlieka. Vylučovanie vinorelbínu do materského mlieka sa v štúdiách na zvieratách nesledovalo. Nie je možné vylúčiť riziko pre dojča, preto dojčenie musí byť ukončené pred začatím liečby liekom Vinorelbine Hikma. (pozri časť 4.3).

Plodnosť:

Mužom, ktorí majú byť liečení liekom Vinorelbine Hikma, sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a minimálne 3 mesiace po ukončení liečby. Pred začatím liečby sa má odporučiť konzervácia spermií, nakoľko liečba vinorelbínom môže viesť k ireverzibilnej neplodnosti.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale na základe farmakodynamického profilu vinorelbín neovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov liečených vinorelbínom je však vzhľadom na niektoré nežiaduce účinky potrebná opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré boli zaznamenané vo väčšine ako ojedinelé prípady, sú uvedené nižšie podľa orgánových systémov a frekvencie . Frekvencie sú definované nasledovným spôsobom: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); menej časté (>1/1 000, <1/100); zriedkavé(>1/10.000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10.000), podľa frekvencie a tried orgánových systémov MedDRA.

Najčastejšie hlasenými nežiaducimi reakciami na liek sú útlm kostnej drene s neutropéniou, anémia, neurologické poruchy, gastrointestinálna toxicita s nauzeou, vracanie, stomatitída, zápcha, prechodné zvýšenie funkčných pečeňových testov,alopécia a lokálna flebitída.

Ďalšie nežiaduce reakcie z postmarketingových skúseností boli pridané v súlade s klasifikáciou MedDRA s frekvenciou Neznáme.

Podrobné informácie o nežiaducich reakciách:

Reakcie boli popísané podľa WHO klasifikácie (stupeň 1=G1; stupeň 2=G2; stupeň 3=G3; stupeň 4=G4; stupeň 1-4=G1-4; stupeň 1-2=G1-2; stupeň 3-4=G3-4).

Infekcie a nákazy:

Časté: Bakteriálna, vírusová alebo hubová infekcia s rôznou lokalizáciou (respiračný, urinálny, gastrointestinálny trakt...), mierne až stredne závažné, pri vhodnej liečbe zvyčajne reverzibilné.

Menej časté: Závažná sepsa s iným viscerálnym zlyhaním.

Septikémia.

Veľmi zriedkavé: Komplikovaná septikémia, niekedy smrteľná.

Neznáme: Neutropenická sepsa.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Veľmi časté: Útlm kostnej drene, ktorý vedie predovšetkým k neutropénii
(G3: 24,3 %, G4: 27,8 %), reverzibilnej počas 5 až 7 dní a časom sa
nekumuluje.

Anémia (G3-4: 7,4 %)

Časté: Trombocytopénia (G3-4: 2,5 %), môže sa vyskytnúť, ale málokedy je
závažná.

Neznáme: Febrilná neutropénia.

Poruchy imunitného systému:

Neznáme: Systémové alergické reakcie ako sú anafylaxia, anafylaktický šok alebo reakcia anafylaktoidného typu.

Poruchy endokrinného systému:

Neznáme: Neprimeraná sekrécia antidiuretického hormónu (SIADH).

Poruchy metabolizmu a výživy:

Zriedkavé: Závažná hyponatriémia.

Neznáme: Anorexia.

Poruchy nervového systému:

Veľmi časté: Neurologické poruchy (G 3-4: 2,7 %), vrátane straty hlbokých
šľachových reflexov.

Po dlhodobej chemoterapii bola hlásená slabosť dolných končatín.

Menej časté: Závažné parestézie so senzorickými a motorickými príznakmi sú časté.

Tieto príznaky sú zvyčajne reverzibilné.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Zriedkavé: Ischemická choroba srdca (angina pectoris, infarkt myokardu).

Veľmi zriedkavé: Tachykardia, palpitácia a poruchy srdcového rytmu.

Poruchy ciev:

Menej časté: Hypotenzia, hypertenzia, návaly horúčavy a periférny chlad.

Zriedkavé: Závažná hypotenzia, kolaps.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Menej časté: Dyspnoe a bronchospazmus sa môžu vyskytnúť počas liečby
vinorelbínom ako aj inými alkaloidmi z rodu Vinca.

Zriedkavé: Intersticiálna pneumopatia bola hlásená najmä u pacientov liečených

kombináciou vinorelbínu a mitomycínu.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Veľmi časté: Stomatitída (G1-4: 15 % pri monoterapii vinorelbínom)

Nauzea a vracanie (G1-2: 30,4 % a G3-4: 2,2 %). Výskyt týchto
nežiaducich účinkov môže znížiť antiemetická liečba.

Zápcha je hlavným symptómom (G3-4: 2,7 %), ktorá zriedkavo
prechádza do paralytického ilea pri monoterapii vinorelbínom a
(G3-4: 4,1 %) pri kombinácii vinorelbínu s inými chemoterapeutikami.

Časté: Môže sa vyskytnúť obvykle mierna až stredne závažná hnačka.

Zriedkavé: Paralytický ileus, liečba sa môže znova podať až po normalizácii pohyblivosti čriev.

Bola hlásená pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi časté: Hlásené bolo prechodné zvýšenie funkčných pečeňových testov (G1-2) bez klinických príznakov (AST v 27,6 % a ALT v 29,3 %).

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Veľmi časté: Môže sa vyskytnúť alopécia, zvyčajne mierneho stupňa (G3-4: 4,1 %
pri monoterapii vinorelbínom).

Zriedkavé: Generalizované kožné reakcie boli hlásené pri liečbe vinorelbínom.

Neznáme: Erytém na rukách a chodidlách.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Časté: Artralgia, vrátane bolesti čeluste a myalgia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: Reakcie v mieste podania zahŕňajú erytém, pálivú bolesť, zmenu
sfarbenia v okolí žily a lokálnu flebitídu (G3-4: 3,7% pri monoterapii
vinorelbínom).

Časté: U pacientov liečených vinorelbínom sa zaznamenali asténia, únava, horúčka, bolesť na rôznych miestach, vrátane bolesti na hrudi a v oblasti tumoru.

Zriedkavé: Pozorovaná bola lokálna nekróza. Možno jej predchádzať správnym umiestnením intravenóznej ihly alebo katétra a bolusovou injekciou s následným primeraným prepláchnutím žily.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hláseniauvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Predávkovanie liekom Vinorelbine Hikma môže vyvolať hypopláziu kostnej drene niekedy spojenú s infekciou, horúčkou a paralytickým ileusom.

Photovostné opatrenia

Na základe zváženia nevyhnutnosti lekárom sa má začať s bežnými podpornými opatreniami spolu s transúziou krvi, rastovými faktormi a s liečbou širokospektrálnymi antibiotikami.

Antidotum

Špecifické antidotum pri predávkovaní liekom Vinorelbine Hikma nie je známe.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká a imunomodulátory,

ATC kód: L01C A04 (alkaloidy z rodu Vinca (zimozeleň) a ich analógy)

Vinorelbín je cytostatikum, alkaloid z rodu Vinca, avšak na rozdiel od všetkých ostatných alkaloidov z rodu Vinca, katarantínová časť vinorelbínu je štruktúrne modifikovaná. Na molekulárnej úrovni pôsobí na dynamickú rovnováhu tubulínu v mikrotubulárnom aparáte bunky. Inhibuje polymerizáciu tubulínu a viaže sa prednostne na mitotické mikrotubuly, pričom na axonálne mikrotubuly pôsobí len pri vysokých koncentráciách. Indukcia špiralizácie tubulínu je nižšia ako indukcia vinkristínom. Vinorelbín blokuje mitózu vo fáze G2-M, spôsobuje bunkovú smrť v interfáze alebo v nasledujúcej mitóze.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre vinorelbínu sa vyhodnocovali v krvi.

Distribúcia

V rovnovážnom stave je distribučný objem veľký, v priemere 21,2 l.kg^-1(rozsah: 7,5 – 39,7 l.kg-¹), čo indikuje rozsiahlu distribúciu do tkanív. Vinorelbín má vysokú afinitu pre trombocyty a lymfocyty. Väzba na plazmatické proteíny je nízka (13,5 %). Vinorelbín sa však silne viaže na krvné bunky, najmä na trombocyty. 78 % z celkového množstva vinorelbínu viazaného v krvi bolo spojených s trombocytmi a 4,8 % z celkového množstva vinorelbínu viazaného v krvi bolo spojených s lymfocytmi. Dochádza k významnej absorpcii vinorelbínu do pľúc, na základe vyhodnotenia chirurgických biopsií pľúc, ktoré preukázali až 300-násobne vyššie koncentrácie ako v sére. Vinorelbín nebol nájdený v centrálnej nervovej sústave.

Biotransformácia

Všetky metabolity vinorelbínu sú tvorené CYP 3A4 izoformou cytochrómov P450 s výnimkou 4-O-deacetylvinorelbínu pravdepodobne tvoreného karboxyesterázami.

4-O-deacetylvinorelbín je jediný aktívny metabolit a hlavný metabolit pozorovaný v krvi.

Neboli nájdené žiadne sulfátové ani glukurónové konjugáty.

Eliminácia

Priemerný terminálny polčas vinorelbínu je okolo 40 hodín. Klírens v krvi je vysoký, dosahujúci úroveň hepatálneho krvného obehu a jeho priemerná hodnota je 0,72 l.h^-1.kg^-1(rozsah: 0,32 – 1,26 l.h^-1.kg^-1.

Renálna eliminácia je nízka (< 20 % intravenózne podanej dávky) a tvorí ho hlavne východisková látka. Biliárna exkrécia je hlavná eliminačná cesta nezmeneného vinorelbínu, ktorý je hlavnou účinnou zložkou, a aj jeho metabolitov.

Špeciálne skupiny pacientov

Renálna insuficiencia

Účinky renálnej dysfunkcie na farmakokinetiku vinorelbínu neboli hodnotené. Zníženie dávky v prípade zníženej funkcie obličiek však nie je indikované z dôvodu nízkej renálnej eliminácie.

Hepatálna insuficiencia

Prvá štúdia zaznamenala vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku vinorelbínu.

Táto štúdia bola uskutočnená u pacientov s metastázou pečene pri karcinóme prsníka so záverom, že zmena v priemernom klírense vinorelbínu bola pozorovaná iba v prípade postihnutia viac ako 75 % pečene.

Uskutočnila sa farmakokinetická štúdia fázy I s úpravou dávky u pacientov s rakovinou s dysfunkciou pečene: 6 pacientov so stredne závažnou dysfunkciou (bilirubín < 2 x UNL a transaminázy < 5 x UNL) liečených dávkou do 25 mg/m²a 8 pacientov so závažnou dysfunkciou (bilirubín > 2 x UNL a/alebo transaminázy > 5 x UNL) liečených dávkou do 20 mg/m². Priemerný celkový klírens u týchto dvoch podskupín pacientov bol podobný ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. Záverom je, že farmakokinetika vinorelbínu sa nemení u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene.

Avšak, ako preventívne opatrenie u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča zníženie dávky na 20 mg/m²a starostlivé monitorovanie hematologických parametrov: pozri časť 4.2 a 4.4.

Starší pacienti

Štúdie s vinorelbínom u starších pacientov (≥ 70 rokov) s NSCLC preukázali, že farmakokinetika vinorelbínu nebola ovplyvnená vekom. Z dôvodu zhoršeného zdravotného stavu starších pacientov, pri zvyšovaní dávky vinorelbínu je potrebná opatrnosť: pozri časť 4.2.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Bola preukázaná úzka súvislosť medzi krvnou expozíciou vinorelbínu a znížením leukocytov alebo PMNs (polymorfonukleárnych leukocytov).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Mutagénny a karcinogénny potenciál

V štúdiách na zvieratách vinorelbín indukoval aneuploidiu a polyploidiu. Možno predpokladať, že vinorelbín môže spôsobovať genotoxické účinky aj u ľudí (aneuploidia a polyploidia). Výsledky testov karcinogénneho potenciálu u myší a potkanov boli negatívne, ale testované boli len nízke dávky.

Štúdie reprodukčnej toxicity

V reprodukčných štúdiách na zvieratách sa účinky pozorovali v subterapeutických dávkach. Bola zaznamenaná embryo- a fetotoxicita, ako je spomalenie intrauterinného rastu a oneskorená osifikácia.

Pri dávkach toxických pre matku sa zaznamenal teratogénny vplyv (fúzia stavcov, chýbajúce rebrá). Okrem toho sa znížila spermatogenéza a sekrécia prostaty a semenných mechúrikov, ale plodnosť potkanov sa neznížila.

Farmakologická bezpečnosť

Štúdie farmakologickej bezpečnosti uskutočnené na psoch a opiciach neodhalili žiadny nežiaduci účinok na kardiovaskulárny systém.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Voda na injekciu a dusík.

6.2 Inkompatibility

Vinorelbine Hikma sa nesmie riediť v zásaditých roztokoch z dôvodu rizika vzniku zrazeniny.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti tohto lieku v pôvodnom obale je 3 roky.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite po nariedení v 0,9 % injekčnom roztoku chloridu sodného alebo v 5 % injekčnom roztoku glukózy. Ak sa roztok nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a spravidla čas použiteľnosti nemá presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 – 8°C (v chladničke) v neutrálnej sklenenej injekčnej liekovke alebo vakoch z PVC, pokiaľ sa príprava nevykonala za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2C – 8C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vinorelbine Hikma sa uchováva v bezfarebných sklenených injekčných liekovkách (typu I) primeraného objemu zatvorených brómobutylovou zátkou a hermeticky uzavretých hliníkovou kapsulou s plastovým tesnením na uľahčenie otvorenia.

Vinorelbine Hikma 10 mg/ml infúzny koncentrát.

Balenia s 1 a 10 injekčnými liekovkami 1 ml (10 mg/1 ml).

Balenia s 1 a 10 injekčnými liekovkami 5 ml (50 mg/5 ml).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prípravu a podávanie lieku Vinorelbine Hikma má vykonávať len školený personál.

Majú sa používať vhodné pomôcky na ochranu očí, jednorazové rukavice, maska na tvár a jednorazová zástera. Prípadný rozliaty alebo vytečený roztok sa má utrieť.

Je potrebné striktne zabrániť akémukoľvek kontaktu s očami. Ak dôjde k akémukoľvek kontaktu s očami, majú sa ihneď vypláchnuť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Všetok exponovaný povrch má byť po ukončení dôkladne očistený, ruky a tvár sa majú umyť.

Vinorelbine Hikma sa odporúča podávať infúziou aspoň 6-10 minút po nariedení v 20 - 50 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5% injekčnom roztoku glukózy. Po podaní sa má žila vždy prepláchnuť infúziou najmenej 250 ml izotonického roztoku.

Vinorelbine Hikma sa musí podávať výhradne intravenózne: pred začatím infúzie Vinorelbine Hikma je veľmi dôležité presvedčiť sa, že kanyla je správne umiestnená v žile. V prípade extravazácie lieku do okolitého tkaniva počas podávania môže dôjsť k značnému lokálnemu podráždeniu. V tomto prípade sa má podávanie zastaviť, žila sa prepláchne fyziologickým roztokom a zvyšná dávka sa podá do inej žily.

V prípade extravazácie sa majú bezodkladne podať intravenózne glukokortikoidy, aby sa znížilo riziko flebitídy.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B – Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugalsko

Tel.: ++351-21 960 84 10

Fax: ++351-21 961 51 02

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0297/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. Máj 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

11/2013