Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2014/01419 – ZME

Písomná informácia pre používateľa

Zemplar 2 µg kapsuly

mäkké kapsuly

parikalcitol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie. - Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali. - Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. - Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia, ako vy. Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Zemplar a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Zemplar

3. Ako užívať Zemplar

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať Zemplar

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Zemplar a na čo sa používa

Zemplar je syntetická forma aktívneho vitamínu D.

Aktívny vitamín D je potrebný pre normálnu funkciu mnohých tkanív v ľudskom tele, vrátane prištítnej žľazya kostí. U ľudí s normálnou funkciou obličiek sa táto aktívna forma vitamínu D prirodzene tvorí v obličkách, avšak v zlyhávajúcich obličkách je tvorba aktívneho vitamínu významne znížená. Zemplar sa preto používa ako zdroj aktívneho vitamínu D, ak ho telo neprodukuje v dostatočnom množstve a pomáha predchádzať dôsledkom nízkych hladín aktívneho vitamínu D u pacientov s ochorením obličiek (štádium 3, 4 a 5), najmä s vysokými hladinami parathormónu (hormónu prištítnej žľazy), ktoré môžu spôsobiť problémy s kosťami.

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako užijete Zemplar

Neužívajte Zemplar

• Ak ste alergický na parikalcitol alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• Ak máte veľmi vysoké hladiny vápnika alebo vitamínu D v krvi.

Váš lekár vám povie, či sa vás týkajú tieto okolnosti.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Zemplaru

• Pred začatím liečby je dôležité upraviť množstvo fosforu vo vašej strave.

• Na kontrolu hladín fosforu sú niekedy potrebné lieky, ktoré viažu fosfáty. Ak užívate viazače fosfátov na báze vápnika, lekár možno upraví vašu dávku Zemplaru.

• Lekár bude musieť vykonávať krvné testy na kontrolu vašej liečby.

• U niektorých pacientov s ochorením obličiek v štádiu 3 a 4 sa pozorovalo zvýšenie krvných hladín látky, ktorá sa nazýva kreatinín. Avšak toto zvýšenie nie je prejavom zníženej funkcie obličiek.

Iné lieky a Zemplar

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Niektoré lieky môžu ovplyvniť účinok Zemplaru alebo zvýšiť pravdepodobnosť vedľajších účinkov. Je veľmi dôležité, aby ste informovali svojho lekára ak užívate ketokonazol (používa sa na liečbu plesňových infekcií ako je kandidóza alebo infekcia sliznice), cholestyramín (používa sa na zníženie hladín cholesterolu), lieky na srdce alebo krvný tlak (napr. digoxín a diuretiká alebo lieky na odvodnenie) alebo lieky s vysokým obsahom vápnika. Je dôležité zmieniť sa aj o liekoch obsahujúcich horčík a hliník, napr. niektoré typy liekov na nevoľnosť (antacidá) a lieky viažuce fosfáty.

Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom, predtým, ako začnete používať akýkoľvek ďalší liek.

Zemplar a jedlo a nápoje

Zemplar sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek. Neexistujú dostatočné údaje o použití parikalcitolu u tehotných žien. Možné riziko pri jeho použití u ľudí nie je známe, a preto sa parikalcitol nemá užívať, ak to nie je nevyhnutné.

Nie je známe, či sa parikalcitol vylučuje do materského mlieka. Predtým, ako začnete dojčiť, povedzte svojmu lekárovi, že užívate Zemplar.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Zemplar by nemal ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Zemplar obsahuje etanol

Tento liek obsahuje malé množstvo etanolu (alkohol), menej ako 100 mg v jednej kapsule, čo môže znížiť alebo zvýšiť účinok iných liekov. Mohlo by to byť škodlivé pre ľudí s ochorením pečene, alkoholizmom, epilepsiou, poškodením alebo ochorením mozgu, rovnako aj pre tehotné alebo dojčiace ženy a deti.

3. Ako užívať Zemplar

Vždy užívajte Zemplar presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak nie ste si niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Chronické ochorenie obličiek štádium 3 a 4

Zvyčajná dávka je jedna kapsula každý deň, alebo každý druhý deň, až trikrát týždenne. Váš lekár stanoví správnu dávku na základe výsledkov vašich laboratórnych testov. Po začatí liečby Zemplarom bude pravdepodobne potrebné dávku upraviť v závislosti od toho, ako budete reagovať na liečbu. Váš lekár rozhodne o správnej dávke Zemplaru pre vás.

Chronické ochorenie obličiek štádium 5

Zvyčajná dávka je jedna kapsula každý druhý deň, až trikrát týždenne. Váš lekár stanoví správnu dávku na základe výsledkov vašich laboratórnych skúšok. Po začatí liečby Zemplarom bude pravdepodobne potrebné dávku upraviť v závislosti od toho, ako budete reagovať na liečbu. Váš lekár rozhodne o správnej dávke Zemplaru pre vás.

Ochorenie pečene

Ak máte ľahké alebo stredne ťažké ochorenie pečene, vaša dávka sa nemusí upraviť. Avšak u pacientov s ťažkým ochorením pečene neexistujú žiadne skúsenosti.

Transplantácia obličiek

Zvyčajná dávka je jedna kapsula každý deň, alebo každý druhý deň, až trikrát týždenne. Váš lekár stanoví správnu dávku na základe výsledkov vašich laboratórnych testov. Po začatí liečby Zemplarom bude pravdepodobne potrebné dávku upraviť v závislosti od toho, ako budete reagovať na liečbu. Váš lekár rozhodne o správnej dávke Zemplaru pre vás.

Použitie u detí a dospievajúcich

K dispozícii nie sú žiadne informácie o použití Zemplaru u detí.

Starší pacienti

Skúseností s použitím Zemplaru u pacientov vo veku 65 rokov a starších sú obmedzené. Všeobecne sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti medzi pacientmi vo veku 65 rokov alebo starších a mladšími pacientmi.

Ak užijete viac Zemplaru ako máte

Užitie väčšieho množstva Zemplaru môže zapríčiniť nezvyčajne vysoké hladiny vápnika v krvi, čo môže byť škodlivé. Príznaky, ktoré sa môžu objaviť čoskoro po užití väčšej dávky Zemplaru môžu zahŕňať pocit slabosti a/alebo ospalosti, bolesť hlavy, napínanie na vracanie alebo vracanie, suchosť v ústach, zápchu, bolesť svalov alebo kostí a kovovú pachuť v ústach.

Príznaky, ktoré sa môžu vyvinúť počas dlhšej doby užívania väčšej dávky Zemplaru zahŕňajú stratu chuti do jedla, ospalosť, chudnutie, zapálené oči, nádchu, svrbenie kože, pocit tepla alebo horúčku, stratu sexuálnej túžby, ťažkú bolesť brucha (spôsobenú zápalom pankreasu) a obličkové kamene. Môže dôjsť k ovplyvneniu vášho krvného tlaku a k výskytu nepravidelností v činnosti srdca (palpitácie). Výsledky krvných a močových testov môžu ukázať zvýšený cholesterol, močovinu, dusík a zvýšené hladiny pečeňových enzýmov. Zemplar môže zriedkavo spôsobiť psychické zmeny vrátane zmätenosti, ospalosti, nespavosti a nervozity.

Ak užijete viac Zemplaru, ako máte odporučené alebo spozorujete akýkoľvek z vyššie uvedených účinkov, okamžite vyhľadajte lekársku pomoc.

Ak zabudnete užiť Zemplar

Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete. Ak sa blíži čas na užitie nasledujúcej dávky, zmeškanú dávku neužite, ale pokračujte v užívaní Zemplaru tak, ako vám predtým určil váš lekár (dávka a čas podania).

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Zemplar

Pokiaľ vám lekár nepovie, aby ste ukončili liečbu, je dôležité pokračovať v užívaní Zemplaru tak, ako určil váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Zemplar môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite povedzte svojmu lekárovi, ak spozorujete niektorý z nasledovných vedľajších účinkov:

U pacientov s chronickým ochorením obličiek v štádiu 3 a 4

Najčastejšie (najmenej 1 zo 100 pacientov) vedľajšie účinky sú vyrážka a žalúdočné ťažkosti. Môže sa vyskytnúť zvýšeniekrvnýchhladín látkynazývanejvápnik, a rovnako aj zvýšenie množstva inej látkyv krvi, nazývanej fosfát(u pacientov so závažnýmchronickýmochorenímobličiek).

Menej časté (najmenej 1 z 1000 pacientov) vedľajšie účinky: môžu sa vyskytnúť alergické reakcie (namáhavé dýchanie, sipot, vyrážka, svrbenie alebo opuch tváre a pier), svrbenie kože a žihľavka, rovnako ako aj zápcha, suchosť v ústach, svalové kŕče, závrat a neobvyklá chuť v ústach. Môžu sa vyskytnúť aj zmeny v pečeňových testoch.

Ak sa u vás vyskytne alergická reakcia, okamžite kontaktujte svojho lekára.

U pacientov s chronickým ochorením obličiek v štádiu 5

Najčastejšie (najmenej 1 zo 100 pacientov) vedľajšie účinky sú hnačka, pálenie záhy (reflux - spätný tok kyslého obsahu žalúdka do pažeráka alebo porucha trávenia), znížená chuť do jedla, závrat, bolesť prsníka a akné. Môžu sa vyskytnúť aj neobvyklé hladiny vápnika v krvi.

Najčastejšie (najmenej 1 zo 100 pacientov) vedľajšie účinky pozorované u pacientov počas podávania injekčného parikalcitolu sú: bolesť hlavy, neobvyklá chuť v ústach, svrbenie, zníženie hladín parathormónu, zvýšenie hladín vápnika a zvýšenie hladín fosfátov.

Menej časté (najmenej 1 z 1000 pacientov) vedľajšie účinky pozorované u pacientov počas podávania injekčného parikalcitolu sú: nepravidelná činnosť srdca, predĺžené krvácanie, neobvyklé pečeňové testy, chudnutie, zastavenie srdca, veľmi rýchly tlkot srdca, nízky počet bielych krviniek, nízky počet červených krviniek, zdurené uzliny, náhla cievna mozgová príhoda (mŕtvica), malá cievna mozgová príhoda, bezvedomie, mdloba, závrat, zášklby, pocit mravčenia, znížená citlivosť, zvýšený vnútroočný tlak, zápal spojovky, začervenané oči, bolesť ucha, voda v pľúcach, krvácanie z nosa, namáhavé dýchanie, sipot, kašeľ, nedokrvenosť zažívacieho traktu, krvácanie z konečníka, žalúdočná nevoľnosť, ťažkosti s prehĺtaním, syndróm dráždivého čreva, hnačka, zápcha, pálenie záhy, vracanie, napínanie na vracanie, suchosť v ústach, žalúdočné ťažkosti, svrbivá vyrážka, vyrážka, pľuzgier, vypadávanie vlasov, zvýšené ochlpenie, nočné potenie, bolesť v mieste podania injekcie, pocit pálenia kože, bolesť kĺbu, svalová bolesť, bolesť chrbta, stuhnutosť kĺbu, svalové zášklby, vysoké hladiny parathormónu, strata chuti do jedla, znížená chuť do jedla, krvná infekcia, zápal pľúc, chrípka, prechladnutie, bolesť v hrdle, vaginálna infekcia, rakovina prsníka, nízky krvný tlak, vysoký krvný tlak, bolesť na hrudníku, neobvyklá chôdza, opuch na nohách, opuch, pocit tlaku na hrudníku, horúčka, slabosť, bolesť, únava, celková slabosť, smäd, neobvyklé pocity, bolesť prsníka, alergia, ťažkosti s erekciou, porucha vedomia, zmätenosť, úzkosť, nespavosť, nervozita, nepokoj.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Zemplar

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Zemplar po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na vonkajšom obale a blistri po skratke EXP, ktorá sa používa na označenie dátumu exspirácie. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Zemplar obsahuje

• Liečivo je parikalcitol. Každá mäkká kapsula obsahuje 2 mikrogramy parikalcitolu.

• Ďalšie zložky sú stredné nasýtené triacylglyceroly, etanol, butylhydroxytoluén.

• Obal kapsuly obsahuje želatínu, glycerol, vodu, oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172), žltý oxid železitý (E 172).

• Potlač obsahuje propylénglykol, čierny oxid železitý (E 172), polyvinylacetátftalát, makrogol 400, hydroxid amónny.

Ako vyzerá Zemplar a obsah balenia

Zemplar 2 μg je oválna oranžovo-hnedá mäkká kapsula s vytlačeným a ZF.

Každé balenie obsahuje 1 alebo 4 fóliové blistre. Každé blister obsahuje 7 kapsúl.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii: AbbVie s.r.o., Karadžičova 10, Bratislava, Slovenská republika

Výrobca: Aesica Queenborough Ltd., Queenborough, Kent ME11 5EL, Veľká Británia

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v októbri 2014.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2014/01419 - ZME

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. Názov lieku

Zemplar 1 µg kapsuly

Zemplar 2 µg kapsuly

mäkké kapsuly

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Každá mäkká kapsula Zemplaru 1 µgobsahuje 1 µg parikalcitolu.

Každá mäkká kapsula Zemplaru 2 µgobsahuje 2 µg parikalcitolu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá mäkká kapsula Zemplaru 1 µgobsahuje 0,71 mg etanolu.

Každá mäkká kapsula Zemplaru 2 µgobsahuje 1,42 mg etanolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. lieková forma

Mäkká kapsula

1 µg kapsula: oválna sivá mäkká kapsula s vytlačeným a ZA

2 µg kapsula: oválna oranžovo-hnedá mäkká kapsula s vytlačeným a ZF

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Zemplar je indikovaný na prevenciu a liečbu sekundárneho hyperparatyreoidizmu spojeného s chronickou obličkovou nedostatočnosťou (chronické ochorenie obličiek, štádiá 3 a 4) a chronickým obličkovým zlyhaním (chronické ochorenie obličiek, štádium 5) u dospelých pacientov, ktorí sú na hemodialýze alebo peritoneálnej dialýze.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Chronické obličkové ochorenie (CKD), štádiá 3 a 4

Zemplar sa podáva raz denne alebo trikrát týždenne, a to každý druhý deň.

Úvodná dávka

Úvodná dávka sa vypočíta podľa východiskových koncentrácií intaktného parathormónu (iPTH).

Tabuľka 1. Úvodná dávka
Východisková koncentrácia iPTH	Denná dávka	Dávka podávaná trikrát týždenne*
≤ 500 pg/ml (56 pmol/l)	1 µg	2 µg
> 500 pg/ml (56 pmol/l)	2 µg	4 µg
* Nepodávať častejšie ako každý druhý deň.

Titrácia dávky

Dávkovanie musí byť stanovené individuálne na základe sérových alebo plazmatických koncentrácií iPTH, s monitorovaním sérového vápnika a sérového fosforu. V tabuľke2 je uvedený navrhovaný postup na titráciu dávky.

Tabuľka 2. Titrácia dávky
Koncentrácia iPTH v pomere k východiskovej koncentrácii	Úprava dávky v 2- až 4-týždňových intervaloch
	Denná dávka	Dávka podávaná trikrát týždenne1
Rovnaká alebo zvýšená	Zvýšiť o 1 mikrogram	Zvýšiť o 2 mikrogramy
Znížená o < 30 %
Znížená o ≥ 30 %, ≤60 %	bez zmeny	bez zmeny
Znížená > 60 %	Znižiť2 o 1 mikrogram	Znižiť2 o 2 mikrogramy
iPTH < 60 pg/ml (7 pmol/l)
1 Nepodávať častejšie ako každý druhý deň. 2 Ak pacient užíva najnižšiu dávku v dennom režime alebo v režime trikrát týždenne, a je potrebné zníženie dávky, môže sa znížiť frekvencia dávkovania.

Po začatí liečby a počas obdobia titrácie dávky sa majú koncentrácie vápnika v sére starostlivo monitorovať. Ak sa zistí hyperkalciémia alebo sa opakovane vyskytne zvýšený kalcium-fosfátový súčin Ca x P vyšší ako 55 mg²/dl² (4,4 mmol²/l²), dávkovanie viazačov fosfátov na báze vápnika sa má znížiť alebo sa má ich podávanie ukončiť. Alternatívne sa môže znížiť dávka Zemplaru alebo sa môže dočasne prerušiť jeho podávanie. Ak sa podávanie Zemplaru preruší, opätovné podávanie sa má začať nízkou dávkou, a to vtedy, keď je sérový vápnik a kalcium-fosfátový súčin v cieľovom rozpätí.

Chronické obličkové ochorenie (CKD), štádium 5

Zemplar sa podáva trikrát týždenne každý druhý deň.

Úvodná dávka

Úvodná dávka Zemplaru v mikrogramoch závisí od východiskovej koncentrácie iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] do maximálnej úvodnej dávky 32 µg.

Titrácia dávky

Ďalšie dávkovanie má byť stanovené individuálne na základe koncentrácií iPTH a sérových koncentráciách vápnika a fosforu. Odporúčaná titrácia dávky kapsúl parikalcitolu sa vypočíta podľa nasledujúceho vzorca:

titračná dávka (mikrogramy) = najaktuálnejšia koncentrácia iPTH (pg/ml)

60

alebo

titračná dávka (mikrogramy) = najaktuálnejšia koncentrácia iPTH (pmol/l)

7

Po začatí liečby, počas titrácie dávky a pri súbežnom podávaní silných inhibítorov P450 3A sa majú starostlivo monitorovať sérové koncentrácie vápnika a fosforu. Ak sa pozoruje zvýšená sérová koncentrácia vápnika alebo zvýšený súčin Ca x P a pacientovi sa podáva viazač fosfátov na báze vápnika, dávka viazača sa môže znížiť alebo jeho podávanie ukončiť alebo sa pacientovi môžu podávať nekalciové viazače fosfátov.

Ak je sérový vápnik > 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) alebo hodnota súčinu Ca x P > 70 mg²/dl²(5,6 mmol²/l²) alebo iPTH  150 pg/ml, dávka parikalcitolu sa má znížiť o 2 až 4 µg oproti tomu, ako bola vypočítaná podľa najaktuálnejšejkoncentrácie iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)]. Ak je potrebná ďalšia úprava, dávka kapsúl parikalcitolu sa má znížiť alebo jeho podávanie sa má prerušiť dovtedy, kým sa tieto parametre neupravia.

Keď sa iPTH priblíži k cieľovému rozpätiu (150-300 pg/ml), na dosiahnutie stabilného iPTH môžu byť potrebné malé, individuálne úpravy dávkovania. V situáciách, keď sa monitorovanie iPTH, vápnika alebo fosforu robí zriedkavejšie ako raz týždenne, sa môže použiť nižšia úvodná dávka a pozvoľnejšia titrácia.

Špeciálne skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania.

Nie sú žiadne skúsenosti u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Transplantácia obličiek

Pacienti po transplantácii obličiek s chronickým ochorením obličiek v štádiu 3 a 4, a sekundárnou hyperparatyreózou sa neskúmali vo fáze 3 klinických skúšaní. Na základe publikovanej literatúry je úvodná dávka a titrácia u pacientov po transplantácii s chronickým ochorením obličiek v štádiu 3 a 4 a sekundárnou hyperparatyreózou rovnaká ako u pacientov s natívnym chronickým ochorením obličiek v štádiu 3 a 4 a sekundárnou hyperparatyreózou. Sérové hladiny kalcia a fosforu sa majú starostlivo sledovať po zahájení liečby, počas titračného obdobia a pri súbežnom podávaní silných inhibítorov cytochrómu P450 3A.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kapsúl Zemplaru u detí do 18 rokov sa doposiaľ nestanovila.

V súčasnostidostupné údaje sú opísanév časti5.1, alena ich základe nie je možné urobiť žiadne odporúčanie predávkovanie.

Starší pacienti

Nezistili sa žiadne rozdiely v bezpečnosti a účinnosti medzi staršími pacientmi (65- až 75-roční) a mladšími pacientmi, ale nemožno vylúčiť väčšiu precitlivenosť niektorých starších jedincov.

Spôsob podávania

Zemplar sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Parikalcitol sa nemá podávať pacientom s preukázanou toxicitou vitamínu D, hyperkalciémiou alebo precitlivenosťou na parikalcitol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nadmerná supresia parathormónu môže mať za následok zvýšenie sérových koncentrácií vápnika a môže viesť k metabolickému ochoreniu kostí. Na dosiahnutie príslušných fyziologických hodnôt je potrebné pacienta monitorovať a individuálne titrovať dávku.

Ak dôjde k rozvoju klinicky významnej hyperkalciémie a pacient užíva lieky na báze vápnika viažuce fosfáty, dávka týchto liekov sa má znížiť alebo ich podávanie prerušiť.

Chronická hypercalciémia môže byť spojená s generalizovanou vaskulárnou kalcifikáciou a kalcifikáciou iných mäkkých tkanív.

Fosfáty alebo lieky podobné vitamínuDsa nemajú užívaťsúbežne s parikalcitolomkvôlizvýšenémurizikuhyperkalciémiea zvýšeniu súčinu Ca xP(pozri časť 4.5).

Toxicita srdcových glykozidov (digoxín) je potencovaná hyperkalciémiou akejkoľvek etiológie, preto je pri súčasnej preskripcii srdcových glykozidov a parikalcitolu potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

U predialyzovaných pacientov môže parikalcitol, rovnako ako ostatné aktivátoryreceptoravitamínuD, zvýšiťsérový kreatinín(a týmznížiťpredpokladanúglomerulárnufiltráciu[eGFR]) bez zmenyskutočnejrýchlostiglomerulárnejfiltrácie (GFR).

Pri súčasnom podávaní parikalcitolu a ketokonazolu je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Upozornenie na pomocné látky:

Tento liek obsahuje malé množstvá etanolu (alkohol), menej ako 100 mg v 1 µg a 2 µg kapsulách, čo môže byť škodlivé pre tých, ktorí trpia alkoholizmom (pozri časti 2 a 4.2.). Toto je potrebné vziať do úvahy aj u gravidných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ketokonazol: ketokonazol je známym nešpecifickým inhibítorom viacerých enzýmov cytochrómu P450. Dostupné in vivoa in vitroúdaje naznačujú, že ketokonazol môže interagovať s enzýmami, ktoré sú zodpovedné za metabolizmus parikalcitolu a iných analógov vitamínu D. Pri súbežnom podávaní parikalcitolu a ketokonazolu je potrebná opatrnosť. U zdravých jedincov sa študoval účinok viacnásobných dávok ketokonazolu podávaných 5 dní v dávke 200 mg dvakrát denne (BID) na farmakokinetiku kapsúl parikalcitolu. C_maxparikalcitolu bola ovplyvnená minimálne, ale AUC_0-∞bola v prítomnosti ketokonazolu približne dvojnásobná. Priemerný polčas parikalcitolu v prítomnosti ketokonazolu bol 17 hodín v porovnaní s 9,8 hodinami pri samostatnom podávaní parikalcitolu (pozri časť 4.4). Výsledky tejto štúdie naznačujú, že po perorálnom alebo intravenóznom podaní parikalcitolu nebude najvyššie zvýšenie AUC_infparikalcitolu pri liekovej interakcii s ketokonazolom pravdepodobne vyššie ako približne dvojnásobné.

Špecifické interakčné štúdie sa neuskutočnili. Toxicita srdcových glykozidov je potencovaná hyperkalciémiou akejkoľvek etiológie, preto je pri súbežnej preskripcii srdcových glykozidov a parikalcitolu potrebná opatrnosť.

Lieky obsahujúce fosfáty alebo analógy vitamínu D sa nemajú používať súbežne s parikalcitolom kvôli zvýšenému riziku hyperkalciémie a zvýšeniu súčinu Ca x P *(pozri časť 4).

Vysoké dávky tiazidových diuretík alebo liekov obsahujúcich vápnik môžu zvýšiť riziko hyperkalciémie.

Lieky obsahujúce horčík (napr. antacidá) sa nemajú používať súbežne s liekmi obsahujúcimi vitamín D, pretože sa môže dôjsť k hypermagneziémii.

Lieky obsahujúce hliník (napr. antacidá, viazače fosfátov) sa nemajú dlhodobo podávať s liekmi obsahujúcimi vitamín D, pretože sa môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácií hliníka v krvi a vzniku kostnej toxicity hliníka.

Lieky, ktoré poškodzujú črevnú absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch, napríklad cholestyramín, môžu narušiť absorpciu Zemplaru.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití parikalcitolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe, preto sa parikalcitol nesmie používať u gravidných žien, pokiaľ to nie je nevyhnutné.

Laktácia

Nie je známe, či sa parikalcitol vylučuje do materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali, že parikalcitol alebo jeho metabolity sa vylučujú v malom množstve do materského mlieka. Pri rozhodovaní či pokračovať v dojčení alebo ho prerušiť alebo pokračovať v liečbe Zemplarom alebo ju prerušiť, sa má zobrať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby Zemplarom pre ženu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Zemplarmázanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Chronické obličkové ochorenie, štádiá 3 a 4

Bezpečnosť kapsúl parikalcitolu sa študovala v troch 24-týždňových, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických klinických štúdiách zahŕňajúcich 220 pacientov s CKD v štádiách 3 a 4. Nezistili sa žiadne štatisticky signifikantné rozdiely vo výskyte hyperkalciémie u pacientov, ktorým sa podával parikalcitol (Zemplar) (2/106, 2 %) v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávalo placebo (0/111, 0 %) alebo zvýšeného kalciofosfátového súčinu u Zemplaru (13/106, 12 %) v porovnaní s placebom (7/111, 6 %).

Najčastejšie hlásený nežiaduci účinok u pacientov liečených parikalcitolom bola vyrážka, ktorá sa vyskytla u 2 % pacientov.

Všetky nežiaduce účinky ako klinické tak aj laboratórne, s aspoň možným vzťahom k parikalcitolu, sú uvedené v tabuľke3 podľa MedDRA tried orgánových systémov, preferovaných názvov a frekvencie. Použité sú nasledovné kategórie frekvencie: veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov nie je možné určiť frekvenciu).

Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách s CKD, štádiá 3 a 4

Trieda orgánového systému	Preferovaný termín	Frekvencia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	abnormálne koncentrácie hepatálnych enzýmov	menej časté
Poruchy nervového systému	závrat porucha chuti	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	žalúdočná nevoľnosť zápcha	časté
	suchosť v ústach	menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážka	časté
	pruritus urtikária	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalové kŕče	menej časté
Poruchy imunitného systému	precitlivenosť	menej časté

Chronické obličkové ochorenie, štádium 5

Bezpečnosť kapsúl parikalcitolu sa študovala v jednej 12-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii zahŕňajúcej 88 pacientov s CKD v štádiu 5. Nezistili sa žiadne signifikantné rozdiely vo výskyte hyperkalciémie u pacientov s parikalcitolom (Zemplar)(1/61, 2 %) v porovnaní s placebom (0/26, 0,0 %)alebozvýšeného kalciofosfátového súčinuu Zemplaru (6/61, 10 %) v porovnaní s placebom (1/26, 4 %).

Všetky nežiaduce účinky, ako klinické tak aj laboratórne, s aspoň možným vzťahom k parikalcitolu, sú uvedené v tabuľke4 podľa MedDRA tried orgánových systémov, preferovaných názvov a frekvencie. Použité sú nasledovné kategórie frekvencie: veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1,000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov nie je možné určiť frekvenciu).

Tabuľka 4. Nežiaduce reakcie hlásené v kľúčovej štúdii s CKD, štádium 5, fáza III

Trieda orgánového systému	Preferovaný termín	Frekvencia
Poruchy nervového systému	závrat	časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka gastroezofagálny reflux	časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	akné	časté
Poruchy metabolizmu a výživy	hyperkalciémia hypokalciémia znížená chuť do jedla	časté
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	bolestivosť prsníkov	časté

Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované v klinickom skúšaní s injekčným roztokom Zemplar a v postmarketingovom sledovaní, vrátane postregistračných klinických skúšaní so Zemplarom kapsuly.

Trieda orgánového systému	Preferovaný termín	Frekvencia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie kalcium-fosfátového súčinu	časté
	predĺžená doba krvácania, zvýšenie aspartátaminotransferázy, abnormálne výsledky laboratórnych testov, úbytok hmotnosti, zvýšený kreatinín v krvi*	menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	zastavenie srdca, arytmia, atriálny flutter	menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	anémia, leukopénia, lymfadenopatia	menej časté
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy, porucha chuti	časté
	kóma, cerebrovaskulárna príhoda, tranzitórny ischemický atak, synkopa, myoklónia, hypoestézia, parestézia, závrat	menej časté
Poruchy oka	glaukóm, konjunktivitída,	menej časté
Poruchy ucha a labyrintu	poruchy ucha	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	pľúcny edém, astma, dyspnoe, epistaxa, kašeľ	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	rektálna hemorágia, kolitída, hnačka, gastritída, dyspepsia, dysfágia, bolesť brucha, zápcha, nauzea, vracanie, suchosť v ústach, porucha gastrointestinálneho traktu	menej časté
	gastrointestinálne krvácanie	neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	pruritus	časté
	bulózna dermatitída, alopécia, hirzutizmus, vyrážka, hyperhidróza	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	atralgia, stuhnutosť kĺbov, bolesť chrbta, svalové zášklby, myalgia	menej časté
Poruchy endokrinného systému	hypoparatyreoidizmus	časté
	hyperparatyreoidizmus	menej časté
Poruchy metabolizmu a výživy	hyperkalciémia, hyperfosfatémia	časté
	hyperkaliémia, hypokalciémia, anorexia	menej časté
Infekcie a nákazy	sepsa, pneumónia, infekcia, faryngitída, vaginálna infekcia, chrípka	menej časté
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	rakovina prsníka	menej časté
Poruchy ciev	hypertenzia, hypotenzia	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	porucha chôdze, edém, periférny edém, bolesť, bolesť v mieste podania, pyrexia, bolesť na hrudníku, zhoršenie stavu, asténia, nevoľnosť, smäd	menej časté
Poruchy imunitného systému	hypersenzitivita	menej časté
	laryngálny edém, angioedém, urtikária	neznáme
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	bolesť prsníkov, erektilná dysfunkcia	menej časté
Psychické poruchy	stav zmätenosti, delírium, depersonalizácia, nepokoj, nespavosť, nervozita	menej časté

*Táto nežiaduca reakcia sa pozorovala v štúdiách u predialyzovaných pacientov (pozri aj časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosua rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nadmerné podávanie kapsúl Zemplaru môže spôsobiť hyperkalciémiu, hyperkalciúriu, hyperfosfatémiu a nadmernú supresiu parathormónu. Vysoký príjem vápnika a fosfátov spolu s kapsulami Zemplaru môže viesť k podobným abnormalitám.

Liečba pacientov s klinicky signifikantnou hyperkalciémiou pozostáva z okamžitého zníženia dávky alebo prerušenia liečby parikalcitolom a zahŕňa diétu s nízkym obsahom vápnika, prerušenie podávania doplnkov obsahujúcich vápnik, mobilizáciu pacienta, úpravu nerovnováhy tekutín a elektrolytov, zhodnotenie elektrokardiografických abnormalít (kritické u pacientov užívajúcich srdcové glykozidy) a hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy cez bezkalciový dialyzačný roztok, ak je to odôvodnené.

Prejavy a príznaky intoxikácie vitamínom D súvisiace s hyperkalciémiou sú:

Včasné: slabosť, bolesť hlavy, ospalosť, nauzea, vracanie, suchosť v ústach, konstipácia, svalová bolesť, bolesť kosti a kovová pachuť.

Neskoré: anorexia, úbytok telesnej hmotnosti, konjunktivitída (s tvorbou kalcifikátov), pankreatitída, fotofóbia, rinorea, pruritus, hypertermia, znížené libido, zvýšenie sérovej močoviny (BUN), hypercholesterolémia, zvýšenie AST a ALT, ektopická kalcifikácia, hypertenzia, srdcové arytmie, ospalosť, úmrtie a zriedkavo zjavná psychóza.

Koncentrácie sérového vápnika sa majú opakovane monitorovať, až kým nedôjde k normalizácii kalciémie.

Parikalcitol sa dialýzou signifikantne neodstráni.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparatyreoidne liečivá – ATC kód: H05BX02

Mechanizmus účinku

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktívny analóg vitamínu D (kalcitriolu) s modifikáciami na postrannom reťazci (D₂) a A-kruhu (19-nor). Parikalcitol je, na rozdiel od kalcitriolu, selektívny aktivátor receptora pre vitamín D (VDR). Parikalcitol selektívne zvyšuje citlivosť VDR v prištítnych telieskach bez zvýšenia citlivosti VDR v čreve a má menší účinok na kostnú absorpciu. Parikalcitol taktiež zvyšuje citlivosť kalcium-senzitívneho receptora (CaSR) v prištítnych telieskach. V dôsledku toho parikalcitol inhibíciou paratyreoidálnej proliferácie a znížením syntézy a sekrécie PTH znižuje koncentrácie parathormónu (PTH) s minimálnym vplyvom na koncentrácie vápnika a fosforu, a môže pôsobiť priamo na kostné bunky na udržanie kostného objemu a zlepšenie povrchovej mineralizácie. Úpravou abnormálnych hodnôt PTH spolu s normalizáciou homeostázy vápnika a fosforu môže predchádzať alebo liečiť metabolické ochorenie kostí spojené s chronickým obličkovým ochorením.

Klinická účinnosť

Chronické obličkové ochorenie, štádiá 3 a 4

Primárny cieľ z hľadiska účinnosti, definovaný ako aspoň dve po sebe nasledujúce zníženia iPTH o > 30 % v porovnaní s východiskovou hodnotou, sa dosiahol u 91 % pacientov liečených kapsulami parikalcitolu a u 13 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo (p< 0,001). Sérový kostný izoenzým alkalickej fosfatázy, osteokalcín, sa signifikantne znížil (p< 0,001) u pacientov liečených kapsulami parikalcitolu v porovnaní s placebom, čo je dôsledkom úpravy vysokého kostného obratu v dôsledku sekundárnej hyperparatyreózy. Nezistilo sa žiadne zhoršenie parametrov obličkovej funkcie hodnotené rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (MDRD vzorec) a koncentrácie sérového kreatinínu u pacientov liečených kapsulami parikalcitolu v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávalo placebo. Výskyt bielkoviny v moči, stanovovaný semikvantitatívne diagnostickým prúžkom, sa znížil u signifikantne vyššieho počtu pacientov liečených kapsulami parikalcitolu v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo.

Chronické obličkové ochorenie, štádium 5

Primárny cieľ z hľadiska účinnosti, definovaný ako aspoň dve po sebe nasledujúce zníženia iPTH o > 30 % v porovnaní s východiskovou hodnotou sa dosiahol u 88 % pacientov liečených kapsulami parikalcitolu a u 13 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo (p < 0,001).

Pediatrické klinické údaje, vzťahujúce sa na Zemplar injekčný roztok (IV)

Bezpečnosť a účinnosť Zemplaru IV sa študovala v 12-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 29 dialyzovaných pediatrických pacientov vo veku 5 až 19 rokov v konečnom štádiu obličkového ochorenia. Šesť najmladších pacientov liečených Zemplarom IV v tejto štúdii bolo vo veku 5 až 12 rokov. Úvodná dávka Zemplaru IV bola 0,04 µg/kg trikrát týždenne pri východiskovej koncentrácie iPTH menej ako 500 pg/ml alebo 0,08 µg/kg trikrát týždenne pri východiskovej koncentrácie iPTH ≥ 500 pg/ml. Na základe koncentrácií sérového iPTH, koncentrácií vápnika a súčinu Ca x P sa dávka Zemplaru IV zvyšovala o 0,04 µg/kg. Štúdiu ukončilo 67 % pacientov liečených Zemplarom IV a 14 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo. V skupine so Zemplarom IV sa u 60 % pacientov dosiahli dve po sebe nasledujúce 30 % zníženia východiskového iPTH v porovnaní s 21 % pacientov v skupine s placebom. V skupine s placebom prerušilo liečbu 71 % pacientov z dôvodu neúmerných zvýšení koncentrácií iPTH. Ani u jedného pacienta v skupine so Zemplarom IV ani v skupine s placebom nedošlo k hyperkalciémii. U pacientov mladších ako 5 rokov nie sú k dispozícii žiadne údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Parikalcitol je dobre absorbovaný. Po perorálnom podaní dávky parikalcitolu 0,24 µg/kg zdravým jedincom bola priemerná absolútna biodostupnosť približne 72 %; maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) 3 hodiny od podania bola 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) a plocha pod krivkou koncentrácie

(AUC_0-¥) bola 5,25 ng•h/ml (12,60 pmol•h/ml). Priemerná absolútna biodostupnosť u hemodialyzovaných pacientov a u pacientov na peritoneálnej dialýze je 79 % resp. 86 % s hornou hranicou 95 % intervalu spoľahlivosti 93 % resp. 112 %. Interakčná štúdia s jedlom u zdravých jedincov preukázala, že C_maxa AUC_0-∞sa nezmenili, ak sa parikalcitol podal s jedlom s vysokým obsahom tuku v porovnaní s podaním nalačno. Preto sa kapsuly Zemplaru môžu užívať bez ohľadu na príjem potravy.

C_maxa AUC_0-∞parikalcitolu sa zvýšili u zdravých jedincov proporcionálne v rozpätí dávok 0,06 až 0,48 µg/kg. Po podaní opakovaných dávok buď denne alebo trikrát týždenne zdravým jedincom sa rovnovážny stav dosiahol v priebehu 7 dní.

Distribúcia

Parikalcitol sa v značnej miere viaže na plazmatické proteíny (> 99 %). Pomer sérového parikalcitolu a plazmatického parikalcitolu bol priemerne 0,54 v rozpätí koncentrácií 0,01 až 10 ng/ml (0,024 až 24 pmol/ml), čo naznačuje, že na krvné bunky sa viaže veľmi málo liečiva . Priemerný zdanlivý distribučný objem po dávke parikalcitolu 0,24 µg/kg bol u zdravých jedincov 34 litrov.

Biotransformácia

Po perorálnom podaní dávky ³H-parikalcitolu 0,48 µg/kg bolo východiskové liečivo značne metabolizované, iba asi 2 % dávky sa vylúčilo v nezmenenej forme stolicou, pričom v moči sa nedetekovalo žiadne východiskové liečivo. Približne 70 % rádioaktivity sa vylúčilo stolicou a 18 % sa zistilo v moči. Väčšina systémovej expozície pochádza z východiskového liečiva. V ľudskej plazme boli detekované dva menej významné metabolity súvisiace s parikalcitolom. Jeden metabolit bol identifikovaný ako 24(R)-hydroxyparikalcitol, zatiaľ čo druhý metabolit bol neznámy. V in vivomodeli supresie PTH u potkana je 24(R)-hydroxyparikalcitol menej účinný ako parikalcitol.

In vitroúdaje naznačujú, že parikalcitol je metabolizovaný viacerými hepatálnymi a nehepatálnymi enzýmami, vrátane mitochondriálneho CYP24, ako aj CYP3A4 a UGT1A4 . Identifikované metabolity zahŕňajú produkt 24(R)-hydroxylácie, ako aj 24,26- a 24,28-dihydroxylácie a priamej glukuronidácie.

Eliminácia

Priemerný eliminačný polčas parikalcitolu v študovanom rozsahu dávky 0,06 až 0,48 µg/kg je u zdravých jedincov 5 až 7 hodín. Stupeň akumulácie zodpovedal polčasu a frekvencii dávkovania. Hemodialýza nemá v zásade žiadny vplyv na elimináciu parikalcitolu.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti

U pacientov starších ako 65 rokov sa farmakokinetika parikalcitolu neskúmala.

Pediatrickí pacienti

U pacientov mladších ako 18 rokov sa farmakokinetika parikalcitolu neskúmala.

Pohlavie

Farmakokinetika parikalcitolu bola po jednorazových dávkach v rozpätí 0,06 až 0,48 µg/kg nezávislá od pohlavia.

Poškodenie funkcie pečene

V štúdii uskutočnenej so Zemplarom IV (0,24 µg/kg) sa vylučovanie parikalcitolu porovnalo u pacientov s miernym (n = 5) a stredne ťažkým (n = 5) poškodením funkcie pečene (podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a u jedincov s normálnou funkciou pečene (n = 10). Pri všetkých stupňoch hepatálnej funkcie hodnotenej v tejto štúdii bola farmakokinetika voľného parikalcitolu podobná. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania. Vplyv ťažkého poškodenia funkcie pečene na farmakokinetiku parikalcitolu sa nehodnotil.

Poškodenie funkcie obličky

Farmakokinetika parikalcitolu po podaní jednorazovej dávky bola hodnotená u pacientov s CKD v štádiu 3 alebo so stredne ťažkým poškodením obličkovej funkcie (n = 15, GFR = 36,9 až 59,1 ml/min/1,73 m²), s CKD v štádiu 4 alebo ťažkým poškodením obličkovej funkcie (n = 14, GFR = 13,1 až 29,4 ml/min/1,73 m²) a CKD v štádiu 5 alebo v konečnom štádiu obličkového ochorenia [n = 14 pri hemodialýze (HD) a n = 8 u pacientov na peritoneálnej dialýze (PD)]. Podobne ako u endogénneho 1,25(OH)₂D₃, bola farmakokinetika parikalcitolu po perorálnom podaní signifikantne ovplyvnená poškodením obličkovej funkcie, ako je vidieť v tabuľke 5. V porovnaní so zdravými jedincami mali pacienti s CKD v štádiu 3 a 4 a 5 znížený CL/F a zvýšený polčas.

Tabuľka 5. Porovnanie priemerných farmakokinetických parameterov ± SD pri rozličných

štádiách zlyhania funkcie obličky v porovnaní so zdravými jedincami

Farmakokinetický parameter	Zdraví jedinci	CKD štádium 3	CKD štádium 4	CKD štádium 5
				HD	PD
N	25	15	14	14	8
Dávka (µg/kg)	0,240	0,047	0,036	0,240	0,240
CL/F (l/h)	3,6 ± 1,0	1,8 ± 0,5	1,5 ± 0,4	1,8 ± 0,8	1,8 ± 0,8
t½(h)	5,9 ± 2,8	16,8 ± 2,6	19,7 ± 7,2	13,9 ± 5,1	17,7 ± 9,6
fu* (%)	0,06 ± 0,01	0,06 ± 0,01	0,07 ± 0,02	0,09 ± 0,04	0,13 ± 0,08
* Hodnotené pri koncentrácii parikalcitolu 15 nM.

Farmakokinetický profil parikalcitolu bol po perorálnom podaní kapsúl parikalcitolu pri CKD v štádiách 3 až 5 porovnateľný. Preto sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania okrem odporúčaného (pozričasť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Charakteristické nálezy v toxikologických štúdiách s opakovaným dávkami u hlodavcov a psov sa všeobecne prisudzovali kalcemickému účinku parikalcitolu. Účinky bez jasného vzťahu k hyperkalciémii zahŕňali znížený počet leukocytov a atrofiu týmusu u psov a zmenené hodnoty APTT (zvýšenie u psov, zníženie u potkanov). Pri klinickom skúšaní parikalcitolu sa zmeny v počte leukocytov nepozorovali.

Parikalcitol nemal vplyv na fertilitu potkanov a nezistil sa žiadny dôkaz jeho teratogénnej aktivity u potkanov alebo králikov. Vysoké dávky iných liekov s obsahom vitamínu D podávané počas brezivosti viedli u zvierat k teratogenéze. Preukázalo sa, že parikalcitol pri podaní v dávkach toxických pre matku ovplyvnil životaschopnosť plodov a mal vplyv na signifikantné zvýšenie perinatálnej a postnatálnej úmrtnosti novonarodených potkanov.

V sérii in vitro a in vivo genotoxických skúšok sa nepreukázal genotoxický potenciál parikalcitolu.

Štúdie karcinogenicity u hlodavcov nenaznačili žiadne osobitné riziká pri používaní u ľudí.

Podávané dávky a/alebo systémové expozície parikalcitolu boli trochu vyššie ako terapeutické dávky/systémové expozície.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kapsula:

triacylglyceroly so strednou dĺžkou reťazcov

etanol

butylhydroxytoluén

Obal kapsuly:

1 µg 2 µg

želatína želatína

glycerol glycerol

voda voda

oxid titaničitý (E171) oxid titaničitý (E171)

čierny oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)

žltý oxid železitý (E172)

Čierny atrament:

propylénglykol

čierny oxid železitý (E172)

polyvinylacetátftalát

makrogol 400

koncentrovaný roztok amoniaku

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky uchovávania.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) uzavretá polypropylénovými uzávermi bezpečnými pred deťmi. Každá fľaša obsahuje 30 kapsúl.

Blister PVC/fluóropolymér/hliník obsahujúci 7 kapsúl. Každá krabička obsahuje 1 alebo 4 blistre.Balenie obsahuje 7 alebo 28 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Slovakia s.r.o. , Karadžičova 10, Bratislava, Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Zemplar 1 µgkapsuly: 87/0467/07-S

Zemplar 2 µgkapsuly: 87/0468/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. 11. 2007

Dátum posledného predĺženia: 17. 12. 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2014