Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č.: 2011/07983

Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č.: 2011/01050 a 2011/08061

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

ZEPREZE 50 mg filmom obalené tablety

ZEPREZE 100 mg filmom obalené tablety

draselná soľ losartanu

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov:

1. Čo je Zepreze a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Zepreze

3. Ako užívať Zepreze

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Zepreze

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE ZEPREZE A NA ČO SA POUŽÍVA

Zepreze patrí do skupiny liekov známych ako antagonisty receptora angiotenzínu II.

Angiotenzín II je látka produkovaná telom, ktorá sa viaže na receptory v krvných cievach, čo spôsobuje ich zúženie. To vedie k zvýšeniu krvného tlaku. Losartan zabraňuje väzbe angiotenzínu II na tieto receptory, čím spôsobuje uvoľnenie krvných ciev, čo následne znižuje krvný tlak. Zepreze spomaľuje pokles funkcie obličiek u pacientov s vysokým krvným tlakom a cukrovkou 2. typu.

Zepreze sa používa:

• na liečbu dospelých a detských a dospievajúcich pacientov vo veku 6 – 18 rokov s vysokým krvným tlakom (hypertenziou),

• na ochranu obličiek u hypertenzných pacientov s cukrovkou 2. typu s laboratórnym dôkazom poškodenia funkcie obličiek a proteinúriou ≥ 0,5 g denne (ochorenie, pri ktorom moč obsahuje abnormálne množstvo bielkovín),

• na liečbu pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním, keď lekár nepovažuje liečbu osobitnými liekmi nazývanými inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (inhibítory ACE, lieky používané na zníženie vysokého krvného tlaku) za vhodnú. Ak sa Vaše srdcové zlyhávanie stabilizovalo inhibítormi ACE, nemáte prejsť na losartan,

• u pacientov s vysokým krvným tlakom a zhrubnutím ľavej srdcovej komory sa preukázalo, že Zepreze znižuje riziko vzniku cievnej mozgovej príhody („indikácia LIFE“).

2. SKÔR AKO UŽIJETE ZEPREZE

Neužívajte Zepreze:

• ak ste alergický (precitlivený) na draselnú soľ losartanu alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku Zepreze,

• ak máte závažne poškodenú funkcie pečene,

• ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace. (Lieku Zepreze je lepšie sa vyhnúť aj na začiatku tehotenstva - pozri časť Tehotenstvo).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní lieku Zepreze

Ak si myslíte, že ste tehotná (alebo by ste mohli otehotnieť), musíte to povedať svojmu lekárovi. Zepreze sa neodporúča na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože ak sa používa v tomto štádiu, môže vážne ublížiť Vášmu dieťaťu (pozri časť o tehotenstve).

Je dôležité, aby ste skôr, ako začnete užívať liek Zepreze, svojho lekára informovali:

• ak ste v minulosti mali angioedém (opuch tváre, pier, hrdla a/alebo jazyka), (pozri tiež časť 4 „Možné vedľajšie účinky“),

• ak trpíte silným vracaním alebo hnačkou vedúcim k nadmerným stratám tekutín a/alebo soli z Vášho tela,

• ak užívate diuretiká (lieky, ktoré zvyšujú množstvo vody, ktoré vylúčite prostredníctvom obličiek) alebo máte diétu s obmedzením soli vedúcu k nadmernej strate tekutín a soli z Vášho tela (pozri časť 3 „Dávkovanie v osobitných skupinách pacientov“),

• ak viete, že máte zúžené alebo upchaté krvné cievy vyúsťujúce do obličiek, alebo Vám v nedávnej minulosti transplantovali obličku,

• ak máte poškodenú funkciu pečene (pozri časti 2 „Neužívajte Zepreze“ a 3 „Dávkovanie v osobitných skupinách pacientov“),

• ak trpíte srdcovým zlyhávaním s poškodením funkcie obličiek alebo bez počkodenia funkcie obličiek alebo súbežnými závažnými život ohrozujúcimi srdcovými arytmiami. Ak sa súbežne liečile ß-blokátorom, je potrebná osobitná opatrnosť (liek na zníženie krvného tlaku a liečbu niektorých ďalších srdcových porúch),

• ak máte problémy so srdcovými chlopňami alebo srdcovým svalom,

• ak trpíte koronárnou chorobou srdca (spôsobenou znížením prietoku krvi v krvných cievach srdca) alebo mozgovocievnym ochorením (spôsobeným znížením cirkulácie krvi v mozgu),

• ak trpíte primárnym hyperaldosteronizmom (syndrómom spojeným so zvýšeným vylučovaním hormónu aldosterónu prostredníctvom nadobličiek, spôsobeným abnormalitou v žľaze).

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis alebo rastlinných prípravkov a prírodných produktov, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Buďte obzvlášť opatrný, ak počas liečby liekom Zepreze užívate nasledujúce lieky:

• iné lieky na zníženie krvného tlaku, pretože tieto Vám môžu dodatočne znížiť krvný tlak. Krvný tlak môže znížiť aj niektorý z nasledujúcich liekov/niektorá z liekových skupín: tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, baklofén, amifostín;

• lieky, ktoré zadržujú draslík alebo môžu zvýšiť hladiny draslíka (napr. doplnky draslíka, náhrady solí obsahujúce draslík alebo draslík šetriace lieky, ako sú niektoré diuretiká [amilorid, triamterén, spironolaktón] alebo heparín),

• nesteroidné protizápalové lieky, ako sú indometacín vrátane inhibítorov COX 2 (liekov, ktoré tlmia zápal a môžu sa použiť na úľavu od bolesti), pretože tieto môžu znížiť účinok losartanu na zníženie krvného tlaku.

Ak máte poškodenú funkciu obličiek, súbežné použitie týchto liekov môže viesť k zhoršeniu funkcie obličiek.

Lieky obsahujúce lítium sa nesmú užívať v kombinácii s losartanom bez dôkladného dohľadu Vášho lekára. Môžu byť vhodné osobitné preventívne opatrenia (napr. krvné testy).

Užívanie Zepreze s jedlom a nápojmi

Liek Zepreze sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr, ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Tehotenstvo

Ak si myslíte, že ste tehotná (alebo by ste mohli otehotnieť), musíte to povedať svojmu lekárovi.

Váš lekár Vám predtým, ako otehotniete alebo hneď ako sa dozviete, že ste tehotná, odporučí ukončiť užívanie lieku Zepreze a namiesto neho poradí iný liek.

Liek Zepreze sa neodporúča na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože ak sa používa po treťom mesiaci tehotenstva, môže vážne ublížiť Vášmu dieťaťu.

Dojčenie

Ak dojčíte alebo plánujete začať dojčiť, povedzte to svojmu lekárovi.

Zepreze sa neodporúča matkám, ktoré dojčia a Váš lekár môže pre Vás zvoliť inú liečbu, ak si želáte dojčiť. Obzvlášť, ak je Vaše dieťa novonarodené alebo narodené predčasne.

Použitie u detí a dospievajúcich

Losartan sa skúmal u detí. Pre ďalšie informácie sa obráťte na svojho lekára.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nie je pravdepodobné, že liek Zepreze ovplyvní Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Avšak tak, ako pri iných liekoch používaných na liečbu vysokého krvného tlaku, losartan môže u niektorých osôb spôsobiť závrat a ospanlivosť. Ak u Vás dôjde k závratu alebo ospanlivosti, poraďte sa so svojím lekárom skôr, ako sa pokúsite o takéto činnosti.

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku Zepreze

Liek Zepreze obsahuje monohydrát laktózy. Ak Vás lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. AKO UŽÍVAŤ ZEPREZE

Vždy užívajte Zepreze presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. O vhodnej dávke lieku Zepreze rozhodne lekár na základe Vášho ochorenia a toho, či užívate iné lieky. Je dôležité pokračovať v užívaní lieku Zepreze tak dlho, ako Vám ho lekár predpisuje, aby sa zaistila neprerušená kontrola Vášho krvného tlaku.

Dospelí pacienti s vysokým krvným tlakom

Liečba zvyčajne začína dávkou 50 mg draselnej soli losartanu (jedna filmom obalená tableta lieku Zepreze 50 mg) raz denne. Maximálny účinok na zníženie krvného tlaku sa má dosiahnuť 3 - 6 týždňov po nasadení liečby. U niektorých pacientov je možné neskôr dávku zvýšiť na 100 mg draselnej soli losartanu (jedna filmom obalená tableta lieku Zepreze 100 mg) raz denne.

Ak máte dojem, že účinok lieku Zepreze je príliš silný alebo príliš slabý, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Použitie u detí a dospievajúcich (od 6 do 18 rokov)

Odporúčaná počiatočná dávka u pacientov s telesnou hmotnosťou od 20 do 50 kg je 0,7 mg losartanu na kilogram telesnej hmotnosti, podaná raz denne (až do 25 mg lieku Zepreze). Lekár môže dávku zvýšiť, ak krvný tlak nie je dobre kontrolovaný.

Dospelí pacienti s vysokým krvným tlakom a cukrovkou 2. typu

Liečba zvyčajne začína dávkou 50 mg draselnej soli losartanu (jedna filmom obalená tableta lieku Zepreze 50 mg) raz denne. Dávku je možné neskôr zvýšiť na 100 mg losartanu (jedna filmom obalená tableta lieku Zepreze 100 mg) raz denne, v závislosti od odpovede krvného tlaku.

Zepreze sa môžu podávať s inými liekmi na znižovanie krvného tlaku (napr. diuretikami, blokátormi kalciového kanála, alfa- alebo beta- blokátormi a centrálne účinkujúcimi látkami) ako aj s inzulínom a inými bežne používanými liekmi, ktoré znižujú hladinu glukózy v krvi (napr. sulfonylmočovinami, glitazónmi a inhibítormi glukozidázy).

Pacienti so srdcovým zlyhávaním

Liečba zvyčajne začína dávkou 12,5 mg draselnej soli losartanu raz denne. Liek Zepreze nie je k dispozícii v sile 12,5 mg . Pre dávky ktoré nie sú dostupné pri lieku Zepreze, Vám Váš lekár predpíše iný liek obsahujúci draselnú soľ losartanu v potrebnej dávke. Zvyčajne sa má dávka postupne každý týždeň zvyšovať (t.j. 12,5 mg denne počas prvého týždňa, 25 mg denne počas druhého týždňa, 50 mg denne počas tretieho týždňa) až na zvyčajnú udržiavaciu dávku 50 mg draselnej soli losartanu (jedna filmom obalená tableta lieku Zepreze 50 mg) raz denne.

Pri liečbe srdcového zlyhania sa losartan zvyčajne podáva v kombinácii s diuretikom (liekom, ktorý zvyšuje množstvo vody, ktorú vylučujete prostredníctvom obličiek) a/alebo digitálisom (liekom, ktorý pomáha posilňovať srdce a zvyšovať jeho výkon) a/alebo beta-blokátorom (liek na zníženie krvného tlaku a liečbu niektorých ďalších srdcových porúch).

Dávkovanie v osobitných skupinách pacientov

Lekár môže u niektorých pacientov, ako sú napr. pacienti liečení diuretikami vo vysokých dávkach, pacienti s poškodením funkcie pečene alebo pacienti starší ako 75 rokov, odporučiť nižšiu dávku, obzvlášť na začiatku liečby.

Použitie losartanu sa neodporúča u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť „Neužívajte liek Zepreze“).

Podanie

Tablety sa majú prehltnúť a zapiť pohárom vody. Snažte sa užívať svoju dennú dávku približne v rovnakom čase každý deň. Je dôležité, aby ste pokračovali v užívaní lieku Zepreze, pokiaľ Vám lekár nepovie inak.

Ak užijete viac Zepreze, ako máte

Ak náhodne užijete príliš veľa tabliet alebo ak tabletu užije dieťa, okamžite sa spojte so svojím lekárom. Príznaky predávkovania sú nízky krvný tlak, zvýšený tep a potenciálne znížený tep.

Ak zabudnete užiť liek Zepreze

Ak náhodne vynecháte dennú dávku, užite nasledujúcu dávku v obvyklom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Zepreze môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u Vás vyskytne nasledovné, prestaňte užívať tablety Zepreze a okamžite sa spojte so svojím lekárom alebo navštívte pohotovosť v najbližšej nemocnici:

Závažná alergická reakcia (vyrážka, svrbenie, opuch tváre, pier, úst alebo hrdla, ktorý môže spôsobiť ťažkosti pri prehĺtaní alebo dýchaní). Toto je závažný, ale zriedkavý vedľajší účinok, ktorý postihuje viac ako 1 z 10 000 pacientov, ale menej ako 1 z 1 000 pacientov. Môže byť potrebná rýchla lekárska pomoc alebo hospitalizácia.

Vedľajšie účinky liekov sú zatriedené nasledovne:

veľmi časté: vyskytnú sa u viac ako 1 z 10 používateľov,

časté: vyskytnú sa u 1 až 10 používateľov zo 100,

menej časté: vyskytnú sa u 1 až 10 používateľov z 1000,

zriedkavé: vyskytnú sa u 1 až 10 používateľov z 10 000,

veľmi zriedkavé: vyskytnú sa u menej ako 1 z 10 000 používateľov,

neznáme: frekvencia sa z dostupných údajov nedá stanoviť.

Pri lieku Zepreze boli hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:

Časté:

• závrat,

• nízky krvný tlak,

• slabosť,

• únava,

• príliš nízka hladina cukru v krvi (hypoglykémia),

• príliš vysoká hladina draslíka v krvi (hyperkaliémia),

• zmeny vo funkcii obličiek vrátane zlyhania funkcie obličiek,

• znížený počet červených krviniek (anémia),

• zvýšenie hladiny močoviny v krvi, kreatinínu a draslíka v sére u pacientov so srdcovým zlyhaním.

Menej časté:

• ospanlivosť,

• bolesti hlavy,

• poruchy spánku,

• pocit zvýšeného srdcového tepu (palpitácie),

• silná bolesť v hrudníku (angína pektoris),

• nízky krvný tlak (najmä po nadmernej strate vody z organizmu v krvných cievach, napr. u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním alebo pri liečbe vysokou dávkou diuretík),

• ortostatické účinky súvisiace s dávkou, ako je zníženie krvného tlaku vyskytujúce sa po vstávaní z ľahu alebo zo sedu,

• dýchavičnosť (dyspnoe),

• bolesť brucha,

• zápcha,

• hnačka,

• nevoľnosť,

• vracanie,

• žihľavka (urtikária),

• svrbenie (pruritus),

• vyrážka,

• ohraničený opuch (edém),

• kašeľ.

Zriedkavé:

• precitlivenosť,

• angioedém,

• zápal krvných ciev (vaskulitída vrátane Henoch-Schönleinovej purpury),

• znecitlivenie alebo pocit tŕpnutia (parestézia),

• mdloby (synkopa),

• veľmi rýchly a nepravidelný srdcový tep (atriálna fibrilácia),

• cievna mozgová príhoda (mŕtvica),

• zápal pečene (hepatitída),

• zvýšenie hladín alanínaminotransferázy (ALT) v krvi, ktoré sa zvyčajne upraví po prerušení liečby.

Neznáme:

• znížený počet červených krviniek (anémia),

• znížený počet krvných doštičiek,

• migréna,

• narušená funkcia pečene,

• bolesť svalov a kĺbov,

• príznaky podobné chrípke,

• bolesť chrbta a infekcia močových ciest,

• zvýšená citlivosť na svetlo (fotosenzitivita),

• nevysvetliteľná bolesť svalov spojená s tmavou farbou (farba čaju) moča (rabdomyolýza),

• impotencia,

• zápal pakreasu (pankreatitída),

• nízka hladina sodíka v krvi (hyponatriémia),

• depresia,

• celkový pocit choroby (malátnosť),

• zvonenie, šelest, hučanie či ťukanie v ušiach (tinnitus).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ LIEK ZEPREZE

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Zepreze po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli alebo na blistri po EXP (skratka používaná pre dátum exspirácie).Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom.Nepoužitý liek vráťte do lekárne.Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo liek Zepreze obsahuje

Liečivo je draselná soľ losartanu.

ZEPREZE 50 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg draselnej soli losartanu.

ZEPREZE 100 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg draselnej soli losartanu.

Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:magnéziumstearát (E572), mikrokryštalická celulóza (E460), hydrolyzát škrobu, monohydrát laktózy, sodná soľ karboxymetyl škrobu (typ A).

Obal tablety:hydroxypropylcelulóza (E463), oxid titaničitý (E171).

Ako vyzerá liek Zepreze a obsah balenia

ZEPREZE 50 mg sú biele okrúhle vypuklé filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane.Tabletu je možné rozdeliť na rovnaké polovice.

Liek sa dodáva v papierovej škatuli s 30 filmom obalenými tabletami (3 Al/PVC blistre po 10 filmom obalených tabliet).

ZEPREZE 100 mg sú biele okrúhle vypuklé filmom obalené tablety s deliacim krížom na jednej strane.Deliaci kríž slúži iba na ľahšie rozlomenie tablety, aby sa ľahšie prehĺtala a nie na delenie na rovnaké dávky.

Liek sa dodáva v papierovej škatuli s 30 filmom obalenými tabletami (2 Al/PVC blistre po 15 filmom obalených tabliet).

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

ALKALOID-INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4,

1231 Ljubljana - Črnuče

Slovinsko

tel.: +386 1 300 42 90

fax: +386 1 300 42 91

e-mail: info@alkaloid.si

Tento liek je registrovaný v členských štátoch (EHP) pod nasledujúcimi názvami:

Bulharsko LOTAR 100 mg; 50 mg film-coated tablets

Česká republika SIDOK 100 mg; 50 mg potahované tablety

Poľsko ZEPREZ 100 mg; 50 mg tabletki powlekane

Slovenská republika ZEPREZE 100 mg; 50 mg filmom obalené tablety

Slovinsko LOTAR 100 mg; 50 mg filmsko obložene tablete

Rumunsko LODIAL 100 mg; 50 mg comprimate filmate

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 03/2013.

Príloha č.1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č.: 2011/01050

Príloha č.1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č.: 2011/08061

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ZEPREZE 50 mg filmom obalené tablety

ZEPREZE 100 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

ZEPREZE 50 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg draselnej soli losartanu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 35,10 mg monohydrátu laktózy a 4,24 mg (0,108 mmol) draslíka.

ZEPREZE 100 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg draselnej soli losartanu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 70,20 mg monohydrátu laktózy a 848 mg (0,216 mmol) draslíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety

ZEPREZE 50 mg filmom obalené tablety:

Biele okrúhle vypuklé filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

ZEPREZE 100 mg filmom obalené tablety:

Biele okrúhle vypuklé filmom obalené tablety s deliacim krížom na jednej strane. Deliaci kríž iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých a u detí a dospievajúcich vo veku 6 - 18 rokov.

• Liečba renálneho ochorenia u dospelých pacientov s hypertenziou a s diabetes mellitus 2. typu s proteinúriou ≥ 0,5 g/deň ako súčasť antihypertenznej liečby.

• Liečba chronického srdcového zlyhávania (u pacientov vo veku ≥ 60 rokov), ak sa liečba inhibítormi ACE nepovažuje za vhodnú z dôvodu neznášanlivosti, obzvlášť kašeľ alebo kontraindikácia. U pacientov so srdcovým zlyhávaním, ktorí sú stabilizovaní inhibítorom ACE, sa nemá prechádzať na losartan. Pacienti majú mať ejekčnú frakciu ľavej komory ≤ 40 % a majú byť klinicky stabilizovaní a liečení zavedeným terapeutickým režimom chronického srdcového zlyhávania.

• Zníženie rizika cievnej mozgovej príhody u dospelých hypertenzných pacientov s hypertrofiou ľavej komory zdokumentovanou EKG (pozri časť 5.1 štúdia LIFE, Rasa).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tablety s obsahom losartanu sa majú prehltnúť a zapiť pohárom vody.

Zepreze sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Hypertenzia

Zvyčajná počiatočná a udržiavacia dávka je pri väčšine pacientov 50 mg jedenkrát denne. Maximálny antihypertenzný účinok sa dosiahne 3-6 týždňov od začiatku liečby. U niektorých pacientov môže byť prospešné dodatočné zvýšenie dávky na 100 mg jedenkrát denne (ráno).

Zepreze sa môže podávať s inými antihypertenzívami, najmä s diuretikami (napr. hydrochlorotiazid).

Hypertenzia u detí a dospievajúcich

U detí a dospievajúcich vo veku 6-18 rokov sú k dispozícii obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti losartanu na liečbu hypertenzie (pozri časť 5.1). U hypertenzných detí starších ako jeden mesiac sú dostupné obmedzené farmakokinetické údaje (pozri časť 5.2).

Odporúčaná dávka u pacientov s hmotnosťou > 20 až < 50 kg, ktorí dokážu prehltnúť tablety, je 25 mg raz denne. Vo výnimočných prípadoch sa dávka môže zvýšiť na maximálne 50 mg raz denne. Dávkovanie sa má upraviť podľa odpovede krvného tlaku.

U pacientov s telesnou hmotnosťou > 50 kg je zvyčajná dávka 50 mg raz denne. Vo výnimočných prípadoch je možné dávku upraviť maximálne na 100 mg raz denne. Dávky vyššie ako 1,4 mg/kg (alebo prekračujúce 100 mg) denne sa u detských a dospievajúcich pacientov neskúmali.

Losartan sa neodporúča používať u detí mladších ako 6 rokov, pretože v týchto skupinách pacientov sú k dispozícii len obmedzené údaje.

Losartan sa neodporúča u detí s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie < 30 ml/min/1,73 m², keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri tiež časť 4.4).

Losartan sa neodporúča ani u detí s poruchou funkcie pečene (pozri tiež časť 4.4).

Hypertenzní pacienti s diabetes mellitus 2. typu s proteinúriou ≥ 0,5 g/deň

Zvyčajná počiatočná dávka je 50 mg raz denne. Na základe odpovede krvného tlaku po jednom mesiaci od začiatku liečby je možné zvýšiť dávku na 100 mg raz denne. Zepreze sa môže podávať s inými antihypertenzívami (napr. diuretikami, blokátormi kalciového kanála, alfa- alebo beta-blokátormi a centrálne pôsobiacimi látkami), ako aj s inzulínom a inými bežne používanými hypoglykemizujúcimi látkami (napr. sulfonylureami, glitazónmi a inhibítormi glukozidázy).

Srdcové zlyhávanie

Zvyčajná počiatočná dávka losartanu u pacientov so srdcovým zlyhávaním je 12,5 mg raz denne. Dávka sa má spravidla titrovať v týždňových intervaloch (t.j. 12,5 mg denne, 25 mg denne, 50 mg denne) na zvyčajnú udržiavaciu dávku 50 mg raz denne podľa tolerancie dávky pacientom.

ZEPREZE nie je k dispozícii v sile, ktorá sa odporúča pre zvyčajnú počiatočnú odporúčanú dávku u pacientov so srdcovým zlyhávaním. Pri dávke, ktorú nie je možné zaistiť týmto liekom sa odporúča použiť iný liek s obsahom draselnej soli losartanu.

Zníženie rizika cievnej mozgovej príhody u dospelých hypertenzných pacientov s hypertrofiou ľavej komory zdokumentovanou EKG

Zvyčajná počiatočná dávka je 50 mg Zepreze raz denne. Na základe odpovede krvného tlaku sa má pridať nízka dávka hydrochlorotiazidu a/alebo sa má dávka Zepreze zvýšiť na 100 mg raz denne.

Použitie u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu

U pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu (napr. u tých, ktorí sú liečení vysokými dávkami diuretík) sa má zvážiť počiatočná dávka 25 mg raz denne (pozri časť 4.4).

Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek a u hemodialyzovaných pacientov

U pacientov s poruchou funkcie obličiek a u hemodialyzovaných pacientov nie je potrebná žiadna úprava počiatočného dávkovania.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene v anamnéze sa má zvážiť nižšia dávka. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene neexistuje terapeutická skúsenosť. Preto je losartan u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 4.4).

Použitie u starších pacientov

Hoci sa má u pacientov vo veku nad 75 rokov zvážiť začatie liečby s 25 mg, u starších pacientov zvyčajne nie je potrebná úprava dávkovania.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časti 4.4 a 6.1).

2. a 3. trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

Závažná porucha funkcie pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

Angioedém. Pacienti s angioedémom (opuch tváre, pier, hrdla a/alebo jazyka) v anamnéze sa majú starostlivo sledovať (pozri časť 4.8).

Hypotenzia a nerovnováha elektrolytov/tekutín

U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka následkom silnej liečby diuretikami, dietetického obmedzenia soli, hnačky alebo vracania sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia, obzvlášť po prvej dávke a po zvýšení dávky. Tieto stavy sa majú pred podaním losartanu korigovať alebo sa má použiť nižšia počiatočná dávka (pozri časť 4.2). Toto sa vzťahuje aj na deti vo veku 6 až 18 rokov.

Nerovnováhy elektrolytov

Nerovnováhy elektrolytov sú časté u pacientov s poruchou funkcie obličiek s diabetom alebo bez diabetu a majú sa liečiť. V klinickej štúdii vykonanej u pacientov s diabetom 2. typu s nefropatiou bola incidencia hyperkaliémie vyššia v skupine liečenej losartanom v porovnaní so skupinou liečenou s placebom (pozri časť 4.8). Preto sa majú pozorne sledovať plazmatické koncentrácie draslíka, ako aj hodnoty klírensu kreatinínu, obzvlášť starostlivo majú byť sledovaní pacienti so srdcovým zlyhávaním a klírensom kreatinínu v rozmedzí 30-50 ml/min.

Súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka a náhrad solí obsahujúcich draslík s losartanom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie pečene

Na základe farmakokinetických údajov, ktoré poukazujú na signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie losartanu u pacientov s cirhózou, sa u pacientov s poruchou funkcie pečene v anamnéze má zvážiť nižšia dávka.

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene neexistuje žiadna terapeutická skúsenosť s losartanom. Preto sa losartan nesmie podávať pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Losartan sa neodporúča ani u detí s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

V dôsledku inhibície renín-angiotenzínového systému boli hlásené zmeny vo funckii obličiek vrátane zlyhania obličiek (najmä u pacientov, u ktorých funkcia obličiek závisí od renín-angiotenzín-aldosterónovho systému, ako sú pacienti so závažnou insuficienciou srdca alebo pacienti s už existujúcou poruchou funkcie obličiek). Tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, boli u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky hlásené zvýšenia močoviny v krvi a kreatinínu v sére; tieto zmeny funkcie obličiek môžu byť po ukončení liečby reverzibilné. U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky sa má losartan používať s opatrnosťou.

Použitie u detských a dospievajúcich pacientov s poruchou funkcie obličiek

Losartan sa neodporúča u detí s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie < 30 ml/min/1,73 m², keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2).

Počas liečby losartanom sa má pravidelne sledovať funkcia obličiek, keďže môže dôjsť k jej zhoršeniu. To sa vzťahuje najmä na prípady, keď sa losartan podáva pri prítomnosti ďalších ochorení (horúčka, dehydratácia), pri ktorých je pravdepodobnosť zhoršenia funkcie obličiek.

Súbežné použitie losartanu a inhibítorov ACE viedlo k zhoršeniu funkcie obličiek. Preto sa ich súbežné použitie neodporúča (pozri časť 4.5).

Transplantácia obličky

Neexistujú žiadne skúsenosti u pacientov s transplantáciou obličky v nedávnej minulosti.

Primárny hyperaldosteronizmus

Pacienti s primárnym aldosteronizmom spravidla nereagujú na antihypertenzíva účinkujúce prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Preto sa použitie losartanu neodporúča.

Koronárna choroba srdca a cerebrovaskulárne ochorenie

Tak ako pri iných antihypertenzívach, nadmerné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickým kardiovaskulárnym a cerebrovaskulárnym ochorením by mohlo viesť k infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhode.

Srdcové zlyhanie

U pacientov so srdcovým zlyhaním s poškodením funkcie obličiek alebo bez poškodenia funkcie obličiek je tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzínový systém, riziko vzniku závažnej arteriálnej hypotenzie a (často akútnej) poruchy funkcie obličiek.

U pacientov so srdcovým zlyhaním a zároveň závažnou poruchou funkcie obličiek, u pacientov so závažným srdcovým zlyhávaním (IV. trieda podľa NYHA), ako aj u pacientov so srdcovým zlyhaním a symptomatickými život ohrozujúcimi srdcovými arytmiami nie je dostatočná terapeutická skúsenosť s losartanom. Preto sa má v týchto skupinách pacientov losartan používať s opatrnosťou. Kombinácia losartanu s beta-blokátorom sa má používať s opatrnosťou (pozri časť 5.1).

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia

Tak ako pri iných vazodilatanciách, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná osobitná opatrnosť.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie tento liek nesmú užívať.

Gravidita

Losartan sa nemá začať užívať počas gravidity. Pokiaľ nie je pretrvávajúca liečba losartanom považovaná za nevyhnutnú, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak je už gravidita diagnostikovaná, liečba losartanom sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Ostatné upozornenia a opatrenia

Podľa pozorovaní inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín, losartan a iné antagonisty angiotenzínu sú očividne menej účinné pri znižovaní krvného tlaku u černochov ako u ľudí s inou farbou pleti, potenciálne z dôvodu vyššej prevalencie nízkych hladín renínu v populácii hypertenzných pacientov čiernej pleti.

4.5 Liekové a iné interakcie

Iné antihypertenzíva môžu zvýšiť hypotenzný účinok losartanu. Súbežné používanie s inými liečivami, ktoré môžu ako nežiaducu reakciu vyvolať hypotenziu (ako sú tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, baklofén a amifostín), môže zvýšiť riziko hypotenzie.

Losartan je metabolizovaný predovšetkým cytochrómom P450 (CYP) 2C9 na aktívny metabolit, karboxylovú kyselinu. V klinickej skúške sa zistilo, že flukonazol (inhibítor CYP2C9) zmenšuje expozíciu aktívnemu metabolitu približne o 50 %. Zistilo sa, že súbežná liečba losartanom s rifampicínom (induktorom metabolických enzýmov) vyvolala 40 % zníženie plazmatickej koncentrácie aktívneho metabolitu. Klinický význam tohto účinku nie je známy. Pri súbežnej liečbe s fluvastatínom (slabým inhibítorom CYP2C9) sa nezistil žiaden rozdiel v expozícii.

Tak ako pri iných liekoch, ktoré blokujú angiotenzín II alebo jeho účinky, súbežné používanie iných liekov, ktoré zadržujú draslík (napr. draslík šetriacich diuretík: amiloridu, triamterénu, spironolaktónu) alebo môžu zvýšiť hladiny draslíka (napr. heparín), doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík môže viesť k zvýšeniu draslíka v sére. Súbežná liečba nie je vhodná.

Počas súbežného podávania lítia s inhibítormi ACE boli hlásené reverzibilné zvýšenia koncentrácií lítia v sére a toxicita. Veľmi zriedkavo boli tiež hlásené prípady s antagonistami receptorov angiotenzínu II. Súbežné podávanie lítia a losartanu sa má vykonávať s opatrnosťou. Ak sa táto kombinácia preukáže ako nevyhnutná, počas súbežného používania sa odporúča monitorovať hladiny lítia v sére.

Keď sa antagonisty angiotenzínu II podávajú zároveň s nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID, t.j. selektívnymi inhibítormi COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizápalových dávkach a neselektívnymi NSAID), môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Súbežné použitie antagonistov angiotenzínu II alebo diuretík a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť u pacientov s preexistujúcou slabou renálnou funkciou. Táto kombinácia sa má podávať s opatrnosťou, zvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní a po nasadení súbežnej liečby a následne v pravidelných intervaloch sa má zvážiť monitorovanie renálnej funkcie.

Dvojitá blokáda (napr. pridaním inhibítora ACE k antagonistu receptoru angiotenzínu II) sa má obmedziť iba na individuálne definované prípady so starostlivým sledovaním funkcie obličiek. Niektoré štúdie ukázali, že u pacientov s diagnostikovanou aterosklerózou, srdcovým zlyhávaním alebo diabetom s postihnutím orgánov v terminálnom štádiu, sa dvojitá blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón spája s vyššou frekvenciou hypotenzie, synkopy, hyperkaliémie a zmenami funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) v porovnaní s použitím jediného lieku ovplyvňujúceho systém renín-angiotenzín-aldosterón.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Podávanie losartanu sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Používanie losartanu je kontraindikované počas 2. a 3. trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Hoci neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri inhibítoroch receptora pre angiotenzín II (AIIRA), pre túto skupinu liekov môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pretrvávajúca liečba inhibítormi receptora pre angiotenzín II (AIIRA) považovaná za nevyhnutnú, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Ak je už gravidita diagnostikovaná, liečba losartanom sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia liečbe AIIA počas druhého a tretieho trimestra gravidity spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a toxicitu u novorodenca (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri tiež časť 5.3).

Ak k expozícii losartanu došlo od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom.

Dojčatá, ktorých matky užívali losartan, sa majú starostlivo sledovať pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia

Pretože o použití losartanu počas laktácie nie sú dostupné žiadne informácie, losartan sa počas laktácie neodporúča a vhodnejšie sú alternatívne liečby lepšie preukázanými bezpečnostnými profilmi, zvlášť pri dojčení novonarodeného alebo predčasne narodeného dojčaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je však potrebné mať na zreteli, že pri užívaní antihypertenznej liečby môže niekedy dôjsť k závratu alebo ospanlivosti, obzvlášť na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky.

Losartan sa hodnotil v klinických skúšaniach nasledovne:

- v kontrolovanej klinickej skúške s > 3 000 dospelými pacientmi vo veku 18 rokov alebo staršími s esenciálnou hypertenziou,

- v kontrolovanej klinickej skúške s 177 detskými a dospievajúcimi pacientmi vo veku 6 až 16 rokov s hypertenziou,

- v kontrolovanej klinickej skúške s > 9 000 pacientmi vo veku 55 až 80 rokov s hypertenziou a hypertrofiou ľavej komory

- v kontrolovanej klinickej skúške s > 7 700 dospelými pacientmi s chronickým srdcovým zlyhaním,

- v kontrolovanej klinickej skúške s > 1 500 pacientmi vo veku 31 rokov alebo staršími s diabetes 2. typu s proteinúriou

V týchto klinických skúšaniach bol najčastejšou nežiaducou reakciou závrat.

Frekvencia nežiaducich reakcií vymenovaných nižšie je stanovená podľa nasledujúcej konvencie:

veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Hypertenzia

V kontrolovaných klinických skúšaniach u 3300 dospelých pacientov vo veku 18 rokov alebo starších s esenciálnou hypertenziou boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy nervového systému	závrat, vertigo	časté
	somnolencia, bolesť hlavy, poruchy spánku	menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	palpitácie, angína pektoris	menej časté
Poruchy ciev	symptomatická hypotenzia (obzvlášť u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu, napr. u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním alebo liečených vysokými dávkami diuretík), ortostatické účinky súvisiace s dávkou, vyrážka	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha, zápcha	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia, únava, edém	menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	hyperkalémia zvýšená alanínaminotransferáza (ALT)*	časté zriedkavé

* zvyčajne sa upraví po vysadení

Hypertenzní pacienti s hypertrofiou ľavej komory

V kontrolovanej klinickej skúške u 9193 hypertenzných pacientov vo veku 55 až 80 rokov s hypertrofiou ľavej komory boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy nervového systému	závrat	časté
Poruchy ucha a labyrintu	vertigo	časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia/únava	časté

Chronické srdcové zlyhávanie

V kontrolovanej klinickej skúške u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním (pozri ELITE I, ELITE II a štúdiu HEAAL, časť 5.1) boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy nervového systému	závrat bolesť hlavy	časté menej časté
	parestézia	zriedkavé
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	synkopa, atriálna fibrilácia, cerebrovaskulárna príhoda	zriedkavé
Poruchy ciev	hypotenzia vrátane ortostatickej hypotenzie	časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	anémia	časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	dyspnoe kašeľ	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka, nauzea, vracanie	menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	urtikária, pruritus, vyrážka	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia/únava	menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie močoviny v krvi, kreatinínu a draslíka v sére	časté
Poruchy metabolizmu a výživy	hyperkaliémia	menej časté*
Poruchy obličiek a močových ciest	poškodenie obličiek, zlyhanie obličiek	časté

* časté u pacientov, ktorí dostávali 150 mg losartanu namiesto 50 mg losartanu

Hypertenzia a diabetes 2. typu s renálnym ochorením

V kontrolovanej klinickej skúške u 1513 pacientov vo veku 31 rokov alebo starších s diabetom 2. typu s proteinúriou (štúdia RENAAL, pozri časť 5.1) boli najčastejšie nežiaduce reakcie súvisiace s liekom, hlásené pri liečbe losartanom, nasledovné:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy nervového systému	závrat	časté
Poruchy ciev	hypotenzia	časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia/únava	časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	hypoglykémia, hyperkaliémia *	časté

*V klinickej štúdii vykonanej na pacientoch s diabetom 2. stupňa s nefropatiou, sa vyvinula hyperkaliémia >5,5 mmol/l u 9,9 % pacientov liečených tabletami Losartanu a u 3,4 % pacientov liečených placebom.

Nasledovné nežiaduce reakcie sa vyskytli častejšie u pacientov dostávajúcich losartan ako u pacientov dostávajúcich placebo:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy krvi a lymfatického systému	anémia	neznáme
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	synkopa, palpitácie	neznáme
Poruchy ciev	ortostatická hypotenzia	neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka	neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	bolesť chrbta	neznáme
Poruchy obličiek a močovej sústavy	infekcie močových ciest	neznáme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	príznaky podobné chrípke	neznáme

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Po uvedení na trhu boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy krvi a lymfatického systému	anémia, trombocytopénia	neznáme
Poruchy ucha a labyrintu	tinnitus	neznáme
Poruchy imunitného systému	precitlivenosť: anafylaktické reakcie, angioedém vrátane opuchu hrtana a hlasiviek spôsobujúceho obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuchu tváre, pier, hltana a/alebo jazyka. U niektorých z týchto pacientov bol angioedém hlásený už v minulosti v súvislosti s podávaním iných liekov vrátane inhibítorov ACE; vaskulitída vrátane Henoch-Schönleinovej purpury.	zriedkavé
Poruchy nervového systému	migréna	neznáme
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	kašeľ	neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka, pankreatitída	neznáme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	malátnosť	neznáme
Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatitída abnormality funkcie pečene	zriedkavé neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	urtikária, pruritus, vyrážka, fotosenzitivita	neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia, artralgia, rabdomyolýza	neznáme
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	erektilná dysfunkcia/impotencia	neznáme
Psychické poruchy	depresia	neznáme
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	hyponatriémia	neznáme

Poruchy obličiek a močových ciest:

Následkom inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému boli u rizikových pacientov hlásené zmeny vo funkcii obličiek vrátane renálneho zlyhania; tieto zmeny vo funkcii obličiek môžu byť reverzibilné po prerušení terapie (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci

Profil nežiaducich reakcií u pediatrických pacientov sa zdá byť podobný profilu pozorovanému u dospelých pacientov. Údaje v pediatrickej populácii sú obmedzené.

4.9 Predávkovanie

O predávkovaní u ľudí sú k dispozícii obmedzené údaje. Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania by bola hypotenzia a tachykardia. Následkom parasympatickej (vagovej) stimulácie by mohlo dôjsť k bradykardii.

Liečba intoxikácie

Ak dôjde k symptomatickej hypotenzii, má sa nasadiť podporná liečba.

Opatrenia závisia od času užitia lieku a druhu a závažnosti príznakov. Prioritne je treba zabezpečiť stabilizáciu kardiovaskulárneho systému. Po perorálnom užití sa indikuje podanie dostatočnej dávky aktívneho uhlia. Následne sa majú dôsledne monitorovať vitálne parametre. Ak je to potrebné, vitálne parametre sa majú korigovať.

Losartan, ani jeho aktívny metabolit, sa nedajú odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, samotné, ATC kód: C09CA01

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Losartan je syntetický perorálny antagonista receptora pre angiotenzín II (typ AT₁). Angiotenzín II, silný vazokonstriktor, je primárny aktívny hormón renín/angiotenzínového systému a je dôležitým determinantom patofyziológie hypertenzie. Angiotenzín II sa viaže na AT1 receptor, ktorý sa nachádza v mnohých tkanivách (hladké svalstvo ciev, nadobličky, obličky a srdce) a vyvoláva niekoľko dôležitých biologických účinkov vrátane vazokonstrikcie a uvoľňovania aldosterónu. Angiotenzín II tiež stimuluje proliferáciu buniek hladkého svalu.

Losartan selektívne blokuje AT₁ receptor. In vitroa in vivolosartan a jeho farmakologicky aktívny metabolit – karboxylová kyselina E-3174 blokujú všetky fyziologicky relevantné účinky angiotenzínu II, bez ohľadu na jeho zdroj alebo dráhu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický účinok, ani neblokuje iné hormonálne receptory alebo iónové kanály dôležité v kardiovaskulárnej regulácii. Okrem toho losartan neinhibuje ACE (kininázu II), enzým, ktorý degraduje bradykinín. Preto nedochádza k umocneniu nežiaducich účinkov sprostredkovaných bradykinínom.

Odstránenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu vedie počas podávania losartanu ku zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (PRA). Zvýšenie PRA vedie k zvýšeniu hladiny angiotenzínu II v plazme. Napriek týmto zvýšeniam zostáva antihypertenzný účinok a supresia koncentrácie plazmatického aldosterónu zachovaná, čo svedčí o účinnej blokáde receptora angiotenzínu II. Po ukončení liečby losartanom hodnoty PRA a angiotenzínu II klesli v priebehu troch dní na svoje východiskové hodnoty.

Losartan aj jeho hlavný aktívny metabolit majú oveľa väčšiu afinitu k AT₁receptoru než k AT₂receptoru. Na základe porovnania hmotností je aktívny metabolit 10 až 40 krát účinnejší ako losartan.

Štúdie hypertenzie

V kontrolovaných klinických štúdiách viedlo podávanie losartanu jedenkrát denne pacientom s miernou až stredne ťažkou esenciálnou hypertenziou ku štatisticky významnému poklesu systolického a diastolického krvného tlaku. Merania krvného tlaku 24 hodín po dávke v porovnaní s meraním 5 - 6 hodín po dávke preukázali zníženie krvného tlaku počas 24 hodín; pričom prirodzený denný rytmus zostal zachovaný. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu bolo 70-80 % oproti účinku pozorovanom 5 - 6 hodín po dávke.

Ukončenie liečby losartanom u hypertenzných pacientov neviedlo k prudkému zvýšeniu krvného tlaku (rebound fenomén). Napriek výraznému zníženiu krvného tlaku nemal losartan klinicky významný účinok na srdcový rytmus.

Losartan je rovnako účinný u mužov a žien, a u mladších (pod 65 rokov) a starších hypertenzných pacientov.

Štúdia LIFE

Štúdia LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) bola randomizovaná, trojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia s 9 193 pacientami s hypertenziou vo veku 55 až 80 rokov s EKG-dokumentovanou hypertrofiou ľavej komory. Pacienti boli randomizovaní do skupín, v ktorých dostávali losartan 50 mg raz denne alebo atenolol 50 mg raz denne. Ak sa nedosiahol cieľový krvný tlak (<140/90 mmHg), najskôr sa pridal hydrochlorotiazid (12,5 mg) a ak to bolo potrebné, dávka losartanu alebo atenololu sa následne zvýšila na 100 mg jedenkrát denne. Ak to bolo potrebné na dosiahnutie cieľového krvného tlaku, pridali sa iné antihypertenzíva okrem ACE inhibítorov, antagonistov angiotenzínu II alebo beta-blokátorov.

Priemerná dĺžka sledovania bola 4,8 roka.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kompozitná kardiovaskulárna morbidita a mortalita hodnotená znížením kombinovanej incidencie kardiovaskulárnej smrti, cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu. V oboch skupinách došlo k signifikantnému zníženiu krvného tlaku na porovnateľné hodnoty. U pacientov, ktorí dosiahli primárny kompozitný cieľový ukazovateľ, viedla liečba losartanom v porovnaní s atenololom k 13,0 % zníženiu rizika (p=0,021, 95 % interval spoľahlivosti 0,77 - 0,98). Toto bolo spôsobené predovšetkým znížením incidencie cievnej mozgovej príhody. Liečba losartanom znížila riziko vzniku cievnej mozgovej príhody v porovnaní s atenololom o 25 % (p=0,001, 95 % interval spoľahlivosti 0,63 - 0,89). Výskyt kardiovaskulárnej smrti a infarktu myokardu sa medzi týmito liečebnými skupinami signifikantne nelíšil.

Rasa

V štúdii LIFE mali pacienti čiernej pleti liečení losartanom vyššie riziko vzniku primárneho kombinovaného cieľového ukazovateľa, t.j. kardiovaskulárnej príhody (napr. infarktu myokardu, kardiovaskulárnej smrti) a obzvlášť cievnej mozgovej príhody ako pacienti čiernej pleti liečení atenololom. Preto sa výsledky pozorované pri losartane v porovnaní s atenololom v štúdii LIFE s ohľadom na kardiovaskulárnu morbiditu/mortalitu nevzťahujú na pacientov čiernej pleti s hypertenziou a hypertrofiou ľavej komory.

Štúdia RENAAL

Štúdia RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) bola kontrolovaná klinická štúdia vykonaná celosvetovo u 1 513 pacientov s diabetom 2. typu s proteinúriou s hypertenziou alebo bez hypertenzie. Losartanom bolo liečených 751 pacientov. Cieľom tejto štúdie bolo okrem prínosu zníženia krvného tlaku preukázať nefroprotektívny účinok draselnej soli losartanu.

Pacienti s proteinúriou a kreatinínom v sére 1,3 – 3,0 mg/dl boli randomizovaní do skupín, v ktorých dostávali losartan 50 mg jedenkrát denne, v prípade nutnosti titrovaný tak, aby sa dosiahla odpoveď krvného tlaku alebo dostávali placebo, a to na pozadí konvenčnej antihypertenznej terapie s výnimkou ACE inhibítorov a antagonistov angiotenzínu II.

Skúšajúci boli inštruovaní, aby titrovali skúmaný liek na 100 mg denne, ak to bolo vhodné; 72 % pacientov užívalo väčšinu času dávku 100 mg denne. Iné antihypertenzíva (diuretiká, antagonisty kalcia, blokátory alfa- a beta-receptorov a tiež centrálne pôsobiace antihypertenzíva) sa mohli podľa potreby v oboch skupinách pridať ako doplnková liečba. Pacienti boli sledovaní až do 4,6 roka (priemerne 3,4 roka).

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bol kompozitný cieľový ukazovateľ zdvojnásobenia sérového kreatinínu, terminálne štádium renálneho zlyhania (potreba dialýzy alebo transplantácie) alebo smrť.

Výsledky ukázali, že liečba losartanom (327 prípadov) v porovnaní s placebom (359 prípadov) viedla k zníženiu rizika o 16,1 % (p=0,022) v počte pacientov, ktorí dosiahli primárny kompozitný cieľový ukazovateľ. Čo sa týka nasledovných individuálnych a kombinovaných komponentov primárneho cieľového ukazovateľa, výsledky ukázali signifikantné zníženie rizika v skupine liečenej losartanom: zníženie rizika o 28,6 % pre terminálne štádium zlyhania obličiek (p=0,002); zníženie rizika o 19,9 % pre terminálne štádium renálneho zlyhania alebo smrť (p=0,009); zníženie rizika o 21,0 % pre zdvojnásobenie kreatinínu v sére alebo terminálne štádium renálneho zlyhania (p=0,01).

Počet úmrtí z akejkoľvek príčiny sa medzi oboma liečebnými skupinami signifikantne nelíšil. V tejto štúdii sa losartan spravidla dobre znášal, čo je preukázané počtom prerušení liečby z dôvodu nežiaducich reakcií, ktorý bol porovnateľný so skupinou, ktorá dostávala placebo.

Štúdie ELITE I a ELITE II

V štúdii ELITE uskutočnenej počas 48 týždňov u 722 pacientov so srdcovým zlyhaním (II.-IV. trieda NYHA) nebol medzi pacientami liečenými losartanom a pacientami liečenými kaptoprilom pozorovaný žiaden rozdiel týkajúci sa primárneho cieľového ukazovateľa – dlhodobej zmeny v renálnej funkcii. Pozorovanie v štúdii ELITE, že v porovnaní s kaptoprilom losartan znížil riziko úmrtia, sa nepotvrdilo v následnej štúdii ELITE II, ktorá je opísaná nižšie.

V štúdii ELITE II sa porovnával losartan 50 mg jedenkrát denne (počiatočná dávka 12,5 mg, zvýšená na 25 mg a následne na 50 mg jedenkrát denne) s kaptoprilom 50 mg trikrát denne (počiatočná dávka 12,5 mg, zvýšená na 25 mg a následne na 50 mg trikrát denne). Primárnym cieľovým ukazovateľom tejto prospektívnej štúdie bola úmrtnosť z akejkoľvek príčiny.

V tejto štúdii bolo 3 152 pacientov so srdcovým zlyhaním (II.-IV. trieda NYHA) sledovaných skoro dva roky (medián 1,5 roka), aby sa zistilo, či je losartan lepší ako kaptopril v znižovaní úmrtnosti z akéhokoľvek dôvodu. Primárny cieľový ukazovateľ nepreukázal žiaden štatisticky významný rozdiel medzi losartanom a kaptoprilom pri znižovaní úmrtnosti z akejkoľvek príčiny.

V oboch komparátorom kontrolovaných (nie placebom kontrolovaných) klinických štúdiách s pacientami so srdcovým zlyhaním bola tolerabilita losartanu lepšia ako tolerabilita kaptoprilu, vychádzajúc zo signifikantne nižšieho počtu prerušení terapie z dôvodu nežiaducich reakcií a signifikantne nižšej frekvencie kašľa.

V malej podskupine pacientov (22 % všetkých pacientov so srdcovým zlyhaním) užívajúcich pri vstupe do štúdie beta-blokátory sa v štúdii ELITE II pozorovala zvýšená mortalita.

Hypertenzia a detí a dospievajúcich

Antihypertenzný účinok losartanu sa preukázal v klinickej štúdii zahŕňajúcej 177 hypertenzných detských a dospievajúcich pacientov vo veku 6 až 16 rokov s hmotnosťou >20 kg a rýchlosťou glomerulárnej filtrácie >30 ml/min/1,73 m². Pacienti, ktorí vážili >20 kg a <50 kg dostávali buď 2,5, 25 alebo 50 mg losartanu denne a pacienti s hmotnosťou >50 kg dostávali buď 5, 50 alebo 100 mg losartanu denne. Podávanie losartanu jedenkrát denne znížilo na konci tretieho týždňa minimálny krvný tlak v závislosti od veľkosti dávky.

Celkovo došlo k odpovedi v závislosti od dávky. Vzťah dávka-odpoveď bol veľmi zreteľný pri porovnaní skupiny s nízkou dávkou so skupinou so strednou dávkou (I. obdobie: 6,2 mmHg oproti 11,65 mmHg), ale oslabený pri porovnaní skupiny so strednou dávkou a skupiny s vysokou dávkou (I. obdobie: 11,65 mmHg oproti 12,21 mmHg). Najnižšie skúmané dávky 2,5 mg a 5 mg, korešpondujúce s priemernou dennou dávkou 0,07 mg/kg, nevykazovali schopnosť poskytnúť súvislú antihypertenznú účinnosť.

Tieto výsledky sa potvrdili počas II. obdobia štúdie, kde boli pacienti po troch týždňoch liečby randomizovaní na pokračovanie s losartanom alebo placebom. Rozdiel vo vzostupe krvného tlaku bol v porovnaní s placebom najvyšší v skupine so strednou dávkou (6,70 mmHg pri strednej dávke oproti 5,38 mmHg pri vysokej dávke). Zvýšenie minimálneho diastolického krvného tlaku bolo u pacientov užívajúcich placebo a pacientov pokračujúcich v liečbe losartanom v najnižšej dávke v každej skupine rovnaké, čo znova poukazuje na to, že v každej skupine nemala najnižšia dávka signifikantný antihypertenzný účinok.

Dlhodobé účinky losartanu na rast, pubertu a celkový vývoj sa neskúmali. Dlhodobá účinnosť antihypertenznej terapie losartanom v detskom veku na zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality tiež nebola stanovená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa losartan dobre absorbuje a podlieha metabolizmu prvého prechodu, pričom sa tvorí aktívny metabolit - karboxylová kyselina a iné neaktívne metabolity. Systémová biologická dostupnosť tabliet losartanu je približne 33 %. Priemerné maximálne koncentrácie losartanu sa dosahujú za 1 hodinu a jeho aktívneho metabolitu za 3-4 hodiny.

Distribúcia

Losartan aj jeho aktívny metabolit sú 99 % viazané na plazmatické proteíny, predovšetkým na albumín. Distribučný objem losartanu je 34 litrov.

Biotransformácia

Približne 14 % intravenózne alebo perorálne podanej dávky losartanu sa mení na jeho aktívny metabolit. Po perorálnom a intravenóznom podaní ¹⁴C-značenej draselnej soli losartanu sa cirkulujúca rádioaktivita v plazme pripisuje predovšetkým losartanu a jeho aktívnemu metabolitu. Približne u jedného percenta sledovaných jedincov sa pozorovala minimálna premena losartanu na jeho aktívny metabolit.

Okrem aktívneho metabolitu sa tvoria aj neaktívne metabolity.

Eliminácia

Plazmatický klírens losartanu je približne 600 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 50 ml/min. Renálny klírens losartanu je približne 74 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 26 ml/min. Po perorálnom podaní losartanu sa približne 4 % dávky vylúčia v nezmenenej forme v moči a približne 6 % dávky sa vylúči v moči vo forme aktívneho metabolitu. Pri perorálnych dávkach draselnej soli losartanu až do 200 mg je farmakokinetika losartanu a jeho aktívneho metabolitu lineárna.

Po perorálnom podaní klesajú plazmatické koncentrácie losartanu a jeho aktívneho metabolitu polyexponenciálne s konečným polčasom približne 2 hodiny pre losartan a 6-9 hodín pre jeho aktívny metabolit. Pri dávkovaní 100 mg jedenkrát denne sa ani losartan ani jeho aktívny metabolit v plazme signifikantne nekumulujú.

Na eliminácii losartanu a jeho metabolitov sa podieľa vylučovanie žlčou aj močom. Po perorálnej dávke/intravenóznom podaní ¹⁴C značeného losartanu u človeka sa približne 35 %/43 % rádioaktivity vylúči v moči a 58 %/50 % v stolici.

Charakteristika u pacientov

Plazmatické koncentrácie losartanu a jeho aktívneho metabolitu u starších hypertenzných pacientov sa podstatne nelíšia od hodnôt zistených u mladých hypertenzných pacientov.

U pacientov ženského pohlavia s hypertenziou boli plazmatické hladiny losartanu až dvojnásobne vyššie ako u mužských hypertenzných pacientov, zatiaľ čo plazmatické hladiny jeho aktívneho metabolitu sa u mužov a žien nelíšili.

U pacientov s miernou až stredne závažnou cirhózou pečene spôsobenou alkoholom boli plazmatické hladiny losartanu po perorálnom podaní 5 a jeho aktívneho metabolitu 1,7 násobne vyššie ako u mladých mužských dobrovoľníkov (pozri časť 4.2 a 4.4).

Plazmatické koncentrácie losartanu u pacientov s klírensom kreatinínu vyšším ako 10 ml/min sa nemenia. V porovnaní s pacientami s normálnou funkciou obličiek je AUC losartanu u hemodializovaných pacientov približne dvojnásobne väčšia.

Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek, ani u pacientov na hemodialýze nemenia.

Losartan, ani jeho aktívny metabolit, sa nedajú odstrániť hemodialýzou.

Farmakokinetika u pediatrických pacientov

Farmakokinetika losartanu sa skúmala u 50 hypertenzných pediatrických pacientov vo veku >1 mesiac do <16 rokov po perorálnom podaní približne 0,54 až 0,77 mg/kg losartanu (priemerné dávky) jedenkrát denne.

Výsledky ukázali, že vo všetkých vekových skupinách sa losartan pretvára na aktívny metabolit. Výsledky ukázali zhruba podobné farmakokinetické parametre losartanu po perorálnom podaní u dojčiat a batoliat, detí predškolského veku, školopovinných detí a adolescentov. Farmakokinetické parametre metabolitu sa medzi vekovými skupinami líšili vo väčšej miere. Pri porovnaní detí predškolského veku s adolescentmi boli tieto rozdiely štatisticky významné. Expozícia u dojčiat/batoliat bola relatívne vysoká.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií všeobecnej farmakológie, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V štúdiách toxicity s opakovanými dávkami vyvolalo podanie losartanu pokles počtu erytrocytov, hemoglobínu, hematokritu, zvýšenie dusíka močoviny v sére a občasné zvýšenia kreatinínu v sére, zníženie hmotnosti srdca (bez histologického korelátu) a gastrointestinálne zmeny (lézie na sliznici, vredy, erózie, hemorágie). Preukázalo sa, že tak ako iné látky, ktoré pôsobia priamo na renín-angiotenzínový systém, losartan vyvoláva nežiaduce účinky na vývoj plodu v neskorom štádiu vedúce k smrti plodu a malformáciám.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

magnéziumstearát (E572)

mikrokryštalická celulóza (E 460)

hydrolyzát škrobu

monohydrát laktózy

sodná soľ karboxymetyl škrobu (typ A)

Obal tablety:

hydroxypropylcelulóza (E463)

oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

ZEPREZE 50 mg filmom obalené tablety:

Filmom obalené tablety sú balené do blistrov (Al/PVC-fólia), ktoré obsahujú 10 filmom obalených tabliet. Papierová škatuľa obsahuje 30 tabliet (3 blistre) a písomnú informáciu pre používateľov.

ZEPREZE 100 mg filmom obalené tablety:

Filmom obalené tablety sú balené do blistroch (Al/PVC-fólia), ktoré obsahujú 15 filmom obalených tabliet. Papierová škatuľa obsahuje 30 tabliet (2 blistre) a písomnú informáciu pre používateľov.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ALKALOID-INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4,

1231 Ljubljana - Črnuče

Slovinsko

tel.: +386 1 300 42 90

fax: +386 1 300 42 91

e-mail: info@alkaloid.si

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

ZEPREZE 50 mg filmom obalené tablety: 58/0578/10-S

ZEPREZE 100 mg filmom obalené tablety: 58/0579/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19.08.2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2013