Písomná informácia pre používateľa

Xenazine 25 mg tablety

tetrabenazín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochoreniaako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebolekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Xenazine a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Xenazine

3. Ako užívať Xenazine

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Xenazine

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čoje Xenazine a na čo sa používa

Xenazine obsahuje liečivo nazývané tetrabenazín. Tento liek ovplyvňuje niektoré z chemických látok, ktoré sa uvoľňujú nervovými vláknami v mozgu, čím pomáha kontrolovať trhavé a nepravidelné pohyby tela.
Xenazine sa používa na liečbu Huntingtonovej chorey u dospelých, ktorá spôsobuje trhavé, nepravidelné nekontrolovateľné pohyby.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijeteXenazine

Neužívajte Xenazine

• ak ste alergický na tetrabenazín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak dojčíte,

• ak máte poškodenie pečene (Childova-Pughova trieda A, B a C, skóre ≥ 5),

• ak máte potvrdené, že trpíte depresiou a máte ťažkosti s jej liečbou,

• ak ste počas posledných 14 dní užívali antidepresíva alebo iné lieky, ktoré patria do skupiny liekov nazývaných inhibítory monoaminooxidázy (MAOI),

• ak ste uvažovali o samovražde alebo sa pokúsili spáchať samovraždu,

• ak ste počas posledných 20 dní užívali rezerpín, liek, ktorý sa niekedy používa na kontrolu Huntingtonovej choroby,

• ak máte určitý typ parkinsonizmu so stuhnutými (stvrdnutými) svalmi a s ťažkosťami pohybu.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Xenazine, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• ak máte problémy so srdcom známe ako syndróm predĺženého QT intervalu alebo užívate lieky, ktoré to môžu spôsobiť, napríklad niektoré antipsychotiká (napr. chlórpromazín, tioridazín), antibiotiká (napr. gatifloxacín, moxifloxacín) a antiarytmiká triedy IA a III (napr. chinidín prokaínamid, amiodarón, sotalol),

• ak máte nestabilnú anginu pectoris alebo ste nedávno prekonali srdcový záchvat,

• ak máte miernu až stredne ťažkú poruchu funkcie obličiek,

• ak máte zlú náladu (ste sklesnutý, smutný alebo pociťujete depresiu),

• ak máte akékoľvek myšlienky alebo pocity ublížiť si. Počas liečby tetrabenazínom boli hlásené samovražedné myšlienky a správanie.

• ak pociťujete zlosť a máte myšlienky poškodiť veci okolo vás alebo ublížiť iným osobám.

Ihneď sa obráťte na svojho lekára alebo lekárnika

• ak v priebehu liečby začnete pociťovať nepokoj (akatízia, agitácia)

• ak pocítite trhavé mimovoľné pohyby v rukách a nohách (tardívna dyskinéza)

• ak sa vám zhoršilo videnie

• ak trpíte svalovou stuhnutosťou alebo neohybnosťou s vysokou horúčkou, potením, zmeneným duševným stavom alebo veľmi rýchlym alebo nepravidelným srdcovým tepom (neuroleptický malígny syndróm)

• ak sa cítite nadmerne ospalý (somnolencia)
  
  

Iné lieky a Xenazine

Ak teraz používate alebo ste v poslednom čase používali, či práve budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Niektoré lieky môžu spôsobiť ťažkosti, ak ich používate spolu s tetrabenazínom. Jedná sa o:

• antidepresíva a ďalšie lieky zo skupiny liekov nazývaných inhibítory monoaminooxidázy (MAOI), pozri vyššie časť Neužívajte Xenazine,

• rezerpín, nemá sa používať počas posledných 20 dní pred začatím podávania Xenazinu,

• levodopu, používa sa na liečbu Parkinsonovej choroby,

• antipsychotiká (napr. haloperidol, chlórpromazín, tioridazín), metoklopramid, silné lieky proti bolesti a lieky proti nespavosti,

• antidepresíva ako fluoxetín, paroxetín, fluvoxamín a bupropión,

• antimykotiká používané na liečbu hubovitých ochorení ako ketokonazol,

• HIV inhibítory proteázy používané na liečbu HIV infekcie, ako ritonavir,

• lieky používané na liečbu vysokého krvného tlaku alebo nepravidelného srdcového rytmu (arytmie) (napr. beta-blokátory),

• niektoré antibiotiká (napr. ciprofloxacín, gatifloxacín, moxifloxacín),

• niektoré lieky používané na liečbu ťažkostí s poruchami srdcového rytmu, napr. chinidín, prokaínamid, amiodarón, sotalol).
  
  

Xenazine a jedlo, nápoje a alkohol

Pitie alkoholu počas užívania tetrabenazínu môže spôsobiť pocit nezvyčajnej ospalosti. Xenazine je možné užívať bez ohľadu na jedlo.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Tehotenstvo
Xenazine sa neodporúča počas tehotenstva a u žien v plodnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Ak ste tehotná, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Dojčenie
Nesmiete dojčiť, pokiaľ užívate Xenazine (pozri časť 2. Neužívajte Xenazine).

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Xenazine má mierny až veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože veľmi často spôsobuje ospalosť, akatíziu (chorobná neposednosť) a parkinsonizmus (stuhnutosť svalov, tras a znížená pohyblivosť).
Vy sám ste zodpovedný za rozhodnutie, či ste schopný viesť motorové vozidlo alebo vykonávať iné úlohy, ktoré si vyžadujú zvýšenú pozornosť. Jedným z faktorov, ktoré môžu znížiť vašu schopnosť vykonávať tieto veci bezpečne je, užívanie liekov, ktoré môžu spôsobiť tieto účinky alebo vedľajšie účinky. Popis týchto účinkov môžete nájsť v iných častiach. Pozorne si prečítajte celú túto písomnú informáciu pre používateľa. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára, zdravotnej sestry alebo lekárnika.

Xenazine obsahuje laktózu

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred použitím tohto lieku.

3. Ako užívať Xenazine

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára.

Odporúčanádávka je:

• zvyčajná začiatočná dávka pre dospelých je polovica tablety (12,5 mg) jedenkrát denne počas prvého týždňa,

• zvyčajne sa počas druhého týždňa dávka zvyšuje na polovicu tablety (12,5 mg) dvakrát denne,

• v prípade potreby sa následne počas tretieho týždňa dávka môže zvýšiť na polovicu tablety (12,5 mg) trikrát denne,

• každé ďalšie zvýšenie dávky sa môže uskutočniť v týždňových intervaloch o polovicu tablety (12,5 mg),

• individuálne optimálne dávky sa zvyčajne pohybujú medzi 25-100 mg/deň rozdelené do dvoch alebo troch dávok,

• maximálna jednotlivá dávka 37,5 mg sa nemá prekročiť,

• maximálna denná dávka 100 mg sa nemá prekročiť.

Okamžite kontaktujte svojho lekára, ak sa u vás objaví akákoľvek vedľajšia reakcia. Môže byť potrebné znížiť dávku alebo zvyšovanie dávkovania bolo príliš rýchle. Niektorí pacienti môžu reagovať na zníženie dávky a pomalšie zvyšovanie na optimálnu dávku.
Pokiaľ nedôjde k zlepšeniu pri maximálnej dávke za sedem dní, je nepravdepodobné, že ďalšie zvýšenie dávky alebo predĺženie liečby prinesie akýkoľvek ďalší prínos.

Použitie u detí a dospievajúcich

Neexistuje žiadne opodstatnené použitie Xenazinu u detí a dospievajúcich. Tento liek sa nesmie používať u detí a dospievajúcich.

Starší pacienti
Starší pacienti môžu byť citlivejší na vedľajšie účinky a môžu vyžadovať nižšie dávkovanie a pomalšie zvyšovanie na optimálnu dávku.

Ak užijete viac Xenazinu, ako máte

Ak užijeteviacXenazinuako máte, alebo akdeti náhodne požili liek, obráťtesa nasvojho lekára alebonemocnicu, aby sazistilo možné riziko a prijali sa potrebné opatrenia. Vezmitesi balenie liekuso sebou.

Ak zabudnete užiť Xenazine

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.Pokračujte s ďalšou dávkou, ktorá má nasledovať a to v obvyklom čase.

Ak prestanete užívať Xenazine

Neprestaňte užívať Xenazine, pokiaľ ste sa predtým neporadili s lekárom.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ihneď informujte svojho lekára, ak sa niektorý z nasledovných vedľajších účinkov vyvinie počas liečby s Xenazinom

Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 osôb)

• depresia (pocit sklesnutia alebo smútku),

• akatízia (nepokoj, pocit, že nemôžete sedieť alebo stáť na mieste),

• parkinsonizmus (ako stuhnutosť svalov, tras a problémy s chôdzou a rovnováhou).

Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 osôb)

• nepokoj,

• úzkosť (znepokojenie),

• zmätenosť.

Veľmi zriedkavé (môžu sa vyskytnúť až u 1 z 10 000 osôb)

• myšlienky na samovraždu,

• pocit hnevu alebo agresívne správanie,

• vysoká horúčka, potenie, stuhnutosť svalov, rýchly alebo nepravidelný tep alebo abnormálny srdcový rytmus (neuroleptický malígny syndróm, NMS),

• zápal pľúc (zvýšené riziko majú pacienti s ťažkosťami s prehĺtaním),

• trvalá odchýlka očnej buľvy smerom nahor (okulogyrická kríza).

Vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou výskytu (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

• závraty a posturálna hypotenzia (náhly závrat pri vstávaní),

• bradykardia (spomalenie srdcovej frekvencie).
  
  

Nižšie sú uvedené ďalšie vedľajšie účinky

Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 osôb)

• somnolencia (ospalosť),

• tras,

• zvýšené slinenie.
  
  

Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 osôb)

• nespavosť (ťažkosti so spaním).

Veľmi zriedkavé (môžu sa vyskytnúť až u 1 z 10 000 osôb)

• znížená schopnosť bojovať s infekciou vzhľadom na nižší počet bielych krviniek (leukopénia)

• znížená chuť do jedla, dehydratácia (nedostatok vody v tele), zníženie telesnej hmotnosti

• citlivosť na slnečné svetlo (fotofóbia),

• vyrážka, svrbenie alebo žihľavka,

• pády.
  
  

Vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou výskytu (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

• strata orientácie, nervozita, nepokoj, poruchy spánku,

• ataxia (porucha koordinácie), dystónia (porucha napätia svalu),

• strata pamäti,

• hypertenzná kríza (náhle zvýšenie krvného tlaku),

• problémy s prehĺtaním, nevoľnosť, vracanie, bolesť v nadbrušku, hnačka, zápcha, sucho v ústach,

• potenie (hyperhidróza),

• nepravidelný alebo chýbajúci menštruačný cyklus u žien,

• únava, slabosť, hypotermia (nízka telesná teplota),

• abnormálne výsledky laboratórnych testov (zvýšenie ALT, zvýšenie AST),

• zvýšená tvorba mlieka (môže spôsobiť poruchy ako vylučovanie mlieka z prsníkov, rast prsníkov (u mužov) a sexuálne problémy, ako je napríklad impotencia (neschopnosť dosiahnuť a udržať erekciu)).
  
  

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Xenazine

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaške po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.
Po otvorení fľašky použite tento liek do 3 mesiacov.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Xenazine obsahuje

Liečivo je tetrabenazín, 25 mg tetrabenazínu v každej tablete.
Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, kukuričný škrob, mastenec, magnéziumstearát a farbivo oxid železitý (E 172).

Ako vyzerá Xenazine a obsah balenia

Tablety sú žltkasté, valcovité so zrezanými hranami, s priemerom 7 mm, s označením „CL25" na jednej strane a deliacou ryhou na strane druhej.
Balenie: HDPE fľaša so 112 tabletami

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha

Česká republika

Výrobca

Recipharm Fontaine S.A.S., Rue des Près Potets, 21121, Fontaine-Lès-Dijon, Francúzsko

ICN Polfa Rzeszów S.A., 2, Przemysłowa, 35-959 Rzeszów, Poľsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Fínsko, Česko, Estónsko, Grécko, Maďarsko, Litva, Lotyšsko, Poľsko, Rumunsko, Slovensko, Slovinsko: Xenazine 25 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 03/2014.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Xenazine 25 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 25 mg tetrabenazínu

Pomocná látka so známym účinkom: každá tableta obsahuje tiež 64 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Žltkasté, valcovité tablety so zrezanými hranami, s priemerom 7 mm, s označením „CL25" na jednej strane a deliacou ryhou na strane druhej.Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba Huntingtonovej chorey u dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Dávkovanie a podávanie sú u každého pacienta individuálne, a preto je poskytnuté iba usmernenie.

Liečba má byť pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou hyperkinetických ochorení.

Začiatočná dávka počas prvého týždňa je 12,5 mg jedenkrát denne. Dávka počas druhého týždňa je 12,5 mg dvakrát denne a počas tretieho týždňa 12,5 mg trikrát denne. Denná dávka sa má zvýšiť s prírastkom o 12,5 mg v dennej dávke s odstupom jedného týždňa.

Individuálne optimálne dávky sa pohybujú zvyčajne medzi 25-100 mg/deň, rozdelené do dvoch alebo troch dávok. Maximálna denná dávka je 100 mg. Dávky nad 50 mg denne sa majú podávať v režime trikrát za deň. Maximálna odporúčaná jednorazová dávka je 37,5 mg.

Titrácia sa musí ukončiť a dávka sa má znížiť, ak sa vyskytnú nežiaduce udalosti ako akatízia, parkinsonizmus, depresia, nespavosť, úzkosť alebo sedácia. Ak nežiaduce udalosti neustúpia, je potrebné zvážiť ukončenie liečby tetrabenazínom alebo začatie ďalšej špecifickej liečby (napr. antidepresíva).

Pokiaľ nedôjde k zlepšeniu pri maximálnej dávke za sedem dní, je nepravdepodobné, že ďalšie zvýšenie dávky alebo predĺženie liečby bude pre pacienta prospešné.

Straší pacienti

U starších pacientov sa nevykonali žiadne formálne štúdie a farmakokinetické údaje sú nepresvedčivé. Tetrabenazín sa podával starším pacientom v štandardnom dávkovaní bez zjavného škodlivého účinku, u týchto pacientov sú však pomerne časté nežiaduce reakcie podobné parkinsonizmu, ktoré môžu limitovať dávku.

Pediatrická populácia

Na liečbu Huntingtonovej choroby neexistuje v pediatrickej populácii žiadne relevantné použitie tetrabenazínu.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene je tetrabenazín kontraindikovaný (Childové-Pughové skóre ≥ 5 alebo triedy A-C) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevykonali žiadne štúdie. U pacientov so stredne závažnou (klírens kreatinínu ≥ 30 až <50 ml/min) alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) je vhodná opatrnejšia titrácia, aby sa zabezpečila rovnováha medzi znížením závažnosti chorey a možnými nežiaducimi účinkami (pozri časť 4.4).

CYP2D6 polymorfizmus
U pacientov, ktorí vyžadujú dávky nad 50 mg denne, treba zvážiť, ak je to klinicky indikované, genotypizáciu CYP2D6, či nie je pacient pomalý metabolizátor (pozri časť 4.5).
Pomalí metabolizátori
U pacientov, ktorí sú identifikovaní ako pomalí metabolizátori CYP2D6, maximálna odporúčaná denná dávka nesmie presiahnuť 50 mg a maximálna odporúčaná jednorazová dávka 25 mg.
Extenzívni a Intermediárni metabolizátori
U pacientov, ktorí sú identifikovaní ako extenzívni alebo intermediárni metabolizátori CYP2D6, na zníženie závažnosti chorey môže byť potrebná dávka tetrabenazínu nad 50 mg denne. Dávka sa má titrovať pomaly s prírastkom o 12,5 mg v dennej dávke s odstupom jedného týždňa. Maximálna odporúčaná denná dávka je 100 mg a maximálna odporúčaná jednorazová dávka je 37,5 mg.

Spôsob podávania
Tablety sú určené na perorálne podávanie.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Pacienti, ktorí sú aktívne suicidálni (pozri časti 4.4 a 4.8).

• Pacienti s neliečenou alebo nedostatočne liečenou depresiou (pozri časti 4.4 a 4.8).

• Dojčenie.

• Pacienti, ktorí užívajú, alebo ktorí v predchádzajúcich 14 dňoch užívali inhibítory monoaminooxidázy (MAOI) (pozri časti 4.5 a 4.8).

• Pacienti s poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A, B a C, skóre ≥ 5) (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

• Pacienti, ktorí v predchádzajúcich 20 dňoch užívali rezerpín (pozri časti 4.5 a 5.1).

• Pacienti s parkinsonizmom a hypokinetickým-rigidným syndrómom.
  
  

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Dávka tetrabenazínu sa má titrovať na najvhodnejšiu dávku pre každého pacienta. Pri prvom predpísaní sa liečba tetrabenazínom má titrovať pomaly počas niekoľkých týždňov, aby sa mohla určiť dávka, ktorá redukuje choreu a je dobre tolerovaná (pozri časť 4.2). Ak nežiaduce účinky neustúpia alebo sa nezmiernia, je potrebné zvážiť ukončenie liečby tetrabenazínom.

Len čo sa dosiahne stabilná dávka, liečba sa v súvislosti so zdravotným stavom pacienta má pravidelne prehodnocovať.

Depresia/suicidalita
Tetrabenazín môže spôsobiť depresiu alebo zhoršiť už existujúcu depresiu. U pacientov užívajúcich tento liek boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a správania. Osobitná pozornosť sa má venovať liečbe pacientov s anamnézou depresie alebo s predchádzajúcimi pokusmi o samovraždu alebo myšlienkami na samovraždu (pozri tiež časť 4.3). Tetrabenazín je kontraindikovaný u pacientov, ktorí sú aktívne suicidálni alebo s nedostatočne liečenou depresiou (pozri časti 4.3, 4.8).
Pacienti majú byť starostlivo sledovaní pre vznik týchto nežiaducich udalostí a pacienti a ich opatrovatelia majú byť informovaní o rizikách a poučení, aby svojmu lekárovi ihneď hlásili akékoľvek obavy.
Ak vznikne depresia alebo sa objavia samovražedné myšlienky, môžu sa kontrolovať znížením dávky tetrabenazínu a/alebo začatím antidepresívnej terapie. Ak sa depresia, samovražedné myšlienky zhoršia, alebo pretrvávajú, je potrebné zvážiť ukončenie liečby tetrabenazínom a začatie antidepresívnej liečby.

Hnev a agresia
Existuje potenciálne riziko vzniku hnevu a agresívneho správania alebo ich zhoršenie u pacientov užívajúcich tetrabenazín s anamnézou depresie alebo iných psychiatrických ochorení.

Parkinsonizmus
Tetrabenazín je kontraindikovaný u pacientov s parkinsonizmom (pozri časť 4.3). Tetrabenazín môže vyvolať parkinsonizmus a zhoršiť už existujúce príznaky Parkinsonovej choroby. Na minimalizáciu tohto nežiaduceho účinku sa dávka tetrabenazínu má podľa klinickej indikácie upraviť.

Tardívna dyskinéza
Tetrabenazín je centrálne pôsobiaca látka, ktorá spôsobuje stratu monoamínov, čo u ľudí môže spôsobiť extrapyramídové symptómy a teoreticky spôsobiť tardívnu dyskinézu.

Neuroleptický malígny syndróm
U pacientov liečených tetrabenazínom bol veľmi zriedkavo hlásený neuroleptický malígny syndróm (NMS). Môže sa vyskytnúť skoro, po začatí liečby, po zmene dávkovania alebo pri dlhodobej liečbe. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo krvný tlak, tachykardia, potenie a srdcová arytmia). Ďalšie prejavy môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria, rabdomyolýza a akútne zlyhanie obličiek. Ak existuje podozrenie na NMS, liečba tetrabenazínom sa musí ihneď ukončiť a zaviesť vhodná podporná liečba.
Ak pacient po zotavení NMS potrebuje liečbu tetrabenazínom, možnosť opätovného začatia liečby je potrebné starostlivo zvážiť. Pacienta treba starostlivo sledovať, pretože boli hlásené recidívy NMS.

Predĺženie QTc
Tetrabenazín spôsobuje mierne predĺženie (až 8ms) korigovaného QT intervalu.
Tetrabenazín sa má používať s opatrnosťou s inými liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc a u pacientov s vrodeným syndrómom dlhého QT alebo s anamnézou srdcových arytmií (pozri časti 4.5 a 5.1) alebo ak sa objavia podmienky spôsobujúce poruchy elektrolytovej rovnováhy, ako je hypokaliémia.

Srdcové ochorenia
Tetrabenazín sa nehodnotil u pacientov s nedávnym infarktom myokardu alebo nestabilnou srdcovou chorobou.

Akatízia, nepokoj a agitácia
U pacientov, ktorí užívajú tetrabenazín, je potrebné starostlivo sledovať prítomnosť akatízie a tiež prejavy a príznaky nepokoja a agitácie, pretože môžu byť ukazovatele vzniku akatízie. Ak sa u pacienta vyvinie akatízia, dávka tetrabenazínu sa má znížiť. Niektorí pacienti môžu vyžadovať ukončenie liečby.

Sedácia a ospalosť
Najčastejším nežiaducim účinkom limitujúcim dávku tetrabenazínu je sedácia. Pokiaľ pacienti nie sú na udržiavacej dávke tetrabenazínu a nevedia ako ich liek ovplyvňuje, musia byť pozorní pri vykonávaní činností, ktoré vyžadujú duševnú bdelosť, ako je vedenie motorového vozidla alebo obsluha nebezpečných strojov.

Ortostatická hypotenzia
Tetrabenazín v terapeutických dávkach môže vyvolať posturálnu hypotenziu. Toto treba zvážiť u pacientov, ktorí môžu byť náchylnejší na hypotenziu alebo jej účinky. U pacientov náchylnejších na hypotenziu sa má zvážiť monitorovanie vitálnych funkcií v stoji.

Hyperprolaktinémia
Tetrabenazín zvyšuje sérové ​​koncentrácie prolaktínu u ľudí. Po podaní 25 mg zdravým dobrovoľníkom sa maximálna plazmatická hladina prolaktínu zvýšila 4 - až 5 - krát. In vitro experimenty na tkanivových kultúrach ukazujú, že približne jedna tretina ľudských rakovinových buniek prsníka sú závislé na prolaktíne, čo môže mať potenciálny význam, ak má pacient s diagnostikovanou rakovina prsníka užívať tetrabenazín. Zvýšené sérové koncentrácie môžu spôsobiť amenoreu, galaktoreu, gynekomastiu a impotenciu, u väčšiny pacientov klinický význam zvýšenej koncentrácie prolaktínu v sére nie je známy.

Chronické zvýšenie hladiny prolaktínu v sére (aj keď sa nehodnotilo vo vývojovom programe tetrabenazínu) bolo spojené s nízkymi hladinami estrogénu a zvýšeným rizikom vzniku osteoporózy. Ak existuje klinické podozrenie na symptomatickú hyperprolaktinémiu, majú sa vykonať vhodné laboratórne vyšetrenia a má sa zvážiť ukončenie liečby tetrabenazínom.

Väzba na tkanivá obsahujúce melanín
Vzhľadom k tomu, že tetrabenazín alebo jeho metabolity sa viažu na tkanivá obsahujúce melanín, postupom času by sa mohli v týchto tkanivách hromadiť. To zvyšuje možnosť, že pri dlhodobom používaní tetrabenazínu môže to v týchto tkanivách spôsobiť toxicitu. Klinický význam tetrabenazínu naviazaného na tkanivá obsahujúce melanín nie je známy. Aj keď nie sú žiadne špecifické odporúčania na pravidelné očné kontroly, ošetrujúci lekár má vziať do úvahy možnosť oftalmologických účinkov po dlhodobej expozícii (pozri časť 5.1).

Dysfágia
Súčasťou Huntingtonovej choroby je dysfágia. Lieky, ktoré redukujú dopamínergickú transmisiu, však boli spojené s dysmotilitou pažeráka a dysfágiou. Dysfágia môže byť spojená s aspiračnou pneumóniou. V 12 – týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s choreou spojenou s Huntingtonovou chorobou sa dysfágia pozorovala u 4 % pacientov liečených tetrabenazínom a u 3 % pacientov, ktorí dostávali placebo. V otvorenej štúdii, ktorá trvala 48 týždňov, sa dysfágia pozorovala u 10 % a v 80 - týždňovej u 8 % pacientov liečených tetrabenazínom. Niektoré prípady dysfágie sa spájali s aspiračnou pneumóniou. Nie je známe, či tieto udalosti súviseli s liečbou.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene (Childové - Pughové triedy A-C, skóre ≥ 5 ) sa bezpečnosť jednorazovej dávky a farmakokinetika tetrabenazínu úplne nehodnotila a u pacientov s poruchou funkcie pečene po opakovaných dávkach tetrabenazínu nie sú k dispozícii žiadne údaje. U pacientov s poruchou funkcie pečene (Childové - Pughové skóre 5-9) miera konverzie tetrabenazínu na jeho primárne metabolity, α - a β - HTBZ bola znížená a expozícia a polčas α - a β - HTBZ boli zvýšené (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.1).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevykonali žiadne formálne štúdie. Je však známe, že s rastúcim vekom dochádza k zníženiu funkcie obličiek, čo môže viesť k zníženiu klírensu tetrabenazínu, α - HTBZ a β - HTBZ. Na základe PK analýzy krížovej populačnej štúdie, klírens tetrabenazínu, α -TBZ a β - HTBZ boli s rastúcim vekom znížené. To sa považovalo za významný štatistický vzťah medzi vekom a klírensom.

Laboratórne testy
V klinických štúdiách s tetrabenazínom sa nehlásili žiadne klinicky významné zmeny laboratórnych parametrov. V kontrolovaných klinických štúdiách spôsobil tetrabenazín v porovnaní s placebom malé zvýšenie laboratórnych hodnôt ALT a AST.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť tetrabenazínu u detí neboli stanovené.

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory monoaminooxidázy
Tetrabenazín sa nesmie podávať v prítomnosti inhibítorov MAO kvôli riziku možných závažných interakcií vedúcich k hypertenznej kríze (pozri časť 4.3). Medzi ukončením liečby inhibítormi MAO a začiatkom liečby tetrabenazínom musí uplynúť najmenej 14 dní.

Rezerpín
Súbežné užívanie tetrabenazínu a rezerpínu je kontraindikované (pozri časť 4.3). Rezerpín sa viaže ireverzibilne na VMAT2 a trvanie tohto účinku je niekoľko dní. Preto, keď sa u pacienta mení liečba z rezerpínu na tetrabenazín, treba postupovať opatrne. Ošetrujúci lekár má pri zmene liečby na tetrabenazín počkať, kým sa objaví chorea, aby sa zabránilo predávkovaniu a veľkému úbytku serotonínu a noradrenalínu v CNS. Vzhľadom na možné predlžené účinky rezerpínu je potrebné klinické zhodnotenie a zvýšená opatrnosť, pokiaľ ide o naplánovanie termínu na ukončenie liečby pred začatím liečby tetrabenazínom.

Inhibítory CYP2D6
In vitro a in vivo štúdie ukazujú, že metabolity tetrabenazínu α - HTBZ a β - HTBZ sú substrátmi pre CYP2D6. Opatrnosť je potrebná pri podávaní silných inhibítorov CYP2D6 (napr. fluoxetín, paroxetín, chinidín, bupropión) pacientovi, ktorý už dostáva stabilnú dávku tetrabenazínu (pozri časť 4.2), keďže môže byť potrebné znížiť dávku tetrabenazínu. Nie je známy vplyv stredne silných alebo slabých inhibítorov CYP2D6. V klinickej interakčnej štúdii so silným inhibítorom CYP2D6, paroxetínom, AUC α - HTBZ sa zvýšila 3,4 - krát a β - HTBZ 9,6 krát. Ak sa silné inhibítory CYP2D6 užívajú súbežne, dávka tetrabenazínu nemá byť väčšia ako 25-50 mg denne.

Ďalšie inhibítory cytochrómu P450
Na základe in vitro štúdií sa klinicky významná interakcia medzi tetrabenazínom alebo β - HTBZ a inými inhibítormi alebo induktormi P450 nepredpokladá. In vitro, aktívny metabolit α - HTBZ je tiež metabolizovaný CYP1A2 a CYP3A4; s inhibítormi týchto enzýmovin vivo štúdie neboli vykonané. U pacienta na stabilnej dávke tetrabenazínu je potrebná opatrnosť pri podávaní silných inhibítorov CYP1A2 (napr. ciprofloxacín, fluvoxamín) alebo CYP3A4 (ako ketokonazol, ritonavir). U pacienta, ktorý je pomalý metabolizátor CYP2D6 alebo súbežne užíva inhibítor CYP2D6, môže byť potrebné zníženie dávky.

Levodopa
Tetrabenazín inhibuje účinok levodopy, a tým tlmí jej účinok.

Súbežné užívanie antipsychotík
Nežiaduce reakcie, ako je predĺženie QT intervalu, NMS a extrapyramídové poruchy, môžu byť zosilnené pri súbežnom užívaní antagonistov dopamínu a tetrabenazínu. Existuje potenciál pre významnú stratu dopamínu pri podávaní tetrabenazínu súbežne s antipsychotikami (napr. haloperidol, chlórpromazín) alebo antagonistami dopamínového receptora, ako je metoklopramid, a pacienti sa majú klinicky sledovať pre rozvoj parkinsonizmu.

Antihypertenzíva, beta - blokátory
Súbežné podávanie tetrabenazínu s antihypertenzívami a beta - blokátormi môže zvýšiť riziko ortostatickej hypotenzie.

Interakcie s látkami tlmiacimi CNS
Ak sa tetrabenazín používa spolu s látkami tlmiacimi CNS (vrátane alkoholu, antipsychotík, hypnotík a opioidov), možnosť aditívnych sedatívnych účinkov treba vziať do úvahy.

Lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc
Tetrabenazín sa má používať s opatrnosťou s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc vrátane antipsychotík (napr. chlórpromazín, tioridazín), antibiotík (napr. gatifloxacín, moxifloxacín) a antiarytmík triedy IA a III (napr. chinidín, prokaínamid, amiodarón, sotalol), (pozri časti 4.4 a 5.1).

P - glykoproteín (P – gp)
Štúdie u zdravých dobrovoľníkov dokázali, že tetrabenazín (25 mg dvakrát denne po dobu 3 dní) neovplyvnil P - gp v črevnom trakte. Tetrabenazín nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu, ktorá je substrátom pre P - gp. In vitro štúdie tiež nenaznačujú, že tetrabenazín alebo jeho metabolity sú induktory alebo inhibítory P - gp.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití tetrabenazínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Vzhľadom na nedostatok údajov sa tetrabenazín neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Nie je známy vplyv tetrabenazínu na pôrod u ľudí.

Laktácia

Nie je známe, či sa tetrabenazín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Tetrabenazín je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o účinku tetrabenazínu na fertilitu. U potkanov sa pozorovala porucha estrálneho cyklu (pozri časť 5.3). Tetrabenazín môže ovplyvniť schopnosť žien otehotnieť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tetrabenazín má mierny až veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť poučení, že tetrabenazín môže v rôznom rozsahu, v závislosti od dávky a individuálnej citlivosti spôsobiť ospalosť a tak môže zmeniť ich výkonnosť pri práci vyžadujúcej si zručnosť (schopnosť viesť vozidlá, obsluhovať stroje, atď.) (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách bol tetrabenazín podávaný 773 jednotlivcom a pacientom. V klinických farmakologických štúdiách jednorazovej alebo opakovanej dávky u zdravých dobrovoľníkov (n = 259), v otvorených (n = 529) a dvojito zaslepených štúdiách (n = 84) u pacientov sa podmienky a doba expozície tetrabenazínu značne líšili.

V randomizovanej 12 - týždňovej placebom kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov s Huntingtonovou chorobou boli nežiaduce reakcie častejšie v skupine s tetrabenazínom ako v skupine s placebom. Štyridsať deväť z 54 (91 %) pacientov, ktorí dostávali tetrabenazín, mali skúsenosť s jedným alebo s viacerými nežiaducimi reakciami a to kedykoľvek počas štúdie. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (viac ako 10 % a aspoň 5 % viac ako u placeba) boli sedácia/somnolencia (31 % oproti 3 % pri placebe), únava (22 % oproti 13 % pri placebe), nespavosť (22 % oproti 0 % pri placebe), depresia (19 % oproti 0 % pri placebe), akatízia (19 % oproti 0 % pri placebe) a vracanie (13 % oproti 7 % pri placebe).

U 28 z 54 (52 %) pacientov randomizovaných na tetrabenazín bolo z dôvodu jedného alebo viacerých nežiaducich reakcií ukončené zvyšovanie dávky alebo znížené dávkovanie skúšaného lieku. Tieto nežiaduce reakcie zahŕňali sedáciu (15 %), akatíziu (7 %), parkinsonizmus (4 %), depresiu (3%), úzkosť (2%), únavu (1%) a hnačku (1%). Niektorí pacienti mali viac ako jednu nežiaducu reakciu a preto sa počítala viac ako jedenkrát. Depresia, únava, nespavosť, sedácia/ospalosť, parkinsonizmus a akatízia môžu byť závislé od dávky a úpravou dávkovania alebo špecifickou liečbou môžu príznaky ustúpiť alebo sa zmierniť. Ukončenie liečby tetrabenazínom sa má zvážiť, ak nežiaduce reakcie neustúpia alebo sa nezmiernia. V klinických štúdiách najčastejšími dôvodmi ukončenia liečby tetrabenazínom boli depresia, sedácia/ospalosť a parkinsonizmus/akatízia.

Tabuľkový prehľad nežiaducich účinkov

Nasledujúce nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried orgánových systémov a ich frekvencie:
Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/ 1 000 až < 1/100)
Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
Neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

Nežiaduce účinky sú po ukončení liečby všeobecne reverzibilné. Výskyt nežiaducich účinkov, ak je známy, je k dispozícii, avšak u niektorých účinkov výskyt nemožno presne odhadnúť z dostupných údajov.

Trieda orgánových systémov	Nežiaduci účinok
	veľmi časté	časté	menej časté	zriedkavé	veľmi zriedkavé	neznáme
Infekcie a nákazy					pneumónia
Poruchy krvi a lymfatického systému					leukopénia
Psychické poruchy	depresia	agitácia, úzkosť, insomnia, zmätenosť			agresivita, hnev, samovražedné myšlienky	dezorientácia, nervozita, nepokoj, poruchy spánku
Poruchy metabolizmu a výživy					znížená chuť do jedla, dehydratácia
Poruchy nervového systému	akatízia, somnolencia, parkinsonizmus, tras, nadmerné slinenie				neuroleptický malígny syndróm	ataxia, dystónia, strata pamäti, závraty
Poruchy oka					okulogyrická kríza, fotofóbia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti						bradykardia
Poruchy ciev						posturálna hypotenzia, hypertenzná kríza
Poruchy gastrointestinálneho traktu						problémy s prehĺtaním, nevoľnosť, vracanie, bolesť v nadbrušku, hnačka, zápcha, sucho v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva					vyrážka, svrbenie, žihľavka	hyperhidróza
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov						nepravidelný menštruačný cyklus
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania						únava, slabosť, hypotermia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia					zníženie hmotnosti	hyperprolaktinémia, zvýšenie ALT, zvýšenie AST
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu					pád

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Extrapyramídové symptómy (EPS)
V dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej randomizovanej štúdii bola u 10 pacientov (19 %), ktorí dostávali tetrabenazín (n = 54), hlásená akatízia (vrátane hyperkinézy, nepokoja). V rovnakej štúdii boli u 8 pacientov (15 %), ktorí dostávali tetrabenazín, hlásené extrapyramídové účinky (parkinsonizmus, vrátane ťažkosti s chôdzou a rovnováhou a bradykinéza, dystónia). U 18 pacientov (33 %) bola hlásená akákoľvek extrapyramídová udalosť, zatiaľ čo v ramene s placebom (n = 30) žiaden z pacientov nemal žiadnu extrapyramídovú udalosť (pozri časť 4.4).

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)
U pacientov liečených tetrabenazínom bol veľmi zriedkavo hlásený neuroleptický malígny syndróm (NMS), život ohrozujúci stav. Tento stav môže nastať kedykoľvek počas liečby. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo krvný tlak, tachykardia, nadmerné potenie a srdcová arytmia). Ďalšie prejavy môžu byť zvýšená hladina kreatínfosfokinázy, myoglobinúria, rabdomyolýza a akútne zlyhanie obličiek. Ak existuje podozrenie na NMS, liečba tetrabenazínom sa musí ihneď ukončiť a začať vhodná podporná liečba (pozri časť 4.4).

Depresia a samovražedné sklony
V 12 - týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s Huntingtonovou choreou boli u 10 z 54 pacientov (19 %) liečených tetrabenazínom hlásené nežiaduce účinky ako depresia alebo zhoršujúca sa depresia, zatiaľ čo u žiadneho z 30 pacientov, ktorí dostávali placebo. V dvoch otvorených štúdiách (v jednej štúdii 29 pacientov dostávalo tetrabenazín po dobu až 48 týždňov, v druhej štúdii 75 pacientov dostávalo tetrabenazín až 80 týždňov) bola miera depresie/zhoršenia depresie 35 %. Vo všetkých štúdiách Huntingtonovej chorey s tetrabenazínom (n = 187), jeden pacient spáchal samovraždu, jeden sa pokúsil o samovraždu a šesť malo samovražedné myšlienky. Riziko samovraždy u pacientov s Huntingtonovou choreou je však zvýšené bez ohľadu na prítomnosť depresie. Presné riziko samovražedných myšlienok/samovražedného správania spojené s tetrabenazínom nemožno odhadnúť (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Somnolencia
Najčastejším dávku limitujúcim nežiaducim účinkom tetrabenazínu je somnolencia. U pacientov s Huntingtonovou choreou sa v 12 - týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii pozorovala somnolencia u 17/54 (31 %) pacientov liečených tetrabenazínom a 1 pacienta (3 %), ktorý dostával placebo. U 15/54 ( 28 %) pacientov bola somnolencia dôvodom, prečo sa zvyšovanie dávky tetrabenazínu ukončilo a/alebo dávka tetrabenazínu sa znížila. Vo všetkých až na jeden prípad, zníženie dávky tetrabenazínu viedlo k zníženiu sedácie. V otvorenej štúdií, ktorá trvala 48 týždňov, sa somnolencia pozorovala u 17 % liečených pacientov tetrabenazínom a v 80 - týždňovej u 57 %. U niektorých pacientov došlo k somnolencii pri dávkach, ktoré boli nižšie ako odporúčané dávky (pozri časť 4.4).

Laboratórne testy
Po podaní 25 mg tetrabenazínu zdravým dobrovoľníkom, maximálne plazmatické hladiny prolaktínu sa zvýšili 4- až 5-krát. V programu klinického vývoja tetrabenazínu sa nesledovali zmeny plazmatickej hladiny prolaktínu.
V klinických štúdiách s tetrabenazínom neboli hlásené žiadne klinicky významné zmeny laboratórnych parametrov. V kontrolovaných klinických štúdiách spôsobil tetrabenazín v porovnaní s placebom malé zvýšenie laboratórnych hodnôt alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST).

Pediatrická populácia
Tetrabenazín nie je určený na použitie v pediatrickej populácii, k dispozícii nie sú žiadne údaje o bezpečnosti u detí.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky spojené s predávkovaním tetrabenazínu môžu zahŕňať: akútnu dystóniu, okulogyrickú krízu, nevoľnosť, vracanie, hnačku, potenie, hypotermiu, hypotenziu, zmätenosť, halucinácie, sedáciu, rubor a tremor.

Liečba má pozostávať zo všeobecných opatrení, ktoré sú platné pre liečbu predávkovania ktorýmkoľvek CNS liečivom. Odporúčajú sa všeobecné podporné a symptomatické opatrenia. Monitorovať treba srdcový rytmus a vitálne funkcie. Pri liečbe predávkovania je potrebné vždy zvážiť možnosť vplyvu viacerých liekov. Použitie aktívneho uhlia, pokiaľ sa podá krátko po predávkovaní, môže byť prospešné.

Vplyv hemodialýzy na tetrabenazín, α - HTBZ a β - HTBZ sa nehodnotil. Tetrabenazín je predmetom rýchleho a rozsiahleho first pass metabolizmu v pečeni. Pre veľký distribučný objem a stredne silnú (~ 60 %) väzbu na bielkoviny tetrabenazínu a jeho hlavných metabolitov v prípade predávkovania nemusí poskytnúť zodpovedajúce zníženie plazmatických koncentrácií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na centrálnu nervovú sústavu, ATC kód: N07XX06

Tetrabenazín je syntetický derivát benzylchinolizínu.

Mechanizmus účinku
Štúdie in vitro ukázali, že tetrabenazín reverzibilne inhibuje ľudský vezikulárny monoamínový transportér 2. typu (VMAT2) (Ki ≈ 100 nM), čo vedie k zníženiu príjmu monoamínov do synaptických vezikúl a vyčerpaniu zásob monoamínov. VMAT2 sa nachádza hlavne na vonkajšej membráne synaptických vezikúl v centrálnom nervovom systéme. Štúdie ukázali, že α - HTBZ (dihydrotetrabenazín), hlavný aktívny metabolit tetrabenazínu, má podobnú afinitu a významnejšiu selektivitu pre VMAT2. Vzhľadom k veľmi rýchlemu metabolizmu tetrabenazínu, väčšina z farmakologického účinku je pravdepodobne sprostredkovaná α - HTBZ. Naopak β - HTBZ sa neviaže na VMAT2.

Tetrabenazín na synaptickej úrovni vytvára v presynaptických vezikulách reverzibilnú stratu monoamínov. Tetrabenazín prednostne vyčerpáva dopamín a menšej miere ďalšie monoamíny, noradrenalín a serotonín. Po jednorazovej dávke tetrabenazínu je strata neurotransmitera reverzibilná a trvá len niekoľko hodín. Táto vlastnosť odlišuje tento liek od rezerpínu, lieku, ktorý spôsobuje dlhotrvajúce vyčerpanie zásob monoamínov.

Tetrabenazín in vitro vykazuje slabú väzobnú afinitu na dopamínové D2 receptory (Ki = 2100 nM).

Farmakodynamické účinky
V randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej skríženej štúdii u zdravých mužov a žien sa študoval účinok jednorazovej 25 alebo 50 mg dávky tetrabenazínu s moxifloxacínom ako pozitívnou kontrolou na QT interval. 50 mg tetrabenazínu spôsobilo približne 8 ms priemerné predĺženie QTc (90 % IS:5,0, 10,4 ms). Doplňujúce údaje naznačujú, že inhibícia CYP2D6 u zdravých jedincov, ktorým sa podala jednorazová 50 mg dávka tetrabenazínu, nebude ďalej zvyšovať účinok na QTc interval. Účinky pri vyšších expozíciách tetrabenazínu alebo jeho metabolitov sa nehodnotili (pozri časti 4.4 a 4.5).

Tetrabenazín alebo jeho metabolity sa viažu na tkanivá obsahujúce melanín a postupom času sa môžu v týchto tkanivách hromadiť (pozri časti 4.4 a 5.3).

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť tetrabenazínu na liečbu chorey v spojení s Huntingtonovou chorobou (HD) bola potvrdená v prvom rade v randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej multicentrickej štúdii (# 103,004), vykonanej u 84 ambulantných pacientov s diagnózou HD (54 pacientov randomizovaných na tetrabenazín, 30 na placebo). Diagnóza HD bola na základe rodinnej anamnézy, neurologického vyšetrenia a genetického testovania. Dĺžka liečby bola 12 týždňov, vrátane 7 - týždňového obdobia titrácie dávky a udržiavacej 5-týždňovej periódy s nasledujúcim 1 týždňom bez podávania lieku. Denná dávka tetrabenazínu sa začala na 12,5 mg a titrovala sa v týždenných intervaloch v prírastkoch 12,5 mg až do dosiahnutia uspokojivej kontroly chorey, pokiaľ nedošlo k neznesiteľným vedľajším účinkom, alebo kým sa nedosiahla maximálna denná dávka 100 mg.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo celkové skóre chorey, položka jednotnej hodnotiacej stupnice pre Huntingtonovú chorobu (Unified Huntington’s Disease Rating Scale, UHDRS). Na tejto stupnici je chorea hodnotená od 0 do 4 (0 znamená bez chorey) na 7 rôznych častiach tela. Kritériom zaradenia bolo, že jedinec má celkové skóre chorey (Total Chorea Score ,TCS) ≥ 10 (medián 14 jednotiek). TCS u jedincov v skupine s liekmi poklesol o odhadovaných 5,0 jednotiek počas udržiavacej liečby (priemer v 9. týždni a v 12. týždni oproti východiskovým hodnotám), v porovnaní k odhadovaným 1,5 jednotkám v skupine s placebom. Štatisticky významný bol terapeutický efekt 3,5 jednotiek. V 13. týždni v nadväznosti na štúdiu 1 (1 týždeň po ukončení liečby v štúdii) sa u jedincov užívajúcich tetrabenazín TCS vrátilo k východiskovým hodnotám. Počas skúšania jeden pacient v ramene s tetrabenazínom spáchal samovraždu. Vznik alebo exacerbácia depresie sa zaznamenala u 8 z 54 pacientov liečených tetrabenazínom, u žiadneho v skupine s placebom (pozri časť 4.8).

V placebom kontrolovanej vyraďovacej štúdii ( # 103,005 ) bolo 30 pacientov, ktorí sa liečili v ramene s tetrabenazínom v otvorenej štúdii po dobu aspoň 2 mesiacov. Po ukončení liečby tetrabenazínom sa prejavy chorey vrátili do jedného alebo dvoch dní. Hoci štúdia zlyhala kvôli porušeniu protokolu a porovnanie nedosiahlo štatistickú významnosť (p = 0,1), odhad účinku liečby bol podobný ako v štúdii 1 (približne 3,5 jednotiek). Nezaznamenali sa žiadne nežiaduce účinky súvisiace s liekom alebo rebound efekt alebo abstinenčný syndróm.

Pediatrická populácia
Pediatrický výbor/EMA pre lieky určené na liečbu Huntingtonovej choroby udelil výnimku vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie, z dôvodu, že tento stav sa bežne v pediatrickej populácii nevyskytuje. Preto štúdie u detí nie sú relevantné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Rozsah absorpcie po perorálnom podaní tetrabenazínu je najmenej 75 %. Po jednorazovej perorálnej dávke v rozmedzí od 12,5 do 50 mg sú plazmatické koncentrácie tetrabenazínu zvyčajne pod hranicou detekcie vzhľadom k rýchlemu a rozsiahlemu first pass hepatálnemu metabolizmu tetrabenazínu karbonyl reduktázou na aktívny metabolit α - dihydrotetrabenazín (α - HTBZ) a neaktívny metabolit β - dihydrotetrabenazín (β HTBZ). Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) α- HTBZ a β - HTBZ sa dosiahnu v priebehu 1 až 1 ½ hodiny po podaní.

Účinky jedla na biologickú dostupnosť tetrabenazínu sa študovali u jedincov po podaní jednorazovej dávky s jedlom a bez jedla. Jedlo nemalo žiadny vplyv na priemerné plazmatické koncentrácie, Cmax alebo plochu pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) α - HTBZ alebo β - HTBZ. Tetrabenazín sa preto môže podávať bez ohľadu na jedlo.

Distribúcia
Po podaní jednorazových dávok od 12,5 až do 50 mg tetrabenazínu, maximálne plazmatické koncentrácie a plocha pod krivkou HTBZ metabolitov vzrástli v pomere k dávke, čo ukazuje na lineárnu kinetiku. Koncentrácie tetrabenazínu sú zvyčajne nezistiteľné. Výsledky PET- scan štúdií u ľudí ukazujú, že po intravenóznej injekcii ¹¹C - značeného tetrabenazínu alebo α - HTBZ sa rádioaktivita rýchlo distribuuje do mozgu, pričom najviac sa viaže v striate a najmenej v mozgovej kôre.
Štúdie na zvieratách naznačujú rozsiahlu distribúciu do tkanív. In vitro väzba tetrabenazínu, α - HTBZ a β - HTBZ na bielkovinu sa skúmala v ľudskej plazme pre koncentrácie v rozmedzí od 50 do 200 ng/ml. Väzba tetrabenazínu v rozmedzí od 82 % do 85 %, α HTBZ väzba v rozmedzí od 60 % do 68 % a β - HTBZ väzba v rozmedzí od 59 % do 63% . Metabolity α - HTBZ a β - HTBZ sa prevažne viažu na albumín. Modelovanie klinickej populácie PK naznačuje že, α - HTBZ a β - HTBZ sú u pacientov široko distribuované.

Biotransformácia
U ľudí sa po perorálnom podaní tetrabenazínu zistilo minimálne 19 metabolitov. α - HTBZ, β - HTBZ a 9 - desmetyl - β - HTBZ sú hlavné cirkulujúce metabolity a následne sú metabolizované na sulfáty a glukuronidové konjugáty. α - HTBZ a β - HTBZ sú tvorené karbonylovou reduktázou predovšetkým v pečeni. α - HTBZ je O - dealkylovaný enzýmom CYP450, najmä CYP2D6, za spoluúčasti CYP1A2 a tvorby 9 - desmetyl - α - HTBZ. In vitro α - HTBZ je taktiež metabolizovaný CYP3A4 na hydroxylový (é) metabolit (y), avšak nie je isté, či in vivo je táto cesta klinicky významná. β - HTBZ je O - dealkylovaný hlavne CYP2D6 za vzniku 9 - desmetyl - β - HTBZ.

Z výsledkov in vitro štúdií vyplýva, že ani tetrabenazín ani α - HTBZ alebo β - HTBZ nespôsobujú klinicky významnú inhibíciu CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 alebo CYP3A. In vitro štúdie naznačujú, že ani tetrabenazín ani jeho α - alebo β HTBZ metabolity nespôsobujú klinicky významnú indukciu CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 alebo CYP2C19.

V klinicky významných koncentráciách in vivo je nepravdepodobné, že tetrabenazín a jeho α - alebo β - HTBZ metabolity sú substrátmi alebo inhibítormi P glykoproteínu. Možné interakcie s inými transportérmi neboli hodnotené.

β - HTBZ sa ďalej metabolizuje na 9 - desmetyl - β - HTBZ a je hlavný metabolit v krvnom obehu u ľudí. Štúdie väzby na receptor ukazujú, že 9 - desmetyl - β - HTBZ nevykazuje interakciu s receptormi VMAT, ale má potenciál pre interakciu so selektívnymi dopamínovými, sigma a α - adrenergnými receptormi. Nevykonali sa žiadne in vitro štúdie metabolizmu na zhodnotenie potenciálu interakcie

9 - desmetyl - β HTBZ metabolitu s inými liekmi.

Eliminácia
Tetrabenazín sa po perorálnom podaní extenzívne metabolizuje v pečeni a metabolity sú predovšetkým vylučované obličkami. Polčas eliminácie α – HTBZ je 7 hodín, β - HTBZ je 5 hodín a 9 - desmetyl- β-HTBZ je 12 hodín. V štúdii hmotnostnej bilancie u 6 zdravých dobrovoľníkov, približne 75 % dávky sa vylúčilo močom a stolicou, čo predstavovalo približne 7-16 % podanej dávky. Nezmenený tetrabenazín sa v ľudskom moči nenašiel. Vylučovanie α - HTBZ alebo β - HTBZ močom predstavovalo menej ako 10 % podanej dávky. Cirkulujúce metabolity, vrátane sulfátových a glukuronidových konjugátov HTBZ metabolitov, ako aj produkty oxidatívneho metabolizmu predstavujú väčšinu metabolitov v moči.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Vplyv zhoršenia funkcie pečene na PK vlastností tetrabenazínu a jeho hlavných metabolitov sa hodnotil po jednorazovej dávke 25 mg tetrabenazínu u 6 zdravých jedincov v porovnaní so 6 pacientmi s poruchou funkcie pečene s Childovým - Pughovým skóre 5-9. Tetrabenazín je v plazme u pacientov s normálnou funkciou pečene minimálne detekovaný, zatiaľ čo u pacientov s poruchou funkcie pečene je v plazme detekovateľný s priemerným t ½ 17,5 hodiny. Hlavnými metabolitmi tetrabenazínu je α - a β - HTBZ, Cmax u pacientov s poruchou funkcie pečene bol znížený v priemere o < 10 %, dosiahnutý medián tmax bol 1,75 hodiny, kým AUC pre α - a β - HTBZ boli zvýšené približne o 35 %. U pacientov s poruchou funkcie pečene bol priemerný polčas eliminácie t ½ α - HTBZ predĺžený približne na 10 hodín a u β - HTBZ na 8,5 hodín. U pacientov s poruchou funkcie pečene bola miera konverzie tetrabenazínu na α - a β - HTBZ znížená a celková systémová expozícia a polčas eliminácie α - a β - HTBZ boli zvýšené, (významne pri Childovom - Pughovom skóre 9) pravdepodobne kvôli zníženému first- pass metabolizmu a systémového metabolizmu tetrabenazínu v kombinácii so zníženým klírensom primárnych metabolitov. U pacientov s poruchou funkcie pečene (Childové - Pughové triedy A až C, skóre ≥ 5) nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa opakovaných dávok tetrabenazínu (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4). Bezpečnosť a účinnosť zvýšenej expozície tetrabenazínu a jeho metabolitov nie sú známe a u pacientov s poruchou funkcie pečene sa bezpečné používanie nemôže zabezpečiť. Tetrabenazín je kontraindikovaný u pacientov s poruchou funkcie pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní sa pozorované účinky po perorálnom podávaní tetrabenazínu spájali s depléciou zásob monoamínov ako je serotonín a noradrenalín v CNS. Aktivita je limitovaná najmä v mozgu. Predpokladá sa, že účinok tetrabenazínu na amíny v mozgu vysvetľuje jeho klinické účinky u ľudí. Časté symptómy boli hypoaktivita, letargia, strabizmus alebo zatvorené oči. Predovšetkým sa pozorovali farmakologické účinky, ako je sedácia, a považujú sa za dávku limitujúce.

Genotoxicita tetrabenazínu sa študovala pomocou bakteriálneho testu reverzných genetických mutácií a v cicavčích bunkách invitro ain vivo. Invitro, tetrabenazínvcytotoxických koncentráciáchnevyvolalbodovémutácienaDNA, alevyvolalchromozomálneaberácievtestovaných cicavčíchbunkách(ovariálne bunkyčínskehoškrečkaa pľúcne bunky). Invivotetrabenazínnebolgenotoxickývmikronukleárnom teste kostnejdreneusamcovpotkanov a myší.

Podľa in vivo štúdií na potkanoch a myšiach, tetrabenazín nebol karcinogénny alebo onkogénny.

Tetrabenazín v in vivo štúdiách neovplyvnil fertilitu u potkanov. V štúdii fertility a skorého embryonálneho vývoja pri systémových expozíciách nižších, ako tých, ktoré sa pozorovali pri klinických expozíciách, sa u potkanov nezistil žiadny dôkaz o účinku na graviditu alebo na prežívanie v maternici. Estrálny cyklus bol predĺžený a pozorovalo sa oneskorenie fertility u samíc potkanov. Tetrabenazín neovplyvnil fertilitu samčích potkanov. Tetrabenazín nebol embryotoxický alebo teratogénny u potkanov a králikov. V peri/postnatálnej štúdii na potkanoch sa pozorovala zvýšená neonatálna mortalita. Predpokladá sa, že tieto účinky z peri/postnatálnej štúdie sú nepriame účinky v dôsledku nedostatočnej materskej starostlivosti, ale priamy účinok tetrabenazínu na mláďatá nemožno vylúčiť.

Tetrabenazín alebo jeho metabolity sa u pigmentovaných potkanov viažu na tkanivá obsahujúce melanín (t.j. oči, koža, srsť). Po jednorazovej perorálnej dávke rádioaktívne značeného tetrabenazínu, detekovateľná rádioaktivita bola v oku a srsti ešte 21 dní po aplikácii.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

kukuričný škrob

mastenec

magnéziumstearát

žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

Čas použiteľnosti po prvom otvorení: 3 mesiace

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety v bielej HDPE fľaške s bielym polypropylénovým detským bezpečnostným viečkom.

Veľkosť balenia: 112 tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

77/0104/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU