Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2012/02168, 2012/02173

Písomná informácia pre používateľa

Vorikonazol Sandoz 50 mg filmom obalené tablety

Vorikonazol Sandoz 200 mg filmom obalené tablety

vorikonazol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Vorikonazol Sandoz a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Vorikonazol Sandoz

3. Ako užívať Voirkonazol Sandoz

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Vorikonazol Sandoz

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Vorikonatol Sandoz a na čo sa používa

Vorikonazol Sandozobsahuje liečivo vorikonazol.Vorikonazol Sandozjeantimykotikum. Účinkujetak,že zabíjaalebo zastavujerasthúb, ktorévyvolávajúinfekcie.

Používasa naliečbu pacientov(dospelých a detivo veku viacako 2 roky):

• s invazívnou aspergilózou (typ hubovej infekcie zapríčinenej hubou Aspergillus sp),

• s kandidémiou (iný typ hubovej infekcie zapríčinenej Candida sp) u neneutropenických pacientov (pacientov, ktorí nemajú nezvyčajne nízky počet bielych krviniek),

• so závažnými invazívnymi infekciami spôsobenými Candida sp, keď sú huby odolné voči flukonazolu (iné antimykotikum),

• so závažnými hubovými infekciami spôsobenými Scedosporium sp. alebo Fusarium sp. (dva rôzne druhy húb).

Vorikonazol Sandoz jeurčenýpre pacientovso zhoršujúcimisa, potenciálneživotohrozujúcimi,hubovými infekciami.

Tentoliekmožnoužívať len pod dohľadomlekára.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Vorikonazol Sandoz

Neužívajte Vorikonazol Sandoz

ak stealergickýna vorikonazolalebonaktorúkoľvek z ďalších zložiekVorikonazolu Sandoz(uvedených v časti 6).

Je veľmidôležité,aby steinformovalisvojholekáraalebolekárnika,ak užívate,aleboste užívali nejakéinélieky, ajtie, ktoréstedostalibezlekárskehopredpisualebo rastlinnélieky.

Ďalejuvedenéliekysa nesmúužívať počas liečbyVorikonazolom Sandoz:

• terfenadín (používa sa pri alergii)

• astemizol (používa sa pri alergii)

• cisaprid (používa sa pri žalúdočných problémoch)

• pimozid (používa sa na liečbu duševných chorôb)

• chinidín (používa sa pri nepravidelnom srdcovom rytme)

• rifampicín (používa sa na liečbu tuberkulózy)

• efavirenz (používa sa na liečbu HIV) v dávkach 400 mg a viac jedenkrát denne

• karbamazepín (používa sa na liečbu kŕčov)

• fenobarbital (používa sa na pri závažnej nespavosti a kŕčoch)

• námeľové alkaloidy (napr. ergotamín, dihydroergotamín; používajú sa na migrénu)

• sirolimus (používa sa u pacientov po transplantácii)

• ritonavir (používa sa na liečbu HIV) v dávkach 400 mg a viac dvakrát denne

• ľubovník bodkovaný (rastlinný doplnok)

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára predtým, ako začnete užívať Vorikonazol Sandoz

• ak ste mali alergickú reakciu na iné azoly.

• ak trpíte alebo ste v minulosti trpeli ochorením pečene. Ak máte ochorenie pečene, váš lekár vám môže predpísať nižšiu dávku Vorikonazolu Sandoz. Váš lekár vám bude tiež počas liečby Vorikonazolom Sandoz sledovať funkciu pečene vyšetrením krvi.

• ak viete, že máte kardiomyopatiu, nepravidelný srdcový rytmus, pomalú srdcovú frekvenciu alebo abnormality na elektrokardiograme (EKG) nazývané „syndróm predĺženého QT intervalu“.

Počas liečby sa vyhýbajte slnečnému svetlu a nevystavujte sa na slnku. Je dôležité zakryť si časti pokožky, ktoré sú vystavené slnku a používať krém na opaľovanie, nakoľko sa môže zvýšiť citlivosť kože na slnečné UV (ultrafialové) lúče.

Počas liečby Vorikonazolom Sandoz:

• okamžite oznámte svojmu lekárovi, ak sa u vás vyvinie závažná kožná vyrážka alebo pľuzgiere alebo bolesť kosti.

• vám váš lekár bude sledovať funkciu pečene a obličiek vyšetrením krvi.

Deti a dospievajúci

Vorikonazol Sandoz sa nemá podávať deťom mladším ako 2 roky.

Iné lieky a Vorikonazol Sandoz

Ak užívate alebo ste v poslednomčase užívaliešteiné lieky, vrátanetých,ktorýchvýdajnieje viazanýna lekárskypredpis, oznámteto, prosím,svojmu lekárovialebolekárnikovi.

Niektorélieky môžu prisúčasnomužívaní s Vorikonazolom Sandozovplyvňovať účinokVorikonazolu Sandoza naopak, Vorikonazol Sandozmôžeovplyvňovaťúčinok inýchliekov.

Povedztesvojmu lekárovi,ak užívatenasledujúciliek, pretože vtedysa podľa možnostitreba vyhnúť

súčasnému užívaniu Vorikonazolu Sandoz:

• ritonavir (používa sa na liečbu HIV) v dávkach 100 mg dvakrát denne

Povedztesvojmu lekárovi,ak užívateniektorýz nasledujúcichliekov, pretoževtedysa podľa možnostitrebavyhnúť súčasnému užívaniu Vorikonazolu Sandoz,alebosa môževyžadovať úprava dávky vorikonazolu:

• rifabutín (používa sa na liečbu tuberkulózy). Ak ste už liečení rifabutínom, bude potrebné sledovať váš krvný obraz a vedľajšie účinky rifabutínu.

• fenytoín (používa sa na liečbu epilepsie). Ak ste už liečení fenytoínom, počas liečby Vorikonazolom Sandoz bude potrebné sledovať koncentráciu fenytoínu vo vašej krvi a vaša dávka môže byť upravená.

Povedztesvojmu lekárovi,ak užívateniektorýz nasledujúcichliekov,pretožesa unich môže vyžadovať úpravadávkovaniaalebo monitorovanie,abyoveril,žetietoliekya Vorikonazol Sandoz majústále žiaduciúčinok:

• warfarín a iné antikoagulanciá (napr. fenprokumon, acenokumarol; používajú sa na zníženie zrážavosti krvi)

• cyklosporín (používa sa u pacientov po transplantácii)

• takrolimus (používa sa u pacientov po transplantácii)

• deriváty sulfonylurey (napr. tolbutamid, glipizid a glyburid) (používa sa pri cukrovke)

• statíny (napr. atorvastatín, simvastatín) (používajú sa na zníženie cholesterolu)

• benzodiazepíny (napr. midazolam, triazolam) (používajú sa pri závažnej nespavosti a strese)

• omeprazol (používa sa na liečbu vredov)

• perorálne kontraceptíva (ak užívate Vorikonazol Sandoz počas užívania perorálnych kontraceptív, môžete dostať vedľajšie účinky, ako sú nauzea a menštruačné ťažkosti)

• alkaloidy z Vinca rosea (napr. vinkristín a vinblastín) (používajú sa pri liečbe rakoviny)

• indinavir a iné inhibítory HIV proteáz (používajú sa na liečbu HIV)

• nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (napr. efavirenz, delavirdín, nevirapín) (používajú sa na liečbu HIV) (niektoré dávky efavirenzu sa NEMÔŽU užívať v rovnakom čase ako Vorikonazol Sandoz)

• metadón (používa sa na liečbu závislosti na heroíne)

• alfentanil a fentanyl a ostatné krátkodobo účinkujúce opiáty, ako je sufentanil (lieky proti bolestiam používané pri operáciách)

• oxykodón a iné dlhodobo účinkujúce opiáty, ako je hydrokodón (používajú sa pri stredne závažnej a závažnej bolesti)

• nesteroidové antiflogistiká (napr. ibuprofén, diklofenak) (používajú sa na liečbu bolesti a zápalu)

• flukonazol (používa sa na hubové infekcie)

• everolimus (používa sa na liečbu pokročilej rakoviny obličiek a u pacientov po transplantácii)

Tehotenstvo a dojčenie

Vorikonazol Sandoz sa nesmie užívať počas tehotenstva,ak tonenariadilekár.Fertilnéženymusiaužívať účinné kontraceptíva.Kontaktujteokamžitesvojho lekára,ak otehotnietepočasliečbyVorikonazolom Sandoz.

Vorikonazol Sandoz sa nesmie užívať počas dojčenia. Skôr, ako začneteužívať akýkoľvekliekpočas dojčenia, poraďtesa sosvojímlekáromalebolekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Vorikonazol Sandoz môžespôsobiť zahmlenévideniealebonepríjemnúcitlivosť na svetlo. Počastrvania príznakovneveďtevozidlá,ani neobsluhujtežiadnenástrojealebostroje.Kontaktujtesvojholekára,ak sa totou vásprejaví.

Vorikonazol Sandoz obsahuje laktózu

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára ešte pred užitím Vorikonazolu Sandoz.

3. Ako užívať Vorikonazol Sandoz

Vždyužívajtetentoliekpresne tak, ako vámpovedalváš lekár. Ak si nie ste niečímistý,overtesi tou svojholekáraalebolekárnika.

Vášlekárvámstanovídávku podľavašejhmotnostia typuinfekcie,ktorúmáte.

Odporúčaná dávka pre dospelých (vrátane starších pacientov) je nasledovná:

	Tablety
	Pacienti s hmotnosťou 40 kg a viac	Pacienti s hmotnosťou menšou ako 40 kg
Dávka počas prvých 24 hodín (nasycovacia dávka)	400 mg každých 12 hodín počas prvých 24 hodín	200 mg každých 12 hodín počas prvých 24 hodín
Dávka po prvých 24 hodinách (udržiavacia dávka)	200 mg dvakrát denne	100 mg dvakrát denne

V závislosti od vašej odpovede na liečbu váš lekár môže zvýšiť dennú dávku na 300 mg dvakrát denne.

Ak máte miernu až stredne závažnú cirhózu, lekár môže rozhodnúť o znížení dávky.

Použitie u detí a dospievajúcich

Odporúčaná dávka pre deti a dospievajúcich je nasledovná:

	Tablety
	Deti vo veku 2 až menej ako 12 rokov a dospievajúci vo veku 12 až 14 rokov s hmotnosťou menšou ako 50 kg	Dospievajúci vo veku 12 až 14 rokov s hmotnosťou 50 kg alebo viac; a všetci ostatní dospievajúci starší ako 14 rokov
Dávka počas prvých 24 hodín (nasycovacia dávka)	Vaša liečba začne vo forme infúzie	400 mg každých 12 hodín počas prvých 24 hodín
Dávka po prvých 24 hodinách (udržiavacia dávka)	9 mg/kg dvakrát denne (maximálna dávka 350 mg dvakrát denne)	200 mg dvakrát denne

V závislosti od vašej odpovede na liečbu váš lekár môže zvýšiť alebo znížiť dennú dávku.

• Tablety sa majú podávať len v prípade, ak je dieťa schopné tablety prehltnúť.

Tabletu užite aspoň jednu hodinu pred jedlom alebo jednu hodinu po jedle. Tabletu prehltnite celú s malým množstvom vody.

Ak užijete viac Vorikonazolu Sandoz, ako máte

Ak užijeteviactabliet,akomátepredpísané(aleboak niektoinýužijevašetablety),musítesa poradiť s lekáromalebookamžitevyhľadať najbližšiulekársku pohotovosť. Zoberte so sebou ajškatuľkus tabletami Vorikonazol Sandoz. Môžesa u vás objaviť nezvyčajnáneznášanlivosť svetlaakonásledokužívania väčšieho množstvaVorikonazolu Sandoz, akojepotrebné.

Ak zabudnete užiť Vorikonazol Sandoz

Jedôležité,aby steužívalitabletyVorikonazol Sandozpravidelnev tenistýčas každýdeň. Akzabudnete užiť jednu dávku,ďalšiudávkuužitev najbližšompredpísanomčase. Neužívajtedvojnásobnúdávku, aby ste nahradilivynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Vorikonazol Sandoz

Potvrdilo sa, žekeďužívatevšetkydávky vpredpísanýchčasovýchintervaloch,môžeto značne zvýšiť účinnosťlieku. Pretojedôležité,abyste Vorikonazol Sandoz užívalitak, akojeto popísané vyššie, kým vámlekárnenariadiliečbuukončiť.

Vorikonazol Sandozužívajtedovtedy, kým vámlekár nepovie, abyste prestali. Liečbunepreruštepredčasne,lebo vašeinfekčné ochorenienemusí byťvyliečené.Pacientis oslabenýmimunitnýmsystémoma pacienti s ťažkýmiinfekciamimôžuvyžadovať dlhodobú liečbu, aby sa zabránilo návratuinfekcie.

Keďváš lekár ukončíliečbu Vorikonazolom Sandoz, nemaliby stepociťovať žiadnepríznaky.

Ak máte ďalšieotázkytýkajúcesa použitiatohtolieku,opýtajtesa svojholekáraalebolekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa nejaké vedľajšie účinky objavia, väčšinou bývajú mierne a prechodné. Avšak niektoré môžu byť závažné a vyžadujú si lekársku starostlivosť.

Závažné vedľajšie účinky – Prestaňte užívať Vorikonazol Sandoz a okamžite vyhľadajte lekára

• Vyrážka

• Žltačka; zmeny krvných testov pečeňovej funkcie

• Pankreatitída (zápal pankreasu)

Ďalšie vedľajšie účinky

Veľmi častévedľajšie účinky (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb) zahŕňajú:

• Poruchy zraku (zmena vo videní)

• Horúčka

• Vyrážka

• Nutkanie na vracanie, vracanie, hnačka

• Bolesť hlavy

• Opuch končatín

• Bolesti žalúdka

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako1 z 10 osôb) zahŕňajú:

• Príznaky chrípky, zápal prínosových dutín, zimnica, slabosť

• Málokrvnosť

• Nízky počet buniek nazývaných krvné doštičky, ktoré napomáhajú zrážaniu krvi, nízky počet niektorých druhov bielych krviniek alebo všetkých druhov krviniek, červené alebo purpurové sfarbenie kože, ktoré môžu byť spôsobené nízkym počtom krvných doštičiek, iné zmeny počtu krviniek

• Nízka hladina cukru v krvi, nízka hladina draslíka v krvi

• Úzkosť, depresia, mravčenie, zmätenosť, závrat, nepokoj, tras, halucinácie a iné nervové symptómy

• Nízky tlak krvi, zápal žily (ktorý môže súvisieť s vytvorením krvnej zrazeniny)

• Sťažené dýchanie, bolesti na hrudníku, nahromadenie tekutín v obličkách

• Žltačka, sčervenanie kože

• Opuch pier a tváre

• Alergické reakcie (niekedy závažné), vrátane rozsiahlej pľuzgierovitej vyrážky a odlupovania kože, závažná kožná reakcia po vystavení svetlu alebo slnečnému žiareniu

• Svrbenie

• Vypadávanie vlasov

• Bolesť chrbta

• Zlyhanie obličiek, krv v moči, zmeny v krvných testoch zameraných na obličkové funkcie

• Zmeny v krvných testoch zameraných na funkciu pečene

• Zápal tráviaceho traktu

Menej častévedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb) zahŕňajú:

• Zväčšené lymfatické uzliny (niekedy bolestivé)

• Nárast určitého druhu bielych krviniek, ktorý môže súvisieť s alergickou reakciou, porucha zrážania krvi

• Zmeny srdcového rytmu vrátane veľmi rýchleho tepu, veľmi pomalého tepu, mdlôb

• Znížená činnosť nadobličiek

• Problém s koordináciou

• Opuch mozgu

• Bolestivé dvojité videnie a zápal očí a očných viečok, mimovoľný pohyb oka

• Znížená citlivosť na dotyk

• Zápcha, zápal hornej časti tenkého čreva, porucha trávenia, zápal podžalúdkovej žľazy, zápal pobrušnice

• Zápal ďasien

• Opuch a zápal jazyka

• Zväčšená pečeň, zápal pečene, zlyhanie pečene, ochorenie žlčníka, žlčové kamene

• Bolesť kĺbov

• Zápal obličiek, bielkoviny v moči

• Zmeny na elektrokardiograme (EKG)

• Zmeny biochemických parametrov

• Kožná vyrážka, ktorá môže viesť k závažnej tvorbe pľuzgierov a olupovaniu kože

• Opuch alebo zápal kože, žihľavka, sčervenanie a podráždenie kože

Zriedkavévedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb) zahŕňajú:

• Nespavosť

• Ťažkosti so sluchom, zvonenie v ušiach

• Poruchy chuti

• Zvýšený svalový tónus, svalová slabosť zapríčinená abnormálnou imunitnou odpoveďou

• Porucha funkcie mozgu, príznaky podobné parkinsonizmu, kŕč, poškodenie nervu vyúsťujúce do necitlivosti, bolesti, pichania alebo pálenia v rukách alebo na chodidlách.

• Závažná, pretrvávajúca alebo krvavá hnačka spojená s bolesťou brucha alebo horúčkou

• Zvýšená alebo znížená funkcia štítnej žľazy

• Poškodenie zrakového nervu, čo vedie k poruche zraku, krvácanie oka, nezvyčajný pohyb oka, zakalenie rohovky

• Poškodenie obličiek

• Problémy so srdcovým rytmom vrátane veľmi rýchleho srdcového rytmu a veľmi pomalého srdcového rytmu

• Infekcia lymfatických uzlín, strata vedomia z dôvodu zlyhania pečene

Keďžejeznáme, žeVorikonazol Sandoz postihuje pečeň aobličky, vášlekármusíkontrolovať funkciuvašej

pečenea obličiekpravidelnýmikrvnýmitestami.Poraďtesa, prosím,so svojímlekárom, ak máte nejakébolestižalúdka,alebovašastolicazmeníkonzistenciu.

Ak niektorýz týchtopríznakovpretrváva,alebo začnebyť obťažujúci, povedzteto, prosím, svojmu lekárovi.

Hlásenie nežiaducich účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Vorikonazol Sandoz

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Vorikonazol Sandoz obsahuje

Liečivo je vorikonazol.

Každá tableta obsahuje buď 50 mg vorikonazolu (Vorikonazol Sandoz 50 mg filmom obalené tablety) alebo 200 mg vorikonazolu (Vorikonazol Sandoz 200 mg filmom obalené tablety).

Ďalšie zložky sú: monohydrát laktózy, hydrolyzát kukuričného škrobu, sodná soľ kroskarmelózy, povidón a magnéziumstearát (ktoré tvoria jadro tablety) a hypromelóza (E464), monohydrát laktózy, oxid titaničitý (E171) a triacetín (ktoré tvoria filmovú vrstvu).

Ako vyzerá Vorikonazol Sandoz a obsah balenia

Vorikonazol Sandoz 50 mg filmom obalené tablety:

Biela až takmer biela okrúhla bikonvexná filmom obalená tableta s nápisom „50“ na jednej strane a čistá na druhej strane.

Vorikonazol Sandoz 200 mg filmom obalené tablety:

Biela až takmer biela bikonvexná tableta v tvare kapsuly s nápisom „200“ na jednej strane a čistá na druhej strane.

PVC/PVDC/ALU blister

Veľkosti balenia (blister): 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 500 alebo 1000 filmom obalených tabliet.

HDPE fľaše s detským poistným uzáverom

Veľkosť balení (fľaša):30, 50, 56 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

Výrobca

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

LEK S.A.

ul. Podlipie 16

95-010 Strykow

Poľsko

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Nemecko

S.C. Sandoz, S.R.L.

Str. Livezeni nr.7A

540472 Targu Mures

Rumunsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko Voriconazol Sandoz 50 mg filmomhulde tabletten

Voriconazol Sandoz 200 mg filmomhulde tabletten

Česká republika Vorikonazol Sandoz 200 mg

Dánsko Voriconazole Sandoz

Estónsko Voriconazole Sandoz

Fínsko Voriconazole Sandoz

Francúzsko Voriconazole Sandoz 50 mg, comprimé pelliculé

Voriconazole Sandoz 200 mg, comprimé pelliculé

Holandsko Voriconazol Sandoz 50 mg, filmomhulde tabletten

Voriconazol Sandoz 200 mg, filmomhulde tabletten

Írsko Voriconazole Rowex 50 mg Film-Coated Tablets

Voriconazole Rowex 200 mg Film-Coated Tablets

Luxembursko Voriconazol Sandoz 50 mg comprimés pelliculés

Voriconazol Sandoz 200 mg comprimés pelliculés

Nórsko Voriconazole Sandoz

Poľsko Voriconazole Sandoz

Portugalsko Voriconazol Sandoz

Rakúsko Voriconazol Sandoz 50 mg – Filmtabletten

Voriconazol Sandoz 200 mg – Filmtabletten

Rumunsko Voriconazol Sandoz 50 mg comprimate filmate

Voriconazol Sandoz 200 mg comprimate filmate

Švédsko Voriconazole Sandoz

Španielsko Voriconazol Sandoz 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Voriconazol Sandoz 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Taliansko Voriconazolo Sandoz

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 06/2013.

Schváleny text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2012/02168, 2012/02173

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Vorikonazol Sandoz 50 mg filmom obalené tablety

Vorikonazol Sandoz 200 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Vorikonazol Sandoz 50 mg filmom obalené tablety

Každá tableta obsahuje 50 mg vorikonazolu.

Pomocná látka so známym účinkom: Monohydrát laktózy 64,262 mg

Vorikonazol Sandoz 200 mg filmom obalené tablety

Každá tableta obsahuje 200 mg vorikonazolu.

Pomocná látka so známym účinkom: Monohydrát laktózy 257,050 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Vorikonazol Sandoz 50 mg filmom obalené tablety:

Biela až takmer biela okrúhla bikonvexná filmom obalená tableta s nápisom „50“ na jednej strane a čistá na druhej strane.

Dĺžka: 7,1 ± 0,3 mm

Hrúbka: 3,50 mm ± 0,30 mm

Vorikonazol Sandoz 200 mg filmom obalené tablety:

Biela až takmer biela bikonvexná tableta v tvare kapsuly s nápisom „200“ na jednej strane a čistá na druhej strane.

Dĺžka: 15,9 ± 0,3 mm

Hrúbka: 6,20 mm ± 0,30 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Vorikonazol je širokospektrálne triazolové antimykotikum s nasledujúcimi indikáciami u dospelých a detí vo veku od 2 rokov:

• Liečba invazívnej aspergilózy.

• Liečba kandidémie u pacientov bez neutropénie.

• Liečba flukonazol-rezistentných závažných invazívnych kandidóz (vrátane C. krusei).

• Liečba závažných mykóz vyvolaných rodmi Scedosporium sp. a Fusarium sp.

Vorikonazol Sandoz je primárne určený pacientom s progresívnymi, potencionálne život ohrozujúcimi infekciami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Dávkovanie

Poruchy elektrolytov, ako sú hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia, sa majú monitorovať a upraviť, ak je to potrebné, pred začatím a počas liečby vorikonazolom (pozri časť 4.4).

Vorikonazol Sandoz je tiež dostupný ako 50 mg a 200 mg filmom obalené tablety a 200 mg prášok na infúzny roztok.

Dospelí a podskupina dospievajúcich (vo veku 12 až 14 rokov a ≥ 50 kg; vo veku 15 až 17 rokov bez ohľadu na telesnú hmotnosť)

Liečba sa musí začať nasycovacou dávkou buď intravenóznym alebo perorálnym liekom Vorikonazol Sandoz, aby sa prvý deň dosiahli plazmatické koncentrácie blízke rovnovážnemu stavu. Vysoká biologická dostupnosť (96 %; pozri časť 5.2) po perorálnom podaní umožňuje, v prípade, že to klinický stav dovolí, prechod z intravenóznej aplikácie na perorálnu.

Podrobné informácie o odporúčaných dávkach sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

	Intravenózne	Perorálne
		Pacienti s hmotnosťou 40 kg a viac	Pacienti s hmotnosťou menšou ako 40 kg*
Režim pri nasycovacej dávke (prvých 24 hodín)	6 mg/kg každých 12 hodín	400 mg každých 12 hodín	200 mg každých 12 hodín
Udržiavacia dávka (po prvých 24 hodinách)	4 mg/kg dvakrát denne	200 mg dvakrát denne	100 mg dvakrát denne

* Vzťahuje sa na pacientov vo veku 15 rokov a starších.

Úprava dávkovania

Ak pacient nereaguje adekvátne, možno udržiavaciu dávku zvýšiť na 300 mg dvakrát denne pri perorálnej aplikácii. U pacientov s hmotnosťou do 40 kg sa môže perorálna dávka zvýšiť na 150 mg dvakrát denne.

Ak pacienti netolerujú tieto zvýšené dávky, znižujte perorálnu dávku postupne po 50 mg na udržiavaciu dávku 200 mg dvakrát denne (alebo 100 mg dvakrát denne u pacientov do 40 kg).

Fenytoín možno podávať spolu s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýšila z 200 mg na 400 mg perorálne dvakrát denne (zo 100 mg na 200 mg perorálne dvakrát denne u pacientov do 40 kg), pozri časti 4.4 a 4.5.

Kombinácii vorikonazolu s rifabutínom sa má vyhýbať, pokiaľ je to možné. Ak je však kombinácia jednoznačne potrebná, udržiavacia dávka vorikonazolu sa môže zvýšiť z 200 mg na 350 mg perorálne dvakrát denne (zo 100 mg na 200 mg perorálne dvakrát denne u pacientov do 40 kg), pozri časti 4.4 a 4.5.

Efavirenz sa môže podávať súčasne s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši na 400 mg každých 12 hodín a dávka efavirenzu zníži o 50 %, t.j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom ukončí, dávka efavirenzu sa má upraviť na pôvodnú hodnotu (pozri časť 4.4 a 4.5).

Deti (vo veku 2 až < 12 rokov) a mladí dospievajúci s nízkou hmotnosťou (vo veku 12 až 14 rokov a < 50 kg)

Odporúčaný dávkovací režim je nasledovný:

	Intravenózne	Perorálne
Režim pri nasycovacej dávke (prvých 24 hodín)	9 mg/kg každých 12 hodín	Neodporúča sa
Udržiavacia dávka (po prvých 24 hodinách)	8 mg/kg dvakrát denne	9 mg/kg dvakrát denne (maximálna dávka 350 mg dvakrát denne)

Poznámka: Na základe analýzy farmakokinetiky u populácie 112 imunokompromitovaných pediatrických
pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 26 imunokompromitovaných dospievajúcich vo veku 12 až
< 17 rokov.

Odporúča sa začať liečbu intravenóznym režimom a perorálny režim sa má zvážiť len po významnom klinickom zlepšení. Je potrebné poznamenať, že intravenózna dávka 8 mg/kg poskytne približne 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu ako perorálna dávka 9 mg/kg.

Tieto odporúčania pre perorálnu dávku u detí sú založené na štúdiách, v ktorých sa vorikonazol podával ako prášok na perorálnu suspenziu. Bioekvivalencia medzi práškom na perorálnu suspenziu a tabletami sa u pediatrickej populácie neštudovala. Ak zoberieme do úvahy predpokladanú obmedzenú dobu gastroenterálnej pasáže v pediatrii, môže sa absorpcia tabliet u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými pacientmi líšiť. Preto sa odporúča u detí vo veku 2 až < 12 rokov používať perorálnu suspenziu.

Použitie u pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou sa neskúmalo (pozri časť 4.8 a časť 5.2).

Úprava dávky

Ak je odpoveď pacienta nedostatočná, dávka sa môže zvýšiť v prírastkoch o 1 mg/kg (alebo v prírastkoch o 50 mg, ak sa na začiatku použila maximálna perorálna dávka 350 mg). Ak pacienti nie sú schopní liečbu tolerovať, znížte dávku v úbytkoch o 1 mg/kg (alebo v úbytkoch o 50 mg, ak sa na začiatku použila maximálna perorálna dávka 350 mg).

Trvanie liečby

Liečba má byť čo najkratšia v závislosti od klinickej a mykologickej odpovede pacienta.

V prípade dlhodobej liečby trvajúcej dlhšie ako 6 mesiacov sa má zvážiť dôkladné prehodnotenie pomeru prínosu a rizika (pozri časť 4.4 a 5.1).

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevyžaduje úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika perorálne podaného vorikonazolu pri renálnom poškodení nie je ovplyvnená. Preto sa nevyžaduje úprava dávkovania pri perorálnom podávaní u pacientov s miernym až ťažkým poškodením obličiek (pozri časť 5.2).

Vorikonazol je hemodialyzovaný s klírensom 121 ml/min. Štvorhodinová dialýza neodstráni adekvátne množstvo vorikonazolu, aby bol dôvod na úpravu dávkovania.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s akútnym hepatálnym poškodením manifestujúcim sa zvýšenými pečeňovými enzýmami (ALT, AST) nie je potrebná úprava dávkovania, odporúča sa ale kontinuálne monitorovanie hepatálnych funkcií pre možné ďalšie zvýšenie enzýmov.

Odporúča sa dodržať štandardný dávkovací režim so zachovaním nasycovacej dávky, ale udržiavaciu dávku vorikonazolu u pacientov s ľahkou a stredne ťažkou cirhózou (Child-Pugh A a B) treba znížiť na polovicu (pozri časť 5.2).

Vorikonazol Sandoz sa neštudoval u pacientov s ťažkou chronickou hepatálnou cirhózou (Child-Pugh C).

Liečba Vorikonazolom Sandoz sa spája so zvýšenými hepatálnymi funkčnými testami a klinickými znakmi hepatálneho poškodenia, ako je ikterus, a preto sa u pacientov s ťažkým hepatálnym poškodením môže podávať len v tom prípade, keď prínos pre pacienta preváži potenciálne riziko. Pacientov s hepatálnym poškodením treba starostlivo monitorovať na liekovú toxicitu (pozri časť 4.8).

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť Vorikonazolu Sandoz u detí vo veku do 2 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v časti 4.8 a 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Spôsob podania

Filmom obalené tablety Vorikonazol Sandoz sa majú užívať aspoň jednu hodinu pred jedlom alebo jednu hodinu po jedle.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súčasné podávanie s CYP3A4 substrátmi, terfenadínom, astemizolom, cisapridom, pimozidom alebo chinidínom, pretože zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu spôsobiť predĺženie QTc intervalu a zriedkavý výskyt arytmie typu torsades de pointes (pozri časť 4.5).

Súčasné podávanie s rifampicínom, karbamazepínom a fenobarbitalom, pretože tieto lieky pravdepodobne signifikantne znižujú plazmatické koncentrácie vorikonazolu (pozri časť 4.5).

Súčasne podávanie s vysokou dávkou efavirenzu (400 mg a viac dvakrát denne), lebo efavirenz významne znižuje plazmatické koncentrácie vorikonazolu u zdravých jedincov (pozri časť 4.5, nízke dávky pozri v časti 4.4).

Súčasne podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (400 mg a viac dvakrát denne), lebo ritonavir pri tejto dávke významne znižuje plazmatické koncentrácie vorikonazolu u zdravých jedincov (pozri časť 4.5, nízke dávky pozri v časti 4.4).

Súčasné podávanie s námeľovými alkaloidmi (ergotamín, dihydroergotamín), ktoré sú CYP3A4 substrátmi, pretože zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu viesť k ergotizmu (pozri časť 4.5).

Súčasné podávanie so sirolimusom, pretože vorikonazol pravdepodobne signifikantne zvyšuje plazmatické koncentrácie sirolimusu (pozri časť 4.5).

Súčasné podávanie s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypersenzitivita

Opatnosť treba zvýšiť pri predpisovaní Vorikonazolu Sandoz pacientom s hypersenzitivitou na iné azoly (pozri tiež časť 4.8).

Kardiovaskulárny systém

Vorikonazol bol spájaný s predĺžením QT intervalu. U pacientov liečených vorikonazolom, u ktorých boli prítomné rizikové faktory, ako napr. kardiotoxická chemoterapia v anamnéze, kardiomyopatia, hypokaliémia a súčasne boli liečení liekmi, ktoré k týmto stavom mohli prispieť, sa vyskytli zriedkavé prípady poruchy rytmu charakteru torsades de pointes. Vorikonazol sa musí opatrne podávať pacientom s ochoreniami, ktoré zvyšujú riziko arytmií, ako sú:

• vrodené alebo získané predĺženie QT intervalu

• kardiomyopatia, zvlášť keď je prítomné srdcové zlyhávanie

• sínusová bradykardia

• prítomné symptomatické arytmie

• súčasne užívané lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval Poruchy elektrolytov, ako napr. hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia sa majú monitorovať a upravovať, ak je to potrebné, pred začatím alebo počas liečby vorikonozalom (pozri časť 4.2). U zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná štúdia, ktorá skúmala vplyv jednotlivých dávok vorikonazolu až po 4-násobok bežnej dennej dávky na QT interval. U žiadneho zo skúšaných subjektov nebol zistený interval presahujúci potenciálne klinicky významnú hranicu 500 ms (pozri časť 5.1).

Hepatotoxicita

V klinických štúdiách sa počas liečby vorikonazolom vyskytli vzácne prípady závažnejších hepatálnych reakcií (vrátane hepatitídy, cholestázy a fulminantného hepatálneho zlyhania vrátane úmrtí pacientov). Prípady hepatálnych reakcií sa zaznamenali primárne u pacientov s ťažkým základným ochorením (prevažne hematologické malignity). Prechodné hepatálne reakcie, vrátane hepatitídy a ikteru, sa vyskytli u pacientov bez ďalších identifikovateľných rizikových faktorov. Porucha pečene bola po prerušení liečby zvyčajne reverzibilná (pozri časť 4.8).

Monitorovanie hepatálnych funkcií

Pacientov na začiatku liečby vorikonazolom a pacientov, u ktorých sa objavili patologické hodnoty hepatálnych testov počas liečby Vorikonazolom Sandoz, treba rutinne monitorovať, aby sa predišlo závažnejšiemu hepatálnemu poškodeniu. Manažment takéhoto pacienta má zahŕňať laboratórne vyhodnocovanie funkcie pečene (konkrétne hepatálnych funkčných testov a bilirubínu). Ak klinické znaky a symptómy poukazujú na vývoj poškodenia pečene, treba uvažovať o prerušení liečby Vorikonazolom Sandoz. Monitorovanie hepatálnych funkcií sa musí vykonávať ako u detí, tak aj u dospelých.

Zrakové nežiaduce účinky

Boli hlásené nežiaduce reakcie týkajúce sa prolongovaného videnia, vrátane zahmleného videnia, optickej neuritídy a papiloedému (pozri časť 4.8).

Renálne nežiaduce reakcie

U ťažko chorých pacientov sa počas liečby Vorikonazolom Sandoz pozorovalo akútne renálne zlyhanie. Pacienti liečení vorikonazolom pravdepodobne súčasne užívali aj nefrotoxické lieky a zároveň trpeli ochoreniami potencionálne vedúcimi ku zníženiu renálnych funkcií (pozri časť 4.8).

Monitorovanie renálnych funkcií

Pacientov treba monitorovať s cieľom odhaliť vývoj poruchy obličkových funkcií. Monitorovanie má zahŕňať posudzovanie laboratórnych parametrov, predovšetkým koncentrácie sérového kreatinínu.

Monitorovanie funkcií pankreasu

Pacienti, najmä deti, s rizikovými faktormi vzniku akútnej pankreatitídy (napr. nedávna chemoterapia, transplantácia krvotvorných buniek (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) majú byť počas liečby Vorikonazolom Sandoz dôkladne monitorovaní. V takomto klinickom prípade je vhodné zvážiť monitorovanie hladín sérovej amylázy alebo lipázy.

Kožné nežiaduce reakcie

Počas liečby Vorikonazolom Sandoz sa u pacientov vzácne vyvinuli exfoliatívne kožné reakcie ako Stevensov-Johnsonov syndróm. V prípade objavenia sa vyrážky musia byť pacienti dôsledne monitorovaní a pri progresii kožných lézií sa musí liečba Vorikonazolom Sandoz ukončiť.

Užívanie Vorikonazolu Sandoz je spojené aj s fototoxicitou a pseudoporfýriou. Odporúča sa, aby sa pacienti počas liečby Vorikonazolom Sandoz vyhýbali intenzívnej alebo predĺženej expozícii priamemu slnečnému svetlu a podľa potreby používali prostriedky ako ochranný odev a krém na opaľovanie.

Dlhodobá liečba

Nasledujúce závažné nežiaduce udalosti boli hlásené v súvislosti s dlhodobým podávaním liečby Vorikonazolu Sandoz, lekári musia preto zvážiť potrebu obmedziť expozíciu Vorikonazolu Sandoz (pozri časti 4.2 a 5.1). U pacientov s fototoxicitou a ďalšími rizikovými faktormi, vrátane imunosupresie, bol počas dlhodobej liečby hlásený skvamózny bunkový karcinóm kože. Ak sa objaví fototoxická reakcia, má sa uskutočniť konzultácia s viacerými odborníkmi a pacienta treba poslať dermatológovi. Má sa zvážiť ukončenie liečby Vorikonazolom Sandoz.

Neinfekčná periostitída so zvýšenými hladinami fluoridu a alkalickej fosfatázyboli hlásené u pacientov s transplantátmi. Ak sa u pacienta vyvíja bolesť kostry a rádiologické nálezy sú kompatibilné s periostitídou, treba zvážiť ukončenie liečby Vorikonazolom Sandoz po konzultácii s viacerými lekármi.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť u detí mladších ako 2 roky nebola stanovená (pozri časti 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikovaný pre pediatrických pacientov vo veku 2 roky alebo starších. Hepatálne funkcie sa musia monitorovať ako u detí, tak aj u dospelých. U pediatrických pacientov vo veku 2 - < 12 rokov s malabsorpciou a veľmi nízkou telesnou hmotnosťou vzhľadom na vek môže byť biologická dostupnosť po perorálnom podaní obmedzená. V tomto prípade sa odporúča intravenózne podávanie vorikonazolu.

Fenytoín (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)

Odporúča sa starostlivé monitorovanie hladín fenytoínu pri jeho súčasnom podávaní s vorikonazolom. Súčasnému podávaniu vorikonazolu a fenytoínu sa treba vyhnúť, ak prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; substrát a inhibítor CYP3A4)

Pri súčasnom podávaní vorikonazolu s efavirenzom sa dávka vorikonazolu má zvýšiť na 400 mg každých 12 hodín a dávka efavirenzu sa má znížiť na 300 mg každých 24 hodín (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.5).

Rifabutín (induktor CYP450)

Pri súčasnom podávaní rifabutínu s vorikonazolom sa odporúča starostlivé monitorovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich reakcií (napr. uveitídy). Súčasnému podávaniu vorikonazolu a rifabutínu sa treba vyhnúť, ak prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibítor a substrát CYP3A4)

Súčasnému podávaniu vorikonazolu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg dvakrát denne) sa má vyhnúť, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika neodôvodňuje použitie vorikonazolu (pozri časti 4.5 a 4.3).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)

Súčasné podávanie vorikonazolu s everolimusom sa neodporúča, pretože sa očakáva, že vorikonazol signifikantne zvýši koncentrácie everolimusu. V súčasnosti nie sú dostatočné údaje, ktoré by poskytovali odporúčania pre dávkovanie v takejto situácii (pozri časť 4.5).

Metadón (substrát CYP3A4)

Časté monitorovanie nežiaducich reakcií a toxicity súvisiacich s metadónom, vrátane predĺženia QTc, sa odporúča pri jeho súčasnom podávaní s vorikonazolom, keďže sa hladiny metadónu po súčasnom podaní s vorikonazolom zvýšili. Môže sa vyžadovať zníženie dávky metadónu (pozri časť 4.5).

Krátkodobo účinkujúce opiáty (substrát CYP3A4)

Zníženie dávky alfentanilu, fentanylu a iných krátkodobo účinkujúcich opiátov, ktoré majú podobnú štruktúru ako alfentanil a metabolizujú sa pomocou CYP3A4 (napr. sufentanil), sa má zvážiť pri ich súčasnom podávaní s vorikonazolom (pozri časť 4.5). Keďže pri súčasnom podávaní alfentanilu s vorikonazolom je polčas alfentanilu štvornásobne predĺžený a v nezávislej publikovanej štúdii viedlo súčasné použitie vorikonazolu s fentanylom k zvýšeniu priemernej hodnoty AUC0-∞ fentanylu, môže byť potrebné časté monitorovanie nežiaducich reakcií spojených s opiátmi (vrátane dlhšieho obdobia monitorovania respiračných funkcií).

Dlhodobo účinkujúce opiáty (substrát CYP3A4)

Zníženie dávky oxykodónu a iných dlhodobo účinkujúcich opiátov metabolizovaných pomocou CYP3A4 (napr. hydrokodónu) sa má zvážiť pri ich súčasnom podávaní s vorikonazolom. Môže byť potrebné časté monitorovanie nežiaducich reakcií spojených s opiátmi (pozri časť 4.5).

Flukonazol (inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)

Súčasné podávanie perorálneho vorikonazolu a perorálneho flukonazolu viedlo k významnému zvýšeniu Cmax a AUCτvorikonazolu u zdravých jedincov. Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu a flukonazolu, ktoré by mohli eliminovať tento účinok, neboli stanovené. Monitorovanie nežiaducich reakcií spojených s vorikonazolom sa odporúča, ak sa vorikonazol používa následne po flukonazole (pozri časť 4.5).

Tablety Vorikonazol Sandoz obsahujú laktózu, a preto sa nemajú podávať pacientom so vzácnymi hereditárnymi ochoreniami – galaktózovou intoleranciou, laktázovou deficienciou alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vorikonazol je metabolizovaný izoenzýmami cytochrómu P450, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 a inhibuje ich aktivitu. Inhibítory alebo induktory týchto izoenzýmov môžu zvyšovať alebo znižovať plazmatické koncentrácie vorikonazolu a existuje možnosť, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných týmito izoenzýmami CYP450.

Ak nie je špecifikované inak, štúdie liekovej interakcie sa uskutočnili so zdravými dospelými mužmi, s opakovaným dávkovaním perorálneho vorikonazolu 200 mg dvakrát denne až do rovnovážneho stavu. Tieto výsledky sú dôležité pre iné populácie pacientov a iné cesty podania.

Vorikonazol sa má opatrne podávať pacientom súčasne liečeným liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval. Tam, kde prichádza do úvahy tiež možnosť, že vorikonazol môže zvýšiť plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných izoenzýmami CYP3A4 (niektoré antihistaminiká, chinidín, cisaprid, pimozid), je ich súčasné podávanie kontraindikované (pozri nižšie a časť 4.3).

Tabuľka interakcií

Interakcie medzi vorikonazolom a inými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie (jedenkrát denne ako „QD“, dvakrát denne ako „BID“, trikrát denne ako „TID“ a neurčené ako „ND“). Smer šípky pre každý farmakokinetický parameter je založený na 90 % intervale spoľahlivosti pomeru geometrických priemerov, ktorý je v rozmedzí (↔), nižšie (↓) alebo vyššie (↑) ako interval 80 - 125 %. Hviezdička (*) naznačuje obojsmernú interakciu. AUCτ, AUCt a AUC0-∞ predstavuje plochu pod krivkou v dávkovacom intervale, od času nula do času detekovateľného merania a od času nula do nekonečna.

Interakcie v tabuľke sú uvedené v nasledovnom poradí: kontraindikácie, tie ktoré vyžadujú úpravu dávky a starostlivé klinické a/alebo biologické sledovanie a nakoniec tie, ktoré nepredstavujú významnú farmakokinetickú interakciu, ale môžu byť klinicky významné v tejto terapeutickej oblasti.

Liek [Mechanizmus interakcie]	Interakcia Zmeny geometrických priemerov (%)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podania
Astemizol, cisaprid, pimozid, chinidín a terfenadín [substráty CYP3A4]	Zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu vyvolať predĺženie QTc a zriedkavý výskyt torsades de pointes, hoci táto interakcia sa neskúmala.	Kontraindikované (pozri časť 4.3)
Karbamazepín a dlhodobo pôsobiace barbituráty (napr. fenobarbital, mefobarbital) [silné induktory CYP450]	Karbamazepín a dlhodobo pôsobiace barbituráty pravdepodobne významne znižujú plazmatické koncentrácie vorikonazolu, hoci táto interakcia sa neskúmala.	Kontraindikované (pozri časť 4.3)
Efavirenz (nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy) [induktor CYP450; CYP3A4 inhibítor a substrát] Vysoká dávka (400 mg QD)* Nízka dávka (300 mg QD, súbežne podávaná s vorikonazolom 400 mg BID)*	Efavirenz Cmax ↑ 38 % Efavirenz AUCτ ↑ 44 % Vorikonazol Cmax ↓ 61 % Vorikonazol AUCτ ↓ 77 % V porovnaní s efavirenzom 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17 % V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID, Vorikonazol Cmax ↑ 23 % Vorikonazol AUCτ ↓ 7 %	Použitie štandardných dávok vorikonazolu so štandardnými dávkami efavirenzu (400 mg QD alebo vyššie) je kontraindikované (pozri časť 4.3). Vorikonazol môže byť súbežne podávaný s efavirenzom, ak udržiavacia dávka vorikonazolu je zvýšená na 400 mg BID a dávka efavirenzu znížená na 300 mg QD. Keď sa ukončí liečba vorikonazolom, úvodná dávka efavirenzu sa má obnoviť (pozri časť 4.2).
Námeľové alkaloidy (napr. ergotamín a dihydroergotamín) [substráty CYP3A4]	Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie námeľových alkaloidov a vedie k ergotizmu, hoci táto interakcia sa neskúmala.	Kontraindikované (pozri časť 4.3)
Rifabutín [silný induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (súbežne podávaný s vorikonazolom 350 mg BID)* 300 mg QD (súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg BID)*	Vorikonazol Cmax ↓ 69 % Vorikonazol AUCτ ↓ 78 % V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID, Vorikonazol Cmax ↓ 4 % Vorikonazol AUCτ ↓ 32 % Rifabutín Cmax ↑ 195 % Rifabutín AUCτ ↑ 331 % V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID, Vorikonazol Cmax ↑ 104 % Vorikonazol AUCτ ↑ 87 %	Súbežnému používaniu vorikonazolu a rifabutínu sa treba vyhýbať, pokiaľ prínos nepreváži riziko. Udržiavacia dávka vorikonazolu sa môže zvýšiť na 5 mg/kg intravenózne BID alebo z 200 mg na 350 mg perorálne BID (100 mg na 200 mg perorálne BID u pacientov s hmotnosťou menej ako 40 kg) (pozri časť 4.2). Pri súbežnom podávaní s vorikonazolom sa odporúča starostlivé sledovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich reakcií rifabutínu (napr. uveitída).
Rifampicín (600 mg QD) [silný induktor CYP450]	Vorikonazol Cmax ↓ 93 % Vorikonazol AUCτ ↓ 96 %	Kontraindikované (pozri časť 4.3)
Ritonavir (inhibítor proteázy) [silný induktor CYP450; inhibítor a substrát CYP3A4] Vysoká dávka (400 mg BID) Nízka dávka (100 mg BID)*	Ritonavir Cmax a AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↓ 66 % Vorikonazol AUCτ ↓ 82 % Ritonavir Cmax ↓ 25 % Ritonavir AUCτ ↓13 % Vorikonazol Cmax ↓ 24 % Vorikonazol AUCτ ↓ 39 %	Súbežné podávanie vorikonazolu a vysokých dávok ritonaviru (400 mg a vyššie BID) je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežnému podávaniu vorikonazolu a nízkej dávky ritonaviru (100 mg BID) sa treba vyhýbať, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta odôvodní použitie vorikonazolu.
Ľubovník bodkovaný [induktor CYP450; induktor P-gp] 300 mg TID (súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg jednorazová dávka)	V nezávislej publikovanej štúdii, Vorikonazol AUC0-∞ ↓ 59 %	Kontraindikované (pozri časť 4.3)
Everolimus [substrát CYP3A4, substrát P-gP]	Vorikonazol pravdepodobne významne zvyšuje plazmatické koncentrácie everolimusu, hoci táto interakcia sa neskúmala.	Súbežné podávanie vorikonazolu s everolimusom sa neodporúča, keďže sa predpokladá, že vorikonazol významne zvyšuje koncentrácie everolimusu (pozri časť 4.4).
Flukonazol (200 mg QD) [inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4]	Vorikonazol Cmax ↑ 57 % Vorikonazol AUCτ ↑ 79 % Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND	Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu a flukonazolu, ktoré by odstránili tento účinok, sa nestanovili. Ak sa vorikonazol používa následne po flukonazole, odporúča sa sledovanie nežiaducich reakcií súvisiacich s vorikonazolom.
Fenytoín [substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg BID)*	Vorikonazol Cmax ↓ 49 % Vorikonazol AUCτ ↓ 69 % Fenytoín Cmax ↑ 67 % Fenytoín AUCτ ↑ 81 % V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID, Vorikonazol Cmax ↑ 34 % Vorikonazol AUCτ ↑ 39 %	Súčasnému používaniu vorikonazolu a fenytoínu sa treba vyhýbať, pokiaľ prínos prevýši riziko. Odporúča sa starostlivé sledovanie plazmatických hladín fenytoínu. Fenytoín sa môže podávať súbežne s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši na 5 mg/kg IV BID alebo z 200 mg na 400 mg perorálne BID, (100 mg na 200 mg perorálne BID u pacientov s hmotnosťou menej ako 40 kg) (pozri časť 4.2).
Antikoagulanciá Warfarín (30 mg jednorazová dávka, súbežne podávaný s vorikonazolom 300 mg BID) [substrát CYP2C9] Iné perorálne kumaríny (napr. fenprokumon, acenokumarol) [substráty CYP2C9 a CYP3A4]	Maximálne zvýšenie protrombínového času bolo približne 2-násobné. Vorikonazol môže zvyšovať plazmatické koncentrácie kumarínov, ktoré môžu vyvolať zvýšenie protrombínového času, hoci táto interakcia sa neskúmala táto interakcia sa neskúmala.	Odporúča sa starostlivé sledovanie protrombínového času alebo iných vhodných antikoagulačných testov a dávka antikoagulancií sa má podľa toho upraviť.
Benzodiazepíny (napr. midazolam, triazolam, alprazolam) [substráty CYP3A4]	Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie benzodiazepínov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 a spôsobuje predĺžený sedatívny účinok, hoci táto interakcia sa klinicky neskúmala.	Je potrebné zvážiť zníženie dávky benzodiazepínov.
Imunosupresíva [substráty CYP3A4] Sirolimus (2 mg jednorazová dávka) Cyklosporín (U stabilizovaných príjemcov transplantovanej obličky užívajúcich chronickú cyklosporínovú liečbu) Takrolimus (0,1 mg/kg jednorazová dávka)	V nezávislej publikovanej štúdii, Sirolimus Cmax ↑ 6,6-krát Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11-krát Cyklosporín Cmax ↑ 13 % Cyklosporín AUCτ ↑ 70 % Takrolimus Cmax ↑ 117 % Takrolimus AUCt ↑ 221 %	Súbežné podávanie vorikonazolu a sirolimusu je kontraindikované (pozri časť 4.3). Na začiatku liečby vorikonazolom u pacientov už liečených cyklosporínom sa odporúča, aby sa dávka cyklosporínu znížila na polovicu a hladina cyklosporínu sa dôkladne sledovala. Zvýšené hladiny cyklosporínu boli spojené s nefrotoxicitou. Pri vysadení vorikonazolu sa musia starostlivo sledovať hladiny cyklosporínu a dávka sa musí zvýšiť podľa potreby. Na začiatku liečby vorikonazolom u pacientov už liečených takrolimusom sa odporúča, aby sa dávka takrolimusu znížila na tretinu pôvodnej dávky a hladina takrolimusu sa dôkladne sledovala. Zvýšené hladiny takrolimusu boli spojené s nefrotoxicitou. Pri vysadení vorikonazolu sa musia starostlivo sledovať hladiny takrolimusu a dávka sa musí zvýšiť podľa potreby.
Dlhodobo pôsobiace opiáty [substráty CYP3A4] Oxykodón (10 mg jednorazová dávka)	V nezávislej publikovanej štúdii, Oxykodón Cmax ↑ 1,7-krát Oxykodón AUC0-∞ ↑ 3,6-krát	Je potrebné zvážiť zníženie dávky oxykodónu a iných dlhodobo pôsobiacich opiátov metabolizovaných CYP3A4 (napr. hydrokodón). Môže byť nevyhnutné časté sledovanie nežiaducich reakcií spojených s opiátmi.
Metadón (32 - 100 mg QD) [substrát CYP3A4]	R-metadón (aktívny) Cmax ↑ 31 % R-metadón (aktívny) AUCτ ↑ 47 % S-metadón Cmax ↑ 65 % S-metadón AUCτ ↑ 103 %	Odporúča sa časté sledovanie nežiaducich reakcií a toxicity spojených s metadónom, vrátane predĺženia QT. Môže byť potrebné zníženie dávky metadónu.
Nesteroidné antiflogistiká (NSA) [substráty CYP2C9] Ibuprofén (400 mg jednorazová dávka) Diklofenak (50 mg jednorazová dávka)	S-Ibuprofén Cmax ↑ 20 % S-Ibuprofén AUC0-∞ ↑ 100 % Diklofenak Cmax ↑ 114 % Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78 %	Odporúča sa časté sledovanie nežiaducich reakcií a toxicity spojenej s NSA. Môže byť potrebné zníženie dávky NSA.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibítor CYP2C19; substrát CYP2C19 a CYP3A4]	Omeprazol Cmax ↑ 116 % Omeprazol AUCτ ↑ 280 % Vorikonazol Cmax ↑ 15 % Vorikonazol AUCτ ↑ 41 % Iné inhibítory protónovej pumpy, ktoré sú substrátmi CYP2C19, môžu byť tiež inhibované vorikonazolom a môžu mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov.	Neodporúča sa úprava dávky vorikonazolu. Na začiatku liečby vorikonazolom u pacientov užívajúcich dávky omeprazole 40 mg alebo vyššie sa odporúča znížiť dávku omeprazolu na polovicu.
Perorálne kontraceptíva* [substrát CYP3A4; inhibítor CYP2C19] Noretisterón/etinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Etinylestradiol Cmax ↑ 36 % Etinylestradiol AUCτ ↑ 61 % Noretisterón Cmax ↑ 15 % Noretisterón AUCτ ↑ 53 % Vorikonazol Cmax ↑ 14 % Vorikonazol AUCτ ↑ 46 %	Okrem nežiaducich reakcií spojených s vorikonazolom sa odporúča sledovanie aj nežiaducich reakcií spojených s perorálnymi kontraceptívami.
Krátkodobo pôsobiace opiáty [substráty CYP3A4] Alfentanil (20 μg/kg jednorazová dávka, so súbežným naloxonom) Fentanyl (5 μg/kg jednorazová dávka)	V nezávislej publikovanej štúdii, Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6-krát V nezávislej publikovanej štúdii, Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-krát	Je potrebné zvážiť zníženie dávky alfentanilu, fentanylu a iných krátkodobo pôsobiacich opiátov s podobnou štruktúrou ako alfentanil a metabolizovaných CYP3A4 (napr. sufentanil). Odporúča sa rozšírené a časté sledovanie respiračnej depresie a iných nežiaducich reakcií súvisiacich s opiátmi.
Statíny (napr. lovastatín) [substráty CYP3A4]	Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie statínov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 a mohol by viesť k rabdomyolýze, hoci táto interakcia sa klinicky neskúmala.	Je potrebné zvážiť zníženie dávky statínov.
Sulfonylmočoviny (napr. tolbutamid, glipizid, glyburid) [substráty CYP2C9]	Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie sulfonylmočovín a spôsobuje hypoglykémiu, hoci táto interakcia sa neskúmala.	Odporúča sa starostlivé sledovanie glukózy v krvi. Je potrebné zvážiť zníženie dávky sulfonylomočovín.
Vinka alkaloidy (napr. vinkristín a vinblastín) [substráty CYP3A4]	Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie vinka alkaloidov a vedie k neurotoxicite, hoci táto interakcia sa klinicky neskúmala.	Je potrebné zvážiť zníženie dávky vinka alkaloidov.
Iné inhibítory HIV proteázy (napr. sachinavir, amprenavir a nelfinavir)* [substráty a inhibítory CYP3A4]	Klinicky sa neskúmala. In vitro štúdie preukazujú, že vorikonazol môže inhibovať metabolizmus inhibítorov HIV proteázy a metabolizmus vorikonazolu môže byť tiež inhibovaný inhibítormi HIV proteázy.	Starostlivé sledovanie akéhokoľvek výskytu toxicity liečiva a/alebo chýbajúceho účinku a môže byť potrebná úprava dávky.
Iné nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI) (napr. delavirdín, nevirapín)* [substráty CYP3A4, inhibítory alebo induktory CYP450]	Klinicky sa neskúmala. In vitro štúdie preukazujú, že metabolizmus vorikonazolu môže byť inhibovaný NNRTI a vorikonazol môže inhibovať metabolizmus NNRTI. Vplyv efavirenzu na vorikonazol naznačuje, že metabolizmus vorikonazolu môže byť indukovaný NNRTI.	Starostlivé sledovanie akéhokoľvek výskytu toxicity liečiva a/alebo chýbajúceho účinku a môže byť potrebná úprava dávky.
Cimetidín (400 mg BID) [nešpecifický inhibítor CYP450 a zvyšuje pH žalúdka]	Vorikonazol Cmax ↑ 18 % Vorikonazol AUCτ ↑ 23 %	Žiadna úprava dávky
Digoxín (0,25 mg QD) [substrát P-gp]	Digoxín Cmax ↔ Digoxín AUCτ ↔	Žiadna úprava dávky
Indinavir (800 mg TID) [inhibítor a substrát CYP3A4]	Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol AUCτ ↔	Žiadna úprava dávky
Makrolidové antibiotiká Erytromycín (1 g BID) [inhibítor CYP3A4] Azitromycín (500 mg QD)	Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Vplyv vorikonazolu na erytromycín alebo azitromycín nie je známy.	Žiadna úprava dávky
Mykofenolová kyselina (1 g jednorazová dávka) [substrát UDP-glukuronyl transferázy]	Mykofenolová kyselina Cmax ↔ Mykofenolová kyselina AUCt ↔	Žiadna úprava dávky
Prednizolón (60 mg jednorazová dávka) [substrát CYP3A4]	Prednizolón Cmax ↑ 11 % Prednizolón AUC0-∞ ↑ 34 %	Žiadna úprava dávky
Ranitidín (150 mg BID) [zvyšuje pH žalúdka]	Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔	Žiadna úprava dávky

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Adekvátne informácie o užívaní Vorikonazolu Sandoz v gravidite nie sú k dispozícii.

Štúdie na zvieratách dokázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre človeka nie je známe.

Vorikonazol Sandoz sa nesmie užívať počas gravidity, ak prínos pre matku jasne neprevažuje nad rizikom pre plod.

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby vždy užívať účinné kontraceptíva.

Laktácia

Exkrécia vorikonazolu do materského mlieka sa neskúmala. Na začiatku liečby Vorikonazolom Sandoz sa musí prerušiť dojčenie.

Fertilita

V štúdii na zvieratách sa nepreukázalo poškodenie plodnosti u samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vorikonazol Sandoz má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môže vyvolávať prechodné a reverzibilné zmeny videnia vrátane zníženej ostrosti, zmenenej/zvýšenej vizuálnej percepcie a/alebo fotofóbie. Pacienti sa musia vyhnúť potenciálne riskantným činnostiam, ako je vedenie motorového vozidla alebo obsluha strojov, pokiaľ pociťujú uvedené príznaky.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil vorikonazolu je podložený integrovanou bezpečnostnou databázou s vyše 2 000 jedincami (1 655 pacientov v klinických štúdiách). Táto predstavuje heterogénnu populáciu zahŕňajúcu pacientov s hematologickými malignitami, pacientov infikovaných vírusom HIV s ezofageálnou kandidózou a refraktérnymi mykotickými infekciami, pacientov bez neutropénie s kandidémiou alebo aspergilózou a zdravých dobrovoľníkov. Päťstošesťdesiatjeden (561) pacientov sa liečilo vorikonazolom viac ako 12 týždňov a 136 pacientov viac ako 6 mesiacov.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli poruchy videnia, pyrexia, vyrážka, vracanie, nauzea, hnačka, bolesť hlavy, periférny edém a abdominálna bolesť.

Závažnosť týchto nežiaducich reakcií bola vo všeobecnosti mierneho až stredne ťažkého stupňa. Nezistili sa žiadne významné rozdiely, keď sa bezpečnostné údaje analyzovali podľa veku, rasy alebo pohlavia.

Zoznam nežiaducich reakcií uvedených v tabuľke

Vzhľadom na to, že väčšina klinických štúdií bola otvoreného typu, v nižšie uvedenej tabuľke sú všetky nežiaduce reakcie bez ohľadu na kauzalitu zoradené podľa orgánového systému a frekvencie.

Kategórie frekvencie sú vyjadrené takto: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky hlásené u pacientov užívajúcich vorikonazol:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce liekové reakcie
Infekcie a nákazy
Časté	Gastroenteritída, chrípkový syndróm
Zriedkavé	Pseudomembranózna kolitída
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté	Pancytopénia, útlm kostnej drene, leukopénia, trombocytopénia, anémia, purpura
Menej časté	Diseminovaná intravaskulárna koagulácia, agranulocytóza, lymfadenopatia, eozinofília
Poruchy imunitného systému
Časté	Sinusitída
Menej časté	Anafylaktoidná reakcia, precitlivenosť
Poruchy endokrinného systému
Menej časté	Adrenálna insuficiencia
Zriedkavé	Hypertyreóza, hypotyreóza
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté	Hypoglykémia, hypokaliémia
Psychické poruchy
Časté	Depresia, halucinácie, úzkosť
Zriedkavé	Insomnia
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	Bolesť hlavy
Časté	Závrat, stav zmätenosti, tremor, agitovanosť, parestézia
Menej časté	Edém mozgu, ataxia, diplopia, vertigo, hypoestézia
Zriedkavé	Konvulzia, encefalopatia, Guillainov-Barrého syndróm, extrapyramídový syndróm, periférna neuropatia
Poruchy oka
Veľmi časté	Poruchy zraku (vrátane zahmleného videnia (pozri časť 4.4), chromatopsie a fotofóbie
Menej časté	Papiloedém (pozri časť 4.4), porucha zrakového nervu (vrátane optickej neuritídy, pozri časť 4.4), nystagmus, skleritída, blefaritída
Zriedkavé	Atrofia zrakového nervu, krvácanie do sietnice, krúživé pohyby očnej gule, zákal rohovky
Poruchy ucha a labyrintu
Zriedkavé	Hypoakúzia, tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Veľmi časté	Periférny edém
Menej časté	Ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárny arytmia, synkopa, supraventrikulárna tachykardia, tachykardia, bradykardia
Zriedkavé	Torsades de pointes, ventrikulárna tachykardia, kompletná atrioventrikulárna blokáda, blokáda ramienka, nodálny rytmus
Poruchy ciev
Časté	Tromboflebitída, hypotenzia, flebitída
Zriedkavé	Lymfangitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté	Akútny syndróm respiračnej tiesne, pľúcny edém, respiračná tieseň, bolesť na hrudníku
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	Bolesť brucha, nauzea, vracanie, hnačka
Menej časté	Pankreatitída, peritonitída, duodenitída, gingivitída, glositída, opuchnutý jazyk, dyspepsia, obstipácia
Zriedkavé	Dysgeúzia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté	Ikterus, cholestatický ikterus
Menej časté	Zlyhanie pečene, hepatitída, hepatomegália, cholecystitída, cholelitiáza
Zriedkavé	Hepatálna kóma
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	Vyrážka
Časté	Exfoliatívna dermatitída, edém tváre, fototoxická reakcia, erytém, makulopapulózna vyrážka, makulárna vyrážka, papulózna vyrážka, cheilitída, pruritus, alopécia, erytém
Menej časté	Stevensov-Johnsonov syndróm, angioneurotický edém, alergická dermatitída, žihľavka, precitlivenosť na liek, psoriáza
Zriedkavé	Toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém, diskoidný lupus erythematosus, pseudoporfýria
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté	Bolesť chrbta
Menej časté	Artritída
Zriedkavé	Hypertónia
Neznáme	Periostitída
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté	Akútna renálna insuficiencia, hematúria
Menej časté	Proteinúria, nefritída
Zriedkavé	Nekróza renálnych tubulov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	Pyrexia
Časté	Reakcia v mieste vpichu/zápal, zimnica, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté	Zvýšené hodnoty hepatálnych testov (vrátane AST, ALT, alkalickej fosfatázy, GMT, LDH, bilirubínu), zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Menej časté	Korigovaná hodnota predĺženého intervalu QT na elektrokardiograme, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina cholesterolu v krvi

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy zraku

Poruchy zraku súvisiace s liečbou vorikonazolom boli v klinických skúšaniach veľmi časté. V týchto štúdiách, krátkodobých a aj dlhodobých, sa približne u 30 % pacientov vyskytla porušená/zvýšená vizuálna percepcia, zahmlené videnie, zmena farbocitu alebo fotofóbia. Tieto poruchy videnia boli prechodné a plne reverzibilné, väčšina z nich spontánne odznela v priebehu 60 minút, pričom neboli pozorované žiadne klinicky významné dlhodobé účinky na zrak. S opakovanými dávkami vorikonazolu dochádzalo dokázateľne k zmierneniu ťažkostí. Poruchy zraku boli všeobecne mierne, zriedka viedli k prerušeniu liečby a nezanechávali dlhodobé následky. Poruchy zraku môžu súvisieť s vyššími plazmatickými koncentráciami a/alebo dávkami.

Mechanizmus účinku nie je známy, hoci miestom účinku je najpravdepodobnejšie retina. V jednej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi zameranej na účinok vorikonazolu na retinálnu funkciu sa zistilo, že vorikonazol spôsoboval pokles vlnovej amplitúdy na elektroretinograme (ERG). ERG meria elektrické prúdy v retine. ERG zmeny neprogredovali počas 29 dní liečby a po vysadení vorikonazolu boli plne reverzibilné.

Kožné reakcie

V klinických štúdiách u pacientov liečených vorikonazolom boli dermatologické reakcie časté, ale títo pacienti mali ťažké základné ochorenie a súčasne užívali viaceré lieky. Väčšina kožných vyrážok bola mierneho až stredne ťažkého stupňa. U pacientov sa počas liečby Vorikonazolom Sandoz vzácne vyvinula ťažká kožná reakcia vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a multiformného erytému.

Ak sa u pacientov vyvinie raš, treba ich dôkladne monitorovať a Vorikonazol Sandoz vysadiť, ak kožné lézie progredujú. Fotosenzitivita sa objavila hlavne počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.4).

Hepatálne funkčné testy

Celková incidencia klinicky signifikantných abnormálnych aminotransferáz vo vorikonazolovom klinickom programe bola 13,4 % (200/1493) zo všetkých pacientov liečených vorikonazolom. Výskyt abnormálnych hepatálnych funkčných testov bol spojený s vyššími plazmatickými koncentráciami a/alebo dávkami. Väčšina abnormálnych pečeňových testov sa normalizovala buď počas liečby bez úpravy dávkovania, alebo po úprave dávkovania vrátane prerušenia liečby.

Vzácne dochádzalo počas liečby vorikonazolom k závažným prejavom hepatotoxicity u pacientov s iným závažným základným ochorením. Tieto zahrňovali ikterus a vzácne prípady hepatitídy a hepatálneho zlyhania vedúceho k smrti (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť vorikonazolu sa skúmala u 285 pacientov vo veku 2 až < 12 rokov, ktorí boli liečení vorikonazolom vo farmakokinetických štúdiách (127 pediatrických pacientov) a v programoch umožňujúcich poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku (158 pediatrických pacientov). Profil nežiaducich reakcií bol u týchto 285 pediatrických pacientov podobný ako u dospelých. Údaje po uvedení lieku na trh naznačujú, že u pediatrickej populácie by mohol byť vyšší výskyt kožných reakcií (zvlášť erytému) v porovnaní s dospelými. U 22 pacientov mladších ako 2 roky, ktorí dostávali vorikonazol v programoch umožňujúcich poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku, boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie (u ktorých súvislosť s vorikonazolom sa nedala vylúčiť): fotosenzitívna reakcia (1), arytmia (1), pankreatitída (1), zvýšený bilirubín v krvi (1), zvýšené pečeňové enzýmy (1), vyrážka (1) a opuch zrakovej papily (1). Po uvedení lieku na trh sa objavili hlásenia o výskyte pankreatitídy u pediatrických pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenie na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách boli zaznamenané 3 prípady náhodného predávkovania. Všetky sa vyskytli u pediatrických pacientov po intravenóznom podaní päťnásobnej odporúčanej dávky vorikonazolu. Hlásený bol jeden prípad fotofóbie trvajúcej 10 minút.

Antidotum vorikonazolu nie je známe.

Vorikonazol sa hemodialyzuje s klírensom 121 ml/min. Pri predávkovaní môže hemodialýza pomôcť pri eliminácii vorikonazolu z organizmu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:antimykotikum na systémové použitie – triazolové deriváty,

ATC kód: J02AC03

Spôsob účinku

Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Hlavný spôsob účinku vorikonazolu spočíva v inhibícii demetylácie 14-alfa-lanosterolu sprostredkovanej mykotickým cytochrómom P-450, nevyhnutného kroku v biosyntéze mykotického ergosterolu. Kumulácia 14-alfa-metylsterolov koreluje s následným nedostatkom ergosterolu v membráne mykotických buniek a môže byť zodpovedná za antimykotickú aktivitu vorikonazolu. Ukázalo sa, že vorikonazol je selektívnejší pre mykotické enzýmy cytochrómu P-450 než rôzne enzýmové systémy cytochrómu P-450 cicavcov.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

V 10 terapeutických štúdiách bol medián priemernej a maximálnej plazmatickej koncentrácie u individuálnych jedincov (berúc do úvahy všetky štúdie) 2 425 ng/ml (interkvartilový rozsah 1 193 až 4 380 ng/ml), resp. 3 742 ng/ml (interkvartilový rozsah 2 027 až 6 302 ng/ml). V terapeutických skúšaniach sa nenašla pozitívna asociácia medzi strednými, maximálnymi alebo minimálnymi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a jeho účinnosťou.

Farmakokineticko-farmakodynamické analýzy údajov z klinických skúšaní preukázali pozitívnu asociáciu medzi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a abnormalitami hepatálnych testov, ako i poruchami videnia.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrálnu antimykotickú aktivitu voči rodu Candida (vrátane flukonazol–rezistentnej C. krusei a rezistentným kmeňom C. glabrata a C. albicans) a fungicídnu aktivitu voči všetkým testovaným druhom rodu Aspergillus. Navyše vorikonazol vykazuje in vitro fungicídnu aktivitu voči mykotickým patogénom vrátane Scedosporium alebo Fusarium, ktoré majú limitovanú citlivosť na existujúce antimykotiká.

Klinická účinnosť (s čiastočnou alebo úplnou odpoveďou, pozri nižšie Klinické skúsenosti) sa potvrdila voči rodu Aspergillus vrátane A. flavus, A.fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, rodu Candida vrátane C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis a C. tropicalis a obmedzenému počtu C. dubliniensis, C. inconspicua a C. guilliermondii, rodu Scedosporium vrátane druhov S. apiospermum, S. prolificans a rodu Fusarium.

Ďalšie liečené mykotické infekcie (s často parciálnou alebo kompletnou odpoveďou) zahŕňali izolované prípady druhu Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, druhu Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, rodu Penicillium vrátane P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a rodu Trichosporon vrátane T. beigelii infekcií.

In vitro sa pozorovala aktivita u nasledujúcich izolovaných druhov: Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, pričom väčšina kmeňov bola inhibovaná vorikonazolom v rozmedzí koncentrácií od 0,05 do 2 μg/ml.

In vitro sa potvrdila aktivita voči nasledujúcim patogénom, ale nie je známa klinická významnosť: Curvularia sp. a Sporothrix sp.

Hraničné hodnoty

Mykologické kultivačné vyšetrenie, ako i ďalšie laboratórne vyšetrenia (sérológia, histopatológia) sa musia vykonať pred začiatkom liečby, aby sa mohol identifikovať pôvodca infekcie. Liečba sa môže začať aj pred získaním výsledku kultivácie a ďalších laboratórnych vyšetrení; avšak po ich získaní sa má antiinfekčná liečba upraviť podľa výsledku vyšetrení.

Druhy najčastejšie zapríčiňujúce infekcie u ľudí zahŕňajú C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei, z ktorých všetky zvyčajne vykazujú pre vorikonazol minimálne inhibičné koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC) nižšie ako 1 mg/l.

Avšak in vitro aktivita vorikonazolu voči druhom Candida nie je jednotná. Konkrétne v prípade C. glabrata sú MIC vorikonazolu pre izoláty rezistentné na flukonazol úmerne vyššie ako MIC pre izoláty citlivé na flukonazol. Preto je potrebné pokúsiť sa náležite identifikovať Candidu až na úroveň druhu. Ak je dostupné testovanie antimykotickej citlivosti, môžu sa výsledky MIC interpretovať pomocou kritérií pre hraničné hodnoty stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

Hraničné hodnoty podľa EUCAST

Druhy Candida	Hraničné hodnoty MIC (mg/l)
	≤ C (citlivé)	> R (rezistentné)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsilosis1	0,125	0,125
Candida glabrata2	Nedostatočný dôkaz
Candida krusei3	Nedostatočný dôkaz
Ostatné Candida sp.4	Nedostatočný dôkaz
1 Kmene s hodnotami MIC vyššími ako hraničné hodnoty s označením „citlivé (C)” sú zriedkavé alebo ešte nehlásené. Identifikácia a testy na antimikrobiálnu citlivosť každého takéhoto izolátu sa musia opakovať a ak sa výsledok potvrdí, izolát sa má poslať do referenčného laboratória. 2 V klinických štúdiách bola odpoveď na vorikonazol u pacientov s infekciami C. glabrata o 21 % nižšia v porovnaní s C. albicans, C. parapsilosis a C. tropicalis. Táto znížená odpoveď však nekorelovala so zvýšenými MIC. 3 V klinických štúdiách bola odpoveď na vorikonazol u infekcií C. krusei podobná ako u C. albicans, C. parapsilosis a C. tropicalis. Avšak vzhľadom na to, že pre EUCAST analýzu bolo k dispozícii len 9 prípadov, nie je v súčasnosti dostatočný dôkaz na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre C. krusei. 4 EUCAST nestanovil hraničné hodnoty vorikonazolu pre nešpecifikované druhy Candida.

Klinické skúsenosti

Úspesná liečba tejto časti je definovaná ako kompletná alebo čiastočná odpoveď.

Infekcie spôsobené hubami Aspergillus– účinnosť u pacientov s aspergilózou so zlou prognózou

Vorikonazol vykazuje in vitro fungicídnu aktivitu voči rodu Aspergillus. V otvorenej, randomizovanej, multicentrickej štúdii s 227 imunokomprimovanými pacientami liečenými 12 týždňov sa porovnával benefit (účinnosť a prežívanie) vorikonazolu oproti konvenčnej liečbe amfotericínom B na primárnu liečbu akútnej invazívnej aspergilózy. Vorikonazol sa podával intravenózne so začiatočnou dávkou 6 mg/kg každých 12 hodín počas prvých 24 hodín s následnou udržiavaciou dávkou 4 mg/kg každých 12 hodín minimálne počas 7 dní. Potom sa mohlo prejsť na perorálnu liečbu s dávkou 200 mg každých 12 hodín. Stredná dĺžka trvania intravenóznej liečby vorikonazolom bola 10 dní (v rozmedzí 2-85 dní). Po intravenóznej liečbe vorikonazolom, stredná dĺžka trvania perorálnej liečby vorikonazolom bola 76 dní (v rozmedzí 2-232 dní).

Dostatočná globálna odpoveď (kompletný alebo parciálny ústup všetkých symptómov, rádiografických/bronchoskopických abnormalít detegovaných na začiatku) sa pozorovala u 53 % pacientov liečených vorikonazolom v porovnaní s 31 % pacientov liečených porovnávaným liekom. 84-dňový stupeň prežívania pri vorikonazole bol signifikantne vyšší oproti porovnávanému lieku a klinicky a štatisticky signifikantný benefit bol dokázaný v prospech vorikonazolu aj pre časový interval po smrť a časový interval po prerušenie liečby z dôvodu toxicity.

Táto štúdia potvrdila skoršie zistenia z prospektívnej štúdie, kde sa zistil pozitívny výsledok liečby u pacientov s rizikovými faktormi nepriaznivej prognózy vrátane GVH (“graft versus host“) reakcie po transplantácii a predovšetkým infekcií mozgu (za normálnych okolností s takmer 100 % mortalitou).

Štúdie zahrňovali aspergilózu mozgu, sínusov, pľúc a diseminovanú aspergilózu u pacientov po transplantácii kostnej drene a solídnych orgánov, s hematologickými malignitami, rakovinou a AIDS.

Kandidémia u pacientov bez neutropenia

Účinnosť vorikonazolu v porovnaní s dávkovacou schémou amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu v primárnej liečbe kandidémie bola preukázaná v otvorenej porovnávacej štúdii. Do štúdie bolo zaradených tristosedemdesiat pacientov bez neutropénie (vo veku nad 12 rokov) s dokumentovanou kandidémiou, z ktorých 248 bolo liečených vorikonazolom. Deväť jedincov v skupine s vorikonazolom a päť v skupine s amfotericínom B s následným podávaním flukonazolu malo tiež mykologicky dokázanú infekciu v hlbokých tkanivách. Pacienti so zlyhaním funkcie obličiek boli vyradení z tejto štúdie. Stredná dĺžka liečby bola 15 dní v oboch liečebných ramenách. V primárnej analýze bola úspešná odpoveď na základe posúdenia Komisiou na kontrolu údajov (DRC = Data Review Committee), zaslepenou voči liečbe použitej v štúdii, definovaná ako vyliečenie/zlepšenie všetkých klinických znakov a príznakov infekcie s eradikáciou Candidy z krvi a infikovaných miest v hlbokých tkanivách v 12. týždni po ukončení liečby (EOT = end of therapy). Pacienti, ktorí nemali posúdenie v 12. týždni po EOT, sa považovali za neúspech liečby. Táto analýza ukázala úspešnú odpoveď u 41 % pacientov v oboch liečebných ramenách.

V sekundárnej analýze, ktorá využívala posúdenia DRC v najneskôr hodnotiteľnom časovom bode (EOT alebo v 2., 6. alebo 12. týždni po EOT), bol výskyt úspešnej odpovede u vorikonazolu 65 % a u dávkovacej schémy amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu 71 %.

Posúdenie úspešného výsledku skúšajúcim v každom z týchto časových bodov ukazuje nasledujúca tabuľka.

Časový bod	Vorikonazol (N=248)	Amfotericín B  flukonazol (N=122)
EOT	178 (72 %)	88 (72 %)
2. týždeň po EOT	125 (50 %)	62 (51 %)
6. týždeň po EOT	104 (42 %)	55 (45 %)
12. týždeň po EOT	104 (42 %)	51 (42 %)

Závažná refraktérna infekcia spôsobená hubami Candida

Štúdie sa zúčastnilo 55 pacientov so závažnou refraktérnou systémovou kandidovou infekciou (vrátane kandidémie, diseminovanej a inej invazívnej kandidózy), u ktorých predchádzajúca fungicídna liečba, predovšetkým flukonazolom, bola neefektívna. Liečebný úspech sa pozoroval u 24 pacientov (15 s úplnou, 9 s parciálnou odpoveďou). U flukonazol-rezistentných non-albicans druhov sa pozoroval úspešný výsledok u 3/3 C. krusei (s kompletnou odpoveďou) a 6/8 C. glabrata (5 s úplnou, 1 s parciálnou odpoveďou) infekcií. Klinická účinnosť bola podporená limitovanými údajmi citlivosti.

Infekcie spôsobené hubami Scedosporium a Fusarium

Vorikonazol sa ukázal ako účinný voči nasledujúcim vzácnym mykotickým patogénom:

Scedosporium sp.: Liečebný efekt sa pozoroval u 16 (6 s úplnou odpoveďou, 10 s parciálnou odpoveďou) z 28 pacientov s infekciou S. apiospermum a u 2 (obaja s parciálnou odpoveďou) zo 7 pacientov s infekciou S. prolificans. Navyše sa pozorovala úspešná odpoveď u 1 z 3 pacientov infikovaných viac než jedným patogénom vrátane Scedosporium sp.

Fusarium sp.: Sedem (3 s úplnou, 4 s parciálnou odozvou) zo 17 pacientov bolo úspešne liečených vorikonazolom. Z uvedených 7 pacientov mali 3 očnú infekciu, 1 sinusovú (dutiny) a 3 diseminovanú infekciu. Ďalší 4 pacienti s fuzariózou mali infekciu vyvolanú niekoľkými patogénmi; dvaja z nich sa vyliečili.

Väčšina vyššie uvedených pacientov so vzácnymi infekciami užívajúcich vorikonazol netolerovala predchádzajúcu antimykotickú liečbu, alebo bola na ňu refraktérna.

Dĺžka liečby

V klinických štúdiách užívalo 561 pacientov vorikonazol dlhšie ako 12 týždňov a 136 pacientov dlhšie ako 6 mesiacov.

Deti a dospievajúci

Vorikonazolom sa liečilo 61 detských pacientov vo veku 9 mesiacov až 15 rokov s istou alebo pravdepodobnou invazívnou mykotickou infekciou. Táto skupina zahrňovala 34 pacientov vo veku od 2 do < 12 rokov a 20 pacientov vo veku 12 – 15 rokov.

U väčšiny (57/61) zlyhala predchádzajúca antimykotická liečba. Štúdie sa zúčastnilo päť pacientov vo veku 12 – 15 rokov, zvyšní pacienti dostávali vorikonazol v programoch umožňujúcich pokračovanie v liečbe na žiadosť pacienta (“compassionate use programmes“). Základné ochorenia u týchto pacientov zahrňovali hematologické malignity, aplastickú anémiu (27 pacientov) a chronickú granulomatózu (14 pacientov). Najčastejšou liečenou mykotickou infekciou bola aspergilóza (43/61; 70 %).

Klinické štúdie zamerané na skúmanie QT interval

Placebom kontrolovaná, randomizovaná, jednodávková, skrížená štúdia zameraná na vyhodnotenie vplyvu na QT interval u zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná s tromi perorálnymi dávkam vorikonazolu a jednou dávkou ketokonazolu. Jednotlivé priemerné maximálne predĺženia QTc v porovnaní s placebom oproti východiskovým hodnotám po 800 mg, 1200 mg a 1600 mg vorikonazolu boli 5,1 ms, 4,8 ms a 8,2 ms a 7,0 ms v prípade 800 mg ketokonazolu. U žiadneho zo skúšaných subjektov v žiadnej skupine neprišlo k predĺženiu QTc intervalu o ≥ 60 ms voči východiskovej hodnote. U žiadneho zo skúšaných subjektov nebol zaznamenaný interval presahujúci potenciálne klinicky významnú hranicu 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná farmakokinetická charakteristika

Farmakokinetikavorikonazolubolastanovenáu zdravýchjedincov,špeciálnejpopuláciea pacientov. Počas perorálnehopodávania 200 mgalebo 300 mgdvakrát denne počas14 dníu pacientovs rizikom aspergilózy(prevažneu pacientovs malignitoulymfatickéhoalebohematopoetickéhotkaniva)boli zistenéfarmakokineticképarametre,t.z. rýchlaa takmerúplnáabsorpcia,akumuláciaa nelineárna farmakokinetika,v súlades hodnotamizistenýmiu zdravýchjedincov.

Farmakokinetikavorikonazoluje nelineárnehotypuvzhľadomna saturáciujeho metabolizmu. So stúpajúcou dávkou sa pozoruje väčšínežproporcionálny vzostup expozície. Odhaduje sa, že v priemere vzostup perorálnejdávky z 200 mgdvakrátdenne na300 mgdvakrátdenne vedie k 2,5-násobnému vzostupuexpozície(AUC_τ). Priperorálnejudržiavacejdávke200 mg(alebo 100 mg u pacientovs menejako 40 kg) sa dosiahne expozícia vorikonazolu, ktoráje podobná expozíciipri intravenóznejdávke3 mg/kg. Pri perorálnejudržiavacejdávke300 mg(alebo 150 mgu pacientov s menejako 40 kg)sa dosiahne expozícia, ktoráje podobná expozíciipriintravenóznejdávke4 mg/kg. Pri dodržaníodporúčanéhointravenózneho a perorálneho útočnéhodávkovaniasa dosiahnu plazmatickékoncentrácieblízkerovnovážnemu stavupočasprvých 24 hodín. Bezútočného dávkovaniasa u väčšinyjedincovrovnovážnystav koncentráciívorikonazoluv plazmepri dvoch dávkach denne dosiahne na6.deň.

Absorpcia

Vorikonazol sa absorbujerýchlo a takmer úplne po perorálnompodaní, pričommaximálne plazmatickékoncentrácie(C_max)dosiahne 1 – 2 hodinypo podaní.Absolútnabiologickádostupnosť vorikonazolu pri perorálnompodaní sa odhadujena96 %. Pri opakovaných dávkach vorikonazolu spolu sjedloms vysokýmobsahomtuku dochádza kredukciiC_maxaAUC_τo 34 %,resp. o 24 %. Absorpciu vorikonazoluneovplyvňuje zmena pH v žalúdku.

Distribúcia

Distribučnýobjemvorikonazolu v rovnovážnomstavesa odhaduje na 4,6 l/kg,čo svedčípre extenzívnu distribúciu do tkanív. Väzba na plazmaticképroteínysa odhadujena 58 %. Vzorkycerebrospinálnehomoku od 8pacientovzískanév “compassionateprogramme“(program umožňujúciposkytnúť pacientoviliekz humanitárnychdôvodovpred schválenímregistrácielieku) vykazovalidetegovateľnémnožstvo vorikonazoluu všetkých pacientov.

Biotransformácia

Štúdie invitroukázali,ževorikonazolsametabolizujehepatálnymiizoenzýmamicytochrómu P450, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4.

Interindividuálnavariabilitafarmakokinetikyvorikonazolujevysoká.

In vivoštúdie ukázali, žeCYP2C19 zohráva významnú úlohu v metabolizmevorikonazolu.Tento enzýmvykazuje genetickýpolymorfizmus. Napríkladu 15 – 20 % ázijskejpopulácie možno očakávať, žebudú slabí metabolizéri.U belochova černochovjeprevalencia slabých metabolizérov3 – 5 %. Štúdievykonanés bielymia japonskýmizdravýmijedincamiukázali,žeslabímetabolizérimajú v priemere 4-násobne vyššiu expozíciu (AUC_τ) vorikonazoluv porovnanís homozygotnými extenzívnymimetabolizérmi.Jedinci,ktorísú heterozygotníextenzívnimetabolizérimajú zase vpriemere2-násobnevyššiuexpozíciuvorikonazolunež homozygotníextenzívnimetabolizéri.

Hlavný metabolitvorikonazolujeN-oxid, ktorýjezodpovednýza 72 % cirkulujúcichznačkovaných metabolitovv plazme.Tietometabolitymajú minimálnuantimykotickú aktivitua neprispievajú k celkovejúčinnostivorikonazolu.

Eliminácia

Vorikonazolsa eliminujecestouhepatálnehometabolizmu,pričom menejnež 2 % z podanej dávkysa vylučujú v nezmenenejformemočom.

Po podanírádioaktívne značenéhovorikonazolusapribližne80 %rádioaktivitydetegujev močipo opakovaných intravenóznych dávkach a 83 % v moči po opakovaných perorálnych dávkach. Väčšina (> 94 %)celkovejrádioaktivitysa vylúčipočas prvých 96 hodín po perorálnomajintravenóznom podaní.

Terminálnypolčas vorikonazolu závisí od dávkya jepribližne 6 hodín pri dávke200 mg(perorálne). Vzhľadomna nelineárnufarmakokinetikunie jeterminálnypolčas užitočnýv predikciiakumulácie aleboeliminácievorikonazolu.

Farmakokinetika v špeciálnych skupinách pacientov

Pohlavie

V štúdiis opakovanýmperorálnympodávanímvorikonazolu mladýmzdravýmženámboli hodnoty C_maxaAUC_τo 83 %,resp. o 113 % vyššie nežu zdravých mužov(18 – 45 rokov). V rovnakejštúdiisa nezistilisignifikantnérozdielyv C_maxaAUC_τmedzizdravýmistaršímimužmia zdravýmistaršími ženami(≥ 65rokov).

V klinickomprogramesa nevykonávalažiadnaúpravadávkovaniana základepohlavia.Bezpečnostný profila plazmatickékoncentráciebolipodobnéu mužovi žien.Pretonieje nutnéupravovať dávkovaniena základepohlavia.

Vyšší vek

V štúdiis opakovanýmperorálnympodávanímvorikonazoluzdravýmstaršímmužom(≥65 rokov) ^boliC_max^aAUC_τ^{o 61 %, resp. o 86 % vyššie než u zdravýchmladýchmužov(18 – 45 rokov). Medzi} zdravýmistaršímiženami(≥65 rokov)a zdravýmimladými ženami(18 – 45 rokov)sa nezistiližiadne významnérozdielyv C_maxaAUC_τ.

V terapeutických štúdiách sanerobila úpravadávkovania vzhľadomna vek. Pozoroval sa vzťahmedzi plazmatickou koncentráciou a vekom. Bezpečnostnýprofilvorikonazoluu mladýchi starších pacientovbol podobný, a pretoniejepotrebná úpravadávkovaniau starších ľudí(pozričasť 4.2).

Detský vek

Odporúčanédávkyu detía dospievajúcichpacientovsú založenéna analýzefarmakokinetických údajovzískaných u populácie 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientovvo veku 2 až < 12 rokova 26 imunokompromitovaných dospievajúcichpacientovvo veku12 až < 17 rokov. Viacnásobné intravenózne dávky3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg dvakrátdenne a viacnásobné perorálnedávky (pripoužitíprášku na perorálnususpenziu) 4 mg/kg, 6 mg/kga 200 mg/kgdvakrátdenne boli hodnotenév 3 pediatrických farmakokinetických štúdiách.Intravenózne nasycovaciedávky6 mg/kg i.v. dvakrát denne1. deň, po ktorých nasledujeintravenózna dávka4 mg/kgdvakrátdenne a perorálne tablety300 mgdvakrátdennebolihodnotenév jednejfarmakokinetickejštúdiis dospievajúcimi pacientmi.Väčšiainterindividuálnavariabilitasapozorovalau pediatrickýchpacientovv porovnaní s dospelými.

Porovnaniefarmakokinetickýchúdajovpediatrickeja dospelejpopulácienaznačovali, že predpokladanácelková expozícia(AUC_t)u detípo podanínasycovacejdávky9 mg/kgi.v. bola porovnateľnás expozíciouu dospelých po i.v. nasycovacej dávke6 mg/kg. Predpokladanécelkové expozícieu detípo i.v. udržiavacích dávkach4 a 8 mg/kgdvakrátdenneboliporovnateľné s expozíciamiu dospelýchpo i.v.dávke3 a 4 mg/kgdvakrátdenne.Predpokladanácelkováexpozícia u detípo perorálnejudržiavacejdávke9 mg/kg(maximálne350 mg)dvakrátdennebola porovnateľná s expozíciou u dospelých po perorálnejdávke200 mg dvakrátdenne.Intravenóznadávka8 mg/kg poskytnepribližne2-násobnevyššiu expozíciuvorikonazoluakoperorálnadávka9 mg/kg.

Vyššiaintravenóznaudržiavaciadávkau pediatrickýchpacientovv porovnanís dospelýmisúvisí s vyššoueliminačnou kapacitou u pediatrických pacientovdanou väčšímpomeromhmotnostipečene ku hmotnostitela. Avšakbiologickádostupnosť po perorálnompodanímôžebyťu pediatrických pacientovs malabsorpcioualeboveľminízkou telesnou hmotnosťou vzhľadomna vekobmedzená. V tomto prípadesa odporúčaintravenóznepodávanievorikonazolu.

Expozícievorikonazoluu väčšinydospievajúcich pacientovboli porovnateľnés expozíciami u dospelých,u ktorýchsaaplikovalitieistédávkovacierežimy.Nižšiaexpozíciavorikonazolusa však pozorovalau niektorých mladých dospievajúcichs nízkou telesnou hmotnosťou v porovnaní s dospelými. Jepravdepodobné, žemetabolizmusvorikonazolu u týchtoosôb môžebyť viac podobný metabolizmu u detíakou dospelých.Na základefarmakokinetickejanalýzypopulácie majú dospievajúci vo veku 12 až 14 rokovs telesnou hmotnosťou nižšouako 50 kgdostávať detskédávky (pozričasť 4.2).

Renálne poškodenie

V klinickejštúdiis jednouperorálnoudávkou(200 mg) u jedincovs normálnourenálnoufunkciou a smiernym(klírenskreatinínu41 –60 ml/min)až závažným(klírenskreatinínu< 20 ml/min) renálnympoškodenímnebolafarmakokinetikavorikonazolurenálnympoškodenímsignifikantne ovplyvnená.Väzba vorikonazolu na plazmaticképroteínybola podobná u pacientovs rôznym stupňompoškodeniaobličiek. Pozridávkovaniea odporúčaniapre monitoringv častiach4.2 a 4.4.

Hepatálne poškodenie

^{Pojednejperorálnejdávke(200 mg) bola AUC}_τ^{o 233% vyššia u jedincovs miernou až stredne} ťažkou cirhózou pečene(Child-Pugh A a B) v porovnaní so zdravýmijedincami. Poškodeniefunkcie pečeneneovplyvniloväzbuvorikonazoluna plazmaticképroteíny.

V klinickejštúdiis opakovanýmperorálnympodávanímvorikonazolubola AUC_τpodobná u pacientovso stredneťažkou cirhózou pečene(Child-Pugh B), ktorídostávaliudržiavaciudávku 100 mgdvakrátdenne a u subjektovs normálnoufunkcioupečene,ktorídostávali200 mgdvakrát denne. Farmakokinetickéúdajeo pacientoch s ťažkou cirhózou pečene (Child-Pugh C) nie sú k dispozícii(pozričasti4.2a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdiezameranéna sledovanietoxicityvorikonazolu pri opakovanompodávaní ukázali,žecieľovým orgánomjepečeň.Hepatotoxicita, ktorása objavujepriplazmatickýchkoncentráciáchblízkych koncentráciámpriterapeutických dávkachu ľudí,je podobná ako priiných antimykotikách. Na potkanoch, myšiach a psoch indukoval vorikonazolajminimálnezmenyna nadobličkách. Obvyklé farmakologickéštúdiebezpečnosti,genotoxicityalebokarcinogénneho potenciáluneodhaliližiadne osobitnériziko preľudí.

V reprodukčnýchštúdiáchsa vorikonazolukázalako teratogénnyu potkanova embryotoxický u králikovpri rovnakejsystémovejexpozícii,akása dosiahneu ľudípriterapeutickýchdávkach. V pre-a postnatálnych vývojových štúdiách napotkanoch pri expozíciách nižšíchnež uľudí, ktoré sa dosiahnupriterapeutickýchdávkach,vorikonazolpredlžovalgestáciua prvú pôrodnú dobu a bol príčinounepravidelnéhopôrodus následkamimaternálnejmortalitya znižovalperinatálneprežívanie mláďat.Účinokna pôrodje pravdepodobne mediovanýdruhovošpecifickýmimechanizmami zahrňujúcimizníženiehladinyestradiolu, čojev súlades účinkamipozorovanýmiajpriiných azolových antimykotikách.Podávanievorikonazolu nevyvolalopoškodenie plodnostisamcova samíc potkanovpri expozíciáchpodobnýchtým,ktorésa získaliu ľudívterapeutickýchdávkach.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

monohydrát laktózy

hydrolyzát kukuričného škrobu

sodná soľ kroskarmelózy

povidón

magnéziumstearát

Filmotvorná vrstva:

HCMC 2910/Hypromelóza (E464)

monohydrát laktózy

oxid titaničitý (E171)

triacetín

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia<a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu>

PVC/PVDC/ALU blister

Veľkost balení (blister):2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 500 alebo 1000 filmom obalených tabliet.

HDPE fľaše s detským poistným uzáverom

Veľkosť balení (fľaša):30, 50, 56 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Vorikonazol Sandoz 50 mg filmom obalené tablety: 26/0248/13-S

Vorikonazol Sandoz 200 mg filmom obalené tablety: 26/0249/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2013