Písomná informácia pre používateľa

Xalvobin 150 mg filmom obalené tablety

Xalvobin 500 mg filmom obalené tablety

kapecitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Xalvobin a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Xalvobin

3. Ako užívať Xalvobin

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať Xalvobin

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Xalvobin a na čo sa používa

Xalvobin patrí do skupiny liekov nazývaných „cytostatiká“, ktoré zastavujú rast rakovinových buniek. Xalvobin 150 mg obsahuje 150 mg kapecitabínu, ktorý sám o sebe nie je cytostatikum. Až po vstrebaní do organizmu sa mení na látku účinnú proti rakovine (v nádorovom tkanive vo väčšej miere ako v normálnom).

Xalvobin patrí do skupiny liekov nazývaných „cytostatiká“, ktoré zastavujú rast rakovinových buniek.

Xalvobin 500 mg obsahuje 500 mg kapecitabínu, ktorý sám o sebe nie je cytostatikum. Až po vstrebaní do organizmu sa mení na látku účinnú proti rakovine (v nádorovom tkanive vo väčšej miere ako v normálnom).

Xalvobin sa používa na liečbu rakoviny hrubého čreva, konečníka, žalúdka alebo prsníka. Okrem toho sa Xalvobin používa aj na to, aby sa predišlo novému výskytu rakoviny hrubého čreva po úplnom operačnom odstránení nádoru.

Xalvobin sa môže používať buď samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Xalvobin

Neužívajte Xalvobin:

• ak ste alergický na kapecitabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6). Ak viete, že máte alergiu alebo nadmernú reakciu na tento liek, musíte o tom informovať svojho lekára.

• ak ste mali v minulosti závažné reakcie na fluórpyrimidínovú liečbu (skupina liekov proti rakovine ako napr. fluóruracil)

• ak ste tehotná alebo dojčíte

• ak máte závažne nízke hodnoty bielych krviniek alebo krvných doštičiek v krvi (leukopénia, neutropénia alebo trombocytopénia)

• ak máte závažné problémy s pečeňou alebo obličkami

• ak máte zistený nedostatok enzýmu dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD), ktorý sa zapája do (látkovej premeny) uracilu a tymínu

• ak sa v súčasnosti liečite alebo ste sa v uplynulých 4 týždňoch liečili brivudínom, sorivudínom alebo podobnými skupinami látok v rámci liečby infekcie vírusom herpes zoster (ovčie kiahne alebo pásový opar).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Xalvobin, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika:

• ak máte ochorenia obličiek alebo pečene

• ak máte alebo ste mali problémy so srdcom (napr. nepravidelný srdcový tep alebo bolesť na hrudníku alebo v chrbte po telesnej námahe a v dôsledku problémov s tokom krvi do srdca)

• ak máte ochorenia mozgu (napr. rakovina, ktorá sa šíri do mozgu alebo poškodenie nervu [neuropatia])

• ak máte poruchu rovnováhy vápnika (zistenú z krvných testov)

• ak máte cukrovku

• ak pre závažné nutkanie na vracanie alebo vracanie v sebe nedokážete udržať jedlo alebo vodu

• ak máte hnačku

• ak ste alebo sa stávate dehydratovaný

• ak máte v krvi nerovnováhy iónov (nerovnováhy elektrolytov zistené z testov)

• ak máte alebo ste v minulosti mali problémy s očami, pretože možno bude potrebné dodatočne sledovať stav vašich očí

• ak máte závažnú kožnú reakciu.

Nedostatok DPD:Nedostatok DPD je zriedkavý, prejavuje sa pri narodení a pokiaľ nedostanete určité lieky, zvyčajne sa nespája so zdravotnými problémami. Ak máte nerozpoznaný nedostatok DPD (t. j. máte nedostatok DPD ale ešte nebol diagnostikovaný) a užijete Xalvobin, môžu sa u vás vyskytnúť závažné formy vedľajších účinkov uvedených v časti 4 „Možné vedľajšie účinky“. Ak sa obávate ktoréhokoľvek vedľajšieho účinku alebo ak spozorujete akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v písomnej informácii pre používateľa (pozri časť 4 „Možné vedľajšie účinky“), ihneď kontaktujte svojho lekára.

Deti a dospievajúci

Xalvobin nie je určený pre deti ani dospievajúcich. Nedávajte tento liek deťom ani dospievajúcim.

Iné lieky a Xalvobin

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali,či práve budeteužívať ďalšie lieky,pred začatím liečby to povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je to veľmi dôležité, pretože ak užívate naraz viac ako jeden liek, môžu sa účinky týchto liekov zosilniť alebo zoslabiť. Musíte byť opatrný najmä vtedy, ak užívate ktorýkoľvek z nasledujúcich liekov:

• lieky proti dne (alopurinol)

• lieky proti zrážaniu krvi (kumarín, warfarín)

• niektoré lieky proti vírusom (sorivudín a brivudín)

• lieky proti záchvatom a traseniu (fenytoín)

• interferón alfa

• ožarovanie a niektoré lieky na liečbu rakoviny (kyselina folínová, oxaliplatina, bevacizumab, cisplatina, irinotekán)

• lieky používané pri liečbe nedostatku kyseliny listovej.

Xalvobin a jedlo a nápoje

Xalvobin musíte užiť do 30 minút po jedle.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná, ak myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, musíte to pred začiatkom liečby povedať svojmu lekárovi. Xalvobin nesmiete užívať, ak ste tehotná alebo ak si myslíte, že ste tehotná. Počas užívania Xalvobinu nesmiete dojčiť. Skôr ako začnete užívať tento liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Xalvobin môže u vás vyvolať závraty, nevoľnosť alebo únavu. Z toho dôvodu môže Xalvobin ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

3. Ako užívať Xalvobin

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Xalvobin môže predpisovať iba lekár, ktorý má skúsenosti s používaním liekov proti rakovine.

Tablety Xalvobin sa majú užiť vcelku, zapiť vodou, a to do30 minút po jedle.

Váš lekár vám predpíše dávku a liečebný režim, ktoré sú pre vás vhodné. Dávka Xalvobinu závisí od plochy povrchu vášho tela. Tá sa vypočíta na základe vašej výšky a hmotnosti. Zvyčajná dávka pre dospelých je 1 250 mg/m²plochy povrchu tela a užíva sa dvakrát denne (ráno a večer). Tu sú dva príklady: Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 64 kg a výška 1,64 m, má plochu povrchu tela 1,7 m²a má užívať štyri 500 mg tablety a jednu 150 mg tabletu dvakrát denne. Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 80 kg a výška 1,80 m, má plochu povrchu tela 2,00 m²a má užívať päť 500 mg tabliet dvakrát denne.

Tablety Xalvobin sa zvyčajne užívajú počas 14 dní, potom nasleduje 7-dňová prestávka (počas ktorej sa neužívajú žiadne tablety). Toto 21-dňové obdobie tvorí jeden liečebný cyklus.

V kombinácii s inými liekmi môže byť zvyčajná dávka pre dospelých nižšia ako 1 250 mg/m²plochy povrchu tela a možno budete musieť užívať tablety počas odlišného časového obdobia (napr. každý deň, bez prestávky).

Váš lekár vám povie, akú dávku máte užívať, kedy ju máte užívať a ako dlho ju máte užívať.

Lekár vám možno povie, aby ste pri každom užití použili kombináciu 150 mg a 500 mg tabliet.

• Tablety užívajte ráno a večer, tak ako vám predpísal lekár.

• Tablety užívajte do 30 minút po jedle (raňajky a večera).

• Je dôležité, aby ste užili celú dávku lieku, ktorú vám predpísal lekár.

Ak užijete viac Xalvobinu, ako máte

Ak užijete viac Xalvobinu, ako máte, pred užitím ďalšej dávky čo najskôr kontaktujte svojho lekára.

Ak užijete viac kapecitabínu, ako máte, môžu sa u vás vyskytnúť tieto vedľajšie účinky: pocit na vracanie alebo vracanie, hnačka, zápal alebo tvorba vredov v čreve alebo v ústach, bolesť alebo krvácanie z čreva alebo žalúdka alebo útlm činnosti kostnej drene (zníženie počtu určitých typov krviniek). Ak sa u vás vyskytne niektorý z týchto príznakov, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Ak zabudnete užiť Xalvobin

Zabudnutú dávku neužívajtea nasledujúcu dávku nezdvojnásobujte. Namiesto toho pokračujte v pravidelnom režime dávkovania a poraďte sa so svojim lekárom.

Ak prestanete užívať Xalvobin

Ukončenie liečby kapecitabínom nespôsobuje žiadne vedľajšie účinky. Ak používate kumarínové antikoagulanciá (lieky proti zrážaniu krvi, obsahujúcenapríklad fenprokumón), po ukončení liečby kapecitabínom môže byť potrebné, aby vám lekár upravil dávku antikoagulancia.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u vás vyskytne niektorý z nasledujúcich príznakov, ihneďPRESTAŇTEužívať Xalvobin a kontaktujte svojho lekára:

• hnačka: ak sa u vás počet stolíc za deň v porovnaní s normálnym stavom zvýši na 4 alebo viac stolíc za deň alebo ak máte hnačku aj v noci

• vracanie: ak vraciate viac ako raz za 24 hodín

• nevoľnosť: ak stratíte chuť do jedla a množstvo jedla, ktoré zjete každý deň, je oveľa menšie ako zvyčajne

• stomatitída: ak máte v ústach a/alebo v hrdle bolesť, začervenanie, opuch alebo vriedky

• kožná reakcia „ruka – noha“: ak v rukách a/alebo nohách cítite bolesť, máte ich opuchnuté, červené alebo v nich pociťujete mravčenie

• horúčka: ak máte telesnú teplotu 38 ºC alebo viac

• infekcie: ak sa u vás vyskytnú príznaky infekcie spôsobenej baktériami, vírusmi alebo inými mikroorganizmami

• bolesť na hrudníku: ak sa u vás vyskytne bolesť v strede hrudníka, zvlášť pri námahe

• Stevensov-Johnsonov syndróm: ak sa u vás vyskytne bolestivá červená alebo tmavočervená vyrážka, ktorá sa šíri a spôsobuje pľuzgiere a/alebo ak sa na sliznici objavia iné poškodenia (napríklad v ústach alebo na perách), najmä ak sa u vás v predchádzajúcom období vyskytla zvýšená citlivosť na svetlo, infekcie dýchacej sústavy (napr. zápal priedušiek) a/alebo horúčka.

Ak sa tieto vedľajšie účinky včas rozpoznajú, zvyčajne ustúpia do 2 – 3 dní od prerušenia liečby. Ak však budú naďalej pretrvávať, okamžite kontaktujte svojho lekára. Je možné, že vám lekár povie, aby ste znova začali užívať liek, no v nižšej dávke.

Ak sa Xalvobin užíva samostatne, okrem vedľajších účinkov uvedených vyššie sa môžu vyskytnúť tieto veľmi časté vedľajšie účinky, ktoré postihujú viac ako 1 z 10 osôb:

• bolesť brucha

• vyrážka, suchosť alebo svrbenie kože

• únava

• strata chuti do jedla (anorexia).

Tieto vedľajšie účinky sa môžu zhoršiť, preto je dôležité, aby ste vždy, keď začnete pociťovať vedľajší účinok, ihneď kontaktovali svojho lekára. Lekár môže znížiť dávku a/alebo dočasne prerušiť liečbu Xalvobinom. Toto pomôže znížiť pravdepodobnosť, že budú vedľajšie účinky pretrvávať alebo sa zhoršia.

Ďalšie vedľajšieúčinky:

Časté vedľajšieúčinky(môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• zníženie počtu bielych krviniek alebo červených krviniek (zistené v testoch)

• dehydratácia, strata hmotnosti

• nespavosť (insomnia), depresia

• bolesť hlavy, ospalosť, závraty, nezvyčajné pocity v koži (necitlivosť alebo mravčenie), zmeny chuti

• podráždenie očí, zvýšené slzenie, začervenanie oka (zápal spojoviek)

• zápal žíl (tromboflebitída)

• dýchavičnosť, krvácanie z nosa, kašeľ, nádcha

• opary na perách alebo iné herpesové infekcie

• infekcie pľúc alebo dýchacích orgánov (napr. zápal pľúc alebo zápal priedušiek)

• krvácanie z čriev, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, zlé trávenie, nadmerné nadúvanie, sucho v ústach

• kožná vyrážka, vypadávanie vlasov (alopécia), začervenanie kože, suchá koža, svrbenie (pruritus), zmena farby kože, strata kože, zápal kože, porucha nechtov

• bolesť kĺbov alebo končatín, hrudníka alebo chrbta

• horúčka, opuch končatín, pocit choroby

• problémy s funkciou pečene (zistené z krvných testov) a zvýšenie krvného bilirubínu (vylučovaného pečeňou).

Menejčasté vedľajšieúčinky(môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• infekcie krvi, infekcie močových ciest, infekcie kože, infekcie nosa a hrdla, plesňové infekcie (vrátane úst), chrípka, zápal žalúdka a tenkého čreva (gastroenteritída), hnisanie zuba

• hrčky pod kožou (lipóm)

• zníženie počtu krviniek vrátane krvných doštičiek, zriedenie krvi (zistené z testov)

• alergia

• cukrovka, zníženie hladiny draslíka v krvi, podvýživa, zvýšenie hladiny triglyceridov v krvi

• stav zmätenosti, záchvaty paniky, depresívna nálada, znížené libido (pohlavná túžba)

• problém s rozprávaním, poruchy pamäte, strata koordinácie (zladenia pohybov), porucha rovnováhy, mdloba, poškodenie nervov (neuropatia) a problémy so zmyslovým vnímaním

• rozmazané alebo dvojité videnie

• závrat, bolesť ucha

• nepravidelný srdcový tep a búšenie srdca (arytmia), bolesť na hrudníku a srdcový záchvat (infarkt)

• krvné zrazeniny v hlbokých žilách, vysoký alebo nízky krvný tlak, návaly horúčavy, studené končatiny, tmavočervené škvrny na koži

• krvné zrazeniny v pľúcnych žilách (pľúcna embólia), zlyhanie pľúc, vykašliavanie krvi, astma, dýchavičnosť pri námahe

• nepriechodnosť čriev, hromadenie tekutiny v bruchu, zápal tenkého alebo hrubého čreva, žalúdka alebo pažeráka, bolesť v podbrušku, zažívacie ťažkosti, pálenie záhy (spätný tok potravy zo žalúdka), krv v stolici

• žltačka (zožltnutie kože a očí)

• vred alebo pľuzgier na koži, reakcia kože na slnečné svetlo, začervenanie dlaní, opuch alebo bolesť tváre

• opuch a stuhnutosť kĺbov, bolesť kostí, svalová slabosť alebo stuhnutosť

• hromadenie tekutiny v obličkách, častejšie močenie v noci, neschopnosť udržať moč (inkontinencia), krv v moči, zvýšenie kreatinínu v krvi (značí poruchu funkcie obličiek)

• neobvyklé krvácanie z pošvy

• opuch (edém), zimnica a stuhnutosť.

Ak sa kapecitabín používa na liečbu rakoviny spolu s inými liekmi, niektoré vedľajšie účinky sú častejšie. V takomto prípade sa pozorovali nasledujúce vedľajšie účinky:

Časté vedľajšieúčinky(môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• zníženie hladiny sodíka, horčíka alebo vápnika v krvi, zvýšenie hladiny cukru v krvi

• bolesť nervov

• zvonenie alebo hučanie v ušiach (tinitus), strata sluchu

• zápal žíl

• čkanie, zmena hlasu

• bolesť alebo zmenený/neobvyklý pocit v ústach, bolesť v čeľusti

• potenie, nočné potenie

• svalový kŕč

• ťažkosti pri močení, krv alebo bielkoviny v moči

• modrina alebo reakcia v mieste podania injekcie (spôsobené liekmi podávanými injekciou v rovnakom čase).

Zriedkavé vedľajšieúčinky(môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb):

• zúženie alebo upchatie slzných kanálikov (stenóza slzných kanálikov)

• zlyhanie pečene

• zápal vedúci k poruche vylučovania žlče alebo upchatiu žlčovodov (cholestatická hepatitída)

• určité zmeny v elektrokardiograme (predĺženie QT-intervalu)

• niektoré druhy arytmií, t. j. porúch srdcového rytmu (vrátane fibrilácie komôr, torsade de pointes a bradykardie)

• zápal oka spôsobujúci bolesť a možné problémy so zrakom

• zápal kože vyvolaný celkovým ochorením imunitného systému spôsobujúci červené šupinaté škvrny.

Veľmizriedkavé vedľajšieúčinky(môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb):

• závažná reakcia kože ako kožná vyrážka, tvorba vredov a pľuzgierov vrátane vredov v ústach, nose, na pohlavných orgánoch, rukách, nohách a v očiach (červené a opuchnuté oči).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Xalvobin

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Xalvobin obsahuje:

• Liečivo je kapecitabín. Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kapecitabínu.

Liečivo je kapecitabín. Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg kapecitabínu.

• Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:sodná soľ kroskarmelózy, mikrokryštalická celulóza, hypromelóza, bezvodý koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát.

Obal tablety: hypromelóza, oxid titaničitý (E 171), mastenec, makrogol, červený oxid železitý (E 172), žltý oxid železitý (E 172).

Ako vyzerá Xalvobin a obsah balenia

Xalvobin 150 mg filmom obalené tablety

Svetlobroskyňové filmom obalené tablety oválneho tvaru s označením „150“na jednej strane, s rozmermi približne 11,4 mm x 5,9 mm.

Balenie Xalvobinu 150 mg obsahuje 60 filmom obalených tabliet.

Xalvobin 500 mg filmom obalené tablety

Broskyňové filmom obalené tablety v tvare kapsuly s označením „500“na jednej strane, s rozmermi približne 17,1 mm x 8,1 mm.

Balenie Xalvobinu 500 mg obsahuje 120 filmom obalených tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Alvogen IPCo S.ár.l.

5, Rue Heienhaff

L-1736, Senningerberg

Luxembursko

Výrobca

Remedica LTD

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate

3056 Limassol

Cyprus

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko: Xalvobin 150mg, 500mg филмирани таблетки

Česká republika: Xalvobin 150mg, 500mg

Estónsko: Xalvobin

Maďarsko: Xalvobin 150mg, 500mg filmtabletta

Litva: Xalvobin 150mg, 500mg plėvele dengtos tabletės

Lotyšsko: Xalvobin 150mg, 500mg apvalkotās tabletes

Poľsko: Xalvobin

Rumunsko: Xalvobin 150mg, 500mg comprimate filmate

Švédsko: Xalvobin 150mg, 500mg Filmdragerade tabletter

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v marci 2015.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Xalvobin 150 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kapecitabínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Svetlobroskyňové filmom obalené tablety oválneho tvaru s označením „150“ na jednej strane, s rozmermi približne 11,4 mm x 5,9 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Xalvobin sa indikuje na adjuvantnú liečbu pacientov po operácii karcinómu hrubého čreva v 3. štádiu (stupeň C podľa Dukesa) (pozri časť 5.1).

Xalvobin sa indikuje na liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu (pozri časť 5.1).

Xalvobin je liek prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka v kombinácii s režimom na báze platiny (pozri časť 5.1).

V kombinácii s docetaxelom (pozri časť 5.1) sa Xalvobin indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie, ktorá obsahovala antracyklín. Xalvobin sa tiež indikuje ako monoterapia u pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní taxánov a antracyklínov alebo u pacientok, u ktorých nie je indikovaná ďalšia liečba antracyklínom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Xalvobin má predpisovať iba kvalifikovaný lekár, ktorý má skúsenosti s používaním cytostatík.

Počas prvého cyklu liečby sa odporúča starostlivé sledovanie všetkých pacientov.

Ak dôjde k progresii ochorenia alebo k toxickým prejavom, ktoré pacient netoleruje, liečba sa má ukončiť. Výpočty štandardnej a zníženej dávky Xalvobinuna základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku 1 250 mg/m²sú uvedené v tabuľke 1 a pre úvodnú dávku 1 000 mg/m²sú uvedené v tabuľke 2.

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie (pozri časť 5.1):

Monoterapia

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm prsníka

Keď sa kapecitabín podáva v monoterapii, odporúčaná úvodná dávka v adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva, metastatického kolorektálneho karcinómu alebo lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka je 1 250 mg/m²2 x denne (ráno a večer, t. j. celková denná dávka je 2 500 mg/m²) počas 14 dní, potom 7 dní pauza. Adjuvantná liečba pacientov s karcinómom hrubého čreva v 3. štádiu má trvať 6 mesiacov.

Kombinovaná liečba

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm žalúdka

V kombinovanej liečbe sa má odporúčaná úvodná dávka kapecitabínu znížiť na 800 – 1 000 mg/m²– ak sa podáva 2 x denne počas 14 dní a potom 7 dní pauza; alebo na 625 mg/m²2 x denne – ak sa podáva kontinuálne (pozri časť 5.1). V kombinácii s irinotekánom (200 mg/m²na 1. deň) je odporúčaná úvodná dávka kapecitabínu 800 mg/m²– ak sa podáva 2 x denne počas 14 dní a potom 7 dní pauza. Zaradenie bevacizumabu do kombinovaného režimu nemá účinok na úvodnú dávku kapecitabínu. Podľa súhrnu charakteristických vlastností cisplatiny sa má pred liečbou cisplatinou, a teda aj pred liečbou kombináciou kapecitabínu a cisplatiny, podať premedikácia na udržiavanie dostatočnej hydratácie a na prevenciu emézy. U pacientov, ktorí sa liečia kombináciou kapecitabínu a oxaliplatiny, sa podľa súhrnu charakteristických vlastností oxaliplatiny odporúča premedikácia antiemetikami. U pacientov s karcinómom hrubého čreva v 3. štádiu sa odporúča 6-mesačná adjuvantná liečba.

Karcinóm prsníka

V kombinácii s docetaxelom (75 mg/m²1-hodinovou i.v. infúziou každé 3 týždne) sa pri liečbe metastatického karcinómu prsníka odporúča úvodná dávka kapecitabínu 1 250 mg/m²2 x denne počas 14 dní a potom 7 dní pauza. Podľa súhrnu charakteristických vlastností docetaxelu sa má pred liečbou docetaxelom, a teda aj pred liečbou kombináciou kapecitabínu a docetaxelu, podať premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, napr. dexametazónom.

Výpočty dávky Xalvobinu

Tabuľka 1

Výpočty štandardnej a zníženej dávky kapecitabínu na základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku 1 250 mg/m².

	Dávka 1 250 mg/m2 (2 x denne)
	Plná dávka 1 250 mg/m2	Počet 150 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)		Znížená dávka (75 %) 950 mg/m2	Znížená dávka (50 %) 625 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)	150 mg	500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
≤ 1,26	1 500	-	3	1 150	800
1,27 – 1,38	1 650	1	3	1 300	800
1,39 – 1,52	1 800	2	3	1 450	950
1,53 – 1,66	2 000	-	4	1 500	1 000
1,67 – 1,78	2 150	1	4	1 650	1 000
1,79 – 1,92	2 300	2	4	1 800	1 150
1,93 – 2,06	2 500	-	5	1 950	1 300
2,07 – 2,18	2 650	1	5	2 000	1 300
≥ 2,19	2 800	2	5	2 150	1 450

Tabuľka 2

Výpočty štandardnej a zníženej dávky kapecitabínu na základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku 1 000 mg/m².

	Dávka 1 000 mg/m2 (2 x denne)
	Plná dávka 1 000 mg/m2	Počet 150 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)		Znížená dávka (75 %) 750 mg/m2	Znížená dávka (50 %) 500 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)	150 mg	500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
≤ 1,26	1 150	1	2	800	600
1,27 – 1,38	1 300	2	2	1 000	600
1,39 – 1,52	1 450	3	2	1 100	750
1,53 – 1,66	1 600	4	2	1 200	800
1,67 – 1,78	1 750	5	2	1 300	800
1,79 – 1,92	1 800	2	3	1 400	900
1,93 – 2,06	2 000	-	4	1 500	1 000
2,07 – 2,18	2 150	1	4	1 600	1 050
≥ 2,19	2 300	2	4	1 750	1 100

Úprava dávkovania počas liečby:

Všeobecné

Toxicita kapecitabínu sa dá zvládnuť symptomatickou liečbou a/alebo úpravou dávky (zníženie dávok alebo prerušenie liečby). Ak sa raz dávka zníži, nemá sa neskôr opäť zvyšovať. Pri toxicitách, ktoré sa podľa názoru lekára pravdepodobne nestanú závažnými ani život ohrozujúcimi, napr. alopécia, porucha vnímania chuti, zmeny nechtov, môže liečba pokračovať v rovnakej dávke bez jej znižovania alebo bez prerušenia liečby. Pacientov užívajúcich kapecitabín treba informovať, aby ihneď prerušili liečbu, ak sa u nich vyskytne stredne závažná alebo závažná toxicita. Dávky kapecitabínu, ktoré sa vynechajú pre prejavy toxicity, sa nenahrádzajú. Pri známkach toxicity sa odporúčajú nasledovné úpravy dávkovania:

Tabuľka 3

Schéma znižovania dávok kapecitabínu (3-týždňový liečebný cyklus alebo kontinuálna liečba).

Stupne toxicity*	Zmena dávok počas liečebného cyklu	Úprava dávkovania pre nasledujúci cyklus/dávku (% úvodnej dávky)
1. stupeň	Udržiavať výšku dávky.	Udržiavať výšku dávky.
2. stupeň
1. výskyt	Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo 1. stupeň.	100 %
2. výskyt		75 %
3. výskyt		50 %
4. výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo.	Neaplikovateľné.
3. stupeň
1. výskyt	Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo 1. stupeň	75 %
2. výskyt		50 %
3. výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo.	Neaplikovateľné.
4. stupeň
1. výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo alebo ak si lekár myslí, že je to v najlepšom záujme pacienta, prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo 1. stupeň.	50 %
2. výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo.	Neaplikovateľné.

* Podľa všeobecne používaných kritérií toxicity (1. verzia) Skupiny pre klinické štúdie Národného onkologického ústavu v Kanade (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group, NCIC CTG) alebo všeobecne používaných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Programu hodnotiaceho liečbu rakoviny, Národný onkologický ústav v USA, verzia 4.0. Syndróm „ruka-noha“ a hyperbilirubinémia, pozri časť 4.4.

Hematológia

Pacienti s východiskovým počtom neutrofilov < 1,5 x 10⁹/l a/alebo počtom trombocytov < 100 x 10⁹/l pred liečbou sa nemajú liečiť kapecitabínom. Ak neplánované laboratórne vyšetrenia počas liečebného cyklu ukazujú, že počet neutrofilov klesol pod 1,0 x 10⁹/l alebo že počet trombocytov klesol pod 75 x 10⁹/l, liečba kapecitabínom sa má prerušiť.

Úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity, keď sa kapecitabín používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi

Keď sa kapecitabín používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi, úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre kapecitabín a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností iného lieku/príslušných súhrnov charakteristických vlastností iných liekov.

Ak sa v čase začatia ďalšieho liečebného cyklu musí odložiť podanie buď kapecitabínualebo iného lieku/liekov, má sa prerušiť podávanie všetkých liekov dovtedy, kým nebude možné obnoviť liečbu všetkými liekmi.

Pri prejavoch toxicity počas liečebného cyklu, ktoré podľa lekára nesúvisia s kapecitabínom, má liečba kapecitabínom pokračovať a dávka druhého lieku sa má upraviť podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností.

Ak sa podávanie ďalšieho lieku/ďalších liekov musí ukončiť natrvalo, liečba kapecitabínom môže pokračovať, ak sa dodržia požiadavky pre opätovné začatie liečby.

Toto odporúčanie platí pre všetky indikácie a pre všetky osobitné skupiny pacientov.

Úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity, keď sa kapecitabín používa kontinuálne v kombinácii s inými liekmi

Keď sa kapecitabín používa kontinuálne v kombinácii s inými liekmi, úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre kapecitabín a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností iného lieku/inýchliekov.

Úprava dávkovania u osobitných skupín pacientov:

Poškodenie funkcie pečene

Vzhľadom na nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti lieku u pacientov s poškodením funkcie pečene nie je možné odporučiť úpravu dávkovania v tejto populácii pacientov. Podobne nie sú k dispozícii žiadne údaje u pacientov s ochorením pečene ako cirhóza alebo hepatitída.

Poškodenie funkcie obličiek

Kapecitabín je kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu < 30 ml/min [Cockcroft a Gault]). Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii. U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek sa na začiatku liečby odporúča znížiť úvodnú dávku na 75 % úvodnej dávky 1 250 mg/m². U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek sa na začiatku liečby nevyžaduje zníženie dávky, ak úvodná dávka bola 1 000 mg/m². Začiatočná dávka sa nemá meniť u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 51 – 80 ml/min). Ak sa u pacienta počas liečby vyskytne nežiaduci účinok 2., 3. alebo 4. stupňa, je potrebné ho starostlivo sledovať, odporúča sa urýchlene prerušiť liečbu a ďalšiu dávku upraviť podľa tabuľky 3 uvedenej vyššie. Ak počas liečby vypočítaná hodnota klírensu kreatinínu klesne pod hodnotu 30 ml/min, liečba Xalvobinom sa má ukončiť. Odporúčania na úpravu dávkovania pri poškodení funkcie obličiek platia pre monoterapiu aj pre kombinovanú liečbu (pozri tiež nižšie uvedenú časť „Starší pacienti“).

Starší pacienti

Pri monoterapii kapecitabínom nie je potrebná úprava úvodnej dávky. Na druhej strane, výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa bol častejší v skupine pacientov ≥ 60 rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.

Keď sa kapecitabín používal v kombinácii s inými liekmi, u starších pacientov (≥ 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími pacientmi vyskytlo viac nežiaducich reakcií na liek 3. a 4. stupňa,

vrátane nežiaducich reakcií na liek, ktoré viedli k ukončeniu liečby. U pacientov vo veku ≥ 60 rokov sa odporúča starostlivé sledovanie.

• V kombinácii s docetaxelom: U pacientov vo veku ≥ 60 rokov sa pozoroval vyšší výskyt nežiaducich reakcií a závažných nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa spojených s liečbou (pozri časť 5.1). U pacientov vo veku ≥ 60 rokov sa odporúča znížiť úvodnú dávku kapecitabínu na 75 % (950 mg/m² dvakrát denne). Ak sa u pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených zníženou dávkou kapecitabínu v kombinácii s docetaxelom neprejaví toxicita, môže sa dávka kapecitabínu opatrne zvýšiť na 1 250 mg/m² dvakrát denne.

Pediatrická populácia

Použitie kapecitabínu v indikáciách: karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm prsníka a žalúdka nie je v pediatrickej populácii relevantné.

Spôsob podávania
Xalvobin tablety sa majú prehĺtnúť a zapiť vodou do 30 minút po jedle.

4.3 Kontraindikácie

• Závažné a neočakávané reakcie na liečbu fluórpyrimidínmi v anamnéze.

• Precitlivenosť na kapecitabín alebona ktorúkoľvekz pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na fluóruracil.

• Pacienti so známym deficitom dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) (pozri časť 4.4).

• Počas gravidity a dojčenia.

• Pacienti so závažnou leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou.

• Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene.

• Pacienti so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min).

• Liečba sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť 4.5).

• Ak je niektorý z liekov používaných v kombinovanom režime kontraindikovaný, tento liek sa nemá použivať.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Medzitoxické prejavy, ktoré limitujú dávkulieku, patrí hnačka, bolesť brucha, nevoľnosť, stomatitída a syndróm „ruka-noha“ (kožná reakcia na ruke a nohe, palmárno-plantárna erytrodyzestézia). Väčšina nežiaducich reakcií má reverzibilný charakter a nevyžaduje si trvalé ukončenie liečby, hoci môže byť potrebné vysadiť niektoré dávky alebo znížiť dávkovanie.

Hnačka. Pacienti so závažnou hnačkou sa majú starostlivo sledovať a v prípade rozvoja dehydratácie sa im majú doplniť tekutiny a ióny. Okrem toho sa môžu použiť bežné lieky proti hnačke (napr. loperamid). Hnačka 2. stupňa podľa NCIC CTC sa definuje ako 4 – 6 stolíc denne alebo v noci, hnačka 3. stupňa ako 7 – 9 stolíc denne alebo inkontinencia a malabsorpcia a hnačka 4. stupňa ako 10 stolíc denne a viac alebo hnačka s prímesou krvi, príp. nutnosť parenterálnej podpornej výživy. V prípade potreby sa má uplatniť zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Dehydratácia. Pred liečbou sa má predísť dehydratácii alebo ju korigovať. Pacienti s anorexiou, asténiou, nauzeou, vracaním alebo hnačkou sa môžu rýchlo dehydratovať. Dehydratácia môže spôsobiť akútne zlyhanie obličiek, najmä u pacientov s predchádzajúcou oslabenou funkciou obličiek alebo ak sa kapecitabín podáva súbežne so známymi nefrotoxickými liekmi. Akútne zlyhanie obličiek – sekundárne v dôsledku dehydratácie, by mohlo byť smrteľné. Ak dôjde k 2. (alebo vyššiemu) stupňu dehydratácie, liečba kapecitabínom sa musí ihneď prerušiť a dehydratácia upraviť . V liečbe sa nesmie pokračovať, pokiaľ nie je pacient rehydratovaný a pokiaľ sa príčiny dehydratácie neodstránia alebo nie sú pod kontrolou. V prípade potreby sa má dávka upraviť vzhľadom na príčinu dehydratácie (pozri časť 4.2).

Syndróm „ruka-noha“(známy tiež ako kožná reakcia na ruke a nohe alebo palmárno-plantárna erytrodyzestézia alebo akrálny erytém navodený chemoterapiou).

1. stupeň syndrómu „ruka-noha“ sa definuje ako necitlivosť, dyzestézia/parestézia, mravčenie, nebolestivý opuch alebo erytém na rukách a/alebo nohách, prípadne nepríjemný pocit, ktorý nenarúša každodenné aktivity pacienta.

2. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je bolestivý erytém a opuch rúk a/alebo nôh, prípadne nepríjemný pocit, ktorý ovplyvňuje každodenné aktivity pacienta.

3. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je vlhké olupovanie, tvorba vriedkov a pľuzgierov a veľká bolesť rúk a/alebo nôh a veľmi nepríjemný pocit, ktorý znemožňuje pacientovi pracovať alebo vykonávať každodenné aktivity. Ak dôjde k rozvoju 2. alebo 3. stupňa syndrómu „ruka-noha“, podávanie kapecitabínu sa musí okamžite prerušiť až do ústupu tohto nežiaduceho účinku alebo zníženia jeho závažnosti na 1. stupeň. Dávky kapecitabínu, ktoré nasledujú po 3. stupni syndrómu „ruka-noha“, sa majú znížiť. Keď sa kapecitabín a cisplatina používajú v kombinácii, použitie vitamínu B₆ (pyridoxín) na symptomatickú alebo sekundárnu profylaktickú liečbu syndrómu „ruka-noha“ sa neodporúča, pretože boli publikované správy o tom, že môže znížiť účinnosť cisplatiny.Existujú dôkazy o tom, že dexpantenol je u pacientov liečených kapecitabínom účinný v profylaxii syndrómu „ruka-noha“.

Kardiotoxicita. Liečbu fluórpyrimidínmi sprevádzali kardiotoxické prejavy vrátane infarktu myokardu, angíny pektoris, arytmií, kardiogénneho šoku, náhlej smrti a zmien na EKG (vrátane veľmi zriedkavých prípadov predĺženia QT-intervalu). Tieto nežiaduce účinky sa môžu častejšie vyskytnúť u pacientov s ischemickou chorobou srdca v anamnéze. U pacientov, ktorí užívajú kapecitabín, sa hlásili srdcové arytmie (vrátane fibrilácie komôr, torsade de pointesa bradykardie), angína pektoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie a kardiomyopatia. U pacientov so závažným ochorením srdca, arytmiami a angínou pektoris v anamnéze sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Hypo- alebo hyperkalciémia. Počas liečby kapecitabínomsa vyskytli prípady hypokalciémie alebo hyperkalciémie. U pacientov s predchádzajúcou hypokalciémiou alebo hyperkalciémiou sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Ochorenia centrálneho alebo periférneho nervového systému. Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s ochoreniami periférneho alebo centrálneho nervového systému, napr. metastázami v mozgu alebo neuropatiou (pozri časť 4.8).

Diabetes mellitus alebo poruchy elektrolytov. U diabetikov alebo u pacientov s poruchami iónov sa vyžaduje zvýšená opatrnosť pre možné zhoršenie týchto stavov počas liečby kapecitabínom.

Antikoagulácia kumarínovými derivátmi. V interakčnej štúdii s jednorazovými dávkami warfarínu došlo k signifikantnému zvýšeniu (+ 57 %) priemerných hodnôt AUC S-warfarínu. Tieto výsledky naznačujú interakciu, pravdepodobne vďaka inhibícii izoenzymového systému cytochrómu P450 2C9 kapecitabínom. Pacienti liečení súbežne kapecitabínom a perorálnymi antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pozorne sledovať (INR alebo protrombínový čas) a dávka antikoagulancia sa má podľa výsledkov adekvátne upraviť (pozri časť 4.5 ).

Poškodenie funkcie pečene. Vzhľadom na chýbajúce údaje o bezpečnosti a účinnosti kapecitabínu u pacientov s poškodením funkcie pečene sa majú pacienti s miernou až stredne závažnou dysfunkciou pečene starostlivo sledovať bez ohľadu na prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni. Podávanie kapecitabínu sa má prerušiť, ak sa v dôsledku liečby zvýši hladina bilirubínu nad 3-násobok hornej hranice normy (ULN) alebo ak sa hodnoty transamináz (AST, ALT) zvýšia > 2,5 x ULN. Monoterapia kapecitabínom môže pokračovať, keď hodnoty bilirubínu klesnú na ≤ 3 x ULN alebo pečeňové aminotransferázy klesnú na ≤ 2 ,5 x ULN.

Poškodenie funkcie obličiek. Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4 stupňa u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii (pozri časti 4.2 a 4.3).

Deficiencia DPD. Zriedkavá, neočakávaná, závažná toxicita (napr. stomatitída, hnačka, neutropénia a neurotoxicita) spájaná s 5-FU sa pripisuje nedostatku účinnosti DPD. Preto nemožno vylúčiť súvislosť medzi zníženými hladinami DPD a zvýšenými, potenciálne smrteľnými toxickými účinkami 5-FU.
Pacientiso známou deficienciou DPDnemajúbyť liečenískapecitabínom(pozri časť 4.3). U pacientov s nerozpoznanou deficienciou DPD, ktorí sa liečia kapecitabínom, sa môžu objaviť toxicity ohrozujúce život, ktoré sa prejavujú ako akútne predávkovanie (pozri časť 4.9). V prípade 2. – 4. stupňa akútnej toxicity sa liečba musí okamžite prerušiť, kým pozorovaná toxicita nevymizne. Trvalé ukončenie liečby sa má zvážiť na základe klinického zhodnotenia nástupu, trvania a závažnosti pozorovaných toxicít.

Oftalmologické komplikácie. Pacienti majú byť starostlivo sledovaní pre oftalmologické komplikácie ako keratitída a poruchy rohovky, najmä ak majú v anamnéze ochorenia oka. Pokiaľ je to klinicky vhodné, má sa začať liečba porúch oka.

Závažné kožné reakcie.Kapecitabín môže vyvolať závažné kožné reakcie ako Stevensov-Johnsonov syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu. U pacientov, u ktorých sa počas liečby vyskytne závažná kožná reakcia, sa má liečba kapecitabínom ukončiť natrvalo.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Interakcie s inými liekmi:

Substráty cytochrómu P-450 2C9:Okrem warfarínu neboli vykonané žiadne formálne interakčné štúdie medzi kapecitabínom a inými substrátmi CYP2C9. Ak sa kapecitabín podáva súbežne so substrátmi 2C9 (napr. fenytoín), má sa postupovať opatrne. Pozri tiež interakcie s kumarínovými antikoagulanciami nižšie a časť 4.4.

Kumarínové antikoagulanciá: U pacientov, ktorí užívajú kapecitabín súbežne s antikoagulanciami kumarínového typu, napr. warfarínom a fenprokumónom, sa zistili odchýlky koagulačných parametrov a/alebo krvácanie. K týmto nežiaducim reakciám došlo v období niekoľkých dní až mesiacov od začiatku liečby kapecitabínom, v niektorých prípadoch aj v priebehu jedného mesiaca od ukončenia liečby kapecitabínom. V klinickej farmakokinetickej interakčnej štúdii zvýšila liečba kapecitabínom AUC S-warfarínu o 57 % po jednotlivej dávke 20 mg warfarínu a hodnotu INR o 91 %. Keďže metabolizmus R-warfarínu nebol ovplyvnený, výsledky naznačujú, že kapecitabín negatívne ovplyvňuje izoenzým 2C9, ale nemá vplyv na izoenzýmy 1A2 a 3A4. Pacienti, ktorí užívajú kapecitabín súbežne s antikoagulanciami kumarínového typu, sa musia pravidelne vyšetrovať z hľadiska odchýlok koagulačných parametrov (PT alebo INR) a podľa toho upraviť dávky antikoagulancia.

Fenytoín: Počas súbežnej liečby kapecitabínom a fenytoínom sa v jednotlivých prípadoch opísali zvýšené plazmatické koncentrácie fenytoínu aj s následnými príznakmi intoxikácie fenytoínom. Pacienti užívajúci kapecitabín v kombinácii s fenytoínom sa musia pravidelne sledovať z hľadiska zvýšených hladín fenytoínu v plazme.

Kyselina folínová/kyselina listová: V štúdii kombinovanej liečby kapecitabínom a kyselinou folínovou sa zistilo, že kyselina folínová významnejšie neovplyvňuje farmakokinetiku kapecitabínu a jej metabolitov. Na druhej strane má kyselina folínová vplyv na farmakodynamiku kapecitabínu a kyselina folínová môže zvýšiť toxicitu kapecitabínu: maximálna tolerovaná dávka (MTD) kapecitabínu podávaná samostatne v rámci intermitentnej liečby je 3 000 mg/m²denne, kým v kombinácii s kyselinou folínovou (2 x 30 mg p.o. denne) je táto hodnota iba 2 000 mg/m²denne. Pri prechode z režimu 5-FU/LV (5-fluóruracil/kyseli-na folínová, t. j. leukovorín)na kapecitabín môže byť zosilnenie toxicity významné. Z dôvodu podobnosti kyseliny folínovej a kyseliny listovej to platí aj v prípade suplementácie kyseliny listovej pri deficiencii folátov.

Sorivudín a analógy: Pozorovala sa klinicky významná lieková interakcia medzi sorivudínom a 5-FU vyplývajúca z inhibície dihydropyrimidíndehydrogenázy navodenej sorivudínom. Táto interakcia vedie k vyššej toxicite fluórpyrimidínov a môže byť smrteľná. Z toho dôvodu sa kapecitabín nesmie podávať súbežne so sorivudínom alebo s jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť 4.3). Medzi ukončením liečby sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom, a začiatkom liečby kapecitabínom musia uplynúť minimálne 4 týždne.

Antacidá: Skúmal sa vplyv antacíd, ktoré obsahujú hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý na farmakokinetiku kapecitabínu. Plazmatické koncentrácie kapecitabínu a jedného metabolitu (5'-DFCR) sa mierne zvýšili, avšak nezistil sa žiadny vplyv na 3 hlavné metabolity kapecitabínu (5'-DFUR, 5-FU a FBAL).

Alopurinol: Pozorovali sa interakcie 5-FU s alopurinolom, ktoré viedli k možnej nižšej účinnosti 5-FU. Alopurinol sa nemá podávať súbežne s kapecitabínom.

Interferón alfa: hodnota MTD kapecitabínu podávanej v kombinácii s interferónom alfa-2a (3 MIU/m²denne) bola 2 000 mg/m², kým hodnota MTD kapecitabínu v monoterapii bola 3 000 mg/m²denne.

Rádioterapia: MTD kapecitabínu v monoterapii pri intermitentnom režime je 3 000 mg/m²denne, zatiaľ čo v kombinácii s rádioterapiou rektálneho karcinómu je MTD kapecitabínu 2 000 mg/m²denne pri kontinuálnom režime alebo pri dennom podávaní od pondelka do piatka počas 6-týždňovej liečby rádioterapiou.

Oxaliplatina: Keď sa kapecitabín podával v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom, nedošlo k žiadnym klinicky významným rozdielom v expozícii kapecitabínu alebo jeho metabolitom, voľnej (neviazanej) platine alebo celkovej platine.

Bevacizumab: V prítomnosti oxaliplatiny nemal bevacizumab klinicky významný vplyv na farmakokinetické parametre kapecitabínu alebo jeho metabolitov.

Interakcie s jedlom: Vo všetkých klinických štúdiách dostávali pacienti kapecitabín do 30 minút po jedle. Keďže súčasné údaje o bezpečnosti a účinnosti sú založené na podávaní kapecitabínu s jedlom, odporúča sa užívať tento liek spolu s jedlom. Podávanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby nedošlo k otehotneniu počas liečby kapecitabínom. Ak počas užívania kapecitabínu pacientka otehotnie, musí sa jej vysvetliť možné riziko pre plod. Počas liečby sa má používať efektívna metóda antikoncepcie.

Gravidita

U gravidných žien sa nevykonali žiadne klinické štúdie s kapecitabínom. Je však možné, že ak sa kapecitabín podá gravidným ženám, môže zapríčiniť poškodenie plodu. V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa ukázalo, že kapecitabín viedol k embryotoxicite a teratogenite. Tieto poznatky patria medzi očakávané účinky derivátov fluórpyrimidínu. Kapecitabínje kontraindikovaný počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa kapecitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí. U dojčiacich myší sa v mlieku zistili vysoké hladiny kapecitabínu a jeho metabolitov. Počas liečby kapecitabínom sa musí dojčenie prerušiť.

Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o kapecitabíne a vplyve na fertilitu. Do pivotných štúdií s kapecitabínom boli zaradené ženy vo fertilnom veku a muži, iba ak súhlasili s používaním prijateľného spôsobu antikoncepcie na prevenciu gravidity počas štúdie a v primeranom období po jej ukončení. V štúdiách na zvieratách sa pozoroval účinok na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kapecitabín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Kapecitabín môže vyvolať závraty, únavu a nevoľnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil kapecitabínuvychádza z údajov od viac ako 3 000 pacientov liečených kapecitabínomv monoterapii alebo kapecitabínomv kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Kapecitabínmá porovnateľný bezpečnostný profil, keď sa používa v monoterapii metastatického karcinómu prsníka, metastatického kolorektálneho karcinómu a v adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva. Podrobnosti o najdôležitejších štúdiách vrátane dizajnu štúdií a hlavných výsledkov účinnosti – pozri časť 5.1.

K najčastejšie hláseným a/alebo klinicky významným nežiaducim reakciám na liek (adverse drug reactions, ADR) v súvislosti s liečbou patrili gastrointestinálne poruchy (najmä hnačka, nevoľnosť, vracanie, abdominálna bolesť, stomatitída), syndróm „ruka-noha“ (palmárno-plantárna erytrodyzestézia), únava, asténia, anorexia, kardiotoxicita, zvýšená dysfunkcia obličiek u pacientov s predchádzajúcou oslabenou funkciou obličiek a trombóza/embólia.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

ADR, ktoré skúšajúci lekári dávali do možnej, pravdepodobnej alebo nepriamej súvislosti s podávaním kapecitabínu, sú uvedené v tabuľke 4 pre kapecitabín podávaný v monoterapii a v tabuľke 5 pre kapecitabínpodávaný v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Na označenie výskytu ADR sa používajú nasledovné kategórie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000až< 1/1 000) aveľmizriedkavé (< 1/10 000). Výskyt ADR je v každej skupine usporiadaný v poradí klesajúcej závažnosti.

Monoterapia kapecitabínom:

Tabuľka 4 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínuv monoterapii na základe súhrnnej analýzy údajov o bezpečnosti z troch najdôležitejších štúdií zahŕňajúcich viac ako 1 900 pacientov (štúdie M66001, SO14695 a SO14796). ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu podľa celkovej incidencie z tejto súhrnnej analýzy.

Tabuľka 4

Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré sa hlásili u pacientov liečených kapecitabínomv monoterapii.

Triedy orgánových systémov	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3. – 4. stupňa) alebo považované za dôležité z medicínskeho hľadiska
Infekcie a nákazy	-	Infekcia herpesovým vírusom, nazofaryngitída, infekcia dolných dýchacích ciest	Sepsa, infekcia močových ciest, celulitída, tonzilitída, faryngitída, ústna kandidóza, chrípka, gastroenteritída, plesňová infekcia, infekcia, absces zubov
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	-	-	Lipóm
Poruchy krvi a lymfatického systému	-	Neutropénia, anémia	Febrilná neutropénia, pancytopénia, granulocytopénia, trombocytopénia, leukopénia, hemolytická anémia, zvýšený INR (International Normalised Ratio)/predĺžený protrombínový čas
Poruchy imunitného systému	-	-	Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia	Dehydratácia, úbytok telesnej hmotnosti	Diabetes mellitus, hypokaliémia, porucha chuti do jedla, malnutrícia, hypertriglyceridémia
Psychické poruchy	-	Nespavosť, depresia	Stavy zmätenosti, záchvaty paniky, depresívna nálada, znížené libido
Poruchy nervového systému	-	Bolesť hlavy, letargia, závrat, parestézia, dysgeúzia	Afázia, poškodenie pamäti, ataxia, synkopa, porucha rovnováhy, porucha zmyslových orgánov, periférna neuropatia
Poruchy oka	-	Zvýšené slzenie, konjunktivitída, podráždenie očí	Znížená zraková ostrosť, diplopia
Poruchy ucha a labyrintu	-	-	Vertigo, bolesť uší
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	-	-	Nestabilná angína, angína pektoris, ischémia myokardu, fibrilácia predsiení, arytmia, tachykardia, sínusová tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev	-	Tromboflebitída	Trombóza hlbokých žíl, hypertenzia, petechie, hypotenzia, návaly horúčavy, chlad v periférnych častiach tela
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	-	Dyspnoe, epistaxa, kašeľ, nádcha	Pľúcna embólia, pneumotorax, hemoptýza, astma, dyspnoe pri námahe
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka, vracanie, nevoľnosť, stomatitída, abdominálna bolesť	Gastrointestinálne krvácanie, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, flatulencia, sucho v ústach	Črevná obštrukcia, ascites, enteritída, gastritída, dysfágia, bolesť v spodnej časti brucha, ezofagitída, zažívacie ťažkosti, gastroezofagálny reflux, kolitída, krv v stolici
Poruchy pečene a žlčových ciest	-	Hyperbilirubinémia, abnormality funkčných pečeňových testov	Žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie	Vyrážka, alopécia, erytém, suchá koža, svrbenie, hyperpigmentácia kože, makulárna vyrážka, odlupovanie kože, dermatitída, poruchy pigmentácie, poruchy nechtov	Pľuzgier, kožný vred, vyrážka, urtikária, fotosenzitívna reakcia, palmárny erytém, opuch tváre, purpura, radiation recall syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	-	Bolesť končatín, bolesť chrbta, artralgia	Opuch kĺbov, bolesť kostí, bolesť tváre, stuhnutosť kostrového svalstva, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	-	-	Hydronefróza, inkontinencia moču, hematúria, noktúria, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	-	-	Vaginálne krvácanie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava, asténia	Pyrexia, periférny edém, nevoľnosť, bolesť na hrudi	Edém, triaška, ochorenie podobné chrípke, stuhnutosť, zvýšená telesná teplota

Kapecitabín v kombinovanej terapii:

Tabuľka 5 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách na základe údajov o bezpečnosti od viac ako 3 000 pacientov. ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu (veľmi časté alebo časté) podľa najvyššej incidencie pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších klinických štúdií a doplnili sa iba vtedy, keď boli pozorované naviack nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii, alebo keď boli pozorované s vyšším výskytomv porovnaní s kapecitabínom v monoterapii (pozri tabuľku 4). Menej časté ADR hlásené pri kapecitabíne v kombinovanej liečbe sa zhodujú s ARD hlásenými pri kapecitabíne v monoterapii alebo hlásenými pri monoterapii liekom, s ktorým sa kapecitabín kombinuje (v literatúre a/alebo príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku).

Niektoré z ADR sú reakcie často pozorované pri podávaní lieku, s ktorým sa kapecitabín kombinuje (napr. periférna senzorická neuropatia pri docetaxele alebo oxaliplatine, hypertenzia pozorovaná pri bevacizumabe). Ich zhoršenie spôsobené liečbou kapecitabínom však nie je možné vylúčiť.

Tabuľka 5

Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené u pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe naviack nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytomv porovnaní s kapecitabínom v monoterapii.

Triedy orgánových systémov	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne
Infekcie a nákazy	-	Herpes zoster, infekcia močových ciest, ústna kandidóza, infekcia horných dýchacích ciest, rinitída, chrípka, + infekcia, orálny herpes
Poruchy krvi a lymfatického systému	+ Neutropénia, + leukopénia, + anémia, + neutropenická horúčka, trombocytopénia	Útlm kostnej drene, + febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	-	Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla	Hypokaliémia, hyponatriémia, hypomagneziémia, hypokalciémia, hyperglykémia
Psychické poruchy	-	Porucha spánku, úzkosť
Poruchy nervového systému	Parestézia, dyzestézia, periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia, dysgeúzia, bolesť hlavy	Neurotoxicita, tremor, neuralgia, reakcia z precitlivenosti, hypestézia
Poruchy oka	Zvýšené slzenie	Poruchy videnia, suché oko, bolesť oka, zhoršenie videnia, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu	-	Tinitus, hypakúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	-	Fibrilácia predsiení, srdcová ischémia/srdcový infarkt
Poruchy ciev	Opuch dolných končatín, hypertenzia, + embólia a trombóza	Sčervenanie, hypotenzia, hypotenzná kríza, nával horúčavy, flebitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Bolesť v hrdle, faryngálna dyzestézia	Čkanie, faryngolaryngálna bolesť, dysfónia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápcha, dyspepsia	Krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu, vriedky v ústnej dutine, gastritída, abdominálna distenzia, gastroezofagálna refluxná choroba, bolesť v ústnej dutine, dysfágia, krvácanie z konečníka, bolesť v dolnej časti brucha, orálna dyzestézia, orálna parestézia, orálna hypestézia, zažívacie ťažkosti
Poruchy pečene a žlčových ciest	-	Abnormálna funkcia pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia, poruchy nechtov	Hyperhidróza, erytematózna vyrážka, urtikária, nočné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia, artralgia, bolesť končatín	Bolesť v čeľusti, svalové spazmy, trizmus, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	-	Hematúria, proteinúria, znížený renálny klírens kreatinínu, dyzúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pyrexia, slabosť, + letargia, intolerancia tepla	Zápal slizníc, bolesť končatín, bolesť, zimnica, bolesť na hrudníku, ochorenie podobné chrípke, + horúčka, reakcia súvisiaca s podaním infúzie, reakcia v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania infúzie, bolesť v mieste podania injekcie
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	-	Kontúzia

⁺ Pri každom výraze sa výpočet výskytu zakladal na ADR všetkých stupňov. Pri výrazoch označených “ + ” sa výpočet výskytu zakladal na ADR 3. – 4. stupňa. ADR sa doplnili podľa najvyššej incidencie pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších štúdií kombinovanej liečby.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh:

Po uvedení lieku na trh sa dodatočne zistili nasledujúce závažné nežiaduce reakcie:

Tabuľka6

Súhrnudalostíhlásenýchvsúvislostiskapecitabínompo uvedení lieku na trh.

Triedy orgánových systémov	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy oka	Stenóza slzného kanálika, poruchy rohovky, keratitída, bodkovitá keratitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Fibrilácia komôr, predĺženie QT-intervalu, torsade de pointes, bradykardia, vazospazmus
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zlyhanie pečene, cholestatická hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Kožný lupus erythematosus	Závažné kožné reakcie ako Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (pozri časť 4.4)
Poruchy obličiek a močových ciest	Akútne zlyhanie obličiek sekundárne v dôsledku dehydratácie

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm „ruka-noha“ (pozri časť 4.4):

V štúdiách s kapecitabínom v monoterapii (pozostávajúcich zo štúdií overujúcich adjuvantnú liečbu karcinómu hrubého čreva, liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu a liečbu karcinómu prsníka) sa pri podávaní kapecitabínu v dávke 1 250 mg/m²dvakrát denne na 1. až 14. deň každé 3 týždne pozoroval 53 % až 60 % výskyt syndrómu „ruka-noha“ (hand-foot syndrome, HFS) všetkých stupňov a v skupine užívajúcej kapecitabín/docetaxel na liečbu metastatického karcinómu prsníka sa pozoroval 63 % výskyt. V štúdiách s kapecitabínom v kombinovanej liečbe sa pri podávaní kapecitabínu v dávke 1 000 mg/m²2 x denne na 1. až 14. deň každé 3 týždne pozoroval 22 % až 30 % výskyt HFS všetkých stupňov.

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že HFS (všetkých stupňov) sa vyskytol u 2 066 (43 %) pacientov po mediáne času 239 dní (95 % IS, 201 – 288) od začiatku liečby kapecitabínom. Vo všetkých štúdiách boli nasledujúce premenné štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom vzniku HFS: stúpajúcapočiatočná dávkakapecitabínu(v gramoch), klesajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,1 * kg), stúpajúca relatívna dávková intenzitav prvých šiestich týždňoch, stúpajúca dĺžka liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov), ženské pohlavie a dobrý výkonnostný stav ECOG na začiatku (0 oproti ≥ 1).

Hnačka (pozri časť 4.4):

Kapecitabín môže vyvolať hnačku, ktorej výskyt sa pozoroval až u 50 % pacientov.

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázala, že vo všetkých štúdiách boli nasledujúce premenné štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom výskytu hnačky: stúpajúca počiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch), stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov) a ženské pohlavie. Nasledujúce premenné boli štatisticky významne spojené so zníženým rizikom objavenia sa hnačky: stúpajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,1*kg) a stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch.

Kardiotoxicita (pozri časť 4.4):

Na základe súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií zahŕňajúcich 949 pacientov (2 klinické štúdie fázy III a 5 klinických štúdií fázy II u pacientov/pacientoks metastatickým kolorektálnym karcinómom a metastatickým karcinómom prsníka) sa zistilo, že okrem ADR popísaných v tabuľkách 4 a 5 súviseli s použitím kapecitabínu v monoterapii nasledujúce ADR s incidenciou nižšou ako 0,1 %: kardiomyopatia, zlyhanie srdca, náhla smrť a ventrikulárne extrasystoly.

Encefalopatia:

Na základe vyššie uvedenej súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií sa zistilo, že okrem ADR popísaných v tabuľkách 4 a 5 súvisela s použitím kapecitabínu v monoterapii aj encefalopatia s incidenciou nižšou ako 0,1 %.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (pozri časť 4.2):

Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených kapecitabínom v monoterapii a analýza pacientov liečených kombináciou kapecitabín/docetaxelpreukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou a závažných nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi vo veku < 60 rokov. U pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených kombináciou kapecitabín/docetaxel sa zistil aj zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby kvôli nežiaducim reakciám v porovnaní s pacientmi vo veku < 60 rokov.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bol stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov) štatisticky významne spojený so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pohlavie

Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bolo ženské pohlavie štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2):

Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii (kolorektálny karcinóm), ktorí mali už pred začiatkom liečby poškodenie funkcie obličiek, preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (36 % u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek n = 268 oproti 41 % u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek n = 257 a 54 % u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek n = 59) (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek sa zistil zvýšený výskyt potreby zníženia dávky (44 %) oproti 33 % pacientov bez poškodenia funkcie obličiek a 32 % pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek a zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby (predčasné ukončenie liečby u 21 % pacientov počas prvých dvoch cyklov) oproti 5 % pacientov bez poškodenia funkcie obličiek a 8 % pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie sa prejavuje nevoľnosťou, vracaním, hnačkou, mukozitídou, podráždením gastrointestinálneho traktu, krvácaním do zažívacieho traktu a útlmom kostnej drene. Liečba predávkovania zahŕňa zvyčajné liečebné a podporné zákroky zamerané na úpravu klinických príznakov a prevenciu možných komplikácií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum (antimetabolit), ATC kód:L01BC06

Kapecitabín je necytotoxický karbamát fluórpyrimidínu, ktorý účinkuje ako perorálne podávaný prekurzor cytotoxickej zložky – 5-fluóruracilu (5-FU). K aktivácii kapecitabínu dochádza prostredníctvom niekoľkých enzymatických krokov (pozri časť 5.2). Enzým tymidínfosforyláza (ThyPase), ktorý riadi záverečnú premenu na 5-FU, sa nachádza v nádorovom tkanive, ale taktiež v normálnych tkanivách, hoci v nich obyčajne v nízkych koncentráciách. V štúdiách sxenoimplantátovými modelmi ľudského karcinómu preukázal kapecitabín v kombinácii s docetaxelom synergický účinok, čo môže súvisieť s up-reguláciou tymidínfosforylázy spôsobenej docetaxelom.

Zistilo sa, že metabolizmus 5-FU v anabolickej dráhe blokuje metyláciu kyseliny deoxyuridylovej na kyselinu tymidylovú, čo interferuje so syntézou kyseliny deoxyribonukleovej (DNA). Inkorporácia 5-FU taktiež vedie k inhibícii syntézy kyseliny ribonukleovej (RNA) a syntézy proteínov. DNA a RNA sú nevyhnutné na delenie a rast buniek. 5-FU môže spôsobiť deficit tymidínu, ktorý vedie k nevyváženému rastu a odumretiu bunky. Nedostatok DNA a RNA najvýraznejšie postihuje bunky s rýchlou proliferáciou a rýchlym metabolizmom 5-FU.

Karcinóm hrubého čreva a kolorektálny karcinóm:

Monoterapia kapecitabínom pri adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III u pacientov s karcinómom hrubého čreva v 3. štádiu (stupeň C podľa Dukesa) podporujú použitie kapecitabínu pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia XACT; M66001). V tejto štúdii bolo 1 987 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 250 mg/m²2 x denne počas 2 týždňov, potom 1 týždeň pauza; v 3-týždňových cykloch počas 24 týždňov) alebo 5-FU/LV (režim kliniky Mayo: 20 mg/m²i.v. LV, potom 425 mg/m²i.v. bolus 5-FU na 1. až 5. deň, každých 28 dní počas 24 týždňov). Čo sa týka prežívania bez ochorenia v PP-populácii (per-protocol population) – kapecitabín bol minimálne rovnako účinný ako i.v. 5-FU/LV(HR 0,92; 95 % IS: 0,80 – 1,06). Testy rozdielnosti kapecitabínu oproti 5-FU/LV v populácii všetkých randomizovaných pacientov ukázali HR 0,88 (95 % IS: 0,77 – 1,01; p = 0,068) pre prežívanie bez ochorenia a HR 0,86 (95 % IS: 0,74 – 1,01; p = 0,060) pre celkové prežívanie. Medián času sledovania v čase analýzy bol 6,9 rokov. V multivariantnej Coxovej analýze, ktorá bola vopred plánovaná, sa dokázala vyššia účinnosť kapecitabínu v porovnaní s bolusom 5-FU/LV. Pre zaradenie do modelu boli v pláne štatistickej analýzy vopred špecifikované nasledovné faktory: vek, čas od chirurgického výkonu do randomizácie, pohlavie, východiskové hladiny CEA, východiskový stav lymfatických uzlín a krajina. V populácii všetkých randomizovaných pacientov bola dokázaná vyššia účinnosť kapecitabínu oproti 5-FU/LV z hľadiska prežívania bez ochorenia (HR 0,849; 95 % IS: 0,739 – 0,976; p = 0,0212) a aj z hľadiska celkového prežívania (HR 0,828; 95 % IS: 0,705 – 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná terapia pri adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III u pacientov s karcinómom hrubého čreva v 3. štádiu (stupeň C podľa Dukesa) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou (XELOX) pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia NO16968). V tejto klinickej štúdii bolo 944 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 000 mg/m²2 x denne počas 2 týždňov, potom 1 týždeň pauza) v kombinácii s oxaliplatinou (130 mg/m²2-hodinová i.v. infúzia na 1. deň každé 3 týždne) v 3-týždňových cykloch počas 24 týždňov a 942 pacientov bolo randomizovaných na bolus 5-FU/LV. V primárnej analýze na zistenie DFS (disease-free survival, prežívanie bez ochorenia) v ITT-populácii (intent-to-treat population) sa dokázala signifikantne vyššia účinnosť XELOXu oproti 5-FU/LV (HR 0,80; 95 % IS: 0,69 – 0,93; p = 0,0045). Miera 3-ročného DFS bola 71 % pre XELOX oproti 67 % pre 5-FU/LV. Tieto výsledky podporuje analýza na zistenie sekundárneho cieľa – RFS (relapse-free survival, prežívanie bez relapsu) s HR 0,78 (95 % IS: 0,67 – 0,92; p = 0,0024) pre XELOX oproti 5-FU/LV. XELOX vykazoval tendenciu k lepšiemu OS (overal survival, celkové prežívanie) s HR 0,87 (95 % IS: 0,72 – 1,05; p = 0,1486), čo sa premieta do 13 %-ného zníženia rizika úmrtia. Miera 5-ročného OS bola 78 % pre XELOX oproti 74 % pre 5-FU/LV. Údaje o účinnosti vychádzajú z mediánu času pozorovania 59 mesiacov pre OS a 57 mesiacov pre DFS. V ITT-populácii bol počet pacientov, ktorí ukončili účasť v štúdii kvôli nežiaducim účinkom vyšší v skupine s kombinovanou liečbou XELOX (21 %) v porovnaní so skupinou s monoterapiou 5-FU/LV (9 %).

Monoterapia kapecitabínom pri metastatickom kolorektálnom karcinóme

Údaje z dvoch multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách fázy III s rovnakým dizajnom (SO14695; SO14796) podporujú použitie kapecitabínu na liečbu prvej línie u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. V týchto štúdiách bolo 603 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 250 mg/m²2 x denne počas 2 týždňov, potom 1 týždeň pauza; v 3-týždňových cykloch) a 604 pacientov bolo randomizovaných na liečbu 5-FU/LV(režim kliniky Mayo: 20 mg/m²i.v. LV, potom 425 mg/m²i.v. bolus 5-FU na 1. až 5. deň, každých 28 dní). V populácii všetkých randomizovaných pacientov bola celková miera objektívnej odpovede (podľa hodnotenia skúšajúceho) 25,7 % (kapecitabín) oproti 16,7 % (Mayo režim); p < 0,0002. Medián času do progresie bol 140 dní (kapecitabín) oproti 144 dňom (Mayo režim). Medián prežívania bol 392 dní (kapecitabín) oproti 391 dňom (Mayo režim). Čo sa týka liečby kolorektálneho karcinómu, v súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje na porovnanie monoterapie kapecitabínom a kombinovaných režimov prvej línie.

Kombinovaná terapia pri liečbe prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NO16966) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom na liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. Štúdia pozostávala z dvoch častí: úvodná časť s 2 skupinami, v ktorej bolo 634 pacientov randomizovaných do 2 rôznych liečebných skupín: XELOX alebo FOLFOX-4; a nasledujúca, 2 x 2 faktorová časť, v ktorej bolo 1 401 pacientov randomizovaných do 4 rôznych liečebných skupín: XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab a FOLFOX-4 + bevacizumab. Liečebné režimy, pozri tabuľku 7.

Tabuľka 7

Liečebné režimy v štúdii NO16966 (mCRC).

	Liečba	Počiatočná dávka	Schéma
FOLFOX-4 alebo FOLFOX-4 + bevacizumab	oxaliplatina leukovorín 5-fluóruracil	85 mg/m2 i.v. 2 h 200 mg/m2 i.v. 2 h 400 mg/m2 i.v. bolus, potom 600 mg/m2 i.v. 22 h	oxaliplatina na 1. deň, každé 2 týždne leukovorín na 1. a 2. deň, každé 2 týždne 5-fluóruracil i.v. bolus/infúzia, obidve na 1. a 2. deň, každé 2 týždne
	placebo alebo bevacizumab	5 mg/kg i.v. 30 – 90 min	1. deň, pred FOLFOX-4, každé 2 týždne
XELOX alebo XELOX + bevacizumab	oxaliplatina kapecitabín	130 mg/m2 i.v. 2 h 1 000 mg/m2 p.o. 2 x denne	oxaliplatina na 1. deň, každé 3 týždne kapecitabín p.o. 2 x denne počas 2 týždňov (potom 1 týždeň pauza)
	placebo alebo bevacizumab	7,5 mg/kg i.v. 30 – 90 min	1. deň, pred XELOX , každé 3 týždne
5-fluóruracil: i.v. bolusová injekcia sa podáva hneď po leukovoríne

Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX, nebola liečba horšia (non-inferior) oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska PFS (progression-free survival, prežívanie bez progresie ochorenia) v EPP (eligible patient population, populácia vhodných pacientov) a v ITT-populácii (pozri tabuľku 8). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je z hľadiska celkového prežívania rovnako účinný ako FOLFOX-4 (pozri tabuľku 8). Porovnanie XELOX + bevacizumab oproti FOLFOX-4 + bevacizumab bolo vopred špecifikovanou exploračnou analýzou. V tomto porovnaní liečebných podskupín boli z hľadiska PFS XELOX + bevacizumab a FOLFOX-4 + bevacizumab podobné (HR 1,01; 97,5 % IS: 0,84 – 1,22). Medián sledovania v čase primárnych analýz v ITT-populácii bol 1,5 roka; údaje z analýz po dodatočnom 1-ročnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 8. On-treatmentanalýza PFS však nepotvrdila výsledky všeobecnej (general) analýzy PFS a OS: HR pre XELOX oproti FOLFOX-4 bolo 1,24 (97,5 % IS: 1,07 – 1,44). Hoci analýzy citlivosti ukazujú, že rozdiely v liečebných schémach a v načasovaní hodnotenia nádoru majú vplyv na on-treatment analýzu PFS, úplné vysvetlenie tohto výsledku sa nezistilo.

Tabuľka 8

Hlavné výsledky účinnosti z analýzy non-inferiority v štúdii NO16966.

* EPP = eligible patient population (populácia vhodných pacientov)

** ITT = intent-to-treat population (populácia všetkých randomizovaných pacientov)

V randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdii fázy III (CAIRO) bol skúmaný účinok použitia kapecitabínu v počiatočnej dávke 1 000 mg/m²podávanej počas 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekánom v liečbe prvej línie u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 820 pacientov bolo randomizovaných na sekvenčnú (n = 410) alebo kombinovanú liečbu (n = 410). Sekvenčná liečba pozostávala z kapecitabínu (1 250 mg/m²2 x denne počas 14 dní) – liek prvej línie; irinotekánu (350 mg/m²na 1. deň) – liek druhej línie; a kombinácie kapecitabínu (1 000 mg/m²2 x denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m²na 1. deň) – lieky tretej línie. Kombinovaná liečba pozostávala z kapecitabínu (1 000 mg/m²2 x denne počas 14 dní) v kombinácii s irinotekánom (250 mg/m²na 1. deň) (XELIRI) – lieky prvej línie; a kapecitabínu (1 000 mg/m²2 x denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m²na 1. deň) – lieky druhej línie. Všetky liečebné cykly boli podávané s časovým odstupom 3 týždňov. V liečbe tretej línie bol medián PFS v ITT-populácii 5,8 mesiacov (95 % IS: 5,1 – 6,2 mesiacov) pre kapecitabín v monoterapii a 7,8 mesiacov (95 % IS: 7,0 – 8,3 mesiacov; p = 0,0002) pre XELIRI. Liečba prvej línie XELIRI však bola spojená s vyšším výskytom gastrointestinálnej toxicity a neutropénie (26 % pre XELIRI oproti 11 % pre kapecitabín v prvej línii).

V troch randomizovaných štúdiách u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom sa porovnávala XELIRI s FOLFIRI (5-FU + irinotekán). Schéma XELIRI zahŕňala kapecitabín 1 000 mg/m²2 x denne na 1. až 14. deň 3-týždňového cyklu v kombinácii s irinotekánom 250 mg/m²na 1. deň. V najväčšej štúdii (BICC-C) boli pacienti randomizovaní na nezaslepené podávanie buď FOLFIRI (n = 144), bolusu 5-FU (mIFL) (n = 145) alebo XELIRI (n = 141) a dodatočne boli randomizovaní na dvojito zaslepené podávanie buď celekoxibu alebo placeba. Medián PFS bol 7,6 mesiaca pre FOLFIRI, 5,9 mesiacov pre mIFL (p = 0,004 na porovnanie s FOLFIRI) a 5,8 mesiacov pre XELIRI (p = 0,015). Medián OS bol 23,1 mesiaca pre FOLFIRI, 17,6 mesiaca pre mIFL (p = 0,09) a 18,9 mesiaca pre XELIRI (p = 0,27). U pacientov liečených schémou XELIRI sa v porovnaní s FOLFIRI vyskytla nadmerná gastrointestinálna toxicita (hnačka u 48 % pre XELIRI oproti 14 % pre FOLFIRI).

V štúdii EORTC boli pacienti randomizovaní na nezaslepené podávanie buď FOLFIRI (n = 41) alebo XELIRI (n = 44) s dodatočnou randomizáciou na dvojito zaslepené podávanie buď celekoxibu alebo placeba. Mediány časov PFS a OS boli kratšie u XELIRI oproti FOLFIRI (PFS 5,9 oproti 9,6 mesiacov a OS 14,8 oproti 19,9 mesiacov), navyše sa u pacientov, ktorým sa podávala schéma XELIRI, hlásil nadmerný výskyt hnačky (41 % pre XELIRI oproti 5,1 % pre FOLIFRI).

Skof et al. publikovali štúdiu, v ktorej boli pacienti randomizovaní na podávanie buď FOLFIRI alebo XELIRI. Celková miera odpovede bola 49 % v skupine XELIRI a 48 % v skupine FOLFIRI (p = 0,76). Na konci liečby bolo bez známok ochorenia 37 % pacientov v skupine XELIRI a 26 % pacientov v skupine FOLFIRI (p = 0,56). Toxicita bola obdobná u obidvoch schém s výnimkou neutropénie, ktorá bola častejšie hlásená u pacientov liečených v skupine FOLFIRI.

Montagiani et al. použili výsledky z troch vyššie uvedených štúdií, aby poskytli celkovú analýzu randomizovaných štúdií porovnávajúcich schémy FOLFIRI a XELIRI v liečbe metastatického kolorektálneho karcinómu. Signifikantné zníženie rizika progresie ochorenia bolo spojené so schémou FOLFIRI (HR 0,76; 95 % IS: 0,62 – 0,95; p < 0,01), výsledok je čiastočne spôsobený zlou toleranciou použitých schém XELIRI.

Údaje z randomizovanej klinickej štúdie (Souglakos et al., 2012) porovnávajúcej FOLFIRI + bevacizumab a XELIRI + bevacizumab nepreukázali z hľadiska PFS alebo OR žiadne signifikantné rozdiely medzi liečbami. Pacienti boli randomizovaní na podávanie buď FOLFIRI + bevacizumab (skupina A, n = 167) alebo XELIRI + bevacizumab (skupina B, n = 166). V skupine B sa v schéme XELIRI použil kapecitabín 1 000 mg/m²2 x denne počas 14 dní + irinotekán 250 mg/m²na 1 deň. Pre FOLFIRI + bevacizumab a XELIRI + bevacizumab bol (v uvedenom poradí) medián PFS: 10,0 a 8,9 mesiacov (p = 0,64), OS: 25,7 a 27,5 mesiacov (p = 0,55) a odpoveď na liečbu 45,5 % a 39,8 % (p = 0,32). Pacienti liečení schémou XELIRI + bevacizumab hlásili signifikantne vyšší výskyt hnačky, febrilnej neutropénie a kožných reakcií „ruka-noha”v porovnaní s pacientmi liečenými schémou FOLFIRI + bevacizumab so signifikantným nárastom oneskorení liečby, znížení dávok a ukončení liečby.

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy II (AIO KRK 0604) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 800 mg/m²podávanej počas 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekánom a bevacizumabom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 120 pacientov bolo randomizovaných na modifikovanú schému XELIRI: kapecitabín (800 mg/m²2 x denne počas dvoch týždňov, potom 7 dní pauza), irinotekán (200 mg/m²30-minútovou infúziou na 1. deň, každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg 30 až 90-minútovou infúziou na 1. deň, každé 3 týždne); 127 pacientov bolo randomizovaných na liečbu kapecitabínomv kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom: kapecitabín (1 000 mg/m²2 x denne počas dvoch týždňov, potom 7 dní pauza), oxaliplatina (130 mg/m²2-hodinovou infúziou na 1. deň, každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg 30 až 90-minútovou infúziou na 1. deň, každé 3 týždne). Nižšie sú uvedené odpovede na liečbu po strednom čase sledovania populácie v štúdii – 26.2 mesiaca.

Tabuľka 9

Hlavné výsledky účinnosti v štúdii AIO KRK.

	XELOX + bevacizumab ITT: n = 127	Modifikovaný XELIRI + bevacizumab ITT: n = 120	HR 95 % IS hodnota p
Prežívanie bez progresie ochorenia po 6 mesiacoch
ITT 95 % IS	76 % 69 – 84 %	84 % 77 – 90 %	-
Medián prežívania bez progresie ochorenia
ITT 95 % IS	10,4 mesiaca 9,0 – 12,0	12,1 mesiaca 10,8 – 13,2	0,93 0,82 – 1,07 p = 0,30
Medián celkového prežívania
ITT 95 % IS	24,4 mesiaca 19,3 – 30,7	25,5 mesiaca 21,0 – 31,0	0,90 0,68 – 1,19 p = 0,45

Kombinovaná liečba v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NO16967) podporujú použitie kapecitabínuv kombinácii s oxaliplatinou v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu. V tejto štúdii bolo 627 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí sa už liečili irinotekánom v kombinácii s fluórpyrimidínovým režimom ako liečbou prvej línie, randomizovaných na liečbu XELOXom alebo FOLFOXom-4. Dávkovacia schéma pre XELOX a FOLFOX-4 (bez pridania placeba alebo bevacizumabu), pozri tabuľku 7. Preukázalo sa, že z hľadiska PFS nebol XELOX horší (non-inferior) ako FOLFOX, a to v PP-populácii (per-protocol population) i v ITT-populácii (pozri tabuľku 10). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je z hľadiska celkového prežívania rovnocenný s FOLFOXom-4 (pozri tabuľku 10). Medián času sledovania v čase primárnych analýz v ITT-populácii bol 2,1 roka. V tabuľke 10 sú zahrnuté aj údaje z analýz po dodatočnom 6-mesačnom sledovaní.

Tabuľka 10

Hlavné výsledky účinnosti z analýzy non-inferiority v štúdii NO16967.

PRIMÁRNA ANALÝZA
	XELOX PPP*: n = 251 ITT**: n =313	FOLFOX-4 PPP*: n = 252 ITT**: n = 314
Populácia	Medián času do vzniku udalosti (dni)			HR (95 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
PPP ITT	154 144	168 146		1,03 (0,87 – 1,24) 0,97 (0,831,14)
Parameter: Celkové prežívanie
PPP ITT	388 363	401 382		1,07 (0,88 – 1,31) 1,03 (0,87 – 1,23)
DODATOČNÉ 6-MESAČNÉ SLEDOVANIE
Populácia	Medián času do vzniku udalosti (dni)			HR (95 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
PPP ITT	154 143		166 146	1,04 (0,87 – 1,24) 0,97 (0,83 – 1,14)
Parameter: Celkové prežívanie
PPP ITT	393 363		402 382	1,05 (0,88 – 1,27) 1,02 (0,86 – 1,21)

* PPP = per-protocol population (populácia podľa protokolu)

** ITT = intent-to-treat population (populácia všetkých randomizovaných pacientov)

Pokročilý karcinóm žalúdka:

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (ML17032). V tejto štúdii bolo 160 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 000 mg/m²2 x denne počas 2 týždňov, potom 7 dní pauza) a cisplatinou (80 mg/m²2-hodinovou infúziou každé 3 týždne). Celkovo bolo 156 pacientov randomizovaných na liečbu 5-FU (800 mg/m²denne kontinuálnou infúziou na 1. až 5. deň, každé 3 týždne) a cisplatinou (80 mg/m²2-hodinovou infúziou na 1. deň, každé 3 týždne). V PP-analýze (per-protocol analysis, analýza podľa protokolu) nebol z hľadiska PFS kapecitabín + cisplatina horší (non-inferior) ako 5-FU + cisplatina (HR 0,81; 95 % IS: 0,63 – 1,04). Medián PFS bol 5,6 mesiaca (kapecitabín + cisplatina) oproti 5,0 mesiacom (5-FU + cisplatina). HR dĺžky prežívania (OS) bolo podobné HR pre PFS (HR 0,85; 95 % IS: 0,64 – 1,13). Medián dĺžky prežívania bol 10,5 mesiaca (kapecitabín + cisplatina) oproti 9,3 mesiaca (5-FU + cisplatina).

Údaje z randomizovanej, multicentrickej klinickej štúdie fázy III porovnávajúcej kapecitabín s 5-FU a oxaliplatinu s cisplatinou u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu v prvej línii liečbypokročilého karcinómu žalúdka (REAL-2). V tejto štúdii bolo podľa 2 x 2 faktorového dizajnu randomizovaných 1 002 pacientov do jednej z týchto 4 skupín:

• ECF: epirubicín (50 mg/m² ako bolus na 1. deň, každé 3 týždne), cisplatina (60 mg/m² 2-hodinovou infúziou na 1. deň, každé 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m² denne kontinuálnou infúziou cez centrálny venózny katéter).

• ECX: epirubicín (50 mg/m² ako bolus na 1. deň, každé 3 týždne), cisplatina (60 mg/m² 2-hodinovou infúziou na 1. deň, každé 3 týždne) a kapecitabín (625 mg/m² 2 x denne kontinuálne).

• EOF: epirubicín (50 mg/m² ako bolus na 1. deň, každé 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m² 2-hodinovou infúziou na 1. deň, každé 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m² denne kontinuálnou infúziou cez centrálny venózny katéter).

• EOX: epirubicín (50 mg/m² ako bolus na 1. deň, každé 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m² 2-hodinovou infúziou na 1. deň, každé 3 týždne) a kapecitabín (625 mg/m² 2 x denne kontinuálne).

Čo sa týka OS, analýzy primárnej účinnosti v PP-populácii preukázali non-inferioritu režimu na báze kapecitabínu oproti režimu na báze 5-FU (HR 0,86; 95 % IS: 0,8 – 0,99) a režimu na báze oxaliplatiny oproti režimu na báze cisplatiny (HR 0,92; 95 % IS: 0,80 – 1,1). Medián OS bol 10,9 mesiaca pre režimy na báze kapecitabínu a 9,6 mesiaca pre režimy na báze 5-FU. Medián OS bol 10,0 mesiacov pre režimy na báze cisplatiny a 10,4 mesiacov pre režimy na báze oxaliplatiny.

Kapecitabín sa na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka používal aj v kombinácii s oxaliplatinou. Štúdie s kapecitabínom v monoterapii svedčia o tom, že kapecitabín vykazuje účinnosť pri pokročilom karcinóme žalúdka.

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a pokročilý karcinóm žalúdka - metaanalýza:

Metaanalýza šiestich klinických štúdií (štúdií SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje nahradenie 5-FU kapecitabínom v monoterapii a v kombinovanej liečbe gastrointestinálneho karcinómu. Súhrnná analýza zahŕňa 3 097 pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 3 074 pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Medián OS bol 703 dní (95 % IS: 671 – 745) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 683 dní (95 % IS: 646 – 715) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. HR pre OS bolo 0,94 (95 % IS: 0,89 – 1,00; p = 0,0489), čo svedčí o tom, že režimy obsahujúce kapecitabín nie sú horšie (non-inferior)ako režimy obsahujúce 5-FU.

Karcinóm prsníka:

Kombinovaná liečba lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka kapecitabínom a docetaxelom

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III podporujú použitie kapecitabínuv kombinácii s docetaxelom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie zahŕňajúcej antracyklín. V tejto štúdii bolo 255 pacientok randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 250 mg/m²2 x denne počas 2 týždňov, potom 1 týždeň pauza) a docetaxelom (75 mg/m²1-hodinovou i. v. infúziou, každé 3 týždne). 256 pacientok bolo randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m²1-hodinovou i. v. infúzou, každé 3 týždne). Prežívanie bolo dlhšie v skupine kapecitabín + docetaxel (p = 0,0126). Medián prežívania bol 442 dní (kapecitabín + docetaxel) oproti 352 dňom (samotný docetaxel). Celková miera objektívnej odpovede (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 41,6 % (kapecitabín + docetaxel) oproti 29,7 % (samotný docetaxel), p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol dlhší v skupine s kombináciou kapecitabín + docetaxel (p < 0,0001). Medián času do progresie ochorenia bol 186 dní (kapecitabín + docetaxel) oproti 128 dňom (samotný docetaxel).

Monoterapia kapecitabínompo zlyhaní taxánov, chemoterapie obsahujúcej antracyklín a u pacientok, u ktorých nie je indikovaná liečba antracyklínom

Údaje z dvoch multicentrických klinických štúdií fázy II podporujú použitie kapecitabínu v monoterapii na liečbu pacientok po zlyhaní taxánov a chemoterapeutických režimov obsahujúcich antracyklín a u ktorých ďalšie použitie antracyklínov nie je indikované. V týchto štúdiách sa celkovo 236 pacientok liečilo kapecitabínom (1 250 mg/m²denne počas 2 týždňov, potom 1 týždeň pauza). Celková miera objektívnej odpovede (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 20 % (prvá štúdia) a 25 % (druhá štúdia). Medián času do progresie ochorenia bol 93 a 98 dní. Medián prežívania bol 384 a 373 dní.

Všetky indikácie:

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že pacienti, ktorí užívali kapecitabína vyskytol sa u nich HFS (hand-foot syndrome, syndróm „ruka-noha”), mali dlhšie OS v porovnaní s pacientmi, u ktorých sa HFS nevyvinul: medián OS 1 100 dní (95 % IS: 1 007 – 1 200) oproti 691 dňom (95 % IS: 638 – 754), HR 0,61 (95 % IS: 0,56 – 0,66).

Pediatrická populácia:

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti vykonávať štúdie s kapecitabínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre adenokarcinóm hrubého čreva a konečníka, adenokarcinóm žalúdka a karcinóm prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabínu sa hodnotila v rozmedzí dávok 502 – 3 514 mg/m²/deň. Parametre kapecitabínu, 5'-deoxy-5-fluórcytidínu (5'-DFCR) a 5'-deoxy-5-fluóruridínu (5'-DFUR) namerané na 1. a 14. deň liečby boli podobné. Na 14. deň bola hodnota AUC pre 5-FU o 30 – 35 % vyššia. Zníženie dávky kapecitabínu spôsobuje vzhľadom na nelineárnu farmakokinetiku aktívneho metabolitu viac ako proporčné zníženie systémovej expozície 5-FU.

Absorpcia: po perorálnom podaní sa kapecitabín rýchlo a vo veľkej miere absorbuje a ďalej sa vo veľkej miere mení na metabolity 5'-DFCR a 5'-DFUR. Podanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť absorpcie kapecitabínu, avšak len minimálne ovplyvňuje hodnoty AUC pre 5'-DFUR a ďalší metabolit, 5-FU. Na 14. deň podávania kapecitabínu v dávke 1 250 mg/m²po jedle boli maximálne plazmatické koncentrácie (cmax v μg/ml) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL (v uvedenom poradí): 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas potrebný na dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií (tmax v hodinách) bol (v uvedenom poradí): 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. Hodnoty AUCo-∞ (μg.h/ml) boli: 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Distribúcia: v štúdiách in vitros ľudskou plazmou sa pre kapecitabín, 5'-DFCR, 5'-DFUR

a 5-FU zistili nasledovné hodnoty väzby na bielkoviny – prevažne na albumín: 54 %, 10 %, 62 % a 10 %.

Biotransformácia:kapecitabín sa najskôr mení účinkom pečeňovej karboxylesterázy na 5'-DFCR, ten sa ďalej účinkom cytidíndeaminázy, ktorá sa nachádza hlavne v pečeni a nádorových tkanivách, mení na 5'-DFUR. K ďalšej katalytickej aktivácii 5'-DFUR dochádza tymidínfosforylázou (ThyPase). Enzýmy, ktoré sa zúčastňujú katalytickej aktivácie, sa nachádzajú v nádorových tkanivách, ale aj v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. Ďalšia enzymatická biotransformácia kapecitabínu na 5-FU vedie k vyšším koncentráciám v nádorových tkanivách. V prípade kolorektálnych nádorov sa zdá, že generácia 5-FU sa z veľkej časti nachádza v bunkách strómy nádorového tkaniva. Po perorálnom podaní kapecitabínu pacientom s kolorektálnym karcinómom bol pomer koncentrácie 5-FU v kolorektálnych nádoroch a okolitých tkanivách 3,2 (interval: 0,9 – 8,0). Pomer koncentrácie 5-FU v nádore a plazme bol 21,4 (interval: 3,9 – 59,9; n = 8), kým pomer v zdravých tkanivách a plazme bol 8,9 (interval: 3 – 25,8; n = 8). Aktivita tymidínfosforylázy sa stanovovala a bola 4 x vyššia v primárnom kolorektálnom nádore ako v okolitom normálnom tkanive. Na základe imunohistochemických štúdií sa zdá, že tymidínfosforyláza sa z veľkej časti nachádza v bunkách strómy nádorového tkaniva.

5-FU sa ďalej katabolizuje enzýmom dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) na omnoho menej toxický dihydro-5-fluóruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štiepi pyrimidínový kruh na kyselinu 5-fluór-ureidopropiónovú (FUPA). Nakoniec β-ureidopropionáza štiepi FUPA na α-fluór-β-alanín (FBAL), ktorý sa vylučuje močom. Aktivita dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) je krokom limitujúcim rýchlosť degradácie. Deficiencia DPD môže viesť ku zvýšeniu toxicity kapecitabínu (pozri časť 4.3 a 4.4).

Eliminácia: eliminačný polčas (t1/2 v hodinách) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL bol (v uvedenom poradí): 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 a 3,23. Kapecitabín a jeho metabolity sa vylučujú prevažne močom – 95,5 % z podanej dávky kapecitabínu sa zachytilo v moči. Vylučovanie stolicou je minimálne (2,6 %). Hlavný metabolit vylučovaný močom je FBAL, čo predstavuje 57 % z podanej dávky. Približne 3 % z podanej dávky sa vylučujú močom v nezmenenej forme.

Kombinovaná liečba: štúdie fázy I hodnotiace vplyv kapecitabínuna farmakokinetiku docetaxelu alebo paklitaxelu a opačne nepreukázali žiadny vplyv kapecitabínuna farmakokinetiku docetaxelu alebo paklitaxelu (cmax a AUC) a žiadny vplyv docetaxelu alebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.

Farmakokinetika v osobitných populáciách: V populácii 505 pacientov s kolorektálnym karcinómom sa po liečbe kapecitabínom v dávke 1 250 mg/m²2 x denne sa vykonala populačná farmakokinetická analýza. Pohlavie, východiskový stav metastáz v pečeni – prítomnosť alebo neprítomnosť, výkonnostný stav podľa Karnofského, celkový bilirubín, sérový albumín, ani hodnoty AST a ALT nemali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poškodením funkcie pečene v dôsledku metastáz v pečeni: Podľa farmakokinetickej štúdie u onkologických pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene v dôsledku metastáz v pečeni sa v porovnaní s pacientmi bez poškodenia funkcie pečene môže biologická dostupnosť kapecitabínu a expozícia 5-FU zvýšiť. Údaje o pacientoch so závažným poškodením funkcie pečene nie sú k dispozícii.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek: Vo farmakokinetickej štúdii u onkologických pacientov s miernym až závažným poškodením funkcie obličiek sa nezistil žiadny vplyv klírensu kreatinínu na farmakokinetiku nezmeneného lieku a 5-FU. Zistilo sa, že klírens kreatinínu ovplyvňuje systémovú expozíciu 5'-DFUR (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 35 %) a FBAL (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 114 %). FBAL je metabolit, ktorý nemá antiproliferačnú aktivitu.

Starší ľudia: Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy upacientov rozličných vekových skupín (27 – 86 rokov) – z toho 234 (46 %) pacientov vo veku ≥ 65 rokov – sa ukázalo, že vek nemal vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR a 5-FU. Hodnota AUC pre FBAL sa zvyšovala s vekom (zvýšenie veku o 20 % viedlo k 15 % zvýšeniu hodnoty AUC pre FBAL). Toto zvýšenie je pravdepodobne dôsledkom zmeny funkcie obličiek.

Etnické faktory: Po perorálnom podaní kapecitabínu v dávke 825 mg/m²2 x denne počas 14 dní mali japonskí pacienti (n = 18) o 36 % nižšiu cmax a o 24 % nižšiu AUC kapecitabínu než kaukazskí pacienti (n = 22). Japonskí pacienti mali tiež o 25 % nižšiu cmax a o 34 % nižšiu AUC pre FBAL než kaukazskí pacienti. Klinická relevancia týchto rozdielov nie je známa. Signifikantné rozdiely v expozícii ostatným metabolitom (5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU) sa nevyskytli.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke sa po dennom perorálnom podávaní kapecitabínu opiciam cynomolgusa myšiam zistili toxické účinky na gastrointestinálny, lymfatický a hemopoetický systém, ktoré sú typické pre fluórpyrimidíny. Tieto toxické prejavy boli reverzibilné. Pri liečbe kapecitabínom sa pozorovali prejavy kožnej toxicity charakterizované degeneratívnymi/regresívnymi zmenami. Kapecitabín nemal toxické účinky na pečeň a centrálny nervový systém. Kardiovaskulárna toxicita (napr. predĺženie intervalov PR a QT) sa u opíc cynomolguszistila po intravenóznom podaní kapecitabínu (100 mg/kg), nie však po opakovanom perorálnom podávaní (1 379 mg/m²/deň).

V 2-ročnej štúdii, ktorá na myšiach skúmala karcinogénne vlastnosti kapecitabínu, sa karcinogénny účinok tejto látky nedokázal.

Počas štandardných štúdií zameraných na fertilitu sa u samíc myší, ktorým sa podával kapecitabín, pozorovala porucha plodnosti. Tento účinok bol však po určitom období bez liečby reverzibilný. Okrem toho sa v 13-týždňovej štúdii zistili atrofické a degeneratívne zmeny na reprodukčných orgánoch samcov myší. Aj tieto zmeny boli po určitom období bez liečby reverzibilné.

V štúdiách embryotoxicity a teratogenity na myšiach sa pozorovalo od dávky závislé zvýšenie počtu resorpcií plodov a teratogenity. Pri vysokých dávkach sa u opíc pozorovali potraty a embryoletalita, avšak žiadne známky teratogenity.

In vitronemal kapecitabín mutagénne účinky na baktérie (Amesov test) ani na bunky cicavcov (stanovenie génovej mutácie na čínskych škrečkoch V79/HPRT). Avšak podobne ako pri iných analógoch nukleozidov (t. j. 5-FU), kapecitabín mal klastogénne účinky na ľudské lymfocity (in vitro) a pozitívny trend sa taktiež zaznamenal mikronukleovom teste na bunkách kostnej drene myší (in vivo).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

sodná soľ kroskarmelózy

mikrokryštalická celulóza

hypromelóza

bezvodý koloidný oxid kremičitý

magnéziumstearát

Obal tablety

hypromelóza

oxid titaničitý (E 171)

mastenec

makrogol

červený oxid železitý (E 172)

žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

ALU-PVC/PVDC a ALU-PVC-PE-PVDC blistre

60 filmom obalených tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Alvogen IPCo S.ár.l.

5, Rue Heienhaff

L-1736, Senningerberg

Luxembursko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

44/0542/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. januára 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2015