PRÍLOHA Č.3 K OZNÁMENIU O ZMENE V REGISTRÁCII, ev. č. 2012/02432

Písomná informácia pre používateľov

Warfarin PMCS 2 mg

Warfarin PMCS 5 mg

Tablety

klatrát sodnej soli warfarínu

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo jeWarfarin PMCSa na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Warfarin PMCS

3. Ako užívať Warfarin PMCS

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať Warfarin PMCS

6. Ďalšie informácie

1. Čo je Warfarin PMCS a na čo sa používa

Warfarín je antikoagulans, antagonista vitamínu K.Účinnou látkou Warfarinu PMCS je klatrát sodnej soli warfarínu, látka tlmiaca krvnú zrážanlivosť (protrombinopenický antikoagulant). Warfarin PMCS pôsobí potlačením syntézy niekoľkých faktorov v pečeni (faktory VII, IX, X, II), o ktorých je známe, že sú účinné v mechanizmoch zrážania krvi (koagulácia). Stupeň potlačenia závisí od dávkovania. Antikoagulant nemá priamy účinok na vytvorenú krvnú zrazeninu (trombus), ani nevracia späť poškodenie tkaniva v dôsledku nedostatočného prekrvenia. Akonáhle však dôjde k trombóze, liečba antikoagulanciami sa snaží zabrániť ďalšiemu šíreniu vytvorenej zrazeniny a druhotne chráni pred komplikáciami upchávania ciev krvnými zrazeninami (trombické embólie), ktoré môžu viesť k vážnym dôsledkom.

Liek sa užíva najmä na prevenciu tvorby krvných zrazenín v žilách. Warfarín sa podáva po operácii (najmä pri výmene srdcovej chlopne a pri premosťujúcom výkone na srdcových cievach), keď je vysoké riziko embolizácie, srdcovom infarkte, fibrilácii predsiení (mihanie srdcových predsiení), pri niektorých vrodených ochoreniach krvného zrážania, ako preventívna liečba pacientom, u ktorých je riziko mŕtvice.

Liek môžu užívať dospelí, mladiství a deti od 3 rokov.

2. Skôr ako užijete Warfarin PMCS

Neužívajte Warfarin PMCS

• keď ste alergický (precitlivený) na warfarín alebo na niektorú z ďalších zložiek lieku,

• keď ste tehotná

• keď máte sklon k nadmernej krvácavosti

• keď trpíte zníženým počtom krvných doštičiek, hemofíliou (vrodená porucha krvného zrážania), aneuryzmom (vyklenutie časti cievy),

• keď ste prekonali úraz s otvorenými ranami a chirurgický výkon v nedávnom čase,

• keď trpíte ťažko kontrolovateľným zvýšeným krvným tlakom, zápalovým postihnutím osrdcovníka,

• ak je prítomná tekutina v osrdcovníkovej dutine,

• keď trpíte ťažkou poruchou pečeňových a obličkových funkcií.

Vzhľadom na liekovú formu sa neodporúča liek podávať deťom mladším ako 3 roky.

Ak sa uvedené stavy u vás vyskytnú až počas užívania lieku, informujte o tom svojho ošetrujúceho lekára.

Užívanie iných liekov

Účinky Warfarinu PMCS a iných súbežne užívaných liekov sa môžu navzájom ovplyvňovať. Váš lekár musí byť preto informovaný o všetkých liekoch, ktoré v súčasnej dobe užívate alebo ktoré začnete užívať, a to ako na lekársky predpis, tak aj bez neho. Skôr ako začnete súbežne s Warfarinom PMCS užívať akýkoľvek voľnopredajný liek, poraďte sa so svojím ošetrujúcim lekárom.

Reakciu na užívanie lieku môžu ďalej ovplyvniť mnohé faktory, pôsobiace jednotlivo alebo v kombináciách, vrátane cestovania, zmien v životospráve, prostredia, zdravotnom a fyzickom stave pacienta. Preto pri prípadnom výskyte neobvyklých reakcií sa o ďalšom užívaní lieku poraďte s lekárom. Behom liečby je treba podstúpiť pravidelné krvné vyšetrenie.

Alkohol výrazne zosilňuje účinok lieku, chronický je účinok alkoholom zoslabovaný.

Viaceré liečivá zvyšujú alebo znižujú antikoagulačný účinok warfarínu.

Antikoagulačný účinok warfarínu môžu zvyšovať:analgetiká (petidín) a nesteroidné antireumatiká (lieky užívané proti bolesti, zápalu a horúčke – paracetamol, salicyláty, diflunisal, indometacín, sulindac), antiarytmiká (lieky užívané pri nepravidelnej činnosti srdca – disopyramid, amiodaron), lieky užívané na liečbu infekcií rôzneho pôvodu (chloramfenikol, plikamycín, cefamandol, cefoperazon, erytromycín, metronidazol, ketokonazol, mykonazol, kyselina nalidixová), perorálne antidiabetiká (lieky na liečbu cukrovky), neuroleptiká (lieky na liečbu psychiatrických ochorení - haloperidol), antiuratiká (lieky na zníženie kyseliny močovej – alopurinol, fenylbutazón, sulfinpyrazón), cytostatiká (lieky užívané pri terapii nádorových ochorení – metotrexát, merkaptopurín, cyklofosfamid), lieky užívané pri ochoreniach štítnej žľazy (thiamazol, propyltiouracil, dextrotyroxín), lieky užívané na liečbu TBC (izoniazid), hormonálna liečba pri rôznych ochoreniach (kortikosteroidy, kortikotropín, danazol, anabolické steroidy, kortikotropín), liek užívaný pri ochoreniach zažívacieho systému (cimetidín), antilipidemiká (lieky na zníženie hladiny tukov v krvi - gemfibrozil, cholestyramín, klofibrát, kolestilpol), kontraceptíva (lieky užívané v rámci hormonálnej antikoncepcie), vakcína proti chrípke.

Antikoagulačný účinok warfarínu môžu znižovať: antilipidemiká (lieky na zníženie hladiny tukov v krvi – kolestilpol, cholestyramín), antiepileptiká (lieky na liečbu epilepsie - karbamazepín), hypnotiká (lieky užívané pri nespavosti – glutethimid), lieky užívané na liečbu infekcií (griseofulvin, rifampicin), antiepileptiká a antikonvulzíva (lieky na liečbu epilepsie a kŕčových stavov – primidon, fenytoín), perorálne antidiabetiká (lieky užívané pri cukrovke), antacidá (lieky na zníženie žalúdkovej kyseliny), vitamín C a K, kontraceptíva (lieky užívané v rámci hormonálnej antikoncepcie), fajčenie.

Užívanie Warfarinu PMCS s jedlom a nápojmi

Liek užívajte v rovnakom čase, zapite dostatočným množstvom tekutiny.

Počas užívania lieku nepite alkoholické nápoje a nemeňte stravovacie návyky.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa svojim lekárom alebo lekárnikom.

Warfarín sa nevylučuje do materského mlieka a môže sa užívať v priebehu dojčenia.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Warfarinu PMCS

Warfarin PMCS obsahuje laktózu. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pre užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Warfarin PMCS

Presné dávkovanie a spôsob užitia určí vždy lekár!

Podávanie a dávkovanie Warfarinu PMCS musí byť individuálne u každého pacienta podľa určitej citlivosti pacienta k lieku. Cieľom liečby je riadiť mechanizmus vytvárania zrazenín do takej miery, aby nedošlo k trombóze, ale súčasne aby sa predišlo spontánnemu krvácaniu.

Účinnej liečby s minimálnymi komplikáciami sa môže najlepšie dosiahnuť ak budete dobre spolupracovať s lekárom a informovať ho o svojom stave.

Zvyčajne sa prvý deň podáva 10 mg warfarínu (2 tablety Warfarinu PMCS 5 mg), druhý a ďalšie dni vám lekár upraví dávkovanie podľa výsledkov kontroly hemokoagulačných testov, až kým sa nedosiahne požadovaná antikoagulačná aktivita. Vzhľadom na to, že vám bude lekár počas liečby, najmä na jej začiatku, sledovať laboratórne parametre krvného zrážania, budete sa musieť dostaviť na odbery krvi v pravidelných časových intervaloch, ktoré určí lekár. Podľa aktuálnych výsledkov vám bude lekár upravovať dávkovanie.

Deti: O podávaní lieku a jeho dávkovaní rozhodne odborný detský lekár.

Ak zabudnete užiť Warfarin PMCS

V prípade, že zabudnete užiť liek a časový interval nie je dlhý, užite zvyčajnú dávku hneď ako si spomeniete, nasledujúcu dávku užite vo zvyčajnom čase. V prípade, že časový interval prerušenia liečby je príliš dlhý, užite až nasledujúcu bežnú dávku (danú dávku nezvyšujte!).

Ak prestanete užívať Warfarin PMCS

Náhle ukončenie terapie antikoagulanciami sa všeobecne neodporúča. Pokiaľ lekár neurčí inak, znižujte postupne dávku po dobu troch až štyroch týždňov.

Upozornenie

Liečba týmto liekom vyžaduje pravidelné lekárske kontroly (krvné vyšetrenie, periodické stanovenia protrombínového času alebo iný vhodný koagulačný test).

Ak vám plánujú vykonať menšie chirurgické výkony (vytrhnutie zuba a pod.), informujte lekára, že užívate Warfarin PMCS. Vyhýbajte sa aktivitám so zvýšeným rizikom poškodenia tkanív, krvácania a úrazov.

Nadmerná konzumácia alkoholu so súčasnou poruchou funkcie pečene zvyšuje účinky warfarínu. Účinok warfarínu zvyšuje aj chinín v nealkoholických nápojoch s obsahom toniku.

Ak užijete viac Warfarinu PMCS, ako máte

Predávkovanie sa prejaví: krvácaním z ďasien, nosa a rán, nadmerným menštruačným krvácaním, tvorbou krvných podliatin na koži.

Pri predávkovaní alebo náhodnom užití lieku dieťaťom sa poraďte s lekárom.

4. Možné vedľajšie účinky

Liek sa zvyčajne dobre znáša, zriedkavo sa môžu vyskytnúť zažívacie ťažkosti (nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesti brucha), vypadávanie vlasov a zníženie počtu bielych krviniek. Veľmi zriedkavo sa môžu vyskytnúť alergické prejavy na koži (začervenanie kože, vyrážky, svrbenie), defekty na slizniciach dutiny ústnej a hrdla, zakrvácanie do kože, žlté zafarbenie kože a sklér, tmavý moč, akútna nedostatočnosť nadobličiek (závraty, slabosť, bolesti hlavy, strata chuti do jedla, bolesti brucha, vracanie, hnačky).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5 Ako uchovávať Warfarin PMCS

Tento liek uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom pri teplote do 25 ⁰C.

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte Warfarin PMCS po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Ďalšie informácie

Čo Warfarin PMCS obsahuje

Warfarin PMCS 2 mg

Liečivo je klatrát sodnej soli warfarínu 2,17 mg, čo zodpovedá 2,00 mg sodnej soli warfarínu

v 1 tablete.

Ďalšie zložky sú: monohydrát laktózy, kukuričný škrob, mikrokryštalická celulóza, magnéziumstearát,

- koloidný bezvodý oxid kremičitý.

Warfarin PMCS 5 mg

Liečivo je klatrát sodnej soli warfarínu 5,40 mg, čo zodpovedá 5,00 mg sodnej soli warfarínu

v 1 tablete.

Ďalšie zložky sú: monohydrát laktózy, kukuričný škrob, mikrokryštalická celulóza, magnéziumstearát,

- koloidný bezvodý oxid kremičitý, hlinitý lak azorubinu.

Ako Warfarin PMCS vyzerá a obsah balenia

WarfarinPMCS 2 mg: bikonvexné, takmer biele tablety s deliacou ryhou na jednej strane.

Warfarin PMCS 5 mg: bikonvexné, svetloružové tablety s deliacou ryhou na jednej strane.

Obsah balenia:

Warfarin PMCS 2 mg: balenie po 50 alebo 100 tabliet.

Warfarin PMCS 5 mg: balenie po 50 alebo 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

PRO.MED.CS Praha a.s.

Telčská 4, 140 00 Praha 4, Česká republika

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v apríli 2012.

PRÍLOHA Č.2 K OZNÁMENIU O ZMENE V REGISTRÁCII, ev. č. 2012/02432

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Warfarin PMCS 2 mg

Warfarin PMCS 5 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Warfarin PMCS 2 mg obsahuje warfarinum natricum clathratum 2,17 mg (zodpovedá warfarinum natricum 2,00 mg) v jednej tablete.

Warfarin PMCS 5 mg obsahuje warfarinum natricum clathratum 5,40 mg (zodpovedá warfarinum natricum 5,00 mg) v jednej tablete.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Warfarin PMCS 2 mg: bikonvexné, takmer biele tablety s deliacou ryhou na jednej strane.

Warfarin PMCS 5 mg: bikonvexné, svetloružové tablety s deliacou ryhou na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Terapia a prevencia hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.

Sekundárna prevencia infarktu myokardu a prevencia tromboembolických komplikácií (porážka alebo systémová embolizácia) po infarkte myokardu.

Prevencia tromboembolických komplikácií u pacientov s fibriláciou predsiení, s ochorením srdcových chlopní alebo s náhradami srdcových chlopní.

Liečba a prevencia tranzitórnych ischemických príhod (TIA) a porážky.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Cieľová hodnota INR pri perorálnej antikoagulačnej terapii:

Prevencia tromboembolických komplikácií u pacientov s náhradami srdcových chlopní: INR = 2,5-3,5. Ostatné indikácie: INR = 2,0-3,0.

Dospelí: Pacienti s priemernou hmotnosťou (70 kg) a jedincom s hodnotou INR pred liečbou pod 1,2 sa podáva počas troch dní po sebe dávka 10 mg warfarínu denne. Ďalej dávkovanie pokračuje podľa nižšie uvedenej tabuľky na základe výsledku INR, ktorý sa kontroluje na štvrtý deň.

Ambulantným pacientom a tým, ktorí majú vrodený deficit proteínu C alebo S (s odvolaním sa na údaje v časti 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní a 4.8 Nežiaduce účinky), sa odporúča aplikovať 3 dni za sebou iniciálnu dávku 5 mg warfarínu (*) denne. Ďalej dávkovanie pokračuje podľa nižšie uvedenej tabuľky na základe výsledku INR, ktorý sa kontroluje na štvrtý deň.

Starším pacientom, osobám s menšou telesnou konštrukciou, alebo s hodnotou INR pred liečbou vyššou ako 1,2, respektíve tým, ktorí majú ochorenie (s odvolaním sa na údaje v časti 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní) alebo terapiu (s odvolaním sa na údaje v časti 4.5 Liekové a iné interakcie), ovplyvňujúcu antikoagulačnú liečbu, sa odporúča začať s aplikáciou 5 mg warfarínu (*) počas dvoch po sebe nasledujúcich dní. Ďalej dávkovanie pokračuje podľa nižšie uvedenej tabuľky na základe výsledku INR, ktorý sa kontroluje na tretí deň.

Deň	INR	Dávka warfarínu (mg/deň)
1.	-	10 (5*)
2.	-	10 (5*)
3.	 2,0 2,0 - 2,4 2,5 – 2,9 3,0 – 3,4  4,0	10 (5*) 5 3 2,5 jeden deň vynechať
4. – 6.	 1,4 1,4 – 1,9 2,0 – 2,4 2,5 – 2,9 3,0 – 3,9 4,0 – 4,5  4,5	10 7,5 5 4,5 3 jeden deň vynechať, potom 1,5 dva dni vynechať, potom 1,5
7. -	1,1 – 1,4 1,5 – 1,9 2,0 – 3,0 3,1 – 4,5  4,5	Týždňová dávka warfarínu zvýšiť o 20 % zvýšiť o 10 % pokračovať v dávke znížiť o 10 % vynechať do INR  4,5 pokračovať dávkou o 20 % nižšou

Merania INR sa uskutočňujú denne až do dosiahnutia stabilnej cieľovej hodnoty, zvyčajne to trvá 5-6 dní od začiatku podávania. Intervaly vyšetrenia INR sa postupne každý týždeň predlžujú až po 4-týždňový interval merania. Ak pretrvávajú veľké výkyvy v hodnote INR, alebo ak má pacient ochorenie pečene, respektíve iné, ktoré ovplyvní vstrebávanie vitamínu K, musí byť interval medzi kontrolami kratší ako 4 týždne. Tiež pridanie alebo vynechanie inej liečby vyžaduje častejšie meranie hodnôt INR. Počas dlhodobej terapie sa dávkovanie upravuje na celkové množstvo podané za týždeň, ako je to vo vyššie uvedenej tabuľke. Ak sa dávka mení, nasledujúce meranie INR sa uskutoční 1-2 týždne po vykonanej zmene. Potom sa interval môže znovu predĺžiť na 4-týždňový.

Deti

Začiatok a sledovanie antikoagulačnej terapie realizuje detský lekár. Dávkovanie sa upravuje podľa nižšie uvedenej tabuľky.

I. Deň 1	Ak je východisková INR 1,0 – 1,3 je začiatočná dávka 0,2 mg/kg p.o.
II. Začiatočné dni 2 – 4 pri hodnote INR 1,1 – 1,3 1,4 – 1,9 2,0 – 3,0 3,1 - 3,5  3,5	Úprava Zopakovať začiatočnú dávku 50 % začiatočnej dávky 50 % začiatočnej dávky 25 % začiatočnej dávky zastaviť až do poklesu INR  3,5, potom podať dávku o 20 % menšiu ako minulá
III. Udržiavacia dávka pri hodnote INR 1,1 – 1,4 1,5 – 1,9 2,0 – 3,0 3,1 – 3,5  3,5	Týždňová dávka warfarínu zvýšiť o 20 % zvýšiť o 10 % nemeniť dávkovanie znížiť o 10 % zastaviť až do poklesu INR  3,5, potom podať dávku o 20 % menšiu ako minulá

Elektívny chirurgický zákrok

Pre-. peri- a postoperačná antikoagulačná liečba sa uskutočňuje nasledovným spôsobom (ak je potrebné okamžité zrušenie antikoagulačného efektu, pozri časť 4.9 Predávkovanie).

Týždeň pred plánovanou operáciou sa stanoví hodnota INR.

1 až 5 dní pred zákrokom sa preruší podávanie Warfarinu PMCS. Ak má pacient vysoké riziko trombózy, ako prevencia sa subkutánne podá nízko molekulárny heparín.

Čas prerušenia podávania Warfarinu PMCS závisí od hodnoty INR:

• ak je INR  4,0, preruší sa aplikácia 5 dní pred operáciou

• ak je INR = 3,0 – 4,0, preruší sa aplikácia 3 dní pred operáciou

• ak je INR = 2,0 – 3,0, preruší sa aplikácia 2 dni pred operáciou

Večer pred operáciou sa znovu skontroluje INR a ak je hodnota 1,8, podá sa p.o. alebo intravenózne 0,5 až 1 mg vitamínu K₁ .

V deň operácie sa priebežne zvažuje potreba infúzie s heparínom alebo preventívne podanie nízko molekulárneho heparínu.

Pokračuje sa subkutánnym podávaním nízko molekulárneho heparínu 5 až 7 dní po operácii spolu s obnovením terapie Warfarinom PMCS.

Bežná udržiavacia dávka warfarínu sa podá večer v deň malého zákroku a po väčšej operácii v deň, keď pacient začne prijímať potravu per os.

4.3 Kontraindikácie

Antikoagulácia sa kontraindikuje pri akomkoľvek lokalizovanom alebo celkovom stave, pri ktorých by riziko krvácania mohlo byť väčšie ako potenciálny klinický prospech antikoagulácie. Liek sa nesmie užívať pri známej precitlivenosti na účinnú látku, alebo na niektorú z pomocných látok, ako aj pri nasledujúcich stavoch:

- gravidita (pozri tiež časť 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia)

- hemorhagická diatéza (von Willebrandova choroba, hemofília, trombocytopénia, poruchy funkcie
krvných doštičiek)

- ťažká porucha funkcie pečene, cirhóza pečene

- neliečená alebo nekontrolovaná hypertenzia

- nedávno prekonané intrakraniálne krvácanie, alebo predispozícia k nemu, ako sú aneuryzmy
mozgových artérií

- poruchy rovnováhy

- operácia CNS alebo očí

- predispozícia ku krvácaniu do tráviaceho (GIT) a uropoetického traktu, napríklad krvácanie do GIT
v anamnéze, divertikulóza, alebo malignity

- infekčná endokarditída (pozri tiež časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní), alebo

perikardiálny výpotok

- demencie, psychózy, alkoholizmus a iné stavy s nízkou compliance, kedy sa nedá zaručiť
bezpečnosť antikoagulačnej terapie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak je potrebný rýchly nástup antikoagulačného účinku, začína sa ako prvý podávať heparín. Liečba pokračuje súčasnou aplikáciou heparínu a iniciánej dávky Warfarinu PMCS počas 5 až 7 dní, kým sa dosiahne cieľová hodnota INR (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania), ktorá sa udrží aspoň dva dni.

Rezistencia na liečbu warfarínom je veľmi zriedkavý jav, o ktorom sa publikovali len jednotlivé kazuistiky. U týchto pacientov je na dosiahnutie terapeutickej odpovede potrebné 5 až 20-násobne vyššiu dávku warfarínu. Ak je reakcia na liečbu nedostatočná, treba overiť iné pravdepodobnejšie príčiny: nedostatočnú compliance pacienta, interakcie s inými liekmi alebo s potravou, chyby laboratória.

Aby sa zabránilo vzniku kumarínovej nekrózy (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky), podáva sa pacientom s vrodeným deficitom proteínu C alebo S najprv heparín.Súčasne aplikovaná iniciálna dávka warfarínu nesmie prekročiť 5 mg. Liečba heparínom musí pokračovať aspoň 5 až 7 dní, ako sa uvádza v predošlom odstavci.

Mimoriadna pozornosť sa musí venovať terapii starších pacientov. Treba sa presvedčiť o compliance pacienta a o jeho schopnosti dôsledne dodržiavať dávkovanie,. Vo vyššom veku sa tiež spomaľuje metabolizmus warfarínu v pečeni, ako aj syntéza koagulačných faktorov. To môže mať za následok zosilnenie účinku warfarínu. Liečba sa musí začínať opatrne (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Aby sa zabránili škodlivým interakciám, musí sa brať do úvahy aj konkomitantná terapia (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

Účinok Warfarinu PMCS môže zosilniť hypertyreóza, horúčkovité ochorenie alebo dekompenzovaná srdcová nedostatočnosť. Hypotyreóza naopak efekt warfarínu oslabuje. Pri miernej nedostatočnosti pečeňových funkcií sa jeho účinok zvyšuje.

Pri renálnej insuficiencii a nefrotickom syndróme dochádza k zvýšeniu frakcie voľného warfarínu v plazme, čo podľa celkového stavu pacienta môže efekt warfarínu zosilniť alebo oslabiť. Vo všetkých takýchto situáciách sa musí klinický stav pacienta a hodnoty INR starostlivo sledovať.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Zistilo sa, že warfarín má interakcie s mnohými liekmi. Z nich niektoré ovplyvňujú vstrebávanie warfarínu a jeho entero-hepatálny obeh, napr. cholestyramím. Môže sa prejaviť indukcia (antileptikami, alebo tuberkulostatikami), alebo inhibícia (napr. amiodarónom, alebo metronidazolom) metabolizmu warfarínu v pečeni. Tiež sa musí brať do úvahy možné prerušenie takejto indukcie alebo inhibície.

Warfarín môže byť tiež vytesnený z väzby na plazmatické bielkoviny, čo vedie k zvýšeniu jeho voľnej frakcie, a ak pacient nemá poruchu funkcie pečene, k zvýšeniu jeho metabolizmu a vylučovania s následným oslabením účinku. Lieky, ktoré ovplyvňujú krvné doštičky a primárnu hemostázu (ASA, tiklopidín, dipyridamol a väčšina nesteroidných analgetík-antireumatík, okrem koxibov) môžu viesť ku vzniku farmakodynamických interakcií s rizikom závažných krvácavých komplikácií. Rovnaký účinok na primárnu hemostázu majú aj penicilíny vo vysokých dávkach. Anabolické steroidy, azapropazón, erytromycín a niektoré cefalosporíny oslabujú priamo syntézu koagulačných faktorov, závislú od vitamínu K, čím účinok warfarínu zosilňujú. Nadmerný príjem potravy bohatej na vitamín K efekt warfarínu oslabuje. Znížené vstrebávanie vitamínu K, napr. pri hnačke môže efekt terapie zosilniť. Pacienti, ktorí majú nedostatočný prísun vitamínu K potravou, sú závislí od tvorby vitamínu K₂ bakteriálnou črevnou flórou. U týchto pacientov sa môže pôsobením viacerých antibiotík syntéza vitamínu K znížiť, čo následne zvyšuje efekt warfarínu. Nadmerná konzumácia alkoholu so súčasnou poruchou funkcie pečene potencuje účinky warfarínu. Účinok warfarínu zvyšuje aj chinín v nealkoholických nápojoch s obsahom toniku.

Ak pacient počas liečby Warfarinom PMCS potrebuje analgetikum, odporúča sa podať paracetamol alebo opiáty.

Warfarín zosilňuje účinky sulfonylureových PAD.

Pri nasledovných liekoch sú publikované údaje o ich vplyve na účinok warfarínu:

Zosilnenie účinku.: kyselina acetylsalicylová, alopurinol, amiodarón, azapropazón, azitromycín, bezafibrát, celekoxib, cefamandol, cefalexin, cefmenoxim, cefmetazol, cefuroxim, cimetidin, ciprofloxacin, cyklofosfamid, dextropropoxyfén, digoxín, disulfiram, erytromycín, etopozid, fenofibrát, fenylbutazón, feprazón, flukonazol, fluorouracil, flutamid, fluvastin, gemfibrozil, grepafloxacín, chinín, chinidín, chloralhydrát, indometacín, interferón alfa a beta, ifosfamid, intrakonazol, karboxyuridín, ketokonazol, klaritromycín, klofibrát, kodein, kyselina nalidixová, kyselina tienolová, lovastatín, metolazón, metotrxát, metronidazol, mikonazol (aj v gélovej forme), moxalatam, norfloxacín, ofloxacín, omeprazol, oxyfenylbutazón, paracetamol (perjaví sa po 1 až 2 týždňoch súčasného používania), piroxikam, proguanil, propafenóm, propranol, roxitromycín, simvastatin, sulfafurazol, sufametizol, sulfametoxazol-trimetroprim, sufafenazol, sulfofenur, sulindac, steroidné hormóny (anabolické a androgénne), tamoxifén, tegafur, tetracyklín, tolentín, trastuzumab, troglitazón, tyroxín, vakcína proti chrípke, vitamín A, vitamín E, zafirlukast.

Oslabenie účinku: azatioprin, barbituráty, cyklosporín, dikloxacilín, disopyramid, grizeofulvín, fenobarbital, chlórdiazepoxid, chlórtalidón, izoniazid, karbamazepín, kloxacilín, merkaptopurín, mesalazín, mitotan, nafcilín, primidón, rifampicín, rofekoxib, valporát sodný, spironolaktón, trazodón, vitamín C.

Lieky rastlinného pôvodu: môžu účinok warfarínu buď zosilniť, napr. ginko (Ginkgo biloba), cesnak (Allium sativum), (mechanizmus nie je známy), papája (Carica papaya, mechanizmus nie je známy) alebo oslabiť, napr. ženšen (Panaxspp.). Účinok warfarínu sa oslabuje súčasným užívaním ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Je to následkom indukcie hepatálnych enzýmov. Preto sa čaje, ktoré ho obsahujú nesmú s aplikáciou warfarínu kombinovať. Vplyv na indukciu enzýmov môže pretrvávať až 2 týždne po ukončení podávania ľubovníka. Ak ho pacient užíva, je potrebné skontrolovať hodnotu INR, respektíve jeho podávanie ukončiť. Následne sa musí monitorovať INR , lebo po tejto zmene môže jeho hodnota stúpnuť. Dávka warfarínu sa podľa potreby upraví.

Príjem potravy s obsahom vitamínu K musí byť počas terapie warfarínom čo najkonštantnejší. Najbohatšie na vitamín K sú zelená a listová zelenina ako: avokádo, brokolica, ružičkový kel, kapusta, pažitka, koriander, uhorková šupka (ale nie olúpané uhorky), endívia, kučeravý kel, ovocie kivi, hlávkový šalát, listy mäty, horčicové semená, olivový olej, petržlen, hrach, pistácie, morské riasy, špenát, jarná cibuľka, sója, sójový olej, čajové lístky (ale nie čaj), repa, potočnica lekárska.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Warfarín prestupuje placentárnou bariérou. Jeho podávanie počas gravidity môže spôsobiť warfarínovú embryopatiu (hypoplázia nosa a chondrodysplasia punctata) – pri aplikácii v priebehu organogenézy (6. až 12. gestačný týždeň), v neskoršom období zase poruchy vývoja CNS. Warfarín môže u plodu vyvolať krvácanie, čo je významné najmä v čase pôrodu. Warfarínová embryopatia sa vyskytuje pri jeho použití približne v 4-6 % tehotenstiev, pravdepodobnosť jej vzniku sa zvyšuje pri dávkach vyšších ako 5 mg denne. Takže warfarín je kontraindikovaný počas 6.-12. týždňa gravidity a za druhou polovicou tretieho trimestra. V iných štádiách tehotenstva sa musí zvážiť riziko pre plod v porovnaní s rizikom pre matku aj plod, ak sa terapia nepodá. Antikoagulačná liečba počas gravidity sa musí plánovať individuálne a pod dohľadom skúseného špecialistu.

Laktácia –warfarín sa nevylučuje do mlieka a môže sa v priebehu laktácie užívať.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Warfarín neovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Cievne poruchy	Veľmi časté 1 – 10 %	krvácanie
	Zriedkavé 0,01 – 0,1 %	Kumarínová nekróza, syndróm purpurových prstov,
	Veľmi zriedkavé < 0,01 %	vaskulitída
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi zriedkavé < 0,01 %	Kalcifikáty v trachei
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté 1 – 10 % Veľmi zriedkavé < 0,01 %	Nauzea, vracanie, hnačka Reverzibilné zvýšenie pečeňových enzýmov, cholestatická hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi zriedkavé < 0,01 %	Reverzibilná alopécia, rash
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov	Veľmi zriedkavé < 0,01 %	Priapizmus
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania	Veľmi zriedkavé < 0,01 %	Alergické reakcie (väčšinou kožná vyrážka)

Nežiaduce účinky, ktoré sa pri terapii warfarínom veľmi často popisujú (1 – 10 %) sú krvácavé komplikácie. Krvácanie sa vyskytuje približne u 8 % pacientov počas ročnej aplikácie warfarínu. Z toho asi 1 % sa hodnotí ako závažná (intrakraniálne, retroperitoneálne, ktoré má za následok hospitalizáciu alebo transfúziu) a asi 0,25 % je fatálne. Najčastejším rizikovým faktorom intrakraniálneho krvácania je neliečená a nekontrolovaná hypertenzia. Pravdepodobnosť vzniku krvácania stúpa úmerne so vzostupom hodnoty INR nad terapeutické rozmedzie. Ak krvácanie nastane pri hodnote INR v cieľovom rozmedzí, treba zvyčajne pátrať po inom súčasne prítomnom ochorení.

Zriedkavou (< 0,1 %) komplikáciou liečby warfarínom je kumarínová nekróza. Spočiatku sa prejaví ako opuchnutá a stmavnutá kožná lézia, zvyčajne na dolných končatinách alebo v gluteálnej oblasti, môže však vzniknúť aj inde. Neskôr dochádza k nekróze poškodeného miesta. Táto komplikácia sa vyskytuje v 90 % u žien. Lézie sa objavujú na 3. až 10 deň terapie warfarínom a na ich etiológii sa podieľa relatívny nedostatok proteínov C a S. Vrodený deficit týchto bielkovín vytvára predispozíciu k tomuto nežiaducemu účinku. Preto sa liečba u týchto pacientov musí začať spolu s aplikáciou heparínu a warfarín sa podáva v nízkej iniciálnej dávke. Ak sa vyskytnú nekrózy, warfarín sa prestane podávať a pokračuje sa v aplikácii heparínu až do vyhojenia lézií.

Syndróm purpurových prstov je ešte zriedkavejším nežiaducim účinkom. Zvyčajne sa vyskytuje u mužov, ktorí majú arteriosklerózu. Predpokladá sa, že warfarín spôsobí hemorágie v aterosklerotických plátoch, čo má za následok mikroembolizáciu. Na palcoch nôh a na chodidlách sa vytvoria kožné lézie purpurovej farby, ktoré spôsobujú pálčivú bolesť. Liečba warfarínom sa musí prerušiť a lézie postupne vymiznú.

4.9 Predávkovanie

Pri priemernom predávkovaní, ktoré sa vyvinulo postupne, zvyčajne stačí, keď sa podávanie warfarínu preruší, kým sa hodnota INR upraví na želanú úroveň. Pri liečbe závažného predávkovania sa pre riziko krvácania neodporúča robiť výplach žalúdka. Opakovane sa podáva aktívne uhlie, ktoré zabráni vstrebávaniu a entero-hepatálnemu obehu warfarínu. Po jeho aplikácii sa vitamín K musí podať parenterálne (i.v.). Ak sa objaví krvácanie, musí sa účinok warfarínu zrušiť podaním vitamínu K, koncentrátu koagulačných faktorov alebo čerstvo mrazenej plazmy. Ak bude antikoagulačná terapia indikovaná aj v budúcnosti, nesmú sa podať vysoké dávky vitamínu K (viac ako 10 mg), aby sa predišlo rezistencii na warfarín, ktorá by mohla trvať až dva týždne.

Odporúčaný postup pri predávkovaní:

Bez klinických prejavov krvácania
Rozsah INR	Odporúčanie
< 5,0	Vynechať nasledujúcu dávku a po poklese INR na terapeutickú hladinu obnoviť jeho podávanie vyššou dávkou
5,0 – 9,0	Vynechať 1-2 dávky warfarínu a po poklese INR na terapeutickú hladinu obnoviť jeho podávanie nižšou dávkou alebo vynechať 1 dávku a podať 1-2,5 mg vitamínu K per os.
> 9,0	Prerušiť warfarín a podať 3,0 –5,0 mg vitamínu K per os

Rýchle zrušenie účinku

Rozsah INR	Odporúčanie
5,0 – 9,0 a plánovaný chirurgický zákrok	Vynechať warfarín a podať 2-4 mg vitamínu K p.o. približne 24 hodín pred operáciou, neskôr sa môže pridať ďalších 1-2 mg p.o.
> 20 alebo závažné krvácanie	Podať 10 mg vitamínu K v pomalej i.v. infúzii. V závislosti od závažnosti stavu sa môže podať čerstvo zmrazená plazma alebo koncentrát koagulačných faktorov. V prípade potreby sa aplikácia vitamínu K opakuje každých 12 hodín

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulans, antagonista vitamínu K

ATC kód: B01AA03

Warfarín, 4-hydroxykumarín, je antikoagulans, ktoré inhibuje syntézu koagulačných faktorov, závislú od vitamínu K. Z jeho izomérov je S-warfarín približne 5-krát účinnejší ako R-warfarín. Jeho mechanizmus účinku spočíva v schopnosti inhibovať redukciu a aktivitu vitamínu K v procese syntézy koagulačných faktorov II, IX, a X. V terapeutických dávkach redukuje syntézu koagulačných faktorov o 30 – 50 % a tiež oslabuje ich biologickú aktivitu. Úplná účinnosť sa dostavuje v priebehu 2-7 dní, počas ktorých sa koagulačné faktory postupne eliminujú z cirkulácie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní dochádza k absorpcii, biologická dostupnosť je väčšia než 90 % a maximálnu koncentráciu v plazme warfarín dosiahne v rozmedzí 3 až 9 hodín. Súčasne prijímaná potrava vstrebávanie predlžuje, ale nezmenšuje vstrebané množstvo. Do určitej miery je prítomná entero-hepatálna recirkulácia. Warfarín sa vo vysokej miere viaže na albumín, voľná frakcia predstavuje približne 0,5-3 %. Distribučný objem je asi 0,14 l/kg. Warfarín prestupuje placentárnou bariérou, ale nepreniká do materského mlieka. Metabolizuje sa v pečeni, kde sa pomocou enzýmov CYP2C9 (S-warfarín) a CYP1A2 a CYP3A (R-warfarín) premieňa na neaktívne metabolity, ktoré sa vylučujú močom. Polčas eliminácie je 18-35 hodín pre S-warfarín a 20-70 hodín pre R-warfarín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

LD 50 je u myší po perorálnom podaní 1500 mg/kg warfarínu po intraperitoneálnej aplikácii 750 mg/kg, u potkanov je po aplikácii p.o. od 10 do 100 mg/kg. Toxicita sa prejavuje ako rôzne prejavy krvácania. Chronická toxicita sa u zvierat nesledovala.

Warfarín je v pokusoch na zvieratách teratógenny a pri použití počas gravidity zvyšuje neonatálnu úmrtnosť a úmrtnosť plodov. U potkanov sa pozorovali zmeny v raste podnebia a maxilonazálna hypoplázia. Genotoxicita ani kancerogenita sa nezvyšovali.

Údaje o mutagénnom, karcinogénnom potenciáli a reprodukčnej toxicite nie sú známe.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Warfarin PMCS 2 mg: monohydrát laktózy, kukuričný škrob, mikrokryštalická celulóza, koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát.

Warfarin PMCS 5 mg: monohydrát laktózy, kukuričný škrob, mikrokryštalická celulóza, koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát, hlinitý lak azorubinu.

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 ⁰C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priamym obalovým materiálom Warfarinu PMCS je blister PVC/Al.

Jeden blister obsahuje 25 tabliet. Dva alebo štyri blistre a písomná informácia pre používateľov sú balené do papierovej škatuľky.

Veľkosť balenia:

Warfarin PMCS 2 mg: balenie po 50 alebo 100 tabliet.

Warfarin PMCS 5 mg: balenie po 50 alebo 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Liek je určený k priamemu užitiu. Používanie lieku nie je viazané na žiadne špeciálne pokyny týkajúce sa manipulácie.

Vydaj lieku je viazaný na lekársky predpis.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PRO.MED. CS Praha a.s.Telčská 1140 00 Praha 4

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Warfarin PMCS 2 mg: 16/0085/03-S

Warfarin PMCS 5 mg: 16/0086/03-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/DÁTUMpredĺženiA registrácie

05.05.2003/ bez časového obmedzenia

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2012