Príloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2010/00158

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

WARFARIN ORION 3 mg, WARFARIN ORION 5 mg, tablety

(Warfarinum natricum)

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je WARFARIN ORION a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete WARFARIN ORION

3. Ako užívať WARFARIN ORION

4. Možné vedľajšie účinky

   5. Ako uchovávať WARFARIN ORION

5. Ďalšie informácie

1. ČO JE WARFARIN ORION A NA ČO SA POUŽÍVA

Tablety WARFARIN ORION sú perorálne antikoagulanciá a používajú sa na prevenciu pred trombózou (krvné zrazeniny) alebo na liečbu trombózy a tromboembolických komplikácií. Tablety WARFARIN ORION zabraňujú tvorbe krvných zrazenín.

Váš lekár Vám vysvetlí, na ktorú chorobu tento liek užívate alebo na ktorú chorobu pôsobí preventívne. Zvyčajne sa tento liek užíva na:

• prevenciu a liečbu hlbokej trombózy žíl na dolných končatinách (tvorba zrazenín v žilách nôh) a pľúcnej embólie (krvné zrazeniny v pľúcnych cievach)

• prevenciu tvorby krvných zrazenín a ich prenosu do mozgových ciev, do ciev srdca a vôbec do ciev po celom tele počas fibrilácie predsiení srdca (srdcová arytmia), po infarkte myokardu alebo po náhrade srdcovej chlopne.

2. SKÔR AKO UŽIJETE WARFARIN ORION

Neužívajte WARFARIN ORION

• keď máte sklon k nadmernej krvácavosti pri nasledovných ochoreniach: hemofília, von Willebrandova choroba, nedostatočné množstvo krvných doštičiek (trombocytopénia) alebo porucha ich funkcie

• keď máte poruchu funkcie pečene ťažkého stupňa alebo cirhózu pečene

• keď máte neliečený vysoký tlak krvi

• keď trpíte na endokarditídu alebo perikarditídu, alebo ste prekonali výpotok do osrdcovníka

• keď ste v minulosti mávali krvácanie do tráviaceho traktu (napríklad, perforovaný vred, krv v stolici alebo čiernu stolicu, vracanie krvi), alebo krvácanie z močového systému (prítomnosť krvi v moči, ktorá nie je objasnená)

• keď ste alergický (precitlivený) na warfarín sodný alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek WARFARINU ORION .

Ak začínate WARFARIN ORIONužívať alebo ho už užívate, musíte v nasledovných prípadoch ihneď informovať lekára:

• ak ste precitlivený na warfarín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek WARFARINU ORION,

• ak ste tehotná, alebo chcete byť tehotná,

• máte divertikulózu hrubého čreva,

• máte zníženú alebo zvýšenú funkciu štítnej žľazy,

• trpíte na nedostatočnú činnosť srdca, ktorá sa často náhle zhoršuje (tieto príhody zväčšujú opuchy nôh a dýchavicu),

• máte iný druh zlyhania pečene, ako boli už spomenuté, alebo hepatitídu,

• trpíte na zlyhanie obličiek,

• ak máte v blízkej budúcnosti naplánovaný chirurgický zákrok.

Používanie WARFARINU ORIONs jedlom a nápojmi

Príjem vitamínu K v strave ovplyvňuje liečbu WARFARINOM ORION. Preto treba, aby konzumácia potravín s obsahom vitamínu K bola čo najkonštantnejšia. Malo by sa zabrániť náhlym zmenám stravy. Najvýznamnejším zdrojom vitamínu K je zelená a listová zelenina a bylinky. Niektoré z nich sú uvedené nižšie. Tieto potraviny netreba vylúčiť zo stravy, len sa musí zamedziť kolísanie v stravovaní.

Medzi významné zdroje vitamínu K patria: listy amarantu, avokádo, brokolica, ružičkový kel, kapusta, kanolový olej, čajové listy, pažítka, koriander, uhorková šupka (ale nie olúpané uhorky), endívia, kučeravý kel, kivi, hlávkový šalát, listy mäty, horčicové semená, olivový olej, petržlen, hrach, pistácie, červené morské riasy, špenát, jarná cibuľka, sója, sójový olej, čajové lístky (ale nie čaj), listy zeleru, režucha potočná.

Brusnicový džús a ďalšie produkty z brusníc môžu zvyšovať účinok warfarínu, a preto sa neodporúča

súbežné použitie.

Tehotenstvo

O užívaní WARFARINU ORION počas tehotenstva musí rozhodnúť lekár. Ak plánujete otehotnieť, alebo ak otehotniete počas liečby WARFARINOM ORION, informujte o tom ošetrujúceho lekára.

Dojčenie

Warfarín sodný neprestupuje do materského mlieka, takže žena môže počas liečby WARFARINOM ORION pokračovať v dojčení dieťaťa.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Žiadne účinky.

Používanie iných liekov

O používaní všetkých liekov informujte lekára. Týka sa to liekov na predpis, voľno predajných liekov, liekov rastlinného pôvodu, prírodných produktov, ako aj vitamínov.

Účinok lieku WARFARIN ORION ovplyvňuje veľmi veľa liekov. Bez konzultácie s lekárom sa nesmie ani začať používať nový liek, ani prerušiť doterajšiu liečbu. Všetky zmeny v súčasnej liečbe môžu ovplyvniť rovnováhu v antikoagulačnom účinku, preto je potrebné robiť častejšie odbery krvi na vyšetrenie hodnoty INR.

Poraďte sa s lekárom, ak potrebujete lieky proti bolesti. Analgetiká, ktoré sa dajú kúpiť bez lekárskeho predpisu, ako je acylpyrín alebo ibuprofén, sa nesmú počas liečby WARFARINOM ORION užívať. Na prechodné obdobie sa môžu na potlačenie bolesti alebo zmiernenie horúčky použiť lieky, ktoré obsahujú len paracetamol.

Z liečiv rastlinného pôvodu môžu ginko (Ginkgo biloba), cesnak (Allium sativum), prípravky obsahujúce dong quai (Angelica sinensis), papája (Carica papaya) a čínska šalvia (Salvia miltiorrhiza) zosilniť účinok perorálnych antikoagulancií. Naopak ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) a ženšen (Panax spp.) účinok zoslabia. Preto sa neodporúča tieto látky rastlinného pôvodu počas liečby perorálnymi antikoagulanciami používať. Ak už užívate tablety WARFARIN ORION na perorálnu antikoagulanciu a užívate aj niektorý z týchto liekov rastlinného pôvodu, pred ich vysadením sa musíte poradiť s lekárom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách WARFARINU ORION

Liek obsahuje laktózu.

Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. AKO UŽÍVAŤ WARFARIN ORION

Ošetrujúci lekár v ambulancii alebo v nemocnici Vám vysvetlí všetky detaily liečby WARFARINOM ORION. Je veľmi dôležité pravidelne sledovať jeho antikoagulačný účinok (hodnotu INR), čo znamená laboratórne vyšetrenie vzorky vašej krvi. Dávkovanie je presne určené pre Vás a môže sa zo dňa na deň odlišovať. Dávkovanie je rozpísané na karte sledovania liečby. Z karty sa dozviete účel liečby, želaný terapeutický účinok (napríklad, hodnota INR od 2,0 do 3,0 alebo 2,5 až 3,5) a dátum nasledujúcej laboratórnej kontroly. Je bezpodmienečne nutné, aby ste dodržiavali dávkovanie odporúčané lekárom a aby ste pravidelne chodili na laboratórne kontroly.

Ak zabudnete užiť WARFARIN ORION

Ak zabudnete užiť jednu dávku a ešte nenastal čas nasledujúcej, zoberte si čo najskôr zabudnutú dávku. Ak už je čas užiť ďalšiu dávku, neberte tú zabudnutú, ale len normálne ďalšiu a vynechanie dávky zapíšte do karty na sledovanie liečby. Ak ste vynechali viac ako jednu dávku, musíte sa o ďalšom postupe poradiť s lekárom.

Dôležité!

Ak počas liečby WARFARINOM ORION spozorujete nadmernú tvorbu modrín, krvácanie z nosa alebo z ďasien, krv v moči alebo v stolici, čiernu stolicu, vracanie krvi, silnejšiu alebo predĺženú menštruáciu, musíte sa poradiť s lekárom. Môžu to byť prejavy nadmerného antikoagulačného účinku a bude potrebné podávanú dávku upraviť.

Ak užijete viac WARFARINU ORION,ako máte

Ak užijete alebo ak niekto iný náhodne užije nadmernú dávku WARFARINU ORION, treba sa o ďalšom postupe poradiť s lekárom. Pri extrémnom predávkovaní sa ako prvá pomoc podá aktívne uhlie, ale napriek tomu treba ihneď kontaktovať lekára.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj WARFARIN ORIONmôže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Počas liečby WARFARINOM ORION sa u 1 až 10 % pacientov môže vyskytnúť krvácanie. Jeho najbežnejšou formou býva mierne krvácanie (krvácanie z nosa alebo z ďasien, alebo tvorenie modrín). Menej často sa vyskytuje hematúria (krv v moči), meléna (čierna alebo krvavá stolica), silnejšia alebo predĺžená menštruácia, alebo iné prejavy krvácania. Pri výskyte neobvyklého krvácania treba ihneď kontaktovať ošetrujúceho lekára.

Veľmi zriedkavo boli popísané nežiaduce účinky ako reakcie precitlivenosti, ktoré sa prejavia ako kožná vyrážka, prechodné zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov, bolesti žlčníka, rozvoj vaskulitídy (zápalové ochorenie ciev), prechodné vypadávanie vlasov, priapizmus (pretrvávajúce, chorobné a bolestivé stoporenie penisu) (zvyčajne na začiatku liečby), syndróm modrých prstov (tmavo červené bolestivé ranky na koži palcov na nohách a na chodidlách). Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ WARFARIN ORION

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C v pôvodnom obale.

Nepoužívajte WARFARIN ORIONpo dátume exspirácie, ktorý je uvedený na papierovej škatuľke a na štítku.

Nepoužitý liek vráťte do lekárne.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo WARFARIN ORIONobsahuje

• Liečivo je warfarín sodný (warfarinum natricum) 3 mg alebo 5 mg v 1 tablete.

• Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy (lactosum monohydricum) , želatína (gelatina), kukuričný škrob (maydis amylum), magnézium stearát (magnesii stearas) a farbivá indigokarmín (indigocarminum) (E132) v 3 mg tabletách a erytrozín (erythrosinum) (E127) v 5 mg tabletách.

Ako vyzerá WARFARIN ORIONa obsah balenia

Tablety WARFARIN ORION3 mg sú bledomodré, tablety WARFARIN ORION5 mg sú ružové.

Obsah balenia: 100 tabliet

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Fínsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

Slovenská republika

Orion Oyj

Orion Pharma

Ružová dolina 6

SK-821 08 Bratislava

Tel: + 421 250221215

orion@orionpharma.sk

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v apríli 2010.

Príloha č. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2010/00158

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

WARFARIN ORION 3 mg

WARFARIN ORION 5 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

3 mg tableta: 1 tableta obsahuje 3 mg warfarínu sodného.

5 mg tableta: 1 tableta obsahuje 5 mg warfarínu sodného.

Pomocné látky:

Každá tableta WARFARINU ORION 3 mg obsahuje monohydrát laktózy, čo zodpovedá 85,1 mg laktózy.

Každá tableta WARFARINU ORION 5 mg obsahuje monohydrát laktózy, čo zodpovedá 84,6 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety.

WARFARIN ORION3 mg: Bledomodrá (môže byť bodkovaná) plochá, neobalená tableta s poliacou ryhou a so skosenými hranami, s priemerom 7 mm, na jednej strane označená kódom ORN 17.

WARFARIN ORION5 mg: Ružová (môže byť bodkovaná) plochá, neobalená tableta s poliacou ryhou a so skosenými hranami, s priemerom 7 mm, na jednej strane označená kódom ORN 18.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• Liečba a prevencia hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.

• Sekundárna prevencia infarktu myokardu a prevencia tromboembolických komplikácií (mozgová príhoda alebo systémová embolizácia) po infarkte myokardu.

• Prevencia tromboembolických komplikácií u pacientov s fibriláciou predsiení, s ochorením srdcových chlopní alebo s náhradami srdcových chlopní.

Cieľová hodnota INR pri perorálnej antikoagulačnej terapii:

Prevencia tromboembolických komplikácií u pacientov s náhradami srdcových chlopní: INR 2,5-3,5.

Ostatné indikácie: INR 2,0-3,0.

Dospelí:

Pacientom s priemernou hmotnosťou a jedincom s hodnotou INR pred liečbou pod 1,2 sa podáva počas troch dní po sebe dávka 10 mg warfarínu denne. Ďalej dávkovanie pokračuje podľa nižšie uvedenej tabuľky na základe výsledku INR, ktorý sa kontroluje na štvrtý deň.

Ambulantným pacientom a tým, ktorí majú vrodený deficit proteínu C alebo S (pozri časť 4.4 a 4.8), sa odporúča aplikovať 3 dni za sebou iniciálnu dávku 5 mg warfarínu (*). Ďalej dávkovanie pokračuje podľa nižšie uvedenej tabuľky na základe výsledku INR, ktorý sa kontroluje na štvrtý deň.

Starším pacientom, osobám s menšou telesnou konštrukciou, alebo s hodnotou INR pred liečbou vyššou ako 1,2, respektíve tím, ktorí majú ochorenie (časť 4.4) alebo terapiu (časť 4.5), ovplyvňujúcu účinnosť antikoagulačnej liečby, sa odporúča začať s podávaním 5 mg warfarínu (*) počas dvoch po sebe nasledujúcich dní. Ďalej dávkovanie pokračuje podľa nižšie uvedenej tabuľky na základe výsledku INR, ktorý sa kontroluje na tretí deň.

Deň	INR	Dávka warfarínu (mg/deň)
1.	-	10 (5*)
2.	-	10 (5*)
3.	 2,0 2,0 – 2,4 2,5 – 2,9 3,0 – 3,4  4,0	10 (5*) 5 3 2,5 jeden deň vynechať
4. – 6.	 1,4 1,4 – 1,9 2,0 – 2,4 2,5 – 2,9 3,0 – 3,9 4,0 – 4,5  4,5	10 7,5 5 4,5 3 jeden deň vynechať, potom 1,5 dva dni vynechať, potom 1,5
7. -	1,1 – 1,4 1,5 – 1,9 2,0 – 3,0 3,1 – 4,5  4,5	Týždňová dávka warfarínu zvýšiť o 20 % zvýšiť o 10 % pokračovať v dávke znížiť o 10 % vynechať do INR  4,5, pokračovať dávkou o 20 % nižšou

Merania INR sa vykonávajú denne až do dosiahnutia stabilnej cieľovej hodnoty, zvyčajne to trvá 5-6 dní od začiatku podávania. Intervaly vyšetrenia INR sa postupne každý týždeň predlžujú až po 4-týždňový interval merania. Ak pretrvávajú veľké výkyvy v hodnote INR, alebo ak má pacient ochorenie pečene, respektíve iné, ktoré ovplyvní vstrebávanie vitamínu K, musí byť interval medzi kontrolami kratší ako 4 týždne. Tiež pridanie alebo prerušenie inej liečby vyžaduje častejšie stanovenie hodnôt INR. Počas dlhodobej terapie sa dávkovanie upravuje na celkové množstvo podané za týždeň, ako je to vo vyššie uvedenej tabuľke. Ak sa dávka mení, nasledujúce meranie INR sa uskutoční 1-2 týždne po vykonanej zmene. Potom sa interval môže znovu predĺžiť na 4-týždňový.

Deti:

Začiatok a sledovanie antikoagulačnej terapie realizuje detský lekár. Dávkovanie sa upravuje podľa nižšie uvedenej tabuľky.

I Deň 1	ak je východisková INR 1,0 – 1,3, je začiatočná dávka 0,2 mg/ kg p. o.
II Začiatočné dni 2-4 pri hodnote INR 1,1 – 1,3 1,4 – 1,9 2,0 – 3,0 3,1 – 3,5  3,5	Úprava Zopakovať začiatočnú dávku 50 % začiatočnej dávky 50 % začiatočnej dávky 25 % začiatočnej dávky zastaviť až do poklesu INR  3,5, potom podať dávku o 50 % menšiu ako minulá
III Udržiavacia dávka pri hodnote INR 1,1 – 1,4 1,5 – 1,9 2,0 – 3,0 3,1 – 3,5  3,5	Týždňová dávka warfarínu zvýšiť o 20 % zvýšiť o 10 % nemeniť dávkovanie znížiť o 10 % zastaviť až do poklesu INR  3,5, potom podať dávku o 20 % menšiu ako minulá

Elektívny chirurgický zákrok

Pre-, peri- a postoperačná antikoagulačná liečba sa uskutočňuje nasledovným spôsobom (ak je potrebné okamžité zastavenie antikoagulačného efektu, pozri časť 4.9).

Týždeň pred plánovanou operáciou sa stanoví hodnota INR.

1 až 5 dní pred zákrokom sa preruší podávanie warfarínu. Ak má pacient vysoké riziko trombózy, ako prevencia sa subkutánne podá nízkomolekulárny heparín.

Čas prerušenia podávania warfarínu závisí od hodnoty INR:

● ak je INR 4,0, preruší sa aplikácia 5 dní pred operáciou

● ak je INR = 3,0 - 4,0, preruší sa aplikácia 3 dni pred operáciou

● ak je INR = 2,0 - 3,0, preruší sa aplikácia 2 dni pred operáciou.

Večer pred operáciou sa znovu skontroluje INR a ak je hodnota 1,8, podá sa p.o. alebo intravenózne 0,5 až 1 mg vitamínu K₁.

V deň operácie sa priebežne zvažuje potreba infúzie s heparínom alebo preventívne podanie nízko-molekulárneho heparínu.

Pokračuje sa subkutánnym podávaním nízkomolekulárneho heparínu 5 až 7 dní po operácii spolu s obnovením terapie warfarínom.

Bežná udržiavacia dávka warfarínu sa podá večer v deň malého zákroku a po väčšej operácii v deň, keď pacient začne prijímať potravu per os.

• Gravidita (pozri tiež časť 4.6).

• Hemoragická diatéza (von Willebrandova choroba, hemofília, trombocytopénia, poruchy funkcie krvných doštičiek).

• Ťažká porucha funkcie pečene, cirhóza pečene.

• Neliečená alebo nekontrolovaná hypertenzia.

• Nedávno prekonané intrakraniálne krvácanie, alebo predispozícia k nemu, ako sú aneuryzmy mozgových artérií.

• Poruchy rovnováhy.

• Operácie CNS alebo očí.

• Predispozícia ku krvácaniu do tráviaceho (GIT) a uropoetického traktu, napríklad krvácanie do GIT v anamnéze, divertikulóza, alebo malignity.

• Infekčná endokarditída (pozri tiež časť 4.4), alebo perikardiálny výpotok.

• Demencie, psychózy, alkoholizmus a iné stavy s nízkou compliance, kedy sa nedá zaručiť bezpečnosť antikoagulačnej terapie.

• Precitlivenosť na warfarín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Ak je potrebný rýchly nástup antikoagulačného účinku, začína sa ako prvý podávať heparín. Liečba pokračuje súčasnou aplikáciou heparínu a iniciálnej dávky warfarínu počas 5 až 7 dní, kým sa dosiahne cieľová hodnota INR (pozri časť 4.2), ktorá sa udrží aspoň dva dni.

Rezistencia na liečbu warfarínom je veľmi zriedkavý jav, o ktorom sa publikovali len jednotlivé kazuistiky. U týchto pacientov je na dosiahnutie terapeutickej odpovede potrebné podať 5 až 20-násobne vyššiu dávku warfarínu. Ak je reakcia na liečbu nedostatočná, treba overiť iné pravdepodobnejšie príčiny: nedostatočnú compliance pacienta, interakcie s inými liekmi alebo s potravou, chyby laboratória.

Aby sa zabránilo vzniku kumarínovej nekrózy (pozri časť 4.8), podáva sa pacientom s vrodeným deficitom proteínu C alebo S najprv heparín. Súčasne aplikovaná iniciálna dávka warfarínu nesmie prekročiť 5 mg. Liečba heparínom musí pokračovať aspoň 5 až 7 dní, ako sa uvádza v predošlom odstavci.

Mimoriadna pozornosť sa musí venovať terapii starších pacientov. Treba sa presvedčiť o compliance pacienta a o jeho schopnosti dôsledne dodržiavať dávkovanie. Vo vyššom veku sa tiež spomaľuje metabolizmus warfarínu v pečeni, ako aj syntéza koagulačných faktorov. To môže mať za následok zosilnenie účinku warfarínu. Liečba sa musí začínať opatrne (pozri časť 4.2). Aby sa zabránilo škodlivým interakciám, musí sa brať do úvahy aj konkomitantná terapia (pozri časť 4.5).

Účinok warfarínu môže zosilniť hypertyreóza, horúčkovité ochorenie alebo dekompenzovaná srdcová nedostatočnosť. Hypotyreóza môže efekt warfarínu oslabovať. Pri miernej nedostatočnosti pečeňových funkcií sa jeho účinok zvyšuje. Pri renálnej insuficiencii a nefrotickom syndróme dochádza k zvýšeniu frakcie voľného warfarínu v plazme, čo podľa celkového stavu pacienta môže efekt warfarínu zosilniť alebo oslabiť. Vo všetkých takýchto situáciách sa musí klinický stav pacienta a hodnoty INR starostlivo sledovať.

Liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Zistilo sa, že warfarín má interakcie s mnohými liekmi. Niektoré z nich ovplyvňujú vstrebávanie warfarínu alebo jeho entero-hepatálny obeh, napr. cholestyramín. Môže sa prejaviť indukcia (antiepileptikami, alebo tuberkulostatikami), alebo inhibícia (napr. amiodaronom, alebo metronidazolom) metabolizmu warfarínu v pečeni. Tiež sa musí brať do úvahy možné prerušenie takejto indukcie alebo inhibície.

Warfarín môže byť tiež vytesnený z väzby na plazmatické bielkoviny, čo vedie k zvýšeniu jeho voľnej frakcie a, ak pacient nemá poruchu funkcie pečene, k zvýšeniu jeho metabolizmu a vylučovania s následným oslabením účinku. Lieky, ktoré ovplyvňujú krvné doštičky a primárnu hemostázu (ASA, klopidogrel, tiklopidín, dipyridamol a väčšina nesteroidných protizápalových liečiv) môžu viesť ku vzniku farmakodynamických interakcií s rizikom závažných krvácavých komplikácií. Rovnaký účinok na primárnu hemostázu majú aj penicilíny vo vysokých dávkach. Anabolické steroidy, azapropazón, erytromycín a niektoré cefalosporíny oslabujú priamo syntézu koagulačných faktorov, závislú od vitamínu K, čím účinok warfarínu zosilňujú. Nadmerný príjem potravy bohatej na vitamín K efekt warfarínu oslabuje. Znížené vstrebávanie vitamínu K, napr. pri hnačke môže efekt terapie zosilniť. Pacienti, ktorí majú nedostatočný prísun vitamínu K potravou, sú závislí od tvorby vitamínu K₂bakteriálnou črevnou flórou. U týchto pacientov sa môže pôsobením viacerých antibiotík syntéza vitamínu K₂znížiť, čo následne zvyšuje efekt warfarínu. Nadmerná konzumácia alkoholu so súčasnou poruchou funkcie pečene potenciuje účinky warfarínu. Účinok warfarínu zvyšuje aj chinín v toniku.

Brusnicový džús a ďalšie produkty z brusníc môžu zvyšovať účinok warfarínu, a preto sa neodporúča súbežné použitie.

Ak pacient počas liečby warfarínom potrebuje analgetikum, odporúča sa podať paracetamol alebo opiáty.

Warfarín zosilňuje účinky sulfonylureových perorálnych antidiabetík.

Pri nasledovných liekoch sú publikované údaje o ich vplyve na účinok warfarínu:

Zosilnenie účinku:kyselina acetylsalicylová, allopurinol, amiodarón, amoxicylín, argatroban, azapropazón, azitromycín, bezafibrát, kapecitabín, celekoxib, cefamandol, cefalexín, cefmenoxim, cefmetazol, cefperazón, cefuroxim, cimetidín, ciprofloxacín, cyklofosfamid, dextropropoxyfén, digoxín, disulfiram, doxycyklín, erytromycín, etopozid, fenofibrát, fenylbutazón, feprazón, flukonazol, fluorouracil, flutamid, fluvastatín, fluvoxamín, gatifloxacín, gemfibrozil, grepafloxacín, ifosfamid, chinín, chinidín, chloralhydrát, indometacín, interferón alfa a beta, izoniazid, intrakonazol, karboxyuridín, ketokonazol, klaritromycín, klofibrát, kodeín, kyselina nalidixová, kyselina valproová, latamoxef, leflunomid, lepirudín, levofloxacín, lovastatín, metolazón, metotrexát, metronidazol, mikonazol (aj v gélovej forme na perorálne podanie), norfloxacín, ofloxacín, omeprazol, oxyfenylbutazón, paracetamol (prejaví sa po 1 až 2 týždňoch súčasného používania), piroxikam, proguanil, propafenón, propranolol, rofekoxib, roxitromycín, simvastatín, sulfafurazol, sulfametizol, sulfametoxazol-trimetoprim, sulfafenazol, sulfinpyrazón, sulfofenur, sulindak, steroidné hormóny (anabolické a androgénne), tamoxifén, tegafur, tetracyklín, tolmentín, tramadol, trastuzumab, troglitazon, (dextro)tyroxín, vakcína proti chrípke, vitamín A, vitamín E, zafirlukast.

Sú hlásenia, ktoré naznačujú, že noskapín rovnako ako glukozamín s alebo bez chondroitín- sulfátu môžu zvyšovať INR u pacientov s warfarínom.

Oslabenie účinku:azatioprin, (barbituráty), cyklosporín, dikloxacilín, disopyramid, grizeofulvín, fenobarbital, chlórdiazepoxid, chlórtalidon, karbamazepín, kloxacilín, merkaptopurín, mesalazín, mitotan, nafcilín, nevirapín, primidón, rifampicín, spironolaktón, trazodón, vitamín C.

Lieky rastlinného pôvodumôžu účinok warfarínu buď zosilniť, napr. ginko (Ginkgo biloba), cesnak (Allium sativum), dong quai (Angelica sinensis obsahuje kumarín), papája (Carica papaya) alebo čínska šalvia (Salvia miltiorrhiza, znižuje elimináciu warfarínu) alebo oslabiť, napr. ženšen (Panax spp.). Účinok warfarínu sa oslabuje súčasným užívaním ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Je to následkom indukcie hepatálnych enzýmov. Preto sa čaje, ktoré ho obsahujú nesmú s aplikáciou warfarínu kombinovať. Vplyv na indukciu enzýmov môže pretrvávať až 2 týždne po ukončení podávania ľubovníka. Ak ho pacient užíva, je potrebné skontrolovať hodnotu INR, respektíve jeho podávanie ukončiť. Následne sa INR musí monitorovať, lebo po tejto zmene môže jeho hodnota stúpnuť. Dávka warfarínu sa podľa potreby upraví.

Príjem potravy s obsahom vitamínu K musí byť počas terapie warfarínom čo najkonštantnejší. Najbohatšie na vitamín K sú zelená a listová zelenina, ako: listy amarantu, avokádo, brokolica, ružičkový kel, kapusta, kanolový olej, čajové listy, pažítka, koriander, uhorková šupka (ale nie olúpané uhorky), endívia, kučeravý kel, kivi, hlávkový šalát, listy mäty, horčicové semená, olivový olej, petržlen, hrach, pistácie, červené morské riasy, špenát, jarná cibuľka, sója, sójový olej, čajové lístky (ale nie čaj), listy zeleru alebo režucha potočná.

Warfarín prestupuje placentárnou bariérou. Jeho podávanie žene počas gravidity môže spôsobiť warfarínovú embryopatiu (hypoplázia nosa a chondrodysplasia punctata) pri aplikácii v priebehu organogenézy (6. až 12. gestačný týždeň), v neskoršom období zase poruchy vývoja CNS. Warfarín môže u plodu vyvolať krvácanie, čo je významné najmä v čase pôrodu. Warfarínová embryopatia sa vyskytuje pri jeho použití približne v 4-6 % tehotenstiev, pravdepodobnosť jej vzniku sa zvyšuje pri dávkach vyšších ako 5 mg denne. Takže warfarín je kontraindikovaný počas 6.-12. týždňa gravidity a v druhej polovici tretieho trimestra. V iných štádiách tehotenstva sa musí zvážiť riziko pre plod v porovnaní s rizikom pre matku aj plod, ak sa terapia nepodá. Antikoagulačná liečba počas gravidity sa musí plánovať individuálne a pod dohľadom skúseného špecialistu.

Warfarín nepreniká do materského mlieka, dojčenie môže počas aplikácie warfarínu pokračovať.

WARFARIN ORION nemá žiadne účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Cievne poruchy	časté 1-10 %	krvácanie
	zriedkavé 0,01-0,1 %	kumarínová nekróza, syndróm purpurových prstov
	veľmi zriedkavé < 0,01 %	vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy	veľmi zriedkavé < 0,01 %	kalcifikáty v trachei
Gastrointestinálne poruchy	časté 1-10 %	nauzea, vracanie, hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest	veľmi zriedkavé < 0,01 %	reverzibilné zvýšenie pečeňových enzýmov, cholestatická hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	veľmi zriedkavé < 0,01 %	reverzibilná alopécia, rash
Poruchy reprodukčného systému, u mužov	veľmi zriedkavé < 0,01 %	priapizmus
Celkové poruchy	veľmi zriedkavé < 0,01 %	alergické reakcie (väčšinou kožná vyrážka)

Nežiaduce účinky, ktoré sa pri terapii warfarínom často popisujú (1-10 %) sú krvácavé komplikácie. Krvácanie sa vyskytuje približne u 8 % pacientov počas ročnej aplikácie warfarínu. Z toho slabé krvácanie (6 % za rok) asi 1 % sa hodnotí ako závažné a asi 0,25 % je fatálne. Najčastejším rizikovým faktorom intrakraniálneho krvácania je neliečená a nekontrolovaná hypertenzia. Pravdepodobnosť vzniku krvácania stúpa úmerne so vzostupom hodnoty INR nad terapeutické rozmedzie. Ak krvácanie nastane pri hodnote INR v cieľovom rozmedzí, treba zvyčajne pátrať po inom súčasne prítomnom ochorení.

Zriedkavou (< 0,1 %) komplikáciou liečby warfarínom je kumarínová nekróza. Spočiatku sa prejaví ako opuchnutá a stmavnutá kožná lézia, zvyčajne na dolných končatinách alebo v oblasti sedacích svalov, môže však vzniknúť aj inde. Neskôr dochádza k nekróze poškodeného miesta. Táto komplikácia sa vyskytuje v 90 % u žien. Lézie sa objavujú na 3. až 10. deň terapie warfarínom a na ich etiológii sa podieľa relatívny nedostatok proteínov C a S. Vrodený deficit týchto bielkovín vytvára predispozíciu k tomuto nežiaducemu účinku. Preto sa liečba u týchto pacientov musí začať spolu s aplikáciou heparínu a warfarín sa podáva v nízkej iniciálnej dávke. Ak sa vyskytnú nekrózy, warfarín sa prestane podávať a pokračuje sa v aplikácii heparínu až do vyhojenia lézií.

Syndróm purpurových prstov je ešte zriedkavejším nežiaducim účinkom. Zvyčajne sa vyskytuje u mužov, ktorí majú artériosklerózu. Predpokladá sa, že warfarín spôsobí hemorágie v aterosklerotických plátoch, čo má za následok mikroembolizáciu. Na palcoch nôh a na chodidlách sa vytvoria kožné lézie purpurovej farby, ktoré spôsobujú pálčivú bolesť. Liečba warfarínom sa musí prerušiť a lézie postupne vymiznú.

Pri miernom predávkovaní, ktoré sa vyvinulo postupne, zvyčajne stačí, keď sa podávanie warfarínu preruší, kým sa hodnota INR upraví na želanú úroveň. Pri liečbe závažného predávkovania sa pre riziko krvácania neodporúča robiť výplach žalúdka. Opakovane sa podáva aktívne uhlie, ktoré zabráni vstrebávaniu a entero-hepatálnemu obehu warfarínu. Po jeho aplikácii sa vitamín K musí podať parenterálne (i. v.). Ak sa objaví krvácanie, musí sa účinok warfarínu zrušiť podaním vitamínu K, koncentrátu koagulačných faktorov alebo čerstvo zmrazenej plazmy. Ak bude perorálna antikoagulačná terapia indikovaná aj v budúcnosti, nesmú sa podať vysoké dávky vitamínu K (viac ako 10 mg), aby sa predišlo rezistencii na warfarín, ktorá by mohla trvať až dva týždne.

Odporúčaný postup pri predávkovaní:

Bez klinicky závažných prejavov krvácania
Rozsah INR	Odporúčanie
< 5,0	Vynechať nasledujúcu dávku warfarínu a po poklese INR na terapeutickú hladinu obnoviť jeho podávanie nižšou dávkou
5,0-9,0	Vynechať 1-2 dávky warfarínu a po poklese INR na terapeutickú hladinu obnoviť jeho podávanie nižšou dávkou ALEBO vynechať 1 dávku a podať 1-2,5 mg vitamínu K per os
> 9,0	Prerušiť warfarín a podať 3,0-5,0 mg vitamínu K per os
Rýchle zrušenie účinku
Rozsah INR	Odporúčanie
5,0-9,0 a plánovaný chirurgický zákrok	Vynechať warfarín a podať 2-4 mg vitamínu K p.o. približne 24 hodín pred operáciou, neskôr sa môže pridať ďalších 1-2 mg p. o.
> 20 alebo závažné krvácanie	Podať 10 mg vitamín K v pomalej i. v. infúzii. V závislosti od závažnosti stavu sa môže podať čerstvo zmrazená plazma alebo koncentrát koagulačných faktorov. V prípade potreby sa aplikácia vitamínu K opakuje každých 12 hodín.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: perorálne antikoagulancium, antagonista vitamínu K.

ATC kód: B01AA03.

Warfarín, 4-hydroxykumarín, je antikoagulans, ktoré inhibuje syntézu koagulačných faktorov závislých od vitamínu K. Z jeho izomérov je S-warfarín približne 5-krát účinnejší ako R-warfarín. Jeho mechanizmus účinku spočíva v schopnosti inhibovať redukciu a aktivitu vitamínu K v procese syntézy koagulačných faktorov II, VII, IX a X. V terapeutických dávkach redukuje syntézu koagulačných faktorov závislých od vitamínu K o 30-50 % a oslabuje ich biologickú aktivitu. Warfarínu trvá 2-7 dní kým dosiahne úplnú účinnosť. Počas tohto času sa eliminujú existujúce koagulačné faktory.

Biologická dostupnosť perorálne podaného warfarínu je viac ako 90 %, maximálnu koncentráciu v plazme dosahuje za 1,2 hodiny. Súčasne prijímaná potrava vstrebávanie spomaľuje, ale nezmenšuje vstrebané množstvo. Do určitej miery je prítomná entero-hepatálna recirkulácia. Warfarín sa vo vysokej miere viaže na albumín, voľná frakcia predstavuje približne 0,5-3 %. Distribučný objem je asi 0,14 l/kg. Warfarín prestupuje placentárnou bariérou, ale nepreniká do materského mlieka. Metabolizuje sa v pečeni, kde sa pomocou enzýmov CYP2C9 (S-warfarín) a CYP1A2 a CYP3A (R-warfarín) premieňa na neaktívne metabolity, ktoré sa vylučujú močom. Polčas eliminácie je 18-35 hodín pre S-warfarín a 20-70 hodín pre R-warfarín.

Zistilo sa, že warfarín je v pokusoch na zvieratách teratogénny. V iných ohľadoch predklinické údaje neodhalili žiadne ďalšie osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Lactosum monohydricum

Maydis amylum

Gelatina

Magnesii stearas

Indigocarminum (E 132) v 3 mg tablete

Erythrosinum (E 127) v 5 mg tablete

Neaplikovateľné.

3 roky.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ºC v pôvodnom obale.

Vnútorný obal:plastová HDPE liekovka s bezpečnostným HDPE uzáverom.

Vonkajší obal:papierová škatuľka.

Balenie:100 tabliet.

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Fínsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0011/89-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

06. 03. 1989/

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2010