Písomná informácia pre používateľa

ZENAVIL 5 mg filmom obalené tablety

ZENAVIL 20 mg filmom obalené tablety

Tadalafil

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je ZENAVIL a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým ako užijete ZENAVIL

3. Ako užívať ZENAVIL

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať ZENAVIL

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je ZENAVIL a na čo sa používa

ZENAVIL obsahuje liečivo tadalafil, ktorý patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory fosfodiesterázy typu 5.

ZENAVIL sa používa na liečbu:

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete ZENAVIL

Neužívajte ZENAVIL

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať ZENAVIL, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika .

Uvedomte si, že sexuálna aktivita predstavuje pre pacientov so srdcovými chorobami možné riziko, pretože zvyšuje záťaž srdca. Ak máte ťažkosti so srdcom, je potrebné, aby ste na to vášho lekára upozornili. Predtým, ako začnete užívať tieto tablety, povedzte svojmu lekárovi, ak máte:

Vzhľadom k tomu, že benígna hyperplázia prostaty a rakovina prostaty môžu mať rovnaké príznaky, bude vás lekár pred začatím liečby benígnej hyperplázie prostaty tadalafilom kontrolovať, či netrpíte rakovinou prostaty. Tadalafil nelieči rakovinu prostaty.

Nie je známe, či je ZENAVIL účinný u pacientov, ktorí sa podrobili:

Ak u vás dôjde k náhlemu zhoršeniu alebo strate videnia, prestaňte užívať ZENAVIL a ihneď kontaktujte vášho lekára.

ZENAVIL nie je určený na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostatyu žien, pretože tieto zdravotné problémy sa vyskytujú len u mužov.

Deti a dospievajúci

ZENAVIL nie je určený na použitie u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.

Iné lieky a ZENAVIL

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

NeužívajteZENAVIL, ak už užívate nitráty.

Niektoré lieky môžu mať vplyv na ZENAVIL alebo môžu ovplyvniť účinnosť ZENAVIL. Oboznámte svojho lekára alebo lekárnika s tým, že užívate:

ZENAVIL a jedlo, nápoje a alkohol

Informácie o vplyve alkoholu sú uvedené v časti 3.

Grapefruitová šťava môže ovplyvniť účinokZENAVILU a treba ju piť opatrne. Ak potrebujete ďalšie informácie, obráťte sa na svojho lekára.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte ak si myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, než začnete užívať tento liek. Neužívajte tadalafil počas tehotenstva pokiaľ to nie je nevyhnutné a ak ste užívanie nediskutovala so svojím lekárom.

Počas užívania týchto tabliet nedojčite, pretože nie je známe, či liek prechádza do materského mlieka u ľudí. Ak ste tehotná alebo dojčíte, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek

Pri liečbe psov sa zaznamenala nižšia tvorba spermií v semenníkoch. Nižší počet spermií sa pozoroval aj u niektorých mužov. Je nepravdepodobné, že by tieto účinky viedli k nedostatočnej plodnosti.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Niektorí muži, ktorí užívali ZENAVIL v klinických štúdiách, hlásili závraty. Pozorne skúmajte svoju reakciu na tieto tablety pred vedením vozidiel alebo používaním strojov.

ZENAVIL obsahuje laktózu

Ak vám lekár povedal, že trpíte neznášanlivosťou niektorých cukrov, pred užívaním tohto lieku vyhľadajte svojho lekára.

3. Ako užívať ZENAVIL

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Tablety prehltnite celé a zapite vodou. Tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

Pitie alkoholu môže prechodne znížiť váš krvný tlak. Pokiaľ ste užili, či plánujete užiť ZENAVIL, vyvarujte sa nadmerného pitia alkoholu (hladina alkoholu v krvi 0,08 % a viac alebo viac než 5 jednotiek alkoholu), ktoré môže zvýšiť riziko vzniku závratov, keď sa budete chcieť postaviť.

Na liečbu erektilnej disfunkcie

Vezmite si tabletu ZENAVIL aspoň 30 minúť pred sexuálnou aktivitou.

ZENAVIL môže byť účinný až 36 hodín po užití tablety.

Dávka 20 mg je určená na použitie pred predpokladanou sexuálnou aktivitou a nie je doporučená pre každodenné použitie.

Je potrebné zdôrazniť, že ZENAVIL nie je účinný bez sexuálnejstimulácie. Vy a vaša partnerka sa musíte zapojiť do predohry, rovnako ako keby ste lieky na poruchu erekcie neužíval.

Požitie alkoholu môže mať nepriaznivý vplyv na vašu schopnosť dosiahnuť erekciu.

Na liečbu benígnej hyperplázie prostaty

Dávka je jedna 5 mg tableta raz denne približne v rovnaký čas. Ak máte benígnu hyperpláziu prostaty a zároveň erektilnú dysfunkciu, dávka zostáva jedna 5 mg tableta raz denne.

Neužívajte ZENAVIL viac než raz denne.

Na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie

Zvyčajná dávkasú dve 20 mg tablety jedenkrát denne. Obe tablety máte užívať v rovnakom čase, jednu po druhej.

Ak máte mierne alebo stredne závažné problémy s pečeňou alebo obličkami, váš lekár vám môže odporučiť užívanie len jednej 20 mg tablety denne.

Ak užijete viac prípravku ZENAVIL, ako máte

Ak vy alebo niekto iný užije viac tabliet, ako má, oznámte to svojmu lekárovi alebo okamžite navštívte nemocnicu. Liek alebo obal lieku si vezmite so sebou. Môže dôjsť ku niektorému nežiaducemu účinku opísanému v časti 4.

Ak zabudnete užiť ZENAVIL

Užite svoju dávku ako náhle si na to spomeniete, ale neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu. Nesmiete užívať ZENAVIL viac ako raz denne.

Ak prestanete užívať ZENAVIL

Ak užívate prípravok ZENAVIL k liečbe pľúcnej arteriálnej hypertenzie, neprerušujte užívanie tabliet, pokiaľ vám váš lekár nepovie.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Tieto vedľajšie účinky sú obyčajne mierneho až stredne ťažkého rázu.

Ak budete mať akýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov, prestaňte užívať tento liek a ihneď vyhľadajte lekársku pomoc:

Ďalej boli hlásené tieto vedľajšie účinky rozdelené podľa indikácie:

Nežiaduce účinky pri erektilnej dysfunkcii alebo benígnej hyperplázii prostaty

Časté(postihujú až 1 pacienta z 10)

Menej časté(postihujú až 1 pacienta zo 100)

Zriedkavé(postihujú až 1 pacienta z 1000)

V zriedkavých prípadoch bol u mužov, ktorí užívali tadalafil hlásený infarkt myokardu a náhla cievna mozgová príhoda. Väčšina z týchto mužov trpela problémami so srdcom už predtým ako začali užívať tento liek.

Zriedkavo bolo hlásené zhoršenie alebo strata zraku čiastočného, dočasného alebo trvalého charakteru v jednom alebo oboch očiach.

Niektoré ďalšie zriedkavé vedľajšie účinkyboli hlásené u mužov užívajúcich ZENAVIL, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách. Zahŕňajú:

Nežiaduce účinky u pľúcnej arteriálnej hypertenzie

Veľmi časté(postihujú viac než 1 pacienta z 10)

Časté(postihujú až 1 pacienta z 10)

Menej časté(postihujú až 1 pacienta zo 100)

Väčšina týchto mužov, ale nie všetci, ktorí hlásili rýchly pulz srdca, nepravidelnú činnosť srdca, srdcový záchvat a náhlu srdcovú smrť, mali pred užívaním tadalafilu problémy so srdcom. Nie je možné určiť, či tieto príhody priamo súviseli s tadalafilom.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať ZENAVIL

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nevyhadzujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Opýtajte sa svojho lekárnika, ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo ZENAVIL obsahuje

Jedna tableta obsahuje 5 mg alebo 20 mg tadalafilu.

Ako vyzerá ZENAVIL a obsah balenia

5 mg filmom obalené tablety: tehlovo červené, okrúhle, konvexné, filmom obalené tablety s priemerom jadra 6 mm

20 mg filmom obalené tablety: žlté, okrúhle, konvexné, filmom obalené tablety s priemerom jadra 10,3 mm

PVC-PE-PVDC/Al alebo PA-Al-PVC/Al blistre v škatuľkách po 2, 4, 8, 10, 12, 14, 28 a 84 tabletách

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos street, 3011 Limassol, Cyprus

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko, Česká republika, Cyprus, Chorvátsko, Grécko, Estónsko, Litva, Malta, Holandsko, Rumunsko, Slovenská republika: ZENAVIL

Táto písomná informácia pre používateľa bola aktualizovaná v marci 2015.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ZENAVIL 5 mg filmom obalené tablety

ZENAVIL 20 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg tadalafilu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg tadalafilu.

Pomocné látky so známym účinkom: laktóza

Každá filmom obalená tableta obsahuje 61,375 mg monohydrátu laktózy.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 245,5 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

ZENAVIL 5 mg filmom obalené tablety: tehlovo červené, okrúhle, konvexné, filmom obalené tablety s priemerom jadra 6 mm

ZENAVIL 20 mg filmom obalené tablety: žlté, okrúhle, konvexné, filmom obalené tablety s priemerom jadra 10,3 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

   1. Terapeutické indikácie

ZENAVIL je určený na:

• liečbu erektilnej dysfunkcie u dospelých mužov. K dosiahnutiu účinku tadalafilu pre liečbu erektilnej dysfunkcie je potrebné sexuálna stimulácia.

• liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) klasifikovanej ako funkčná trieda II a III podľa WHO na zlepšenie záťažovej kapacity (pozri časť 5.1). Účinnosť sa preukázala pri idiopatickej PAH (IPAH) a u PAH v súvislosti so systémovou vaskulárnou kolagenózou.

• liečbu prejavov a príznakov benígnej hyperplázie prostaty u dospelých mužov.

Dávkovanie

Erektilná dysfunkcia u dospelých mužov

Vo všeobecnosti, odporúčaná dávka je 10 mg podaná pred očakávanou sexuálnou aktivitou bez ohľadu na príjem potravy. U pacientov, u ktorých tadalafil v dávke 10 mg nevedie k očakávanému účinku, sa môže použiť dávka 20 mg. Liek sa má užiť aspoň 30 minút pred sexuálnou aktivitou.

Maximálne dávkovanie je jedenkrát denne.

Tadalafil 20 mg je určený na užívanie pred očakávanou sexuálnou aktivitou a neodporúča sa na trvalé každodenné užívanie.

U pacientov, u ktorých sa predpokladá časté užívanie tadalafilu (t.j. aspoň dvakrát týždenne), môže byť vhodné zvážiť dávkovanie s najnižšou dávkou tadalafilu jedenkrát denne, na základe rozhodnutia pacienta a zváženia lekára.

U týchto pacientov sa odporúča dávka 5 mg jedenkrát denne v približne rovnakom čase.

Vhodnosť kontinuálneho používania jedenkrát denne sa má pravidelne prehodnocovať.

Benígna hyperplázia prostaty u dospelých mužov

Odporučená dávka je 5 mg užívaná každý deň približne v rovnakú dobu nezávisle na jedle. U pacientov netolerujúcich pri liečbe benígnej hyperplázie prostaty dávku tadalafilu 5 mg sa má zvážiť iná liečba, pretože účinnosť nižších dávok tadalafilu v liečbe benígnej hyperplázie prostaty nebola preukázaná.

U dospelých mužov liečených súčasne na benígnu hyperpláziu prostaty a erektilnú dysfunkciu je odporučená dávka tiež 5 mg užívaná každý deň približne v rovnakú dobu.

Pľúcna arteriálna hypertenzia

Liečba má byť začatá a sledovaná lekárom, ktorý má skúsenosti s liečbou PAH. Odporučená dávka je 40 mg jedenkrát denne nezávisle od príjmu potravy.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

Dospelí muži s erektilnou dysfunkciou alebo benígnou hyperpláziou prostaty: u pacientov s ľahkou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pre pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek je maximálna doporučená dávka 10 mg pre liečbu podľa potreby (on-demand). Dávkovanie 5 mg tadalafilu jedenkrát denne pre liečbu erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostatysa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pľúcna arteriálna hypertenzia: u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa odporúča úvodná dávka 20 mg jedenkrát denne. Dávka sa môže zvýšiť na 40 mg jedenkrát denne na základe individuálnej účinnosti a znášanlivosti. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa používanie tadalafilu neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Dospelí muži s erektilnou dysfunkciou alebo benígnou hyperpláziou prostaty: pre liečbu erektilnej dysfunkcie pomocou tadalafilu podľa potreby (on-demand) je odporúčaná dávka 10 mg tadalafilu podaná pred očakávanou sexuálnou aktivitou bez ohľadu na príjem potravy. O bezpečnosti použitia tadalafilu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C Childovej - Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje; v prípade jeho predpísania musí predpisujúci lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika. O podávaní vyšších dávok tadalafilu ako10 mg pacientom s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje. Podávanie tadalafilu jedenkrát denne pre liečbu erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostatynebolo u pacientov s poruchou funkcie pečene hodnotené, preto v prípade predpísania lieku musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pľúcna arteriálna hypertenzia

Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti u pacientov s miernou až stredne závažnou cirhózou pečene (trieda A a B Childovej-Pughovej klasifikácie) sa po jednorazových dávkach 10 mg môže zvážiť úvodná dávka 20 mg jedenkrát denne. V prípade predpísania tadalafilu má predpisujúci lekár dôsledne zvážiť individuálny pomer prínosu a rizika. Pacienti so závažnou cirhózou pečene (trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie) sa neskúmali a preto sa im podávanie tadalafilu neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Muži s diabetom

Dospelí muži s erektilnou dysfunkciou a benígnou hyperpláziou prostaty: u pacientov s diabetom nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pediatrická populácia

Neexistuje žiadne relevantné použitie tadalafilu v pediatrickej populácii s ohľadom na liečbu erektilnej dysfunkcie.

Bezpečnosť a účinnosť tadalafilu u osôb mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podania

Tablety sú určené na perorálne podanie.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• V klinických štúdiách sa zistilo, že tadalafil zosilňuje hypotenzné účinky nitrátov. To pravdepodobne vyplýva z kombinovaných účinkov nitrátov a tadalafilu na metabolickú dráhu oxid dusnatý/cGMP. Preto je podávanie tadalafilu pacientom užívajúcim organické nitráty v akejkoľvek forme kontraindikované (pozri časť 4.5).

• Tadalafil nesmú užívať muži so srdcovým ochorením, ktorým sa sexuálna aktivita neodporúča. Potenciálne kardiálne riziko sexuálnej aktivity u pacientov s pre-existujúcim kardiovaskulárnym ochorením má zvážiť lekár.

• Nasledujúce skupiny pacientov s kardiovaskulárnym ochorením neboli zahrnuté v klinických štúdiách, a preto je u nich použitie tadalafilu kontraindikované:

• pacienti s infarktom myokardu počas posledných 90 dní,

• pacienti s nestabilnou angínou pektoris alebo angínou pektoris, ktorá sa prejavuje počas pohlavného styku,

• pacienti so zlyhaním srdca triedy 2 podľa New York Heart Association (NYHA) alebo väčším počas posledných 6 mesiacov,

• pacienti s neliečenými arytmiami, hypotenziou (< 90/50 mm Hg) alebo neliečenou hypertenziou,

• pacienti s mozgovou príhodou počas posledných 6 mesiacov.

• Tadalafil je kontraindikovaný u pacientov, ktorí majú stratu videnia v jednom oku v dôsledku nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) bez ohľadu na to, či táto príhoda súvisela alebo nesúvisela s predchádzajúcou expozíciou inhibítoru PDE5 (pozri časť 4.4).

Pred začatím liečby tadalafilom

• Pri diagnóze erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty je potrebné pred zvážením farmakologickej liečby zohľadniť anamnézu a výsledky lekárskeho vyšetrenia a určiť potenciálne skryté príčiny.

• Pred začatím akejkoľvek liečby erektilnej dysfunkcie má lekár zvážiť kardiovaskulárny stav pacienta, pretože v súvislosti so sexuálnou aktivitou existuje určitý stupeň kardiálneho rizika. Tadalafil má vazodilatačné vlastnosti, ktoré spôsobujú mierne a prechodné zníženie krvného tlaku (pozri časť 5.1), a ako taký zosilňuje hypotenzný účinok nitrátov (pozri časť 4.3).

• Pred začatím liečby tadalafilom majú byť pacienti s benígnou hyperpláziou prostaty vyšetrení, aby sa vylúčila prítomnosť karcinómu prostaty a má byť starostlivo posúdený i ich kardiovaskulárny stav (pozri časť 4.3).

• V rámci vyšetrenia erektilnej dysfunkcie je potrebné diagnostikovať jej možné príčiny, pričom príslušná liečba sa stanoví až po dostatočnom lekárskom vyšetrení. Nie je známe, či je tadalafil účinný u pacientov, ktorí sa podrobili operačnému zákroku v panvovej oblasti alebo radikálnej prostatektómii bez zachovania nervov.

Kardiovaskulárne udalosti

V postmarketingovom sledovaní a/alebo v klinických štúdiách boli hlásené závažné kardiovaskulárne udalosti, vrátane infarktu myokardu, náhlej srdcovej smrti, nestabilnej angíny pektoris, ventrikulárnej arytmie, cievnej mozgovej príhody, tranzitórnych ischemických atakov, bolesti na hrudníku, palpitácií a tachykardií. Väčšina pacientov, u ktorých boli tieto udalosti hlásené, vykazovali už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov. Avšak nedá sa definitívne určiť, či boli hlásené udalosti v priamej súvislosti s týmito rizikovými faktormi, s tadalafilom, sexuálnou aktivitou alebo s kombináciou týchto alebo ďalších faktorov.

Do klinických štúdií s PAH neboli zaradené nasledujúce skupiny pacientov s kardiovaskulárnym ochorením:

• pacienti s klinicky významným ochorením aortálnej a mitrálnej chlopne

• pacienti s perikardovou konstrikciou

• pacienti s obmedzenou alebo kongestívnou kardiomyopatiou

• pacienti s významnou dysfunkciou ľavej komory

• pacienti so život ohrozujúcimi arytmiami

• pacienti so symptomatickou ischemickou srdcovou chorobou

• pacienti s nekontrolovanou hypertenziou.

Keďže neexistujú žiadne klinické údaje o bezpečnosti tadalafilu u týchto pacientov, používanie tadalafilu sa im neodporúča.

Pľúcne vazodilatanciá môžu významne zhoršiť kardiovaskulárny stav pacientov s pľúcnou venookluzívnou chorobou (PVOD). Keďže neexistujú žiadne klinické údaje o podávaní tadalafilu pacientom s venookluzívnou chorobou, podávanie tadalafilu týmto pacientom sa neodporúča. Ak sa pri podávaní tadalafilu objavia príznaky pľúcneho edému, je potrebné zvážiť možnosť pridruženej PVOD.

Tadalafil má systémové vazodilatačné vlastnosti, ktoré môžu viesť k prechodnému zníženiu tlaku krvi. Lekári majú starostlivo zvážiť, či ich pacienti s niektorými prebiehajúcimi ochoreniami, ako je závažná obštrukcia výtokovej časti ľavej komory, deplécia tekutín, vegetatívna hypotenzia alebo pacienti s pokojovou hypotenziou, by mohli byť negatívne ovplyvnení týmito vazodilatačnými účinkami.

U pacientov užívajúcich alfa1 blokátory môže súčasné podanie tadalafilu viesť k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5). Kombinácia tadalafilu s doxazosínom sa neodporúča.

Tadalafil (5 mg): u pacientov, ktorí zároveň užívajú antihypertenzíva, môže tadalafil vyvolať zníženie krvného tlaku. Pri začatí dennej liečby tadalafilom má byť klinicky zvážená možnosť úpravy dávky antihypertenznej liečby.

Zrak

V súvislosti s užívaním tadalafilu a iných inhibítorov PDE5 boli hlásené poruchy zraku a prípady NAION. Pacient má byť poučený, aby v prípade náhlej poruchy videnia prestal užívať tadalafil a ihneď sa poradil s lekárom (pozri časť 4.3). Pacienti so známymi dedičnými degeneratívnymi poruchami sietnice, vrátane pigmentovej retinitídy, neboli zaradení do klinických štúdií a používanie u týchto pacientov sa neodporúča.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Vzhľadom na zvýšenú expozíciu tadalafilu (AUC), obmedzené klinické skúsenosti a chýbajúcu schopnosť ovplyvniť klírens dialýzou sa tadalafil neodporúča používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

K dispozícii sú len obmedzené klinické údaje o bezpečnosti podaní jednej dávky tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie). Podávanie tadalafilu jedenkrát denne k liečbe erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty nebolo u pacientov s poruchou funkcie pečene hodnotené. V prípade predpísania tadalafilu musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika.

Priapizmus a anatomická deformácia penisu

U mužov liečených inhibítormi PDE5 bol hlásený priapizmus. Pacientov, u ktorých trvá erekcia 4 hodiny a viac, je potrebné poučiť o nutnosti okamžitého vyhľadania lekára. Ak nedôjde k okamžitej liečbe priapizmu, môže dôjsť k poškodeniu tkaniva penisu a k trvalej strate potencie.

Tadalafil sa má užívať s opatrnosťou u pacientov s anatomickými deformáciami penisu (ako je angulácia, fibróza kavernóznych telies alebo Peyronieho choroba) alebo u pacientov trpiacich ochoreniami, ktoré môžu predisponovať ku vzniku priapizmu (ako je kosáčiková anémia, mnohopočetný myelóm alebo leukémia).

Použitie s CYP3A4 induktormi alebo inhibítormi

Pri predpisovaní tadalafilu pacientom užívajúcim silné inhibítory CYP3A4 (ritonavir, sachinavir, ketokonazol, itrakonazol a erytromycín) je potrebná opatrnosť, keďže bola v kombinácii s týmito liekmi pozorovaná zvýšená systémová expozícia tadalafilu (AUC) (pozri časť 4.5).

U pacientov súbežne užívajúcich silné inhibítory CYP3A4, ako je rifampicín, sa používanie tadalafilu neodporúča (pozri časť 4.5).

Tadalafil a ďalší spôsob liečby erektilnej dysfunkcie

Bezpečnosť a účinnosť kombinácie tadalafilu s inými PDE5 inhibítormi alebo inou liečbou erektilnej dysfunkcie sa neskúmali. Pacienti majú byť poučení, aby neužívali tadalafil v takýchto kombináciách.

Prostacyklín a jeho analógy

Účinnosť a bezpečnosť tadalafilu pri súbežnom podávaní s prostacyklínom alebo jeho analógmi sa neskúmala v kontrolovaných klinických štúdiách. Preto sa odporúča opatrnosť v prípade súbežného podávania.

Bosentan

Účinnosť tadalafilu u pacientov liečených bosentanom sa dostatočne nepreukázala (pozri časti 4.5 a 5.1).

ZENAVIL obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou galaktózy, vrodeným nedostatkom laktázy alebo malabsorpciou glukózy a galaktózy nemajú užívať tento liek.

Interakčné štúdie sa uskutočnili s dávkami 10 mg a/alebo 20 mg tadalafilu, ako je uvedené nižšie. Na základe tých interakčných štúdií, kde bola použitá iba dávka 10 mg tadalafilu, sa nedajú úplne vylúčiť klinicky relevantné interakcie pri vyšších dávkach.

Vplyv iných liečiv na tadalafil

Inhibítory cytochrómu P450

Tadalafil sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom CYP3A4.

• Selektívny inhibítor CYP3A4 ketokonazol (200 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (10 mg) 2-násobne a C_max o 15 % v porovnaní s hodnotami AUC a C_max pre samotný tadalafil.

• Ketokonazol (400 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) 4-násobne a C_max o 22 %.

• Inhibítor proteázy ritonavir (200 mg dvakrát denne), ktorý je inhibítorom CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) 2-násobne bez zmeny C_max. Ritonavir (500 mg alebo 600 mg dvakrát denne), zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) po jednej dávke 32 % a znížil C_max o 30 %.

• Hoci špecifické interakcie neboli skúmané, ostatné inhibítory proteázy, ako sachinavir, a iné inhibítory CYP3A4, ako erytromycín, klaritromycín, itrakonazol a grapefruitová šťava sa spolu s tadalafilom majú používať opatrne, pretože je možné predpokladať, že by mohli zvyšovať plazmatické koncentrácie tadalafilu (pozri časť 4.4). V dôsledku toho sa môže zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov popísaných v časti 4.8.

Transportné proteíny

Úloha transportných proteínov (napr. p-glykoproteínu) pri distribúcii tadalafilu nie je známa. Aj tak však existuje potenciál liekových interakcií sprostredkovaných inhibíciou transportných proteínov.

Induktory cytochrómu P450

Antimikrobiálne lieky (napr. rifampicín)

Induktor CYP3A4, rifampicín, znížil AUC tadalafilu o 88 % v porovnaní s hodnotami AUC samostatne podaného tadalafilu (10 mg). Dá sa predpokladať že táto znížená expozícia zníži účinok tadalafilu, rozsah tohto zníženia účinku nie je známy.

Ďalší induktory CYP3A4 ako fenobarbital, fenytoín a karbamazepín môžu rovnako znížiť plazmatickú koncentráciu tadalafilu v plazme.

Antagonisty receptora pre endotelín-1 (napr. bosentan)

Bosentan (125 mg dvakrát denne), substrát CYP2C9 a CYP3A4 a stredne silný induktor CYP3A4, CYP2C9 a možno CYP2C19, znížil systémovú expozíciu tadalafilu (40 mg jedenkrát denne) o 42 % a Cmax o 27 % po viacnásobnom súbežnom podaní dávky. Účinnosť tadalafilu u pacientov, ktorí sú už liečení bosentanom, sa dostatočne nepreukázala (pozri časti 4.4 a 5.1). Tadalafil neovplyvnil expozíciu (AUC a Cmax) bosentanu a jeho metabolitov.

Bezpečnosť a účinnosť kombinácií tadalafilu a iných antagonistov receptora pre endotelín-1 sa neskúmala.

Vplyv tadalafilu na iné lieky

Nitráty

V klinických štúdiách sa zistilo, že tadalafil (5, 10 a 20 mg) zosilňuje hypotenzné účinky nitrátov. Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie tadalafilu pacientom, ktorí užívajú organický nitrát v akejkoľvek forme (pozri časť 4.3). Na základe výsledkov klinickej štúdie, v ktorej 150 jednotlivcov užívalo po dobu 7 dní v rôznych časoch dennú dávku 20 mg tadalafilu a 0,4 mg sublingválneho nitroglycerínu bolo zistené, že interakcia pretrvávala po dobu dlhšiu ako 24 hodín, ale nebola už zaznamenaná po uplynutí 48 hodín od poslednej dávky tadalafilu. U pacienta užívajúceho akúkoľvek dávku tadalafilu (5 mg – 20 mg), kde sa v život ohrozujúcej situácii javí podanie nitrátov z medicínskeho hľadiska ako nevyhnutné, má pred podaním nitrátov uplynúť od užitia poslednej dávky tadalafilu aspoň 48 hodín. Za týchto okolností je možné nitráty aplikovať, avšak iba pod priamym lekárskym dohľadom a za náležitého monitorovania hemodynamických funkcií.

Antihypertenzíva (vrátane blokátorov vápnikového kanála)

Súčasné podanie doxazosínu (4 a 8 mg denne) a tadalafilu (5 mg denná dávka a 20 mg ako jednorazová dávka) signifikantne zvyšuje hypotenzný účinok tohto alfa-blokátora. Tento účinok trvá aspoň dvanásť hodín a môže byť symptomatický, vrátane synkopy. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4).

V interakčných štúdiách vykonaných s limitovaným počtom zdravých dobrovoľníkov neboli tieto účinky hlásené pri alfuzosíne alebo tamsulozíne. Avšak pozornosť treba venovať pri používaní tadalafilu u pacientov liečených alfa-blokátormi a najmä u starších osôb. Liečbu treba začať s minimálnou dávkou a postupne upraviť.

V klinicko-farmakologických štúdiách sa skúmala schopnosť tadalafilu zosilniť hypotenzné účinky antihypertenzných liekov. Skúmal sa pritom vplyv na hlavné skupiny antihypertenzných liekov, vrátane blokátora vápnikovéhokanála (amlodipín), inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) (enalapril), beta-blokátorov (metoprolol), tiazidových diuretík (bendrofluazid) a blokátorov receptorov angiotenzínu II (rozličné typy a dávky, podávané samostatne alebo v kombinácii s tiazidmi, blokátormi vápnikovéhokanála, beta-blokátormi a/alebo alfa-blokátormi). Tadalafil (v dávke 10 mg, okrem štúdií s blokátormi receptorov angiotenzínu II a amlodipínom, v ktorých sa použila dávka 20 mg) nemal klinicky významné interakcie so žiadnym liekom z týchto skupín. V inej klinicko farmakologickej štúdii sa skúmal tadalafil (20 mg) v kombinácii až so 4 triedami antihypertenzív. U jednotlivcov užívajúcich viacero antihypertenzív boli zmeny krvného tlaku pri ambulantných kontrolách vo vzťahu k stupňu kontroly hypertenzie. Účastníci štúdie, ktorých hypertenzia bola dobre kontrolovaná liečbou, vykazovali iba minimálny pokles krvného tlaku, podobný zníženiu pozorovanému u zdravých osôb. U jednotlivcov v štúdii, ktorých krvný tlak nebol kontrolovaný, bolo pozorované väčšie zníženie krvného tlaku, ktoré však u väčšiny jednotlivcov nebolo spojené s príznakmi hypotenzie. U pacientov, ktorí súbežne používajú antihypertenzné lieky, môže tadalafil v dávke 20 mg spôsobiť zníženie krvného tlaku, ktoré je (s výnimkou alfa-blokátorov, pozri vyššie) všeobecne mierne a nie je pravdepodobné, že bude klinicky významné.

Pri analýze údajov získaných v klinických štúdiách III. fázy sa taktiež nezistili žiadne rozdiely nežiaducich účinkov medzi pacientmi užívajúcimi tadalafil v kombinácii s antihypertenznými liekmi alebo bez nich. Avšak pacienti, ktorí sú liečení antihypertenznými liekmi, majú byť náležite upozornení na možné zníženie krvného tlaku.

Inhibítory 5-alfa reduktázy

V klinickom skúšaní, kde sa porovnával účinok tadalafilu 5 mg v súbežnom podávaní s finasteridom 5 mg oproti placebu podávanému spolu s finasteridom 5 mg na zlepšenie príznakov BPH, sa nevyskytli žiadne nové nežiaduce reakcie. Avšak nebola vykonaná oficiálna štúdia liekových interakcií hodnotiaca vplyv tadalafilu a inhibítorov 5-alfa reduktázy (5-ARI), a preto je potrebné podávať tadalafil súbežne s 5-ARI s opatrnosťou.

Substráty pre CYPIA2 (napr. teofylín)

Pri podaní tadalafilu v dávke 10 mg spolu s teofylínom (neselektívny inhibítor fosfodiesterázy) sa v klinicko-farmakologickej štúdii nezistila žiadna farmakokinetická interakcia. Jediným farmakodynamickým účinkom bolo malé (3,5 úderov/min) zrýchlenie tepovej frekvencie. Hoci bol tento účinok malý a v štúdii nevykazoval klinickú významnosť, pri spoločnom podaní týchto liekov sa má vziať do úvahy.

Perorálne kontraceptíva

V rovnovážnom stave tadalafil (40 mg jedenkrát denne) zvýšil expozíciu etinylestradiolu (AUC) o 26 % a C_maxo 70 % v porovnaní s perorálnym kontraceptívom podávaným s placebom. Tadalafil nemal štatisticky významný účinok na levonorgestrel, čo svedčí o tom, že účinok etinylestradiolu spočíva v inhibícii črevnej sulfatácie tadalafilom. Klinický význam tohto zistenia nie je jasný.

Terbutalín

Podobné zvýšenie AUC a C_maxpozorované pri etinylestradiole sa môže očakávať pri perorálnom podaní terbutalínu, pravdepodobne z dôvodu inhibície črevnej sulfatácie tadalafilom. Klinický význam tohto zistenia je nejasný.

Alkohol

Koncentrácia alkoholu (priemerná maximálna koncentrácia alkoholu v krvi 0,08 %) nebola ovplyvnená súčasným podaním tadalafilu (10 mg alebo 20 mg). Okrem toho neboli pozorované žiadne zmeny v koncentrácii tadalafilu po 3 hodinách po súbežnom užití s alkoholom. Alkohol bol podávaný za podmienok maximalizujúcich rýchlosť jeho absorpcie (ráno nalačno a bez jedla ešte 2 hodiny po požití alkoholu). Tadalafil (20 mg) nezosilňoval priemerné zníženie krvného tlaku spôsobené alkoholom (0,7 g/kg, t.j. približne 180 ml 40 % alkoholu [vodky] u 80-kg muža), u niektorých osôb však boli pozorované posturálne závraty a ortostatická hypotenzia. Pokiaľ bol tadalafil podaný s nižšou dávkou alkoholu (0,6 g/kg), hypotenzia nebola pozorovaná a výskyt závratov mal podobnú frekvenciu ako po alkohole samotnom. Tadalafil (10 mg) nezosilňoval vplyv alkoholu na kognitívne funkcie.

Lieky metabolizované cytochrómom P450

Nepredpokladá sa, že by tadalafil spôsoboval klinicky významnú inhibíciu alebo indukciu klírensu liekov, ktoré sú metabolizované izoformami CYP450. Štúdie potvrdili, že tadalafil neinhibuje ani neindukuje izoformy CYP450, vrátane CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 a CYP2C19.

Substráty pre CYP2C9 (napr. R-warfarín)

Tadalafil (10 mg a 20 mg) nemá žiadny klinicky významný účinok na expozíciu (AUC) S-warfarínu alebo R-warfarínu (substrát pre CYP2C9), ani nespôsobil zmeny protrombínového času spôsobené warfarínom.

Kyselina acetylsalicylová

Tadalafil (10 mg a 20 mg) nezvyšoval predĺženie času krvácania spôsobeného kyselinou acetylsalicylovou.

Substráty P-glykoproteínu (napr. digoxín)

Tadalafil (40 mg jedenkrát denne) nemal žiadny významný vplyv na farmakokinetiku digoxínu.

Antidiabetické lieky

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s antidiabetikami.

Gravidita

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití tadalafilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky na priebeh tehotenstva, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Užívanie v tehotenstve sa z preventívnych dôvodov neodporúča.

Laktácia

Dostupné farmakodynamické/toxikologické dáta u zvierat preukázali exkréciu tadalafilu do materinského mlieka. Nemôže byť vylúčené riziko pre dojčené dieťa. Tadalafil sa nemá užívať v priebehu dojčenia.

Fertilita

U psov sa objavili účinky, ktoré môžu indikovať poruchu fertility. Dve po sebe nasledujúce klinické skúšania naznačujú, že nie je pravdepodobné, aby sa tento účinok objavil u ľudí, ale u niektorých mužov bola zaznamenaná znížená koncentrácia spermií (pozri časti 5.1 a 5.3).

Tadalafil má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Hoci výskyt závratov v klinických štúdiách bol podobný v skupinách placeba a tadalafilu, pred vedením motorových vozidiel alebo používaním strojov by pacienti mali poznať svoju reakciu na tadalafil.

Zhrnutie bezpečnostného profilu tadalafilu u erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u pacientov užívajúcich tadalafil na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty boli bolesť hlavy, dyspepsia, bolesť chrbta a myalgia, u ktorých incidencia narastala so zvyšujúcou sa dávkou tadalafilu. Najčastejšie bola bolesť hlavy hlásená pri užívaní tadalafilu jedenkrát denne medzi 10-tym a 30-tym dňom od začiatku liečby.

Tabuľkové zhrnutie nežiaducich účinkov

V nižšie uvedenej tabuľke sú vymenované nežiaduce účinky hlásené v placebom kontrolovaných klinických štúdiách ( celkom 7 116 pacientov užívajúcich tadalafil a 3 718 pacientov užívajúcich placebo) pri podávaní podľa potreby (on-demand) a raz denne k liečbe erektilnej dysfunkcie a pri podávaní raz denne k liečbe benígnej hyperplázie prostaty.

Frekvencie nežiaducich účinkov sú definované nasledovne:

• Veľmi časté (≥ 1/10)

• Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

• Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)

• Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000)

• Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

• Neznáme (z dostupných údajov)

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému
		hypersenzitívne reakcie	angioedém2
Poruchy nervového systému
	bolesť hlavy	závrat	cievna mozgová príhoda1 (vrátane krvácavých príhod), synkopa, tranzitórne ischemické ataky1, migréna2, epileptické záchvaty, prechodná amnézia
Poruchy oka
		rozmazané videnie, pocity opisované ako bolesť oka,	defekt zorného poľa, opuch očných viečok, hyperémia spojiviek, nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (NAION) 2, cievna oklúzia sietnice2
Poruchy ucha a labyrintu
		tinnitus	náhla hluchota
Poruchy srdca a srdcovej činnosti1
		tachykardia, palpitácie	infarkt myokardu, nestabilná angína pektoris3, ventrikulárna arytmia3
Poruchy ciev
	návaly tepla	hypotenzia3, hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
	kongescia nosovej sliznice	dyspnoe, krvácanie z nosa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
	dyspepsia, refluxná choroba pažeráka	bolesť brucha
Poruchy kože a podkožného tkaniva
		vyrážka, hyperhidróza (potenie)	žihľavka, Stevensov-Johnsonov syndróm2, exfoliatívna dermatitída2
Poruchy obličiek a močových ciest
		hematúria
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
	bolesť chrbta, myalgia, bolesť končatín
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
		krvácanie z penisu, hematospermia	predĺžené erekcie, priapizmus2
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
		bolesť na hrudníku1	tvárový edém2, náhla srdcová smrť1,2

¹ Väčšina pacientov vykazovala už predtýmprítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov (pozri časť 4.4).

² Nežiaduce účinky hlásené v rámci postmarketingového sledovania nepozorované v placebom kontrolovanýchklinických skúšaniach.

³ Častejšie hlásené, keď sa tadalafil podáva pacientom, ktorí už užívajú antihypertenzné lieky.

Popis vybraných nežiaducich účinkov

U pacientov liečených tadalafilom jedenkrát denne bol hlásený mierne zvýšený výskyt abnormalít EKG, najmä sínusovej bradykardie v porovnaní s placebom. Väčšina týchto abnormalít EKG nesúvisela s nežiaducimi účinkami.

Ostatné osobitné skupiny

Údaje o pacientoch starších ako 65 rokov, ktorí užívali tadalafil počas klinického skúšania, či už na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo na liečbu benígnej hyperplázie prostaty sú obmedzené. V klinických skúšaniach s 5 mg tadalafilu užívanými jedenkrát denne na liečbu benígnej hyperplázie prostaty boli hlásené závraty a hnačka častejšie u pacientov starších ako 75 rokov.

Zhrnutie bezpečnostného profilu tadalafilu u pľúcnej arteriálnej hypertenzie

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky vyskytujúci sa u ≥10 % pacientov pri liečbe tadalafilom 40 mg boli bolesti hlavy, nevoľnosť, bolesť chrbta, dyspepsia, návaly, myalgie, nasofaringitída a bolesť končatín. Hlásenie nežiaducich účinkov boli prechodné, prevažne miernej až strednej intenzity. Údaje o nežiaducich účinkoch u pacientov starších ako 75 rokov sú obmedzené.

V kľúčovej placebom kontrolovanej štúdii s tadalafilom na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) bolo celkovo 323 pacientov liečených tadalafilom v dávkach, ktoré sa pohybovali v rozmedzí od 2,5 mg do 40 mg jedenkrát denne a 82 pacientov bolo liečených placebom. Liečba trvala 16 týždňov. Celková frekvencia ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich udalostí bola nízka (tadalafil 11 %, placebo 16 %). Tristopäťdesiatsedem (357) osôb, ktoré dokončili kľúčovú štúdiu, bolo zaradených do dlhodobej rozšírenej štúdie. Skúmané dávky boli 20 mg a 40 mg jedenkrát denne.

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov

V nižšie uvedenej tabuľke sú vymenované nežiaduce účinky hlásené počas placebom kontrolovanej klinickej štúdie u pacientov s PAH liečených tadalafilom. V tabuľke sú uvedené aj niektoré nežiaduce udalosti/účinky, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách s tadalafilom na liečbu mužskej erektilnej dysfunkcie a/alebo po jeho uvedení na trh. Frekvencia týchto udalostí bola buď označená ako „neznáma“, pretože ju nemožno odhadnúť z dostupných údajov u pacientov s PAH, alebo bola frekvencia odhadnutá na základe údajov z kľúčovej placebom kontrolovanej klinickej štúdie s tadalafilom.

Frekvencie nežiaducich účinkov sú definované nasledovne:

• Veľmi časté (≥ 1/10)

• Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

• Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)

• Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000)

• Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

• Neznáme (z dostupných údajov)

Veľmi časté	Časté	Menej časté		Zriedkavé	Neznáme
Poruchy imunitného systému
	hypersenzitívne reakcie5				angioedém
Poruchy nervového systému
bolesť hlavy6	synkopa, migréna5,	záchvaty5, prechodná amnézia5			cievna mozgová príhoda2 (vrátane krvácavých príhod)
Poruchy oka
	rozmazané videnie				nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (NAION), retinálna vaskulárna oklúzia, defekt zorného poľa
Poruchy ucha a labyrintu
		tinnitus			náhla hluchota
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
	palpitácie2,5	tachykardia2,5, náhla srdečná smrť2,5			nestabilná angína pektoris2, ventrikulárna arytmia, infarkt myokardu2
Poruchy ciev
návaly	hypotenzia	hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
nasofaringitída (vrátane kongescie nosovej sliznice, sínusovej kongescie a rinitídy)	krvácanie z nosa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
nauzea, dyspepsia (vrátane bolesti brucha/abdominálneho diskomofortu3)	vracanie, gastroezofageálny reflux
Poruchy kože a podkožného tkaniva
	vyrážka	žihľavka5, hyperhidróza (potenie)5			Stevensov- Johnsonov syndróm, exfoliatívna dermatitída
Poruchy obličiek a močových ciest
		hematúria
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
myalgia, bolesť chrbta, bolesť končatín (vrátane diskomfortu končatín)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
	zvýšené maternicové krvácanie4	priapizmus5 krvácanie z penisu, hematospermia			predĺžené erekcie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
	faciálny edém, bolesť na hrudníku2

Popis vybraných nežiaducich účinkov

¹ Udalosti, ktoré neboli hlásené v štúdiách potrebných pre registráciu a ich frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov. Nežiaduce účinky boli zahrnuté do tabuľky na základe údajov z postmarketingového sledovania alebo z klinických štúdií s použitím tadalafilu pri liečbe erektilnej dysfunkcie.

² Väčšina pacientov, u ktorých boli hlásené tieto nežiaduce udalosti, vykazovala už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov.

³ Zahnuté sú súčasné termíny MedDRA konvencie: tráviace ťažkosti, bolesť brucha, bolesť v podbrušku, bolesť v nadbrušku a žalúdočné ťažkosti.

⁴ Klinický termín (nie MedDRA), ktorý zahŕňa hlásenia o nezvyčajnom/nadmernom menštruačnom krvácaní, ako je menorágia, metrorágia, menometrorágia alebo vaginálne krvácanie.

⁵ Nežiaduce účinky boli zahrnuté do tabuľky na základe údajov z postmarketingového sledovania alebo z klinickej štúdie s použitím tadalafilu pri liečbe erektilnej dysfunkcie, a navyše sú to odhady frekvencie výskytu založené len na 1 alebo 2 pacientoch s nežiaducim účinkom v kľúčovej (pivotnej) placebom kontrolovanej štúdii s tadalafilom.

⁶ Najčastejšie opisovaným nežiaducim účinkom bola bolesť hlavy. Bolesť sa môže objaviť na začiatku liečby a v priebehu liečby sa zmenšuje.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Zdravým osobám boli podané jednorazové dávky až do 500 mg a pacientom sa podali opakované denné dávky až do 100 mg. Nežiaduceúčinky boli podobné ako pri nižších dávkach.

V prípade predávkovania je potrebné začať štandardnú podpornú liečbu. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

   1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologiká, liečivá pri poruchách erekcie, ATC kód: G04BE08

Mechanizmus účinku

Tadalafil je selektívny a reverzibilný inhibítor špecifickej fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) vedúcej k tvorbe cyklického guanozín monofosfátu (cGMP).

Erektilná dysfunkcia a benígna hyperplázia prostaty

Zatiaľ čo sexuálna stimulácia spôsobuje lokálne uvoľnenie oxidu dusnatého, inhibícia PDE5 tadalafilom zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. To vedie k relaxácii hladkej svaloviny a umožneniu vtoku krvi do tkanív penisu s následnou erekciou. Pri liečbe erektilnej dysfunkcie nemá tadalafil žiadny účinok bez sexuálnej stimulácie.

Účinok inhibície PDE5 na koncentráciu cGMP v corpus cavernosum je tiež pozorovaný v hladkom svale prostaty, močového mechúra a ich cievnych zásobení. Výsledná vaskulárna relaxácia zvyšuje prietok krvi, čo môže byť mechanizmus, ktorým sú príznaky benígnej hyperplázie prostaty potlačené. Tieto vaskulárne účinky môžu byť doplnené inhibíciou aferentnej nervovej aktivity močového mechúra a relaxácie hladkého svalstva prostaty a močového mechúra.

Pľúcna arteriálna hypertenzia

Pľúcna arteriálna hypertenzia súvisí s poruchou uvoľňovania oxidu dusnatého v cievnom endoteli a s následným znížením koncentrácií cGMP v hladkej svalovine pľúcnych ciev. PDE5 je prevládajúcou fosfodiesterázou v pľúcnom cievnom riečisku. Inhibícia PDE5 tadalafilom zvyšuje koncentráciu cGMP, čo vedie k uvoľneniu buniek hladkého svalstva pľúcnych ciev a k vazodilatácii pľúcneho cievneho riečiska.

Farmakodynamické účinky

V in vitro štúdiách sa ukázalo, že tadalafil je selektívnym inhibítorom PDE5. PDE5 je enzým nachádzajúci sa v hladkej svalovine corpus cavernosum, ciev a vnútorných orgánov, ďalej v kostrovom svalstve, krvných doštičkách, obličkách, pľúcach a mozočku. Účinok tadalafilu na PDE5 je silnejší ako na iné fosfodiesterázy. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE1, PDE2 a PDE4, enzýmy, ktoré sa nachádzajú v srdci, mozgu, cievach, pečeni a iných orgánoch. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE3, enzým, ktorý sa nachádza v srdci a cievach. Táto selektivita k PDE5 oproti PDE3 je dôležitá, pretože PDE3 má význam pri kontrakcii myokardu. Okrem toho, tadalafil má približne 700-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE6, enzým nachádzajúci sa v sietnici a ktorý je zodpovedný za fototransdukciu. Tadalafil má taktiež viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE7 - PDE10.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Erektilná dysfunkcia

Tadalafil podávaný v dávkach 2 – 100 mg bol hodnotený v 16 klinických štúdiách zahŕňajúcich 3 250 pacientov, vrátane pacientov s rozličným stupňom erektilnej dysfunkcie (mierna, stredne ťažká a ťažká), rôznymi etiologickými príčinami, rozličným vekom (21 – 86 rokov) a etnickou príslušnosťou. Väčšina pacientov udávala erektilnú dysfunkciu trvajúcu najmenej 1 rok. V štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť u všeobecnej populácie udávalo zlepšenie erekcie po užití tadalafilu až 81 % pacientov v porovnaní s 35 % na placebe. Aj pacienti s rôznym stupňom erektilnej dysfunkcie udávali zlepšenie erekcie počas užívania tadalafilu (86 % pri ľahkej forme, 83 % pri stredne ťažkej forme a 72 % pri ťažkej forme erektilnej dysfunkcie, v porovnaní so 45 %, 42 % a 19 % na placebe). V štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť sa u pacientov liečených tadalafilom zaznamenala 75 % úspešnosť pohlavných stykov, v porovnaní s 32 % na placebe.

Na zhodnotenie tadalafilu jedenkrát denne podávaného v dávkach 2,5, 5 a 10 mg boli pôvodne vykonané 3 klinické štúdie zahŕňajúce 853 pacientov rôzneho veku (v rozmedzí 21 – 82 rokov) a etnickej príslušnosti s erektilnou dysfunkciou rôznej závažnosti (mierna, stredne ťažká, ťažká) a pôvodu. V dvoch štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť na vzorke celkovej populácie bol priemerný podiel úspešnosti pohlavných stykov 57 a 67 % pri tadalafile 5 mg, 50 % pri tadalafile 2,5 mg v porovnaní s 31 a 37 % pri placebe. V štúdii s pacientmi so sekundárnou erektilnou dysfunkciou pri diabete bol priemerný podiel úspešných pokusov o pohlavný styk na jeden subjekt 41 a 46 % pri tadalafile 5 mg a pri tadalafile 2,5 mg v porovnaní s 28 % pri placebe. Väčšina pacientov vo všetkých troch štúdiách reagovala na predchádzajúcu liečbu PDE5 inhibítormi užívanými podľa potreby (on-demand).

Benígna hyperplázia prostaty

Tadalafil bol sledovaný v 4 klinických štúdiách po dobu 12 týždňov. Štúdie zahrňovali viac než 1500 pacientov s príznakmi a prejavmi benígnej hyperplázie prostaty. Zlepšenie celkového medzinárodného skóre prostatických príznakov pre tadalafil 5 mg v štyroch štúdiách bolo -4,8, -5,6, -6,1 a -6,3 oproti -2,2, -3,6, -3,8 a -4,2 s placebom. Ku zlepšeniu celkového medzinárodného skóre prostatických príznakov došlo už za 1 týždeň. V jednej zo štúdií, ktorá zahrňovala i tamsulosín 0,4 mg ako aktívny komparátor, bolo zlepšenie celkového medzinárodného skóre prostatických príznakov pre tadalafil 5 mg, tamsulosín a placebo -6,3, -5,7 a -4,2.

Pľúcna arteriálna hypertenzia (PAH)

Uskutočnila sa randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorej sa zúčastnilo 405 pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou. Povolenou prebiehajúcou liečbou bola liečba bosentanom (stabilná udržiavacia dávka až do 125 mg dvakrát denne) a dlhodobá liečba antikoagulanciami, digoxínom, diuretikami a kyslíkom. Viac ako polovica (53,3 %) pacientov v štúdii užívala súbežnú liečbu bosentanom.

Pacienti boli náhodne vybratí do jednej z piatich liečebných skupín (2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg tadalafilu alebo placebo). Pacienti boli vo veku minimálne 12 rokov a mali diagnostikovanú PAH, ktorá bola idiopatická, súvisela s kolagenózou, používaním anorexigénu, infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), defektom predsieňovej prepážky alebo súvisela s chirurgickou opravou kongenitálnej spojky zo systémového obehu do pľúc (napr. defekt komorovej priehradky, otvorený ductus arteriosus) s trvaním minimálne 1 rok. Priemerný vek všetkých pacientov bol 54 rokov (v rozmedzí 14 až 90 rokov), pričom väčšina pacientov boli belosi (80,5 %) a ženy (78,3 %). Etiológia pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) bola predovšetkým idiopatická PAH (61,0 %) a PAH súvisiaca s vaskulárnou kolagenózou (23,5 %). Väčšina pacientov mala funkčnú triedu III (65,2 %) alebo II (32,1 %) podľa WHO (World Health Organization t.j. Svetová zdravotnícka organizácia). Priemerná východisková vzdialenosť prejdená chôdzou za 6 minút (6MWD) bola 343,6 metra.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena vzdialenosti prejdenej chôdzou za 6 minút (6MWD) v 16. týždni z východiskovej hodnoty. Iba tadalafil 40 mg dosiahol protokolom definovanú 10 úroveň významnosti čo sa týka mediánu zvýšenia 6MWD 26 metrov upraveného vzhľadom na placebo (p = 0,0004; 95 % CI: 9,5, 44,0; vopred špecifikovaná Hodgesova-Lehmanova metóda) (priemer 33 metrov, 95 % CI: 15,2, 50,3). Zlepšenie vzdialenosti prejdenej chôdzou bolo zjavné od 8. týždňa liečby. Významné zlepšenie (p < 0,01) v 6MWD sa preukázalo v 12. týždni, kedy boli pacienti požiadaní, aby počkali s užitím skúmaného lieku, aby sa zistila minimálna koncentrácia liečiva. Výsledky sa celkovo zhodovali v podskupinách vzhľadom na vek, pohlavie, etiológiu PAH a východiskovú funkčnú skupinu WHO a 6MWD. Medián zvýšenia 6MWD upraveného vzhľadom na placebo bol 17 metrov (p = 0,09; 95 % CI: -7,1, 43,0; vopred špecifikovaná Hodgesova-Lehmanova metóda) (priemer 23 metrov, 95 % CI; -2,4, 47,8) u tých pacientov, ktorým sa tadalafil 40 mg podával navyše k ich súbežnej liečbe bosentanom (n = 39) a 39 metrov (p < 0,01, 95 % CI: 13,0, 66,0; vopred špecifikovaná Hodgesova-Lehmanova metóda) (priemer 44 metrov, 95 % CI: 19,7, 69,0) u tých pacientov, ktorí dostávali samotný tadalafil 40 mg (n = 37).

Podiel pacientov so zlepšením funkčnej triedy WHO do 16. týždňa bol podobný v skupine s tadalafilom 40 mg (23 %) a v placebovej skupine (21 %). Výskyt klinického zhoršenia do 16. týždňa u pacientov liečených tadalafilom 40 mg (5 %; 4 zo 79 pacientov) bol nižší ako pri placebe (16 %; 13 z 82 pacientov). Zmeny v Borgovom skóre dýchavičnosti boli malé a bezvýznamné pri placebe aj tadalafile 40 mg.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tadalafilom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu erektilnej dysfunkcie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Absorpcia

Tadalafil sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní, pričom priemerná maximálna plazmatická koncentrácia liečiva (C_max) sa dosahuje v strednom čase (medián) 2 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť tadalafilu po perorálnom podaní nebola stanovená.

Príjem potravy neovplyvňuje rýchlosť a stupeň absorpcie tadalafilu, a preto sa môže užívať bez ohľadu na príjem potravy. Čas podania (ráno alebo večer po jednorazovom podaní 10 mg) nemá žiadny klinicky významný vplyv na rýchlosť a stupeň absorpcie tadalafilu.

Distribúcia

Priemerná hodnota distribučného objemu je približne 77 l, čo odráža prienik tadalafilu do tkanív. Pri terapeutických koncentráciách sa 94 % tadalafilu viaže na plazmatické bielkoviny. Porucha renálnej funkcie nemá žiadny vplyv na väzbu látky na plazmatické bielkoviny.

V ejakuláte zdravých osôb bolo prítomné menej ako 0,0005 % podanej dávky.

Biotransformácia

Tadalafil sa metabolizuje najmä prostredníctvom izoformy 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je metylkatechol glukuronid. Tento metabolit má najmenej 13 000-krát nižší účinok na PDE5 ako tadalafil. Z toho dôvodu sa pri pozorovaných koncentráciách metabolitu nepredpokladá jeho klinicky významný účinok.

Eliminácia

U zdravých osôb je priemerná hodnota perorálneho klírensu tadalafilu 3,4 l/hod v ustálenom stave a priemerný eliminačný polčas je 16 hodín.

Tadalafil sa vylučuje prevažne vo forme inaktívnych metabolitov najmä stolicou (približne 61 % z podanej dávky) a v menšej miere tiež močom (približne 36 % z podanej dávky).

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika tadalafilu u zdravých osôb je lineárna z hľadiska času a dávky. V dávkovacom rozmedzí 2,5-20 mg stúpa expozícia (AUC) priamo úmerne s veľkosťou dávky. V rozmedzí dávok 20 mg až 40 mg je pozorované menšie než proporcionálne zvýšenie expozície. V priebehu podávania tadalafilu v dávkach 20 a 40 mg raz denne je dosiahnuté ustálenie stavu plazmatickej koncentrácie v priebehu 5 dňoch a expozícia je v porovnaní s jednorazovou dávkou približne 1,5 násobná.

Farmakokinetika u rozdielnych populácií

Farmakokinetika tadalafilu u osôb s erektilnou dysfunkciou je podobná ako u osôb bez erektilnej dysfunkcie.

U pacientov s pľúcnou hypertenziou, ktorí neužívali súčasne bosentan, bola priemerná expozícia tadalafilu 40 mg v rovnovážnom stave o 26 % vyššia v porovnaní s expozíciou u zdravých dobrovoľníkov. V porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v C_max. Výsledky naznačujú nižší klírens tadalafilu u pacientov s pľúcnou hypertenziou v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

Zdravé staršie osoby (65 rokov a starší) majú nižšiu hodnotu perorálneho klírensu tadalafilu, čo vedie k zvýšeniu expozície (AUC) o 25 % v porovnaní so zdravými osobami vo veku 19 – 45 rokov. Tento vplyv veku nie je klinicky významný a nevyžaduje si žiadnu úpravu dávkovania.

Renálna insuficiencia

V klinicko-farmakologických štúdiách s jednotlivými dávkami tadalafilu (5 -20 mg) bola systémová expozícia tadalafilu (AUC) približne dvojnásobná u osôb s ľahkým (klírens kreatinínu 51 až 80 ml/min) alebo stredne závažným (klírens kreatinínu 31 až 50 ml/min) poškodením funkcie obličiek a tiež u dialyzovaných osôb v konečnom štádiu zlyhania obličiek. U hemodialyzovaných pacientov bola C_maxo 41 % vyššia v porovnaní so zdravými jednotlivcami. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne. Vzhľadom na zvýšenú expozíciu tadalafilu (AUC), obmedzené klinické skúsenosti a chýbajúcu schopnosť ovplyvniť klírens dialýzou sa tadalafil neodporúča u pacientov so závažnou renálnou poruchou.

Hepatálna insuficiencia

U osôb s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene (skupina A a B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) je expozícia voči tadalafilu (AUC) pri podaní dávky 10 mg porovnateľná s hodnotami u zdravých jedincov.

O bezpečnosti ZENAVILU u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje. V prípade predpísania ZENAVILU musí lekár dôsledne zvážiť individuálny pomer prospechu a rizika. Údaje o padaní tadalafilu v dávke vyššej ako 10 mg pacientom s pečeňovou nedostatočnosťou nie sú dostupné. O užívaní tadalafilu jedenkrát denne u pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú dostatočné údaje. Ak je ZENAVIL predpísaný jedenkrát denne, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika.

Použitie u pacientov so závažnou pečeňovou cirhózou (trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie) nebolo skúmané a preto sa podávanie tadalafilu u týchto pacientov nedoporučuje.

Pacienti s diabetom

Expozícia (AUC) tadalafilu u diabetikov je približne o 19 % nižšia ako hodnota AUC u zdravých osôb po dávke 10 mg. Tento rozdiel v expozícii si nevyžaduje žiadnu úpravu dávkovania.

Rasa

Farmakokinetické štúdie zahŕňali osoby a pacientov rôznych etnických skupín a nezistili sa žiadne rozdiely v typickej expozícii tadalafilu. Žiadna úprava dávky sa nevyžaduje.

Pohlavie

U zdravých žien a mužov sa po jednorazovej dávke a viacnásobných dávkach tadalafilu nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii. Žiadna úprava dávky sa nevyžaduje.

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

U potkanov a myší, ktorým boli podávané dávky až 1 000 mg/kg/deň tadalafilu, sa nezistili žiadne známky teratogenity, embryotoxicity a fetotoxicity. V štúdii, ktorá hodnotila prenatálny a postnatálny vývoj u potkanov, bola dávka, pri ktorej sa nezistil žiadny účinok 30 mg/kg/deň. U gravidných potkanov bola AUC pre vypočítané voľné liečivo pri tejto dávke približne 18-krát vyššia ako bolo zistené u ľudí po podaní dávky 20 mg.

U samíc a samcov potkanov sa nezistila žiadna porucha plodnosti. U psov, ktorým sa podával tadalafil

V denných dávkach 25 mg/kg/deň počas obdobia 6-12 mesiacov (čo je minimálne trojnásobne vyššia expozícia [rozmedzie 3,7 – 18,6] než u ľudí pri jednotlivej dávke 20 mg) a väčších, sa zistila regresia epitelu semenných kanálikov, ktorá u niektorých psov viedla k zníženiu spermatogenézy. Pozri tiež časť 5.1.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

   1. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

• monohydrát laktózy

• hyprolóza

• sodná soľ kroskarmelózy

• laurylsulfát sodný

• mikrokryštalická celulóza

• magnéziumstearát

Obal tablety

• hypromelóza

• monohydrát laktózy

• triacetín

• oxid titaničitý (E 171)

• mastenec

• žltý oxid železitý (E 172)

Neaplikovateľné.

30 mesiacov

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

PVC-PE-PVDC/Al alebo PA-Al-PVC/Al blistre v škatuľkách po 2, 4, 8, 10, 12, 14, 28 a 84 tabletách

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos street, 3011 Limassol, Cyprus

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

ZENAVIL 5 mg filmom obalené tablety: 83/0097/15-S

ZENAVIL 20 mg filmom obalené tablety: 83/0098/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

Dátum posledného predlženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

03/2015