Príbalový leták
Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2013/06923-REG
Písomná informácia pre používateľa
Willfact 500 IU
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Ľudský von Willebrandov faktor
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.
-
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
-
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
-
Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.
-
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.
V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:
1. Čo je Willfact a na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Willfact
3. Ako používať Willfact
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Willfact
6. Obsah balenia a ďalšie informácie
1. Čo je Willfact a na čo sa používa
Willfact je liek používaný na zastavenie krvácania, ktorý obsahuje ľudský von Willebrandov faktor (VWF) ako liečivo.
Willfact je určený na prevenciu a liečbu chirurgického alebo iného krvácania u pacientov s von Willebrandovou chorobou, keď liečba samotným dezmopresínom (DDAVP) je neúčinná alebo je kontraindikovaná (zakázaná).
2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Willfact
Kontraindikácie
Nepoužívajte Willfact
-
ak ste alergický na ľudský von Willebrandov faktor alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).
-
ak trpíte hemofíliou A.
Buďte zvlášť opatrný pri používaní Willfactu:
Na vašu liečbu Willfactom má vždy dohliadať lekár so skúsenosťami v liečbe hemostatických porúch (porúch zrážania krvi).
Ak sa u vás vyskytne závažné krvácanie a vyšetrenie krvi ukáže, že hodnota vášho krvného faktoru VIII je znížená, budete počas prvých dvanástich hodín dostávať liek obsahujúci VWF spolu s liekom obsahujúcim faktor VIII.
Alergické reakcie
Rovnako ako pri každom bielkovinovom lieku na intravenózne (vnútrožilové) použitie vyrobenom z ľudskej krvi alebo plazmy, sa môžu vyskytnúť reakcie z precitlivenosti vo forme alergie. Počas injekcie vás budú špeciálne sledovať, či sa u vás nevyskytli prvotné príznaky precitlivenosti, napr. štípanie, žihľavka (generalizovaná urtikária), pocit tlaku na hrudníku, sipot, pokles krvného tlaku (hypotenzia) a závažné alergické reakcie (anafylaxia). Ak sa tieto príznaky vyskytnú, injekcia bude okamžite prerušená.
Riziko trombózy
Krvné cievy sa môžu tiež upchať krvnými zrazeninami (trombózy). Toto riziko existuje, najmä ak vaša anamnéza (vaše ochorenia z minulosti alebo v súčasnosti) alebo laboratórne výsledky naznačujú, že sú u vás prítomné niektoré rizikové faktory. V tomto prípade budú u vás veľmi dôkladne sledované prvotné príznaky trombózy a je potrebné začať preventívnu liečbu (profylaxiu) proti upchatiu žíl krvnými zrazeninami.
Pri používaní lieku s obsahom VWF, ktorý obsahuje aj faktor VIII (FVIII), si musí byť váš lekár vedomý, že liečba môže vyvolať nadmerné zvýšenie FVIII:C (aktivita koagulačného faktora VIII). Ak dostávate takýto liek s VWF obsahujúci faktor VIII, váš lekár má pravidelne sledovať plazmatickú hladinu vášho FVIII:C. Tým sa zabezpečí, že plazmatická hladina vášho FVIII:C nebude dlhodobo nadmerne zvýšená, čo by mohlo zvýšiť riziko trombotických príhod.
Obmedzená účinnosť
Je možné, že u pacientov s von Willebrandovou chorobou, predovšetkým s 3. typom, sa môžu vytvárať bielkoviny, ktoré neutralizujú účinok VWF. Tieto bielkoviny sa nazývajú protilátky alebo inhibítory. Ak to naznačujú laboratórne výsledky alebo, ak sa krvácanie nezastaví napriek dostatočnej dávke Willfactu, váš lekár skontroluje, či sa vo vašom tele vytvárajú inhibítory VWF. Ak sú tieto inhibítory prítomné vo vysokej koncentrácii, liečba s VWF nemusí byť účinná a majú sa zvážiť iné možnosti liečby. Novú liečbu navrhne lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou hemostatických porúch.
Bezpečnosť živého materiálu vo Willfacte (plazmy)
Používanie liekov vyrobených z ľudskej krvi alebo plazmy súvisí s rizikom infekcií. Na ochranu pred infekciami sú prijaté rôzne štandardné opatrenia, vrátane cieleného výberu darcov, kontroly jednotlivých odberov a zásob plazmy so zameraním na špecifické znaky infekcie a zaradenie účinných výrobných krokov na inaktiváciu/odstránenie vírusov. Napriek tomu nemožno úplne vylúčiť možnosť prenosu infekcie pri podávaní liekov vyrobených z ľudskej krvi alebo plazmy. To sa týka aj neznámych alebo nových vírusov a iných patogénov.
Prijaté opatrenia sa považujú za účinné pre obalené vírusy, ako je vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), vírus hepatitídy B (HBV) alebo vírus hepatitídy C (HCV). Prijaté opatrenia môžu mať obmedzený význam pre neobalené vírusy, ako je vírus hepatitídy A a parvovírus B19. Infekcia spôsobená parvovírusom B19 môže byť závažná pre tehotné ženy (infekcia plodu) a pre osoby s imunitnou nedostatočnosťou alebo niektorými formami anémie.
Očkovania
Ak sa pravidelne liečite von Willebrandovým faktorom vyrobeným z ľudskej plazmy, odporúča sa vhodné očkovanie (hepatitída A a hepatitída B).
Zaznamenanie čísla šarže
Vždy, keď sa podáva Willfact, lekár alebo jeho/jej zamestnanci zaznamenajú názov lieku a číslo šarže, aby bolo možné v prípade potreby presne určiť, ktorú šaržu (šarže) lieku ste dostali. Číslo šarže určuje výrobný cyklus, v ktorom bola vyrobená príslušná šarža lieku.
Iné lieky a Willfact
Ak teraz užívate/používate alebo ste v poslednom čase užívali/používali ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Willfact a jedlo a nápoje
Nie sú známe žiadne interakcie liekov s obsahom VWF s jedlom alebo nápojmi. Preto sa nemusíte vyhýbať žiadnym špecifickým jedlám ani nápojom.
Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť
Willfact sa má používať počas tehotenstva a dojčenia, len ak to je jednoznačne indikované. Bezpečnosť Willfactu počas tehotenstva a dojčenia sa v kontrolovaných klinických štúdiách neskúmala. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné na posúdenie jeho bezpečnosti z hľadiska plodnosti, tehotenstva a vývoja dieťaťa počas tehotenstva a po jeho narodení.
Predtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidiel a obsluha strojov
Nepozorovali sa žiadne účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Willfact obsahuje sodík
Willfact obsahuje 3,4 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke.
Má sa to vziať do úvahy u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.
3. Ako používať Willfact
Liečba sa má začať len pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe hemostatických porúch.
Dávkovanie
Dávka, ktorú užívate, závisí od vášho zdravotného stavu a telesnej hmotnosti.
Prvá dávka Willfactu na liečbu krvácania alebo traumy (úrazu) je 40 až 80 IU/kg spolu s potrebným množstvom lieku s faktorom VIII vypočítaným podľa východiskovej plazmatickej hladiny vášho FVIII:C, aby sa dosiahla vhodná plazmatická hladina FVIII:C bezprostredne pred zákrokom, alebo čo najskôr po nástupe krvácavej epizódy alebo závažnej traumy.
V prípade potreby budete dostávať ďalšie dávky Willfactu 40 až 80 IU/kg na deň v jednej alebo dvoch injekciách denne, počas jedného až niekoľkých dní.
Willfact sa môže podávať aj na dlhodobú profylaxiu (prevenciu); dávková hladina sa v tomto prípade tiež určuje individuálne. Dávky Willfactu v rozmedzí 40 a 60 IU/kg podávané dva až trikrát týždenne znížia počet krvácavých epizód.
Informujte, prosím, svojho lekára, ak cítite, že účinok Willfactu je príliš silný alebo príliš slabý.
Ak použijete viac Willfactu, ako máte
Neboli hlásené žiadne príznaky predávkovania Willfactom.
Riziko trombózy však nemožno vylúčiť v prípade závažného predávkovania.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
4. Možné vedľajšie účinky
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Posúdenie vedľajších účinkov je založené na nasledujúcich špecifikáciách častosti výskytu:
Veľmi časté: postihujú viac ako 1 používateľa z 10.
Časté: postihujú 1 až 10 používateľov zo 100.
Menej časté: postihujú 1 až 10 používateľov z 1000.
Zriedkavé: postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000.
Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 používateľa z 10 000.
Neznáme: častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov.
Hoci sa bezpečnosť Willfactu považuje za dobrú, môžu sa vyskytnúť alergické alebo anafylaktické (závažné alergické) reakcie.
Nasledujúce vedľajšie účinky sa vyskytovali „menej často“:
-
Zrýchlený srdcový rytmus (tachykardia)
-
Pocit tlaku na hrudníku
-
Bolesť hlavy
-
Nepokoj
-
Brnenie
-
Sipot
-
Nevoľnosť
-
Vracanie
-
Quinckeho edém (angioedém)
-
Svrbivá vyrážka (generalizovaná urtikária)
-
Žihľavka
-
Pokles krvného tlaku (hypotenzia)
-
Pálenie a štípanie v mieste infúzie
-
Zimnica
-
Sčervenanie/horúčava
-
Precitlivenosť – alebo alergické reakcie
V niektorých prípadoch môžu vyššie uvedené znaky prerásť do závažnej alergickej reakcie (anafylaxie) vrátane šoku.
-
Otupenosť (letargia)
Nasledujúce vedľajšie účinky sa pozorovali „zriedkavo“:
-
Horúčka
Nasledujúce vedľajšie účinky sa pozorovali „veľmi zriedkavo“:
Protilátky (inhibítory) proti VWF: u pacientov s von Willebrandovou chorobou, predovšetkým s 3. typom, sa môžu veľmi zriedkavo vytvárať bielkoviny, ktoré rušia účinok VWF. Tieto bielkoviny sa nazývajú protilátky alebo inhibítory. Počas liečby Willfactom sa však nikdy nepozorovali. Lekári majú u pacientov liečených VWF starostlivo sledovať vývoj inhibítorov, a to primeraným klinickým pozorovaním a laboratórnymi testami. Ak sa vyskytnú takéto inhibítory, stav sa prejaví ako nedostatočná klinická odpoveď na liečbu. Protilátky vytvárajú komplexy protilátka-antigén a vyskytujú sa spolu s anafylaktickými reakciami.
Po úprave nedostatku von Willebrandovho faktora je potrebné u vás sledovať prvotné prejavy trombózy alebo roztrúsenej vnútrocievnej koagulácie (choroby krvi) a musíte dostávať liečbu na prevenciu trombózy v situáciách, ktoré zahŕňajú zvýšené riziko trombózy (po operáciách, počas pripútania na lôžko, v prípadoch nedostatku inhibítora koagulácie alebo fibrinolytického enzýmu).
Ak dostávate lieky s VWF obsahujúce FVIII, riziko trombózy sa môže zvýšiť z dôvodu pretrvávajúcich zvýšených plazmatických hladín FVIII:C.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
5. Ako uchovávať Willfact
-
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 C. Neuchovávajte v mrazničke.
-
Liek sa má použiť bezprostredne po rekonštitúcii. Avšak, jeho stabilita bola preukázaná po dobu 24 hodín pri 25 °C.
-
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
-
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku injekčnej liekovky a škatuli.
-
Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete, že je roztok zakalený alebo ak obsahuje usadeninu.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku zlikvidujte v súlade s národnými požiadavkami.
6. Obsah balenia a ďalšie informácie
Čo Willfact obsahuje
Liečivo je: ľudský von Willebrandov faktor (500 IU/injekčná liekovka) vyjadrený v medzinárodných jednotkách (IU) aktivity ristocetín kofaktora (VWF:RCo). Po rekonštitúcii s 5 ml vody na injekciu obsahuje jedna injekčná liekovka 100 IU ľudského von Willebrandovho faktora v 1 ml.
Pred pridaním albumínu je špecifická aktivita väčšia alebo rovná 50 IU VWF:RCo/mg celkovej bielkoviny.
Ďalšie zložky sú:
Prášok: ľudský albumín, arginíniumchlorid, glycín, nátriumcitrát a dihydrát chloridu vápenatého.
Rozpúšťadlo: voda na injekciu.
Ako vyzerá Willfact a obsah balenia
Willfact sa dodáva vo forme prášku a rozpúšťadla na injekčný roztok (500 IU/5 ml).
Jedno balenie Willfactu obsahuje jednu injekčnú liekovku s 500 IU ľudského von Willebrandovho faktora a jednu injekčnú liekovku s 5 ml vody na injekciu na rekonštitúciu s prenosným systémom.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobcovia:
Držiteľ:
LFB BIOMEDICAMENTS
3, avenue des Tropiques
BP 305 - LES ULIS
91958 Courtabœuf Cedex
Francúzsko
Výrobcovia:
LFB BIOMEDICAMENTS
3, avenue des Tropiques
BP 305 - LES ULIS
91958 Courtabœuf Cedex
Francúzsko
LFB BIOMEDICAMENTS
59-61 rue de Trévise
BP 62006
59011 Lille Cedex
Francúzsko
Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:
Česká republika Willfact
Dánsko Willfact
Estónsko Willfact
Litva Willfact 100 TV/ ml, milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui
Lotyšsko Willfact
Maďarsko Willfact
Nemecko WILLFACT 500 I.E.
Nórsko Willfact
Poľsko Willfact
Portugalsko Willfact
Rakúsko Willfact 100 I.E./ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Slovenská republika Willfact 500 IU
Slovinsko Willefact 500 i.e Prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Španielsko Willfact
Švédsko Willfact
Veľká Británia Willfact
Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v máji 2015.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:
Rekonštitúcia:
Je nevyhnutné postupovať podľa v súčasnosti platných smerníc pre aseptické procesy. Prenosný systém sa používa len na rekonštitúciu liečiva tak, ako je to popísané nižšie. Nie je určený na podávanie liečiva pacientovi.
|
|
|
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"
name="Objekt5" width="64" height="75" id=
"Objekt5">
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
morsBbebgJ2pcRc+Sg0D4lAm/mVKpD/VNZGkQh3ZU3M9/YCiB3hzaHhi/MnlUOBHIJGezB2Sh2O1y2lgu16IKlZpGU1tLG1WYzyuICjEWpCKuU63rTkrExULUPuOa1d3wpa1mMv+o4TSPNU1nvEpZy+egI41LIq1S1TA3wSnejuIFQKQTSJNrySnqjzfsEwcYh/GlLhPomRNAnUNgKjUyL4enSi9W+pIH2XLaJdr1P+HCaGucGM+YY8XJwuNis+HI5HFvtFs9FkezQENqdzDeohw3UBQo0yTeexuwJar7Y8D4c1mjE/w/tzg9g5JJEVAAAAABJRU5ErkJggg=="
name="Objekt10" align="bottom" width="56" height="173" id=
"Objekt10">Prášok sa zvyčajne rozpustí okamžite a má sa rozpustiť za menej ako 10 minút.
Roztok má byť číry alebo slabo opaleskujúci, bezfarebný alebo slabo žltkastý.
Podávanie:
|
|
(s piestom smerujúcim nadol), odskrutkujte zariadenie Mix2Vial a nahraďte ho intravenóznou alebo krídelkovou ihlou.
|
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"
name="Objekt11" align="bottom" width="48" height="227" id=
"Objekt11">Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku zlikvidujte v súlade s národnými požiadavkami.
8
Súhrn údajov o lieku
Súhrn charakteristických vlastností lieku
1. NÁZOV LIEKU
Willfact 500 IU
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Willfact sa dodáva vo forme prášku a rozpúšťadla na injekčný roztok, ktorý obsahuje nominálne 500 IU ľudského von Willebrandovho faktora v jednej injekčnej liekovke.
Po rekonštitúcii s 5 ml vody na injekciu obsahuje každý 1 ml rekonštituovaného roztoku Willfact 100 IU ľudského von Willebrandovho faktora.
Po rekonštitúcii s 5 ml vody na injekciu liek obsahuje približne 100 IU/ml ľudského von Willebrandovho faktora. Pred pridaním albumínu je špecifická aktivita Willfactu 500 IU 50 IU VWF:RCo/mg proteínu.
Účinnosť von Willebrandovho faktora (IU) sa meria podľa aktivity ristocetín kofaktora (VWF:RCo) oproti medzinárodnému štandardu pre koncentrát von Willebrandovho faktora.
Množstvo ľudského faktora VIII vo Willfacte je ≤ 10 IU 100 IU VWF:RCo. Účinnosť FVIII (IU) sa stanovuje pomocou chromogénneho testu podľa Európskeho liekopisu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1. Jedna injekčná liekovka (500 IU) Willfactu obsahuje 0,15 mmol (3,4 mg) sodíka.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.
Prášok má byť biely až svetložltý lyofilizovaný prášok alebo drobivá pevná hmota.
Rozpúšťadlo musí byť číre a bezfarebné.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Willfact je indikovaný na prevenciu a liečbu hemorágií alebo krvácania pri chirurgických zákrokoch pri von Willebrandovej chorobe, keď monoterapia dezmopresínom (DDAVP) nie je účinná alebo je kontraindikovaná.
Willfact sa nemá používať na liečbu hemofílie A.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Na liečbu von Willebrandovej choroby má dohliadať lekár so skúsenosťami v liečbe hemostatických porúch.
Dávkovanie
Vo všeobecnosti, 1 IU/kg von Willebrandovho faktora zvýši cirkulujúcu hladinu VWF:RCo o 0,02 IU/ml (2 %).
Je potrebné dosiahnuť hladiny VWF:RCo > 0,6 IU/ml (60 %) a FVIII:C > 0,4 IU/ml (40 %).
Pokiaľ koagulačná aktivita FVIII (FVIII:C) nedosiahne 0,4 IU/ml (40 %), nemožno zabezpečiť hemostázu. Jednorazová injekcia von Willebrandovho faktora vyvolá maximálne zvýšenie FVIII:C najskôr o 6-12 hodín. Jednorazové podanie von Willebrandovho faktora však nemôže okamžite upraviť hladinu FVIII:C. Ak je východisková plazmatická hladina FVIII:C pacienta nižšia ako kritická hladina, je nevyhnutné podať liek s faktorom VIII spolu s prvou injekciou von Willebrandovho faktora vo všetkých situáciách, kedy je potrebné dosiahnuť rýchlu úpravu hemostázy, ako je liečba hemorágie, závažnej traumy alebo urgentný chirurgický zákrok, aby sa dosiahla hemostatická plazmatická hladina FVIII:C.
Ak nie je nevyhnutné okamžité zvýšenie FVIII:C, napr. pri plánovanej operácii alebo ak východisková hladina FVIII:C je dostatočná na zabezpečenie hemostázy, lekár sa môže rozhodnúť vynechať súbežné podanie FVIII pri prvej injekcii.
Začiatok liečby
Prvá dávka Willfactu je 40 až 80 IU/kg na liečbu hemorágie alebo traumy v kombinácii s potrebným množstvom lieku s faktorom VIII vypočítaným podľa východiskovej plazmatickej hladiny FVIII:C pacienta, na dosiahnutie vhodnej plazmatickej hladiny FVIII:C bezprostredne pred zákrokom alebo čo najskôr po nástupe krvácavej epizódy alebo závažnej traumy. V prípade chirurgického zákroku sa má podať 1 hodinu pred zákrokom.
Keď udržanie vhodných hladín vyžaduje vyššie dávky než u iných typov VWD, môže byť potrebná úvodná dávka 80 IU/kg Willfactu, predovšetkým u pacientov s von Willebrandovou chorobou 3. typu.
Pri elektívnom chirurgickom zákroku sa má liečba Willfactom začať 12‑24 hodín pred chirurgickým zákrokom a má sa zopakovať 1 hodinu pred zákrokom. V tomto prípade nie je potrebné súbežné podanie lieku s faktorom VIII, pretože endogénny FVIII:C zvyčajne dosahuje kritickú hladinu 0,4 IU/ml (40 %) pred chirurgickým zákrokom. Je to však potrebné overiť u každého pacienta.
Následné injekcie
V prípade potreby má liečba pokračovať s vhodnou dávkou Willfactu, 40 – 80 IU/kg na deň v 1 alebo 2 injekciách denne počas jedného až niekoľkých dní. Dávka a trvanie liečby závisia od klinického stavu pacienta, od typu a závažnosti krvácania a od oboch hladín VWF:RCo a FVIII:C.
Dlhodobá profylaxia
Willfact sa môže podávať na dlhodobú profylaxiu v dávke, ktorá je určená individuálne pre každého pacienta. Dávky Willfactu v rozmedzí 40 a 60 IU/kg podávané dva až trikrát týždenne znížia počet hemoragických epizód.
K dispozícii nie sú dostatočné údaje z klinickej štúdie, ktoré by popisovali odpoveď na používanie Willfactu u detí vo veku do 6 rokov.
Používanie Willfactu u detí vo veku do 12 rokov je zdokumentované len v individuálnych prípadoch; používanie Willfactu u pacientov, ktorí neboli predtým liečení von Willebrandovým faktorom, nie je v klinických štúdiách zdokumentované.
Spôsob podávania
Pokyny na rozpustenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6. Liek sa má podávať intravenóznou cestou s maximálnou rýchlosťou 4 ml/minúta.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
U pacientov s aktívnym krvácaním sa odporúča podávať liek s FVIII súbežne s von Willebrandovým faktorom s nízkym obsahom FVIII ako liečba prvej línie.
Podobne ako pri každom intravenóznom podaní proteínu vyrobeného z plazmy, môžu sa vyskytnúť reakcie z precitlivenosti alergického typu. Pacienti musia byť dôkladne monitorovaní a má sa u nich sledovať výskyt akýchkoľvek príznakov počas podávania injekcie. Pacienti majú byť informovaní o prvotných prejavoch reakcií z precitlivenosti, ako je žihľavka, generalizovaná urtikária, tlak na hrudníku, sipot, hypotenzia a anafylaxia. Ak sa vyskytnú tieto príznaky, podávanie sa má okamžite ukončiť. V prípade šoku sa má začať štandardná protišoková liečba.
Štandardné opatrenia na prevenciu infekcií spôsobených používaním liekov vyrobených z ľudskej krvi alebo plazmy zahŕňajú výber darcov, skríning jednotlivých odberov a zásob plazmy zameraný na špecifické markery infekcií a zaradenie účinných výrobných krokov na inaktiváciu/elimináciu vírusov.
Napriek tomu, pri podávaní liekov vyrobených z ľudskej krvi alebo plazmy nie je možné úplne vylúčiť možnosť prenosu infekčných agensov. Platí to aj pre neznáme alebo nové vírusy a iné patogény.
Prijaté opatrenia sa považujú za účinné pri obalených vírusoch, ako sú HIV, HBV a HCV. Prijaté opatrenia môžu mať obmedzenú účinnosť proti neobaleným vírusom, ako je HAV a parvovírus B19. Infekcia spôsobená parvovírusom B19 môže byť závažná u gravidných žien (fetálna infekcia) a u jedincov s imunodeficienciou alebo so zvýšenou erytropoézou (napr. hemolytická anémia).
U pacientov, ktorí pravidelne dostávajú von Willebrandov faktor vyrobený z ľudskej plazmy, sa má zvážiť vhodné očkovanie (hepatitída A a hepatitída B).
Pri každom podaní Willfactu sa musí zaznamenať názov a číslo šarže lieku, aby sa zachoval záznam o prepojení medzi pacientom a číslom šarže.
Predovšetkým u pacientov so známymi klinickými alebo laboratórnymi rizikovými faktormi existuje riziko výskytu trombotických príhod. Z tohto dôvodu sa majú u rizikových pacientov sledovať prvotné príznaky trombózy. Podľa súčasných odporúčaní sa má začať profylaxia proti venóznej trombembólii.
Pri používaní lieku VWF, ktorý obsahuje FVIII, si má byť ošetrujúci lekár vedomý, že pokračujúca liečba môže spôsobiť nadmerné zvýšenie FVIII:C. U pacientov, ktorí dostávajú lieky obsahujúce von Willebrandov faktor a faktor VIII, sa majú sledovať plazmatické hladiny FVIII:C, aby sa zabránilo pretrvávaniu nadmerných plazmatických hladín FVIII:C, ktoré môžu zvýšiť riziko trombotických príhod.
U pacientov s von Willebrandovou chorobou, predovšetkým u pacientov s 3. typom, sa môžu vyvinúť neutralizujúce protilátky (inhibítory) proti VWF. Ak sa nedosiahnu očakávané plazmatické hladiny aktivity VWF:RCo, alebo ak nie je možné vhodnou dávkou krvácanie zastaviť, má sa uskutočniť analýza, či nie je prítomný inhibítor VWF. U pacientov s vysokými hladinami inhibítora nemusí byť liečba von Willebrandovým faktorom účinná a majú sa zvážiť iné terapeutické možnosti.
Jedna injekčná liekovka (500 IU) Willfactu obsahuje 0,15 mmol (3,4 mg) sodíka. Je to potrebné vziať do úvahy pri podávaní viac ako 3300 IU (viac ako 1 mmol sodíka) u pacientov s kontrolovaným príjmom sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Nie sú známe žiadne interakcie ľudského von Willebrandovho faktora s inými liekmi.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov na posúdenie jeho bezpečnosti z hľadiska fertility, reprodukcie, gravidity, embryonálneho/fetálneho vývoja alebo perinatálneho a postnatálneho vývoja.
Bezpečnosť Willfactu počas gravidity a laktácie sa neskúmala v kontrolovaných klinických štúdiách.
Willfact sa má podávať gravidným a dojčiacim ženám s deficitom von Willebrandovho faktora len v prípade jednoznačnej indikácie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Nepozorovali sa žiadne účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Hoci sa Willfact považuje za bezpečný, môžu sa vyskytnúť alergické alebo anafylaktické reakcie.
Nežiaduce účinky vymenované nižšie boli posudzované na základe nasledujúcich špecifikácii frekvencie výskytu:
Veľmi časté ( 1/10)
Časté ( 1/100 až < 1/10)
Menej časté ( 1/1 000 až < 1/100)
Zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000),
neznáme (z dostupných údajov)
Poruchy imunitného systému
Menej časté: Hypersenzitivita alebo alergické reakcie. V niektorých prípadoch sa môžu vyvinúť do závažnej anafylaxie (vrátane šoku).
Psychické poruchy
Menej časté: Nepokoj
Poruchy nervového systému
Menej časté: Bolesť hlavy, brnenie, letargia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: Tachykardia
Poruchy ciev
Menej časté: Hypotenzia, sčervenanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Sipot
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Nauzea, vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Angioedém, generalizovaná urtikária, žihľavka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: Pálenie a bodanie v mieste infúzie, zimnica, tlak na hrudníku
Zriedkavé: Horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi zriedkavé: Neutralizujúce protilátky (inhibítory) proti VWF
U pacientov s von Willebrandovou chorobou, predovšetkým u pacientov s 3. typom, sa môžu veľmi zriedkavo vyvinúť neutralizujúce protilátky (inhibítory) proti VWF. Pacienti liečení s VWF majú byť pozorne sledovaní na vznik inhibítorov primeraným klinickým pozorovaním a laboratórnymi testami. Ak sa objavia takéto inhibítory, bude sa to prejavovať ako nedostatočná klinická odpoveď. Tieto protilátky sú precipitačné a vyskytujú sa v úzkej súvislosti s anafylaktickými reakciami. Vo všetkých týchto prípadoch sa odporúča kontaktovať špecializované centrum hemofílie.
U pacientov, u ktorých sa vyskytla anafylaktická reakcia, sa má preto vyšetriť prítomnosť inhibítora.
Po úprave deficitu von Willebrandovho faktora sa má zabezpečiť sledovanie prvotných príznakov trombózy alebo diseminovanej intravaskulárnej koagulácie a prevencia trombembolických komplikácií podľa súčasnej praxe z dôvodu rizika trombotickej epizódy v určitých rizikových situáciách.
U pacientov liečených VWF liekmi obsahujúcimi FVIII môžu pretrvávajúce nadmerné plazmatické hladiny FVIII:C zvýšiť riziko trombotických príhod.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania s Willfactom.
V prípade závažného predávkovania sa môžu vyskytnúť trombembolické udalosti.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká (hemostatiká): von Willebrandov faktor
ATC kód: B02BD10
Willfact sa správa rovnakým spôsobom ako endogénny von Willebrandov faktor.
Podávanie von Willebrandovho faktora umožňuje úpravu hemostatických abnormalít, ktoré sa vyskytujú u pacientov trpiacich deficitom von Willebrandovho faktora na dvoch úrovniach:
-
VWF obnovuje adhéziu krvných doštičiek k vaskulárnemu subendotelu v mieste vaskulárneho poškodenia (pretože sa viaže na vaskulárny subendotel aj na membránu krvnej doštičky), čo spôsobuje primárnu hemostázu, čo sa prejaví skrátením doby krvácania. O tomto účinku je známe, že do značnej miery závisí od úrovne multimerizácie liečiva.
-
Von Willebrandov faktor vyvoláva oneskorenú úpravu súvisiaceho deficitu faktora VIII. Po intravenóznom podaní sa von Willebrandov faktor viaže na endogénny faktor VIII (ktorý pacient normálne produkuje) a stabilizáciou tohto faktora zabraňuje jeho rýchlej degradácii. Z toho dôvodu podávanie čistého von Willebrandovho faktora (VWF liek s nízkou hladinou FVIII) obnovuje hladinu FVIII:C na normálnu úroveň ako sekundárny účinok po prvej infúzii. Podávaním lieku VWF s obsahom FVIII:C sa obnovuje hladina FVIII:C na normálnu úroveň bezprostredne po prvej infúzii.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetická štúdia s Willfactom sa uskutočnila u 8 pacientov s von Willebrandovou chorobou 3. typu. Preukázala, že pre VWF:RCo:
-
Priemerné AUC0-∞ je 3 444 IU.h/dl po jednorazovej dávke 100 IU/kg Willfactu,
-
Plazmatické maximum sa dosahuje v rozmedzí 30 minút a 1 hodina po injekcii,
-
Priemerné obnovenie je 2,1 [IU/dl]/[IU/kg] injikovaného prípravku,
-
Eliminačný polčas je v rozmedzí 8 a 14 hodín s priemernou hodnotou 12 hodín,
-
Priemerný klírens je 3,0 ml/h/kg.
Normalizácia hladiny FVIII je postupná, mení sa a zvyčajne si vyžaduje 6 až 12 hodín. Tento účinok pretrváva po dobu 2 až 3 dní.
Zvýšenie hladiny FVIII je postupné a vráti sa na normálnu úroveň po 6 až 12 hodinách. Hladina FVIII sa zvyšuje priemerne o 6 % (IU/dl) za hodinu. A tak sa dokonca aj u pacientov s počiatočnou hladinou FVIII:C menej ako 5 % (IU/dl) hladina FVIII:C zvyšuje na približne 40 % (IU/dl) 6 hodín po injekcii a táto hladina sa udržiava počas 24 hodín.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Na základe údajov získaných z niekoľkých predklinických štúdií so zvieracími modelmi neexistuje žiadny dôkaz o iných toxických účinkoch Willfactu ako sú tie, ktoré sa týkajú imunogenicity ľudských proteínov u laboratórnych zvierat. Skúmanie toxicity po opakovaných dávkach je neuskutočniteľné z dôvodu rozvoja protilátok proti heterológnemu proteínu u zvieracích modelov.
Predklinické údaje o bezpečnosti nenaznačujú, že by Willfact vykazoval akýkoľvek mutagénny potenciál.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok:
ľudský albumín
arginíniumchlorid
glycín
nátriumcitrát
dihydrát chloridu vápenatého
Rozpúšťadlo:
voda na injekciu.
6.2 Inkompatibility
Willfact sa nesmie miešať s inými liekmi okrem koagulačného FVIII vyrobeného z plazmy od spoločnosti LFB-BIOMEDICAMENTS, s ktorým bola vykonaná štúdia kompatibility. Tento koagulačný faktor FVIII však nie je dostupný na trhu všetkých európskych štátov.
Majú sa používať len oficiálne schválené polypropylénové injekčné sety, pretože môže dôjsť ku zlyhaniu liečby ako následok adsorpcie ľudského von Willebrandovho faktora na vnútorný povrch niektorého injekčného zariadenia.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná na dobu 24 hodín pri 25 C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
1 balenie obsahuje: prášok v injekčnej liekovke (sklo typu I) s brómbutylovou zátkou + 5 ml rozpúšťadla v injekčnej liekovke (sklo typu I) s chlórbutylovou zátkou a prenosným systémom.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Rekonštitúcia:
Je nevyhnutné postupovať podľa v súčasnosti platných smerníc pre aseptické procesy. Prenosný systém sa používa len na rekonštitúciu liečiva tak, ako je to popísané nižšie. Nie je určený na podávanie lieku pacientovi.
|
|
|
Prášok sa zvyčajne rozpustí okamžite a má sa rozpustiť za menej ako 10 minút.
Roztok má byť číry alebo slabo opaleskujúci, bezfarebný alebo slabo žltkastý.
Podávanie:
|
|
(s piestom smerujúcim nadol), odskrutkujte zariadenie Mix2Vial a nahraďte ho intravenóznou alebo krídelkovou ihlou.
|
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku zlikvidujte v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
LFB BIOMEDICAMENTS
3, avenue des Tropiques
BP 305 - LES ULIS
91958 Courtabœuf Cedex
Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
16/0150/15-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Máj 2015
9