Zenon 10 mg/10 mg

Príbalový leták
Súhrn údajov o lieku

Príbalový leták

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2013/00790-REG, 2013/00791-REG, 2013/00792-REG

Písomná informácia pre používateľa

Zenon 10 mg/10 mg

Zenon 10 mg/20 mg

Zenon 10 mg/40 mg

filmom obalené tablety

ezetimib/rosuvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Zenon a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Zenon

3. Ako užívať Zenon

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Zenon

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Zenon a na čo sa používa

Zenon obsahuje dve rôzne liečivá v jednej tablete. Jedným z liečiv je rosuvastatín, patriaci do skupiny tzv. statínov a druhým je ezetimib.

Zenon je liek používaný na zníženie hladín celkového cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL cholesterolu) a tukových látok nazývaných triglyceridy v krvi. Zenon okrem toho zvyšuje hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterolu). Používa sa u pacientov, u ktorých sa nedajú kontrolovať hladiny cholesterolu samotnou diétou. Počas užívania tohto lieku by ste mali dodržiavať cholesterol znižujúcu diétu.

Zenon znižuje množstvo cholesterolu dvoma spôsobmi. Znižuje množstvo cholesterolu vstrebávaného v tráviacom trakte ako aj množstvo cholesterolu, ktoré si telo samo vytvorí.

Zenon vám nepomôže schudnúť.

Zenon sa používa ako doplnok k diéte, ak máte:

zvýšenú hladinu cholesterolu v krvi (primárna hypercholesterolémia [heterozygotná familiárna a non-familiárna])

kvôli ktorej ste užívali statín a ezetimib v samostatných tabletkách
dedičnú chorobu (homozygotnú familiárnu hypercholesterolémiu), ktorá zvyšuje hladinu cholesterolu v krvi. Môžete dostávať aj inú liečbu.

U väčšiny ľudí vysoká hladina cholesterolu nemá vplyv na to, ako sa cítia, pretože sa neprejavuje žiadnymi príznakmi. Ak sa však nelieči, tukové látky sa môžu usadzovať v stenách vašich ciev a spôsobiť tak ich zúženie.

Niekedy sa tieto zúžené cievy môžu upchať, čo môže prerušiť zásobovanie srdca alebo mozgu krvou a viesť k srdcovému infarktu alebo mozgovej porážke. Znížením hladiny cholesterolu, môžete znížiť riziko, že dostanete srdcový infarkt, mozgovú porážku alebo s tým súvisiace zdravotné problémy.

Je potrebné, aby ste naďalej užívali Zenon, aj keď ste dosiahli normálnu hladinu cholesterolu, pretože tým predídete tomu, aby sa hladina cholesterolu opäť zvýšila a zapríčinila tvorbu tukových usadenín.

Avšak prestaňte užívať liek, keď vám to povie lekár alebo ak otehotniete.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Zenon

Neužívajte Zenon:

- Ak ste alergický na ezetimib, rosuvastatín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

- Ak máte v súčasnej dobe problémy s pečeňou

- Ak ste tehotná alebo dojčíte. Ak otehotniete počas užívania Zenonu, okamžite ho prestaňte užívať a informujte svojho lekára. Ženy sa majú snažiť zabrániť tehotenstvu počas užívania Zenonu používaním vhodnej antikoncepcie.

- Ak máte ťažké ochorenie obličiek.

- Ak máte opakované alebo nevysvetliteľné bolesti svalov (myopatia).

- Ak užívate cyklosporín (používa sa napríklad po transplantácii orgánov).

Ak sa vás týka čokoľvek z vyššie spomenutého alebo máte pochybnosti, poraďte sa so svojím lekárom.

Okrem toho, neužívajte Zenon 10 mg/40 mg (najvyššia dávka):

- ak máte stredne ťažké ochorenie obličiek (ak máte pochybnosti, spýtajte sa svojho lekára),

- ak trpíte ochorením štítnej žľazy (hypotyreóza),

- ak ste v minulosti trpeli akýmikoľvek opakovanými alebo nevysvetliteľnými bolesťami svalov, ak sa u vás alebo vo vašej rodine v minulosti vyskytli ochorenia svalov, alebo ak ste v minulosti počas užívania iných liekov na zníženie hladiny cholesterolu v krvi zaznamenali svalové ťažkosti,

- ak pravidelne pijete väčšie množstvo alkoholických nápojov,

- ak máte ázijský pôvod (Japonec, Číňan, Filipínec, Vietnamec, Kórejčan a Ind),

- ak užívate lieky nazývané fibráty na zníženie hladiny cholesterolu (pozri časť

“Iné lieky a Zenon“).

Ak sa vás týka čokoľvek z vyššie spomenutého, alebo máte pochybnosti, poraďte sa so svojím lekárom.

Upozornenia a opatrenia

Povedzte svojmu lekárovi o všetkých svojich zdravotných problémoch vrátane alergií.

Predtým, ako začnete užívať Zenon, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika:

Ak máte problémy s obličkami
Ak pijete veľké množstvo alkoholu alebo ste niekedy mali ochorenie pečene. Zenon nemusí byť pre vás vhodný.
Ak ste v minulosti trpeli opakovanými alebo nevysvetliteľnými bolesťami svalov, ak sa u vás alebo vo vašej rodine v minulosti vyskytli ochorenia svalov, alebo ak ste v minulosti počas užívania iných liekov na zníženie hladiny cholesterolu v krvi zaznamenali svalové ťažkosti. Okamžite informujte svojho lekára, ak u seba spozorujete nevysvetliteľné bolesti svalov, najmä ak sa zároveň necítite dobre alebo máte horúčku. Tiež informujte lekára alebo lekárnika, ak máte pretrvávajúcu svalovú slabosť.
Ak trpíte ochorením štítnej žľazy.
Ak máte vážnu poruchu dýchania.
Ak užívate lieky používané na liečbu infekcie HIV, ako sú ritonavir, lopinavir a/alebo atazanavir, pozrite, prosím, "Iné lieky a Zenon".
Ak máte viac ako 70 rokov (v tomto prípade lekár musí určiť správnu začiatočnú dávku Zenonu, ktorá bude pre vás vhodná).
Ak užívate ďalšie lieky na zníženie hladiny cholesterolu nazývané fibráty (pozri "Iné lieky a Zenon").
Ak sa chystáte podstúpiť chirurgický zákrok. Možno budete musieť Zenon na krátku dobu prestať užívať.
Ak máte ázijský pôvod – t.j. ste Japonec, Číňan, Filipínec, Vietnamec, Kórejčan alebo Ind. Váš lekár musí určiť správnu začiatočnú dávku Zenonu, ktorá bude pre vás vhodná.

V priebehu liečby vás bude váš lekár starostlivo sledovať, ak máte cukrovku alebo riziko vzniku cukrovky. V prípade, že máte zvýšenú hladinu cukru alebo tukov v krvi, máte nadváhu alebo vysoký krvný tlak, pravdepodobne patríte medzi pacientov s rizikom vzniku cukrovky.

U malého počtu ľudí môžu statíny ovplyvniť funkciu pečene. To možno zistiť jednoduchým testom, stanovujúcim hladiny pečeňových enzýmov v krvi. Z tohto dôvodu vám lekár bude pravidelne robiť tento krvný test počas liečby Zenonom. Je dôležité podstúpiť lekárom predpísané laboratórne vyšetrenia.

Iné lieky a Zenon

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Obzvlášť informujte svojho lekára, ak užívate niektorý z nasledujúcich:

Cyklosporín (liek často používaný u pacientov s transplantovanými orgánmi). Neužívajte Zenon, ak užívate cyklosporín.
Lieky používané na predchádzanie vzniku krvných zrazenín, ako je warfarín, fenprokumón, acenokumarol alebo fluindión (antikoagulanciá)
Cholestyramín (liek na zníženie cholesterolu), pretože ovplyvňuje spôsob, akým Zenon účinkuje
Fibráty ako gemfibrozil, fenofibrát (lieky na zníženie cholesterolu). Neužívajte Zenon 10 mg/40 mg súčasne s fibrátmi.
Lieky užívané pri zažívacích ťažkostiach, ktoré obsahujú hliník a horčík (antacidá na neutralizáciu kyselín v žalúdku),
Erytromycín (antibiotikum),
Perorálne antikoncepčné lieky (antikoncepčné tablety) alebo hormonálnu substitučnú liečbu
Ritonavir s lopinavirom a/alebo atazanavirom (lieky na liečbu HIV infekcie – pozri Upozornenia a opatrenia).

Ak vám lekár predpisuje akýkoľvek nový liek, oznámte mu, že užívate Zenon.

Zenon a jedlo, nápoje a alkohol

Neužívajte Zenon 10 mg/40 mg (najvyššia dávka), ak pravidelne pijete väčšie množstvo alkoholu.

Tehotenstvo,dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Neužívajte Zenon, ak ste tehotná, pokúšate sa otehotnieť alebo sa domnievate, že môžete byť tehotná. Ak otehotniete počas liečby Zenonom, ihneď ho prestaňte užívať a informujte o tom svojho lekára.

Ak dojčíte, neužívajte Zenon, pretože nie je známe, či prechádza do materského mlieka.

Deti a dospievajúci

Zenon nie je vhodný pre deti a dospievajúcich do 18 rokov.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neočakáva sa, že Zenon bude mať vplyv na vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Treba však vziať do úvahy, že niektorí ľudia môžu po užití Zenonu pociťovať závrat.

Zenon obsahuje monohydrát laktózy (druh cukru)

Ak vám lekár povedal, že máte neznášanlivosť niektorých cukrov, poraďte sa so svojím lekárom skôr, ako začnete užívať tento liek.

3. Ako užívať Zenon

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár.Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pred začatím liečby Zenonom máte držať diétu na zníženie cholesterolu.
Počas užívania Zenonu pokračujte v tejto diéte.

Váš lekár vám určí vhodné dávkovanie s ohľadom na vašu súčasnú liečbu a riziká vyplývajúce z vášho zdravotného stavu.

Dávka je jedna tableta Zenonu užitá ústami jedenkrát denne.

Zenon nie je vhodný pre počiatočnú liečbu. Začatie liečby alebo úprava dávkovania, ak je potrebná, má byť urobená s jednozložkovými liekmi a až po nastavení vhodných dávok možno prejsť na Zenon.

Maximálna denná dávka rosuvastatínu je 40 mg. Táto dávka je určená len pre pacientov s vysokou hladinou cholesterolu a vysokým rizikom vzniku infarktu myokardu alebo mozgovej porážky, u ktorých na adekvátne zníženie hladiny cholesterolu nepostačuje dávka 20 mg.

Snažte sa užiť tabletu každý deň v rovnakom čase, čo vám pomôže zapamätať si, že liek treba užiť. Môžete ho užiť s jedlom alebo bez jedla.

Ak vám lekár predpísal Zenon spolu s cholestyramínom alebo akýmkoľvek iným sekvestrantom žlčových kyselín (lieky na zníženie cholesterolu), musíte Zenon užiť najmenej 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po užití sekvestrantu žlčových kyselín.

Pravidelné kontroly hladiny cholesterolu

Je dôležité, aby ste pravidelne navštevovali lekára kvôli kontrolám hladiny cholesterolu, aby sa mohol ubezpečiť, že vaša hladina cholesterolu dosiahla správnu hodnotu a že sa na správnej hodnote aj udržuje.

Lekár sa môže rozhodnúť, že vám zvýši dávku lieku, aby ste užívali takú dávku, ktorá je pre vás najvhodnejšia.

Ak užijete viac Zenonu, ako máte

Obráťte sa, prosím, na svojho lekára alebo lekárnika.

Ak zabudnete užiť Zenon

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Zenon

Hladina vášho cholesterolu sa môže znova zvýšiť.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak pocítite nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť, ihneď kontaktujte svojho lekára. Je to potrebné z dôvodu, že v zriedkavých prípadoch môžu svalové problémy, vrátane rozpadu svalov vedúceho k poškodeniu obličiek, byť závažné a prejsť do potenciálne život ohrozujúceho stavu.

Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 osôb):

Hnačka; plynatosť; pocit únavy; zvýšenie niektorých hodnôt krvných pečeňových testov (hodnoty transamináz); bolesť hlavy; bolesť žalúdka; zápcha; pocit na vracanie; bolesti svalov; pocit slabosti; závraty; zvýšenie hladiny bielkoviny v moči – obvykle dochádza k návratu na normálne hodnoty bez nutnosti prerušiť liečbu Zenonom (len rosuvastatín 40 mg) ; cukrovka (diabetes mellitus) pravdepodobnosť je vyššia, ak máte zvýšenú hladinu cukru alebo tukov v krvi, nadváhu alebo vysoký krvný tlak. Váš lekár vás bude sledovať v priebehu liečby.

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 osôb):

Zvýšenie niektorých hodnôt krvných testov svalových funkcií (hodnota CK - svalový enzým); kašeľ; porucha trávenia; pálenie záhy; nevoľnosť; bolesť kĺbov; svalové kŕče; bolesť krku; znížená chuť do jedla; bolesť; bolesť na hrudi; návaly tepla; vysoký tlak krvi; pocit brnenia; sucho v ústach; svrbenie; vyrážka; žihľavka alebo iné kožné reakcie; bolesť chrbta; svalová slabosť; bolesť rúk alebo nôh; opuch, obzvlášť na rukách alebo nohách; zvýšenie hladiny bielkoviny v moči – obvykle dochádza k návratu na normálne hodnoty bez nutnosti prerušiť liečbu Zenonom (len rosuvastatín 10 mg a 20 mg).

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 1 000 osôb):

Krvácanie alebo neobvykle ľahká tvorba modrín v dôsledku nízkeho počtu krvných doštičiek (trombocytopénia); ťažká alergická reakcia – príznaky zahŕňajú opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla; ťažkosti s prehĺtaním a dýchaním; intenzívne svrbenie pokožky (s vyvýšenými hrčkami). Ak si myslíte, že máte alergickú reakciu, prestaňte užívať Zenon a okamžite vyhľadajte lekársku pomoc; poškodenie svalov u dospelých - ako preventívne opatrenie prestaňte užívať Zenon a okamžite sa poraďte so svojím lekárom v prípade, ak máte nejaké nezvyčajné bolesti alebo bolesti vo svaloch, ktoré trvajú dlhšie, ako by ste mohli očakávať; silná bolesť v oblasti žalúdka (zápal slinivky brušnej).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 000 osôb):

žltačka (zožltnutie kože a očí); hepatitída (zápal pečene); stopy krvi v moči; poškodenie nervov na rukách a nohách (ako je necitlivosť); strata pamäti; gynekomastia (zväčšenie prsníkov u mužov).

Vedľajšie účinky vyskytujúce sa s neznámou častosťou výskytu (z dostupných údajov nemožno častosť výskytu stanoviť):

Stevensov-Johnsonov syndróm (závažné pľuzgierovité ochorenie kože, úst, očí a pohlavných orgánov); dýchavičnosť; opuch; poruchy spánku, vrátane nespavosti a nočných môr; sexuálne problémy; depresie; problémy s dýchaním zahŕňajúce pretrvávajúci kašeľ a/alebo dýchavičnosť alebo horúčka; poškodenie šliach; pretrvávajúca svalová slabosť; zvýšený výskyt červenej vyrážky, prejavujúcej sa niekedy s rankami (erythema multiforme); svalová bolestivosť; žlčové kamene alebo zápal žlčníka (ktorý môže spôsobiť bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvomnárodného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Zenon

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Neužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na vonkajšom obale po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 30 °C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Zenon obsahuje

- Liečivami sú ezetimib a rosuvastatín. Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10 mg, 20 mg alebo 40 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu).

- Ďalšie zložky sú:

jadro tablety: monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, nátriumlaurylsulfát, povidón 25, koloidný bezvodý oxid kremičitý, sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát.
obalová vrstva tablety: hypromelóza 2910/5, makrogol 6000, oxid titaničitý (E171), mastenec.

Zenon 10 mg/20 mg obsahuje tiež žltý oxid železitý (E-172).

Zenon 10 mg/40 mg obsahuje tiež červený oxid železitý (E-172).

Ako vyzerá Zenon a obsah balenia

Zenon 10 mg/10 mg: biele až takmer biele podlhovasté filmom obalené tablety.

Zenon 10 mg/20 mg: žlté až svetložlté podlhovasté filmom obalené tablety.

Zenon 10 mg/40 mg: ružové podlhovasté filmom obalené tablety.

Veľkosti balenia: 28, 30, 84, 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Zentiva, k. s., U kabelovny 130, 102 37 Praha, Česká republika

Výrobca

Zentiva, k. s., U kabelovny 130, 102 37 Praha, Česká republika

S.C Zentiva S.A, 50 Theodor Pallady Blvd., District 3, Bukurešť, code 032266, Rumunsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Krajina	Názov lieku
Česká republika Slovenská republika	Zenon 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg
Bulharsko	Зенон 10 мг/10 мг, 10 мг/20 мг, 10 мг/40 мг
Litva Lotyšsko	Suvezen 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/ 40 mg
Poľsko	Zenon
Estónsko	Suvezen

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 01/2015.

Súhrn údajov o lieku

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2013/00790-REG, 2013/00791-REG, 2013/00792-REG

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Zenon 10 mg/10 mg

Zenon 10 mg/20 mg

Zenon 10 mg/40 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Zenon 10 mg/10 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu).

Zenon 10 mg/20 mg: Každáfilmom obalená tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 20 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu).

Zenon 10 mg/40 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 40 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu).

Pomocná látkaso známym účinkom:

Zenon 10 mg/10 mg: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 117,0 mg monohydrátu laktózy.

Zenon 10 mg/20 mg: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 177,5 mg monohydrátu laktózy.

Zenon 10 mg/40 mg: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 298,5 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Zenon 10 mg/10 mg: biele až takmer biele podlhovasté filmom obalené tablety.

Zenon 10 mg/20 mg: žlté až svetložlté podlhovasté filmom obalené tablety.

Zenon 10 mg/40 mg: ružové podlhovasté filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zenon je indikovaný ako náhradná indikácia pre prídavnú liečbu k diétnym opatreniam a nefarmakologickej liečbe (napríklad cvičenie, redukcia telesnej hmotnosti) u dospelých pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotnou familiárnou alebo non-familiárnou) alebo homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, ktorí sú už liečení a dostatočne kontrolovaní kombináciou ezetimibu a rosuvastatínu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pacient má byť na príslušnej diéte znižujúcej lipidy a počas terapie Zenonom má v tejto diéte pokračovať.

Pacienti majú užívať dávky zodpovedajúce ich predchádzajúcej liečbe.

Odporučená denná dávka je jedna tableta Zenonu denne.

Súčasné podanie so sekvestrantmi žlčových kyselín

Zenon sa má podať ≥2 hodiny pred alebo ≥4 hodiny po podaní sekvestrantu žlčovej kyseliny.

Pediatrická populácia

Vzhľadom k nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti sa Zenon neodporúča používať u detí a dospievajúcich do 18 rokov veku (pozri časť 5.2).

Použitie u starších pacientov

U pacientov >70 rokov veku sa odporúča počiatočná dávka 5 mg rosuvastatínu (pozri časť 4.4).

Fixná kombinácia nie je vhodná pre počiatočnú liečbu. Začatie liečby alebo úprava dávkovania, ak je potrebná, má byť urobená s jednozložkovými liekmi a až po nastavení vhodných dávok možno prejsť na fixnú kombináciu zodpovedajúcich síl.

Použitie pri hepatálnom poškodení

U pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 5 až 6) úprava dávky nie je potrebná. Liečba Zenonom sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) alebo ťažkou pečeňovou dysfunkciou (Childovo-Pughovo skóre >9). (Pozri časti 4.4 a 5.2). Zenon je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť.4.3).

Použitie pri renálnom poškodení

Dávka 10 mg/40 mg je kontraindikovaná u pacientov so stredne ťažkým poškodením obličiek. Použitie Zenonu u pacientov s ťažkým poškodením obličiek je kontraindikované v akejkoľvek dávke (pozri časti 4.3 a 5.2).

Rasa

U pacientov ázijského pôvodu sa pozorovala zvýšená systémová expozícia rosuvastatínu (pozri časti 4.4 a 5.2). Odporúčaná začiatočná dávka rosuvastatínu pre pacientov ázijského pôvodu je 5 mg. Fixná kombinácia nie je vhodná pre počiatočnú liečbu. Začatie liečby alebo úprava dávkovania má byť urobená s jednozložkovými liekmi. Zenon 10 mg/40 mg je u týchto pacientov kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 5.2).

Genetický polymorfizmus

Je známe, že špecifické typy genetických polymorfizmov môžu viesť k nárastu expozície rosuvastatínu (pozri časť 5.2). Pre pacientov, u ktorých je známe, že majú takéto špecifické typy polymorfizmov, sa odporúča nižšia denná dávka Zenonu.

Užívanie u pacientov s predispozíciou pre vznik myopatie

Odporúčaná začiatočná dávka je 5 mg u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik myopatie (pozri časť 4.4). Fixná kombinácia nie je vhodná pre počiatočnú liečbu. Začatie liečby alebo úprava dávkovania má byť urobená s jednozložkovými liekmi. Zenon 10 mg/40 mg je u niektorých z týchto pacientov kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Súbežná liečba

Rosuvastatín je substrátom rôznych transportných proteínov (napr. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (vrátane rabdomyolýzy) sa zvyšuje, keď je Zenon podávaný súčasne s niektorými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu rosuvastatínu v dôsledku interakcií s týmito transportnými proteínmi (napr. cyklosporín a niektoré inhibítory proteázy, vrátane kombinácie ritonaviru s atazanavirom, lopinavirom a/alebo tipranavirom, pozri časti 4.4 a 4.5). Pokiaľ to je možné, majú sa zvážiť alternatívne lieky, a ak je to nevyhnutné, má sa zvážiť dočasné prerušenie liečby Zenonom. V situáciách, keď je súčasné podávanie týchto liekov so Zenonom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby a úprava dávkovania rosuvastatínu (pozri časť 4.5).

Spôsob podávania

Liek sa podáva perorálne. Zenon sa môže podávať kedykoľvek v priebehu dňa, s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;
počas gravidity a laktácie a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú primeranú antikoncepciu (pozri časť 4.6);
u pacientov s aktívnym ochorením pečene vrátane nevysvetliteľného pretrvávajúceho zvýšenia sérových transamináz a akéhokoľvek zvýšenia transamináz nad trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN) (pozri časť 4.4);
u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.4.);
u pacientov s myopatiou (pozri časť 4.4);
u pacientov, ktorí súbežne užívajú cyklosporín (pozri časť 4.5).

Dávka 10 mg/40 mg je kontraindikovaná u pacientov s nasledovnými predispozičnými faktormi pre vznik myopatie/rabdomyolýzy:

stredne ťažké poškodenie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min);
hypotyreoidizmus;
osobná alebo rodinná anamnéza dedičných muskulárnych porúch;
predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity po podaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy alebo fibrátov;
nadmerné požívanie alkoholu;
okolnosti, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín;
pacienti ázijského pôvodu;
súbežné užívanie fibrátov;

(pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na kostrové svalstvo

Pri použití ezetimibu v praxi sa vyskytli prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina pacientov, u ktorých vznikla rabdomyolýza, užívala statín súčasne s ezetimibom. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii ezetimibom a veľmi zriedkavo po pridaní ezetimibu k iným látkam, u ktorých je známa súvislosť so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy.

U pacientov liečených rosuvastatínom v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrový sval, akými sú napr. myalgia, myopatia a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza. Pri užívaní ezetimibu v kombinácii s inhibítormi HMG-CoA reduktázy bol vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásený výskyt rabdomyolýzy. Nedajú sa celkom vylúčiť farmakodynamické interakcie (pozri časť 4.5), preto je potrebná zvýšená opatrnosť pri súbežnom užívaní týchto liekov.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy je početnosť hlásenia výskytu prípadov rabdomyolýzy spojených s užívaním rosuvastatínu v postmarketingovom sledovaní vyššia pri dávke 40 mg.

Ak je podozrenie na myopatiu na základe svalových príznakov alebo ak je potvrdená hladinou kreatínfosfokinázy (CPK) >10 násobok hornej hranice normálu (ULN), podávanie Zenonu, akéhokoľvek statínu a akýchkoľvek iných týchto látok, ktoré pacient užíva súčasne, musí byť okamžite ukončené. Všetci pacienti, u ktorých sa začína s terapiou Zenonom, musia byť informovaní o riziku myopatie a o tom, že majú okamžite hlásiť akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť (pozri časť 4.8).

Stanovovanie kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá stanovovať po fyzickej námahe, alebo ak jestvuje iná možná príčina zvýšenia hodnoty CK, ktorá môže skresliť výsledok. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (> 5-krát ULN), je treba vykonať potvrdzujúci test v priebehu 5-7 dní. Ak opakovaný test potvrdí CK > 5-krát ULN, liečba sa nemá začať.

Pred liečbou

S opatrnosťou treba pristupovať k pacientom s predispozičnými faktormi pre vznik myopatie/rabdomyolýzy. Medzi tieto faktory patrí:

poškodenie obličiek,
hypotyreoidizmus,
osobná alebo rodinná anamnéza dedičných muskulárnych porúch,
predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity po podaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy alebo fibrátov,
nadmerné požívanie alkoholu,
vek nad 70 rokov,
stavy, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.2),
súbežné užívanie fibrátov.

U týchto pacientov sa má zvážiť riziko liečby v porovnaní s možným prínosom liečby a odporúča sa ich klinické monitorovanie. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa nemá začať.

Počas liečby

Pacientov je treba požiadať, aby okamžite hlásili nevysvetliteľné bolesti svalov, slabosť alebo kŕče, najmä ak sú spojené s nevoľnosťou alebo horúčkou. U týchto pacientov je potrebné stanoviť hladinu kreatínkinázy. Ak dôjde k výraznému vzostupu hladiny kreatínkinázy (> 5-krát ULN), alebo ak sú muskulárne symptómy závažné, prípadne spôsobujú ťažkosti počas dňa (aj keď sú hodnoty CK 5-krát ULN), liečba sa musí prerušiť. Po úprave symptómov a hodnôt CK sa má zvážiť opätovné podávanie rosuvastatínu alebo alternatívneho inhibítora HMG-CoA reduktázy v najnižšej dávke a pacienta je treba starostlivo sledovať.

Pravidelné sledovanie hodnôt CK u asymptomatických pacientov nie je potrebné. Veľmi zriedkavo sa hlásila imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia (IMNM, immune-mediated necrotising myopathy) počas alebo po liečbe statínmi, vrátane rosuvastatínu. IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou proximálnou svalovou slabosťou a zvýšenou hladinou kreatínkinázy v sére, ktoré pretrvávajú napriek prerušeniu liečby statínmi.

V klinických skúškach s rosuvastatínom súbežne s inou terapiou sa u malého počtu pacientov nepreukázalo zosilnenie účinkov na kostrový sval. Avšak u pacientov, ktorí užívali iné inhibítory HMG-CoA reduktázy spolu s derivátmi kyseliny fibrovej vrátane gemfibrozilu, s cyklosporínom, kyselinou nikotínovou, azolovými antimykotikami, inhibítormi proteáz a makrolidovými antibiotikami, sa pozoroval zvýšený výskyt myozitídy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, ak sa podáva súbežne s niektorými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Preto kombinácia rosuvastatínu a gemfibrozilu sa neodporúča. Prínos ďalšej úpravy hladín lipidov súbežným podávaním rosuvastatínu s fibrátmi alebo niacínom má prevýšiť potenciálne riziká takýchto kombinácií. Dávka 40 mg rosuvastatínu podávaná súbežne s fibrátmi je kontraindikovaná (pozri časti 4.5 a 4.8).

Zenon sa nemá podávať pacientom s akútnym závažným ochorením naznačujúcim myopatiu alebo s predispozíciou na vznik obličkovej nedostatočnosti v dôsledku rabdomyolýzy (napr. sepsa, hypotenzia, veľké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinné a elektrolytové poruchy alebo nekontrolované kŕče).

Hepatálne enzýmy

V kontrolovaných štúdiách súčasného podávania sa u pacientov užívajúcich ezetimib so statínom pozorovalo opakované zvýšenie transamináz (≥3 x hornej hranice normy [ULN]). Ak sa ezetimib podáva súčasne s rosuvastatínom, má sa urobiť vyšetrenie hepatálnych enzýmov na začiatku terapie a tiež neskôr, ak je to klinicky indikované (pozri časť 4.8).

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, aj pri podávaní rosuvastatínu je potrebné venovať zvýšenú pozornosť pacientom, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene. Pred začiatkom a 3 mesiace po nasadení liečby sa odporúča vykonať funkčné testy pečene. Liečba sa má prerušiť alebo dávkovanie znížiť, ak hladina sérových transamináz je 3-krát vyššia ako horná hranica normálnych hodnôt. Početnosť hlásení výskytu závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (zahŕňajúcich väčšinou zvýšené hladiny hepatálnych transamináz) je pri postmarketingovom užívaní vyššia pri dávke 40 mg.

U pacientov so sekundárnou hypercholesterolémiou spôsobenou hypotyreoidizmom alebo nefrotickým syndrómom je potrebné vyliečiť základné ochorenie pred začatím terapie rosuvastatínom.

Hepatálna insuficiencia

Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu sa u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou hepatálnou insuficienciou Zenon neodporúča (pozri časť 5.2).

Účinky na obličky

U pacientov, ktorí dostávali vyššie dávky rosuvastatínu, najmä 40 mg, sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria, ktorá bola väčšinou tubulárneho pôvodu a mala prechodný alebo intermitentný charakter. Proteinúria nepredznamenávala akútne alebo progresívne ochorenie obličiek (pozri časť 4.8). Výskyt hlásení závažných renálnych nežiaducich účinkov je pri postmarketingovom užívaní vyšší pri dávke 40 mg. U pacientov liečených dávkou 40 mg sa má zvážiť zaradenie sledovania obličkových funkcií do rutinných kontrol.

Diabetes mellitus
Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Toto riziko je však vyvážené znížením vaskulárneho rizika statínmi a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.

V štúdii JUPITER bola hlásená celková frekvencia diabetu mellitus 2,8 % u rosuvastatínu a 2,3 % u placeba, väčšinou u pacientov s glykémiou nalačno 5,6 - 6,9 mmol/l.

Intersticiálna choroba pľúc

Výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc sa vyskytli pri užití niektorých statínov, obzvlášť počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.8). Existujúce príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravia (únava, strata hmotnosti a horúčka). Ak je podozrenie, že pacient má rozvinutú intersticiálnu chorobu pľúc, liečba statínmi sa má ukončiť.

Inhibítory proteázy

Zvýšenie systémovej expozície rosuvastatínu bolo pozorované u pacientov užívajúcich rosuvastatín súbežne s rôznymi inhibítormi proteázy v kombinácii s ritonavirom. Má sa zvážiť ako prínos liečby rosuvastatínom na zníženie hladiny lipidov u pacientov s HIV liečených inhibítormi proteázy, tak aj možnosť zvýšenia koncentrácie rosuvastatínu v plazme pri začatí liečby a pri titrácii dávky rosuvastatínu u pacientov liečených inhibítormi proteázy. Súbežné užívanie s niektorými inhibítormi proteázy sa neodporúča, kým sa neupraví dávka rosuvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5).

Fibráty

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi nebola stanovená (pozri časti 4.3 a 4.5).

Ak je u pacienta užívajúceho ezetimib a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časti 4.5 a 4.8).

Antikoagulanciá

Ak je Zenon 10 mg pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, je potrebné náležite monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalized Ratio, INR) (pozri časť 4.5).

Rasa

Výsledky farmakokinetických štúdií ukazujú zvýšenú expozíciu u ázijskej populácii v porovnaní s belošskou populáciou (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Pediatrická populácia

Zenon sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich do 18 rokov vzhľadom k nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 5.2).

Zenon obsahuje monohydrát laktózy

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kontraindikované kombinácie:

Cyklosporín:

Súbežné podávanie Zenonu spolu s cyklosporínom je pre obsah rosuvastatínu kontraindikované.

Počas súbežného podávania rosuvastatínu a cyklosporínu sa pozorovalo, že hodnoty AUC rosuvastatínu boli v priemere 7-násobne vyššie v porovnaní s hladinami pozorovanými u zdravých dobrovoľníkov (pozri tabuľku 1). Súbežné podávanie s cyklosporínom nemalo vplyv na koncentrácie cyklosporínu v plazme.

V štúdii ôsmich pacientov po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu >50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu mala jednorazová 10-mg dávka ezetimibu za následok 3,4-násobné (rozsah 2,3 až 7,9-násobné) zvýšenie priemernej AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou, ktorá dostávala samotný ezetimib v inej štúdii (n=17).

V inej štúdii mal pacient s transplantovanou obličkou a ťažkou renálnou insuficienciou, ktorý užíval cyklosporín a inú mnohopočetnú liečbu, 12-násobne vyššiu expozíciu k celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolami užívajúcimi samotný ezetimib. V dvojdobej skríženej štúdii s dvanástimi zdravými jedincami viedlo denné podávanie 20 mg ezetimibu počas 8 dní s jednorazovou 100-mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému 15 % nárastu AUC cyklosporínu (rozmedzie 10 % pokles až 51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100-mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolovaná štúdia účinku súčasného podania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov s transplantovanou obličkou sa nevykonala.

Neodporúčané kombinácie:

Fibráty:

U pacientov užívajúcich fenofibrát a ezetimib si má byť lekár vedomý možného rizika cholelitiázy a ochorenia žlčníka (pozri časti 4.4 a 4.8).

Ak je u pacienta užívajúceho ezetimib a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.8).

Súčasné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu mierne zvýšilo celkové koncentrácie ezetimibu (približne 1,5 resp. 1,7-násobne).

Súčasné podávanie ezetimibu s inými fibrátmi sa neštudovalo.

Fibráty môžu zvýšiť vylučovanie cholesterolu do žlče a tým viesť k cholelitiáze. V štúdiách na zvieratách ezetimib niekedy zvýšil cholesterol v žlčníkovej žlči, nie však u všetkých druhov (pozri časť 5.3). Litogénne riziko spojené s terapeutickým použitím ezetimibu nie je možné vylúčiť.

Gemfibrozil a iné hypolipidemiká:

Súbežné podávanie rosuvastatínu a gemfibrozilu viedlo k dvojnásobnému vzostupu C_max a AUC rosuvastatínu (pozri časť 4.4).

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa nepredpokladajú žiadne farmakokineticky relevantné interakcie s fenofibrátom, farmakodynamické interakcie sa však vyskytnúť môžu. Gemfibrozil, fenofibrát, iné fibráty a niacín (kyselina nikotínová) v dávkach znižujúcich lipidy

(≥ 1 g/deň) zvyšujú riziko myopatie, ak sa podávajú súbežne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy -pravdepodobne preto, že môžu spôsobiť myopatiu aj pri samostatnom podaní.

Dávka 10 mg/40 mg je pri súčasnom užívaní fibrátov kontraindikovaná (pozri časti 4.3 a 4.4).

Inhibítory proteázy:

Hoci presný mechanizmus interakcie nie je známy, súbežné užívanie inhibítorov proteázy môže výrazne zvýšiť expozíciu rosuvastatínu (pozri tabuľku 1). Napríklad, súbežné podávanie 10 mg rosuvastatínu a kombinovaného lieku pozostávajúceho z dvoch inhibítorov proteázy (300 mg atazanaviru /100 mg ritonaviru) zdravým dobrovoľníkom v rámci farmakokinetického skúšania bolo spojené s približne trojnásobným zvýšením AUC a sedemnásobným zvýšením C_max rosuvastatínu. Súčasné podávanie rosuvastatínu a niektorých kombinácií inhibítorov proteázy je možné po starostlivom zvážení úprav dávok rosuvastatínu na základe očakávaného zvýšenia expozície rosuvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4 a 4.5 tabuľka 1).

Inhibítory transportných proteínov:

Rosuvastatín je substrátom pre určité transportné proteíny, vrátane transportéra hepatálneho vychytávania OATP1B1 a efluxného transportéra BCRP. Súčasné podávanie rosuvastatínu s liekmi, ktoré sú inhibítormi týchto transportných proteínov, môže viesť k zvýšeniu koncentrácie rosuvastatínu v plazme a k zvýšeniu rizika myopatie (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5 tabuľka 1).

Ostatné interakcie:

Izoenzýmy cytochrómu P450:

Výsledky skúšok in vitro a in vivo ukázali, že rosuvastatín nie je inhibítorom ani induktorom izoenzýmov cytochrómu P450. Navyše, rosuvastatín je slabým substrátom pre tieto izoenzýmy. Liekové interakcie v súvislosti s metabolizmom sprostredkovaným cytochrómom P450 sa preto neočakávajú. Medzi rosuvastatínom a flukonazolom (inhibítor CYP2C9 a CYP3A4) alebo ketokonazolom (inhibítor CYP2A6 a CYP3A4) sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné interakcie.

V predklinických štúdiách sa preukázalo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú lieky. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.

Antacidá:

Súčasné podávanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na jeho biologickú dostupnosť. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.

Súbežné podávanie rosuvastatínu a suspenzie antacíd obsahujúcej hydroxid hlinitý a horečnatý viedlo k poklesu plazmatických koncentrácií rosuvastatínu približne o 50 %. Tento účinok sa však zmiernil, ak sa antacidum podalo 2 hodiny po podaní rosuvastatínu. Klinický význam tejto interakcie sa neskúmal.

Cholestyramín:

Súčasné podávanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) približne o 55 %. Prírastok zníženia LDL cholesterolu (LDL-C) v dôsledku pridania ezetimibu k cholestyramínu môže byť touto interakciou zmenšený (pozri časť 4.2).

Antikoagulanciá, antagonisty vitamínu K:

V štúdii dvanástich zdravých dospelých mužov nemalo súčasné podanie ezetimibu (10 mg raz denne) signifikantný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Avšak, po uvedení do praxe bolo hlásené zvýšenie medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalized Ratio, INR) u pacientov, u ktorých bol ezetimib pridaný k warfarínu alebo fluindiónu.

Ak je ezetimib pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo fluindiónu, je potrebné náležite monitorovať INR (pozri časť 4.4).

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, môže nasadenie liečby alebo zvyšovanie dávky rosuvastatínu u pacientov súbežne liečených antagonistami vitamínu K (napr. warfarín alebo iné kumarínové antikoagulanty) viesť k zvýšeniu medzinárodného normalizovaného pomeru (INR). Prerušenie podávania alebo zníženie dávky rosuvastatínu môže viesť k zníženiu INR. Za takýchto okolností je vhodné kontrolovať INR.

Erytromycín:

Súbežné podávanie rosuvastatínu a erytromycínu viedlo k 20 % poklesu AUC_(0-t) a k 30 % zníženiu hodnoty C_max rosuvastatínu. Príčinou tejto interakcie môže byť zvýšenie motility čreva vyvolané erytromycínom.

Perorálne kontraceptíva/substitučná hormonálna liečba (hormone replacement therapy, HRT):

Súbežné podávanie rosuvastatínu a perorálnych kontraceptív viedlo k vzostupu AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Takéto zvýšenie hladín v plazme je treba vziať do úvahy pri určení dávok perorálneho kontraceptíva. U žien užívajúcich súbežne rosuvastatín a substitučnú hormonálnu liečbu nie sú dostupné farmakokinetické údaje, a preto sa nedá vylúčiť, že môže dôjsť k podobnému efektu. Takáto kombinácia sa však podávala veľkému počtu žien v klinických štúdiách a bola dobre tolerovaná.

Iné lieky:

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa neočakávajú žiadne klinicky relevantné interakcie s digoxínom.

V štúdiách klinických interakcií nemal ezetimib žiadny vplyv na farmakokinetiku súčasne podávaného dapsónu, dextrometorfánu, digoxínu, perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu. Cimetidín podávaný súčasne s ezetimibom nemal žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu.

Interakcie vyžadujúce úpravy dávky rosuvastatínu (pozri tiež tabuľku 1): Ak je nevyhnutné užívať rosuvastatín súčasne s inými liekmi, o ktorých je známe, že zvyšujú expozíciu rosuvastatínu, je potrebné upraviť dávkovanie rosuvastatínu. Maximálna denná dávka rosuvastatínu má byť upravená tak, aby očakávaná expozícia rosuvastatínu neprekročila expozíciu pri podávaní dávky 40 mg rosuvastatínu denne užívaného bez interakcií s liekmi, napríklad 20 mg dávka rosuvastatínu s gemfibrozilom (1,9-násobné zvýšenie) a 10 mg dávka rosuvastatínu s kombináciou atazanavir / ritonavir (3,1-násobné zvýšenie).


Tabuľka 1 Vplyv súčasne podávaných liekov na expozíciu rosuvastatínu (AUC; v zostupnom poradí podľa veľkosti) z publikovaných klinických štúdií
Dávkovací režim interagujúcich liekov	Dávkovací režim rosuvastatínu	Zmeny v AUC^* rosuvastatínu
cyklosporín 75 mg BID až 200 mg BID, 6 mesiacov	10 mg OD, 10 dní	7,1-násobne 
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dní	10 mg, jednotlivá dávka	3,1-násobne
lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dní	20 mg OD, 7 dní	2,1-násobne
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní	80 mg, jednotlivá dávka	1,9-násobne
eltrombopag 75 mg OD, 10 dní	10 mg, jednotlivá dávka	1,6-násobne
darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dní	10 mg OD, 7 dní	1,5-násobne
tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dní	10 mg, jednotlivá dávka	1,4-násobne
dronedarón 400 mg BID	nie je k dispozícii	1,4-násobne
itrakonazol 200 mg OD, 5 dní	10 mg, jednotlivá dávka	1,4-násobne^**
ezetimib 10 mg OD, 14 dní	10 mg OD, 14 dní	1,2-násobne^**
fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dní	10 mg, jednotlivá dávka	
aleglitazar 0,3 mg, 7 dní	40 mg, 7 dní	
silymarín 140 mg TID, 5 dní	10 mg, jednotlivá dávka	
fenofibrát 67 mg TID, 7 dní	10 mg, 7 dní	
rifampín 450 mg OD, 7 dní	20 mg, jednotlivá dávka	
ketokonazol 200 mg BID, 7 dní	80 mg, jednotlivá dávka	
flukonazol 200 mg OD, 11 dní	80 mg, jednotlivá dávka	
erytromycín 500 mg QID, 7 dní	80 mg, jednotlivá dávka	28% 
baikalín 50 mg TID, 14 dní	20 mg, jednotlivá dávka	47% 
^* Údaje uvádzané ako x-násobná zmena predstavujú jednoduchý pomer medzi súčasným podávaním a podávaním rosuvastatínu samotného. Údaje uvedené ako percentuálna zmena predstavujú percentuálny rozdiel v porovnaní s rosuvastatínom samotným. Zvýšenie je označené ako „”, žiadna zmena ako „”, zníženie ako „”. ^** Uskutočnilo sa niekoľko interakčných štúdií s rôznymi dávkami rosuvastatínu, tabuľka ukazuje najvýznamnejšie pomery. OD = raz denne; BID = dvakrát denne; TID = trikrát denne; QID = štyrikrát denne

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Zenon je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku musia používať počas liečby účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití ezetimibu počas gravidity. Štúdie na zvieratách s ezetimibom v monoterapii nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Keďže cholesterol a iné produkty jeho biosyntézy sú pre vývoj plodu nenahraditeľné, potenciálne riziká vyplývajúce z inhibície HMG-CoA reduktázy prevažujú nad prínosom liečby počas gravidity. Štúdie na zvieratách poskytli obmedzené dôkazy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ak počas užívania tohto lieku pacientka otehotnie, liek je potrebné okamžite vysadiť.

Laktácia

Štúdie na potkanoch preukázali, že ezetimib sa vylučuje do materského mlieka potkanov. Nie je známe, či sa ezetimib vylučuje do ľudského materského mlieka.

U potkanov sa rosuvastatín vylučuje do materského mlieka. O vylučovaní do materského mlieka u ľudí nie sú žiadne údaje (pozri časť 4.3).

Fertilita

O vplyve ezetimibu na ľudskú fertilitu nie sú k dispozícii žiadne údaje z klinických štúdií. Ezetimib nemal žiaden vplyv na fertilitu samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhovaní strojov sa však má vziať do úvahy, že bol hlásený závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce účinky hlásené predtým na jedno z liečiv (ezetimib alebo rosuvastatín) by mohli byť tiež potenciálnymi nežiaducimi účinkami Zenonu.

V klinických štúdiách trvajúcich do 112 týždňov bol denne podávaný ezetimib 10 mg samostatne 2 396 pacientom, so statínom 11 308 pacientom alebo s fenofibrátom 185 pacientom. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne a prechodné. Celková incidencia nežiaducich účinkov bola pri ezetimibe a placebe podobná. Podobne, počet prerušení účasti v štúdii z dôvodu nežiaducich účinkov bol pre ezetimib a placebo porovnateľný.

Nežiaduce reakcie pozorované v súvislosti s podávaním rosuvastatínu sú spravidla mierne a prechodné. V kontrolovaných klinických skúškach menej ako 4 % pacientov liečených rosuvastatínom ukončilo účasť v štúdii kvôli nežiaducim reakciám.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií je usporiadaná podľa nasledovnej konvencie:

časté (≥1/100 až<1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov MedDRA	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	zriedkavé	trombocytopénia²
Poruchy krvi a lymfatického systému	neznáme	trombocytopénia⁵
Poruchy imunitného systému	zriedkavé	hypersenzitívne reakcie vrátane angioedému²
Poruchy imunitného systému	neznáme	hypersenzitivita (vrátane vyrážky, urtikárie, anafylaxie a angioedému) ⁵
Poruchy endokrinného systému	časté	diabetes mellitus^{1, 2}
Poruchy metabolizmu a výživy	menej časté	znížená chuť do jedla³
Psychické poruchy	neznáme	depresia^{2, 5}
Poruchy nervového systému	časté	bolesť hlavy^{2, 4}, závrat²
	menej časté	parestézia⁴
	veľmi zriedkavé	polyneuropatia², strata pamäti²
	neznáme	periférna neuropatia², poruchy spánku (vrátane nespavosti a nočných môr)², závrat⁵; parestézia⁵
Poruchy ciev	menej časté	návaly horúčavy³, hypertenzia³
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	menej časté	kašel³
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	neznáme	kašel², dyspnoe^2,5
Poruchy gastrointestinálneho traktu	časté	zápcha², nauzea ², bolesť brucha^2,3, hnačka³, flatulencia³
	menej časté	dyspepsia³; refluxná choroba pažeráka³; nauzea³, sucho v ústach⁴; gastritída⁴
	zriedkavé	pankreatitída²
	neznáme	hnačka², pankreatitída⁵; zápcha⁵
Poruchy pečene a žlčových ciest	zriedkavé	zvýšenie pečeňových transamináz²
	veľmi zriedkavé	žltačka², hepatitída²
	neznáme	hepatitída⁵, cholelitiáza⁵, cholecystitída⁵
Poruchy kože a podkožného tkaniva	menej časté	pruritus^{2, 4}, vyrážka^{2, 4}, urtikária^2,4
Poruchy kože a podkožného tkaniva	neznáme	Stevensov-Johnsonov syndróm², erythema multiforme⁵
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	časté	myalgia^{2, 4}
	menej časté	artralgia³; svalové spazmy³; bolesť krku³, bolesť chrbta⁴; svalová slabosť⁴; bolesť v končatinách⁴
	zriedkavé	myopatia (vrátane myozitídy)², rabdomyolýza²
	veľmi zriedkavé	artralgia²
	neznáme	imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia², poruchy šliach niekedy komplikované ruptúrou², myalgia⁵; myopatia/rabdomyolýza⁵ (pozri časť 4.4)
Poruchy obličiek a močových ciest	veľmi zriedkavé	hematúria²
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	veľmi zriedkavé	gynekomastia²
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	časté	zvýšenie ALT a/alebo AST ⁴
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	menej časté	zvýšenie ALT a/alebo AST ³; zvýšenie krvnej CPK ³; zvýšenie gamma-glutamyltransferázy³; abnormálne hodnoty testu pečeňových funkcií³ ncreased3; liver function test abnorma
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	časté	asténia², únava³
	menej časté	bolesť na hrudi³, bolesť³, asténia⁴; periférny edém⁴
	neznáme	edém², asténia⁵

¹ Frekvencia výskytu bude závisieť od prítomnosti a absencie rizikových faktorov (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšenie triglyceridov v krvi, hypertenzia v anamnéze) – pre rosuvastatín.

² Nežiaduce účinky pre rosuvastatín na základe údajov z klinických štúdií a skúseností po uvedení na trh.

³ Ezetimib v monoterapii. U pacientov užívajúcich ezetimib samostatne (N=2396) boli popísané nežiaduce účinky s častejším výskytom než u placeba (N=1159)

⁴ Ezetimib podávaný súčasne so statínom. U pacientov užívajúcich ezetimib súčasne so statínom (N=11308) boli popísané nežiaduce účinky s častejším výskytom než u statínu podávaného samostatne (N=9361).

⁵ Nežiaduce účinky ezetimibu, hlásené po uvedení na trh. Pretože tieto nežiaduce účinky boli zistené zo spontánnych hlásení, ich skutočné frekvencie nie sú známe, alebo ich nemožno odhadnúť.

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, výskyt nežiaducich účinkov lieku má stúpajúcu tendenciu so zvyšujúcou sa dávkou.

Účinky na obličky:U pacientov liečených rosuvastatínom sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria väčšinou tubulárneho pôvodu. Zmena z negatívneho alebo stopového nálezu bielkoviny v moči na ++ alebo viac krížikov v určitom časovom úseku liečby sa pozorovala u menej ako 1 % pacientov, ktorým bol podávaný rosuvastatín 10 a 20 mg a približne u 3 % pacientov, ktorým bol podávaný rosuvastatín 40 mg. Pri podávaní dávky 20 mg sa zistilo malé zvýšenie proteinúrie (z negatívneho alebo stopového nálezu na +). Počas ďalšej liečby došlo vo väčšine prípadov k spontánnemu zníženiu, resp. k vymiznutiu proteinúrie. Zhodnotenie údajov z klinických skúšaní a postmarketingového užívania doteraz neidentifikovalo príčinnú súvislosť medzi proteinúriou a akútnym alebo progresívnym ochorením obličiek.

U pacientov liečených rosuvastatínom sa pozoroval výskyt hematúrie a údaje z klinických skúšaní preukázali, že jej výskyt je nízky.

Účinky na kostrový sval: U pacientov liečených rosuvastatínom vo všetkých dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrový sval, akými sú napr. myalgia, myopatia (vrátane myozitídy) a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza.

U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup koncentrácie kreatínkinázy (CK); vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné. Ak sa hladiny CK zvýšia (> 5-krát ULN), liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.4).

Účinky na pečeň: Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup transamináz; vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné.

Početnosť hlásenia prípadov rabdomyolýzy, závažných renálnych nežiaducich účinkov a závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (najmä zvýšenie hodnôt hepatálnych transamináz) je vyšší pri dávke 40 mg.

V súvislosti s užívaním niektorých statínov boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

poruchy spánku vrátane insomnie a nočných môr
strata pamäti
sexuálna dysfunkcia
depresia
výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc, a to najmä počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.4).

Laboratórne hodnoty

V kontrolovaných klinických štúdiách monoterapie bola incidencia klinicky významného zvýšenia sérových transamináz (ALT a/alebo AST ≥3 x ULN, opakovane) podobná pri ezetimibe (0,5 %) a placebe (0,3 %). V štúdiách súčasného podávania bola incidencia 1,3 % u pacientov liečených ezetimibom v kombinácii so statínom a 0,4 % u pacientov liečených samotným statínom. Tieto zvýšenia boli vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa do východiskových hodnôt po prerušení liečby alebo pri jej pokračovaní (pozri časť 4.4).

V klinických skúškach bola CPK >10 x ULN hlásená u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientov, ktorí dostávali ezetimib samotný oproti 1 zo 786 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali placebo, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali súčasne ezetimib a statín oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientov, ktorí dostávali samotný statín. V porovnaní s príslušným kontrolným ramenom (placebo alebo samotný statín) sa v súvislosti s ezetimibom nevyskytla nadmerná myopatia alebo rabdomyolýza (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Zenonu u detí a dospievajúcich do 18 rokov nebola stanovená (pozri časť 5.1).

Rosuvastatín: Zvýšenie kreatínkinázy > 10-krát ULN a svalové symptómy sa pozorovali po cvičení alebo zvýšenej fyzickej aktivite v 52-týždňovej klinickej štúdii u detí a dospievajúcich častejšie v porovnaní s dospelými (pozri časť 4.4). V ostatných ohľadoch, bezpečnostný profil rosuvastatínu bol u detí a dospievajúcich podobný v porovnaní s dospelými.

Ezetimib: V štúdii zahŕňajúcej pediatrických pacientov (vo veku 6 až 10 rokov) s heterozygotnou familiárnou alebo nefamiliárnou hypercholesterolémiou (n=138) bolo zvýšenie ALT a/alebo AST (≥3 x ULN, opakovane) pozorované u 1,1 % pacientov (1 pacient) liečených ezetimibom v porovnaní s 0 % v skupine liečenej placebom. Neobjavilo sa žiadne zvýšenie CPK (≥10 násobok ULN). Neboli hlásené žiadne prípady myopatie.

V samostatnej štúdii zahŕňajúcej adolescentných pacientov (vo veku 10 až 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n=248) sa zvýšenia ALT a/alebo AST (≥3 x ULN, opakovane) pozorovali u 3 % pacientov (4 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom v porovnaní s 2 % (2 pacienti) v skupine s monoterapiou simvastatínom. Zvýšenie CPK (≥10 násobok ULN) sa pozorovalo u 2 % pacientov (2 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom a u 0 % v skupine s monoterapiou simvastatínom. Neboli hlásené prípady myopatie.

Táto skúška nebola vhodná na porovnanie zriedkavých nežiaducich liekových reakcií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania treba použiť symptomatické a podporné opatrenia.

Ezetimib:

V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 15 zdravým jedincom v dávke 50 mg/deň až po dobu 14 dní alebo 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou v dávke 40 mg/deň až po dobu 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. Po jednorazovej perorálnej dávke 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov sa u týchto zvierat nepozorovala žiadna toxicita.

Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania ezetimibom; väčšina nebola spojená s nežiaducimi účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné.

Rosuvastatín:

Je potrebné sledovať funkcie pečene a hladiny kreatínkinázy. Hemodialýza pravdepodobne nemá prospešný účinok.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG-CoA reduktázy v kombinácii s inými hypolipidemikami

ATC kód: C10BA 06 rosuvastatín a ezetimib

Zenon (ezetimib/rosuvastatín) je liek znižujúci lipidy, ktorý selektívne inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov a inhibuje endogénnu syntézu cholesterolu.

Mechanizmus účinku:

Plazmatický cholesterol pochádza z črevnej absorpcie a endogénnej syntézy. Zenon obsahuje ezetimib a rosuvastatín, dve látky znižujúce hladiny lipidov so vzájomne sa doplňujúcimi mechanizmami účinku. Zenon znižuje zvýšený celkový cholesterol (celkový‑C), LDL‑C, apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitných lipoproteínov (non-HDL‑C) a zvyšuje cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL‑C) duálnou inhibíciou absorpcie a syntézy cholesterolu.

Ezetimib

Ezetimib inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu. Ezetimib je aktívny po perorálnom podaní a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statínov, sekvestrantov žlčových kyselín [živíc], derivátov kyseliny fibrovej a rastlinných stanolov). Molekulovým cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu a fytosterolov.

Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem sliznice tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie k zníženiu dodávky črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni a spoločne tieto odlišné mechanizmy zabezpečujú komplementárnu redukciu cholesterolu. V 2‑týždňovej klinickej štúdii u 18 pacientov s hypercholesterolémiou ezetimib inhiboval črevnú absorpciu cholesterolu o 54 % v porovnaní s placebom.

Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonali série predklinických štúdií. Ezetimib inhiboval absorpciu [¹⁴C]-cholesterolu, pričom nemal žiadny účinok na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo v tukoch rozpustných vitamínov A a D.

Epidemiologické štúdie preukázali, že kardiovaskulárna morbidita a mortalita sa priamoúmerne mení s hladinou celkového-C a LDL-C a nepriamoúmerne s hladinou HDL-C. Priaznivý účinok ezetimibu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu zatiaľ nebol preukázaný.

V kontrolovaných klinických štúdiách ezetimib v monoterapii aj súčasne podávaný so statínom signifikantne znížil celkový cholesterol (celkový-C), cholesterol nízkodenzitných lipoproteínov (LDL‑C), apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a zvýšil cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) u pacientov s hypercholesterolémiou.

V dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej 8-týždňovej štúdii u 769 pacientov s hypercholesterolémiou, ktorí už dostávali monoterapiu statínom a nedosiahli cieľovú hladinu LDL-C podľa „National Cholesterol Education Program (NCEP)“ (2,6 až 4,1 mmol/l [100 až 160 mg/dl] v závislosti od vstupných hodnôt) boli pacienti randomizovaní tak, aby dostávali k doterajšej liečbe statínom buď ezetimib 10 mg alebo placebo.

Spomedzi pacientov liečených statínmi, ktorí pri vstupe do štúdie nespĺňali cieľovú hladinu LDL-C (~82 %), dosiahlo cieľovú hodnotu LDL-C na konci štúdie 72 % pacientov randomizovaných pre ezetimib a 19 % pacientov randomizovaných pre placebo. Korešpondujúce zníženia LDL-C boli signifikantne rozdielne (25 % pre ezetimib a 4 % pre placebo). Okrem toho, ezetimib pridaný k prebiehajúcej liečbe statínom v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C, Apo B, TG a zvýšil HDL-C. Ezetimib alebo placebo pridané k liečbe statínom znížili medián C-reaktívneho proteínu o 10 % resp. 0 % oproti východiskovým hodnotám.

V dvoch dvojito zaslepených randomizovaných placebom kontrolovaných 12-týždňových štúdiách u 1 719 pacientov s primárnou hypercholesterolémiou ezetimib 10 mg v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %) a zvýšil HDL-C (3 %). Navyše ezetimib nemal žiadny účinok na plazmatické koncentrácie v tukoch rozpustných vitamínov A, D a E, nemal žiadny účinok na protrombínový čas a tak, ako ostatné látky znižujúce lipidy, neovplyvnil tvorbu adrenokortikálneho steroidného hormónu.

Rosuvastatín

Rosuvastatín je selektívny a kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, rýchlosť limitujúceho enzýmu, ktorý konvertuje 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárnym miestom účinku rosuvastatínu je pečeň, cieľový orgán pre znižovanie hladiny cholesterolu.

Rosuvastatín zvyšuje počet LDL receptorov na povrchu pečeňových buniek, čím sa zvyšuje vychytávanie a katabolizmus LDL a inhibuje sa syntéza VLDL v pečeni, následkom čoho sa znižuje celkový počet častíc VLDL a LDL.

Farmakodynamické účinky

Rosuvastatín znižuje zvýšenú koncentráciu LDL-cholesterolu, koncentráciu celkového cholesterolu, triglyceridov a zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Znižuje tiež hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (pozri tabuľku 2). Rosuvastatín tiež znižuje vzájomný pomer LDL-C/HDL-C, celkového C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a pomer ApoB/ApoA-I.

Tabuľka 2 Na dávke závislá odpoveď pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (typ IIa a IIb) (upravené priemerné percento zmien v porovnaní s východiskovými hodnotami)

Dávka	N	LDL-C	Celkový-C	HDL-C	TG	nonHDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	- 7	- 5	3	- 3	- 7	- 3	0
5	17	- 45	- 33	13	- 35	- 44	- 38	4
10	17	- 52	- 36	14	- 10	- 48	- 42	4
20	17	- 55	- 40	8	- 23	- 51	- 46	5
40	18	- 63	- 46	10	- 28	- 60	- 54	0

Terapeutický účinok sa prejaví v priebehu 1 týždňa od začiatku liečby a 90 % maximálnej odpovede sa dosiahne spravidla do 2 týždňov. Maximálna odpoveď sa obyčajne dosiahne do 4 týždňov a potom sa udržuje.

Rosuvastatín je účinný u dospelých pacientov s hypercholesterolémiou, s hypertriglyceridémiou i bez nej, bez ohľadu na rasu, pohlavie či vek; je účinný u špeciálnych skupín pacientov, napríklad u diabetikov a u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou.

Súhrnné výsledky z fázy III klinického skúšania ukázali, že rosuvastatín je účinný v liečbe väčšiny pacientov s hypercholesterolémiou typu IIa a IIb (priemerné východiskové hodnoty LDL - C okolo 4,8 mmol/l) podľa prijatých smerníc Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (European Atherosclerosis Society, EAS; 1998). Približne 80 % pacientov liečených dávkou 10 mg dosiahlo cieľové hodnoty LDL - C (< 3 mmol/l), odporúčané smernicami EAS.

V rozsiahlej štúdii s pacientmi s heterozygótnou formou familiárnej hypercholesterolémie sa rosuvastatín podával 435 osobám v dávkach od 20 mg do 80 mg v rámci titrovania vhodnej sily lieku. Všetky dávky vykazovali priaznivý účinok na parametre lipidov a dosahovanie cieľov terapie. Po titrácii na dennú dávku 40 mg (12 týždňov liečby) sa hladina LDL - C znížila o 53 %. 33 % pacientov dosiahlo cieľové hodnoty pre hladinu LDL - C (< 3 mmol/l) stanovené v smerniciach EAS.

V rámci titrovania vhodnej sily lieku v otvorenej štúdii sa hodnotila odpoveď 42 pacientov s homozygótnou formou familiárnej hypercholesterolémie na rosuvastatín 20 – 40 mg. V celkovej populácii sa dosiahlo priemerné zníženie hladín LDL - C o 22 %.

Ezetimib/rosuvastatín

Klinická účinnosť

Nedostatočná účinnosť statínovej monoterapie (aj v prípade najúčinnejšieho statínu - rosuvastatínu) spolu s prospešnosťou užívania ezetimibu je podporená klinickou štúdiou, vykonanou medzi odborníkmi, v ktorej sa zisťovalo, aký má vplyv prechod na vysoko účinný rosuvastatín na úspešnosť terapie na zníženie lipidov u 1385 vysoko rizikových pacientov.

V 3-mesačnej multicentrickej, prospektívnej, observačnej, neintervenčnej otvorenej štúdii patrilo 1077 pacientov z celkového počtu 1385 pacientov k vysoko rizikovým. Počas trojmesačného liečebného intervalu došlo u celej sledovanej skupiny pacientov k poklesu hladiny celkového cholesterolu o 25,2%, LDL cholesterolu o 35,0%, triglyceridov o 21,0% a zvýšeniu hladiny HDL cholesterolu o 5,1%. Na konci štúdie bola miera dosiahnutia cieľovej hladiny 100 mg/dl LDL cholesterolu 58% , cieľovej hladiny HDL cholesterolu (40 mg/dl u mužov, 50 mg/dl u žien) 67% a v prípade hladiny triglyceridov (150 mg/dl) 48%.

Krátkodobá liečba

Kombinácia rosuvastatínu s ezetimibom 10 mg umožňovala väčší pokles LDL cholesterolu a umožnila viacerým pacientom dosiahnuť cieľové hodnoty LDL cholesterolu. Toto bolo demonštrované v klinickej štúdii s 469 pacientmi, ktorí boli randomizovane pridelení k rosuvastatínu samostatnému alebo v kombinácii s ezetimibom počas 6 týždňov.

Kombinácia rosuvastatín/ezetimib znížila hladinu LDL cholesterolu výrazne viac než samotný rosuvastatín (69,8% vs. 57,1%, p<0,001). Ďalšie komponenty lipidového/lipoproteínového profilu

boli tiež významne zlepšené (p<0,001) kombináciou rosuvastatín/ezetimib. Oba typy liečby boli všeobecne dobre znášané.

Iná šesťtýždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená, paralelná klinická štúdia hodnotila bezpečnosť a účinnosť ezetimibu (10 mg) pridaného k stabilnej rosuvastatínovej terapii proti zvyšovaniu dávky rosuvastatínu od 5 do 10 mg, alebo od 10 do 20 mg.

Do štúdie bolo zaradených 440 pacientov so stredne vysokým/vysokým rizikom ischemickej choroby srdca s hladinou cholesterolu nízkodenzitných lipoproteínov (LDL) vyššou než odporúča National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (<100 mg/dl pre pacientov so stredne vysokým/vysokým rizikom bez aterosklerotického vaskulárneho ochorenia alebo <70 mg/dl pre pacientov s vysokým rizikom aterosklerotického vaskulárneho ochorenia). Získané údaje preukázali, že pridanie ezetimibu k stabilnej terapii rosuvastatínom 5 mg alebo 10 mg znižuje hladinu LDL cholesterolu o 21%. Na rozdiel od toho, zdvojnásobenie dávky rosuvastatínu na 10 mg alebo 20 mg znížilo hladinu LDL cholesterolu o 5,7%. V jednotlivých skupinách došlo k výraznejšiemu zníženiu hladiny LDL cholesterolu v skupine, ktorá dostávala ezetimib s rosuvastatínom 5 mg oproti skupine, ktorá dostávala rosuvastatín 10 mg, a ezetimib s rosuvastatínom 10 mg znížil hladinu LDL cholesterolu viac než rosuvastatín 20 mg. V porovnaní so zvyšovaním dávky rosuvastatínu došlo po pridaní ezetimibu k výrazne vyššiemu dosiahnutiu hladín LDL cholesterolu <70 alebo <100 mg/dl a <70 mg/dl u všetkých subjektov; po pridaní ezetimibu došlo k významne väčšiemu zníženiu celkovej hladiny cholesterolu, non-HDL cholesterolu a apolipoproteínu B; a malo podobný efekt na ostatné lipidové parametre. Na záver, pri porovnaní zdvojnásobenia dávky rosuvastatínu postupnou titráciou a prídavku ezetimibu 10 mg k stabilnej dávke rosuvastatínu 5 mg alebo 10 mg, prinieslo toto pridanie výrazné zlepšenie v mnohých parametroch lipidového metabolizmu.

Dlhodobé účinky

Simultánna inhibícia absorpcie a syntézy cholesterolu zaisťuje väčší a stabilný pokles hladiny LDL-cholesterolu (LDL-C). Pacienti s ischemickou chorobou srdca, ktorí mali hladinu LDL-C ≥ 70 mg/dl boli po liečbe atorvastatínom 10 mg /deň alebo rosuvastatínom 2,5 mg/deň náhodne rozdelení do skupín, kde jedna skupina dostávala ezetimib 10 mg/deň + statín (n=78) a druhá dvojitú dávku statínu (n=72) po dobu 52 týždňov. Výraznejšie zníženie hladiny LDL-C bolo sledované a udržané až do 52. týždňa v skupine, ktorá dostávala ezetimib + statín, zatiaľ čo v skupine s dvojitou dávkou statínu sa po 12 týždňoch znova zvýšila hladina LDL-C.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Zenonom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe zvýšeného cholesterolu (pozri časť 4.2 pre informácie o použití v pediatrickej populácii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri podávaní fixnej kombinácie neboli medzi zložkami pozorované žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Priemerné hodnoty AUC a C_max u celkového ezetimibu a rosuvastatínu sa nelíšili v monoterapeutickej skupine a skupine užívajúcej kombináciu rosuvastatínu 10 mg a ezetimibu 10 mg.

Absorpcia

Ezetimib

Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a extenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) dosiahne ezetimib-glukuronid za 1 až 2 hodiny a ezetimib za 4 až 12 hodín. Absolútna biologická dostupnosť ezetimibu nemôže byť stanovená, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných pre injekciu.

Súčasné podávanie jedla (s vysokým obsahom tuku alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného ako ezetimib 10 mg v tabletách. Ezetimib sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Rosuvastatín

Maximálne koncentrácie rosuvastatínu v plazme sa dosahujú približne 5 hodín po perorálnom podaní. Absolútna biologická dostupnosť je približne 20 %.

Distribúcia

Ezetimib

Na ľudské plazmatické proteíny sa viaže 99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu.

Rosuvastatín

Rosuvastatín sa extenzívne vychytáva v pečeni, ktorá je primárnym miestom syntézy cholesterolu a klírensu LDL-C. Distribučný objem rosuvastatínu je približne 134 l. Približne 90 % rosuvastatínu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumín.

Biotransformácia

Ezetimib

Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a v pečeni cez konjugáciu na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých hodnotených druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné od liečiva odvodené zlúčeniny detekované v plazme a tvoria približne 10 až 20 % (ezetimib) a 80 až 90 % (ezetimib-glukuronid) celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sú pomaly eliminované z plazmy s dokázaným signifikantným enterohepatálnym obehom. Polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.

Rosuvastatín

Rosuvastatín sa čiastočne metabolizuje (približne 10 %). Metabolické štúdie in vitro s použitím ľudských hepatocytov indikujú, že rosuvastatín je slabým substrátom pre metabolizmus sprostredkovaný cytochrómom P450. CYP2C9 bol hlavným izoenzýmom, v menšej miere 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavnými identifikovanými metabolitmi sú N-desmetyl metabolit a laktónový metabolit. N-desmetyl metabolit je približne o 50 % menej účinný ako rosuvastatín, kým laktónová forma sa považuje za klinicky neúčinnú. Rosuvastatín je zodpovedný za viac ako 90 % inhibície aktivity HMG-CoA reduktázy v cirkulácii.

Eliminácia

Ezetimib

Po perorálnom podaní ¹⁴C-ezetimibu (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Približne 78 % podanej rádioaktivity sa počas 10 dní vylúčilo do stolice a 11 % do moču. Po 48 hodinách neboli v plazme detekovateľné žiadne hladiny rádioaktivity.

Rosuvastatín

Približne 90 % rosuvastatínu sa vylúči v nezmenenej forme stolicou (vo forme absorbovaného a neabsorbovaného liečiva) a zvyšok močom. Približne 5 % sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Polčas eliminácie z plazmy je približne 19 hodín. Polčas eliminácie sa so zvyšujúcou dávkou nezvyšuje. Geometrický priemer hodnoty plazmatického klírensu je približne 50 l/h (koeficient zmeny 21,7 %). Podobne ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy, do hepatálnej absorpcie rosuvastatínu je zapojený membránový prenášač OATP-C. Tento prenášač je dôležitý pre elimináciu rosuvastatínu pečeňou.

Linearita: Systémová expozícia rosuvastatínu sa zvyšuje proporcionálne v závislosti od dávky.

Po podaní viacnásobných denných dávok nie sú zmeny vo farmakokinetických parametroch.

Osobitné skupiny pacientov:

Hepatálna insuficiencia

Ezetimib

Po podaní jednorazovej dávky 10 mg ezetimibu stúpla u pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými jedincami priemerná AUC celkového ezetimibu približne 1,7-krát. V 14-dňovej štúdii opakovaných dávok (10 mg denne) u pacientov so stredne ťažkou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu v 1. a 14. deň štvornásobne v porovnaní so zdravými jedincami. U pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou úprava dávkovania nie je potrebná. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre >9) sa u týchto pacientov ezetimib neodporúča podávať (pozri časť 4.4).

Rosuvastatín

V štúdii, ktorej sa zúčastnili pacienti s rôznym stupňom poškodenia pečene sa nedokázala zvýšená expozícia rosuvastatínu u pacientov s Childovým-Pughovým skóre 7 alebo nižším. U dvoch pacientov s Childovým-Pughovým skóre 8 a 9 sa však zistilo najmenej dvojnásobné zvýšenie systémovej expozície v porovnaní s pacientmi s nižším Childovým-Pughovým skóre. U pacientov s Childovým-Pughovým skóre vyšším ako 9 nie sú žiadne skúsenosti.

Renálna insuficiencia

Ezetimib

Po podaní jednorazovej 10-mg dávky ezetimibu stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu u pacientov s ťažkým renálnym ochorením (n=8; priemerný klírens kreatinínu ≤30 ml/min/1,73 m²) v porovnaní so zdravými jedincami (n=9) približne 1,5-krát. Tento výsledok nie je považovaný za klinicky významný. U pacientov s renálnym poškodením úprava dávkovania nie je potrebná.

Ďalší pacient v tejto štúdii (príjemca transplantovanej obličky, ktorý dostával mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne vyššiu expozíciu k celkovému ezetimibu.

Rosuvastatín

V klinickej skúške s pacientmi s rôznym stupňom poruchy obličkových funkcií nemali poruchy mierneho až stredného stupňa vplyv na koncentrácie rosuvastatínu alebo N‑desmetylmetabolitu v plazme. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa však zistil 3-násobný vzostup koncentrácií v plazme a 9-násobný vzostup koncentrácie N‑desmetylmetabolitu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Rovnovážne stavy plazmatických koncentrácií rosuvastatínu u jedincov vystavených hemodialýze boli približne o 50 % vyššie v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Vek a pohlavie

Ezetimib

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú asi 2-násobne vyššie u starších (≥65 ročných) ako u mladých (18 až 45 ročných). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné u starších a mladých jedincov liečených ezetimibom. Preto u starších úprava dávkovania nie je potrebná.

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierne vyššie (približne 20 %) u žien ako u mužov. Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné u mužov a žien liečených ezetimibom. Preto vzhľadom na pohlavie úprava dávkovania nie je potrebná.

Rosuvastatín

Vek a pohlavie nemá u dospelých vplyv na farmakokinetiku rosuvastatínu.

Rasa

Rosuvastatín

Farmakokinetické štúdie preukázali približne dvojnásobné zvýšenie strednej hodnoty AUC a C_max u pacientov ázijského pôvodu (Japonci, Číňania, Filipínci, Vietnamci a Kórejci) v porovnaní s kaukazskou rasou (belochmi). U Indov sa vyskytla približne 1,3-násobná elevácia strednej hodnoty AUC a C_max. Populačná farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike medzi kaukazskou a čiernou rasou.

Genetický polymorfizmus

Rosuvastatín

Dispozícia inhibítorov HMG-CoA reduktázy, vrátane rosuvastatínu, zahŕňa OATP1B1 a BCRP transportné proteíny. U pacientov s genetickými polymorfizmami SLCO1B1 (OATP1B1) a/alebo ABCG2 (BCRP) existuje riziko zvýšenej expozície rosuvastatínu. Individuálny polymorfizmus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojený so zvýšením expozície rosuvastatínu (AUC) v porovnaní s genotypmi SLCO1B1 c.521TT alebo ABCG2 c.421CC. Táto špecifická genotypizácia nie je súčasťou bežnej v klinickej praxe, ale ak je známe, že pacient patrí k týmto polymorfným typom, odporúča sa podávať nižšiu dennú dávku rosuvastatínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách súčasného podávania ezetimibu a statínov boli pozorované toxické účinky v podstate tie isté, aké sú typicky spojené s užívaním statínov. Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie ako pozorované pri liečbe samostatnými statínmi. Toto sa pripisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakciám kombinovanej liečby. V klinických štúdiách sa neobjavili žiadne takéto interakcie. Myopatie sa objavili u potkanov až po vystavení dávkam, ktoré boli niekoľkonásobne vyššie ako ľudské terapeutické dávky (približne 20-násobok AUC pre statíny a 500 až 2 000-násobok AUC pre aktívne metabolity).

Súbežné podávanie ezetimibu a statínov nebolo u potkanov teratogénne. U gravidných samíc králikov sa pozoroval malý počet deformít skeletu (zrast hrudných a kaudálnych stavcov, znížený počet kaudálnych stavcov).

V sérii in vivo a in vitro hodnotení ezetimib podávaný samostatne alebo v kombinácii so statínmi neprejavil žiadny genotoxický potenciál.

Ezetimib

Štúdie chronickej toxicity ezetimibu na zvieratách neidentifikovali žiadne cieľové orgány pre toxické účinky. U psov, ktorým bol podávaný štyri týždne ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/deň), sa koncentrácia cholesterolu v žlčníkovej žlči zvýšila 2,5 až 3,5-násobne. Avšak, v jednoročnej štúdii na psoch, ktorým sa podávali dávky do 300 mg/kg/deň, sa nepozorovalo zvýšenie incidencie cholelitiázy alebo iné hepatobiliárne účinky. Významnosť týchto údajov pre ľudí nie je známa. Riziko litogenity spojené s terapeutickým užívaním ezetimibu nemožno vylúčiť.

Dlhodobé testy karcinogenicity ezetimibu boli negatívne.

Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu samcov a samíc potkanov, ani sa nezistilo, že by bol teratogénny u potkanov alebo králikov a nemal vplyv ani na prenatálny a postnatálny vývoj. Ezetimib prechádzal cez placentárnu bariéru u gravidných potkanov a králikov, ktorým boli podané mnohonásobné dávky 1000 mg/kg/deň.

Rosuvastatín

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Špecifické testy na účinky hERG neboli skúmané. Nežiaduce reakcie sa nepozorovali v klinických skúšaniach, ale zistili sa u zvierat pri hladinách expozície podobnej klinickej expozícii nasledovne: v skúšaniach toxicity po opakovanom podávaní sa pozorovali histopatologické zmeny pečene pravdepodobne vzhľadom na farmakologický účinok rosuvastatínu u myší, potkanov a s nižším rozsahom účinkov na močový mechúr u psov, avšak nie u opíc. Okrem toho sa pozorovala testikulárna toxicita u opíc a psov pri vyšších dávkach. Reprodukčná toxicita evidentná u potkanov, zníženie počtu vrhov, zníženie hmotnosti mláďat vo vrhu a ich prežitia sa pozorovali pri dávkach toxických pre matku, kde systémová expozícia bola niekoľkokrát vyššia ako hodnota terapeutickej expozície.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Zenon 10 mg/10 mg:

Jadro tablety

monohydrát laktózy

mikrokryštalická celulóza

nátriumlaurylsulfát

povidón 25

koloidný bezvodý oxid kremičitý

sodná soľ kroskarmelózy

magnéziumstearát

Obalová vrstva tablety

hypromelóza 2910/5

makrogol 6000

oxid titaničitý (E171)

mastenec

Zenon 10 mg/20 mg:

Jadro tablety

monohydrát laktózy

mikrokryštalická celulóza

nátriumlaurylsulfát

povidón 25

koloidný bezvodý oxid kremičitý

sodná soľ kroskarmelózy

magnéziumstearát

Obalová vrstva tablety

hypromelóza 2910/5

makrogol 6000

oxid titaničitý (E171)

mastenec

žltý oxid železitý (E172)

Zenon 10 mg/40 mg:

Jadro tablety

monohydrát laktózy

mikrokryštalická celulóza

nátriumlaurylsulfát

povidón 25

koloidný bezvodý oxid kremičitý

sodná soľ kroskarmelózy

magnéziumstearát

Obalová vrstva tablety

hypromelóza 2910/5

makrogol 6000

oxid titaničitý (E171)

mastenec

červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC/Al blister, papierová škatuľka.

Veľkosti balenia: 28, 30, 84, 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu <a iné zaobchádzanie s liekom>

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k. s., U kabelovny 130, 102 37 Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Zenon 10 mg/10 mg: 31/0008/15-S

Zenon 10 mg/20 mg: 31/0009/15-S

Zenon 10 mg/40 mg: 31/0010/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Zenon 10 mg/10 mg

^ Nahoru
Príbalový leták
Súhrn údajov o lieku

+ ipil.sk

Zenon 10 mg/10 mg

Príbalový leták

Zenon 10 mg/10 mg

Súhrn údajov o lieku

Súčasné podanie so sekvestrantmi žlčových kyselín

Použitie u starších pacientov

Použitie pri hepatálnom poškodení

Použitie pri renálnom poškodení

Hepatálna insuficiencia

Fibráty

Renálna insuficiencia

Zenon 10 mg/10 mg