Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/02955 - ZIB

Písomná informácia pre používateľa

ZOCOR 10 mg

ZOCOR 20 mg

ZOCOR 40 mg

ZOCOR 80 mg

filmom obalené tablety

simvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je ZOCOR a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete ZOCOR

3. Ako užívať ZOCOR

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať ZOCOR

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je ZOCOR a na čo sa používa

ZOCOR sa používa na zníženie hladín celkového cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL cholesterol) a tukových látok nazývaných triglyceridy v krvi. ZOCOR okrem toho zvyšuje hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterol). ZOCOR patrí do triedy liekov nazývaných statíny.

Cholesterol je jednou z niekoľkých tukových látok vyskytujúcich sa v krvnom obehu. Váš celkový cholesterol sa skladá prevažne z LDL a HDL cholesterolu.

LDL cholesterol sa často nazýva „zlý“ cholesterol, pretože sa môže hromadiť v stenách tepien, kde tvorí usadeniny. Tvorba usadenín môže časom viesť k zúženiu tepien. Toto zúženie môže spomaliť alebo zablokovať prúdenie krvi do životne dôležitých orgánov, ako je srdce a mozog. Zablokovanie prúdenia krvi môže spôsobiť srdcový infarkt alebo mozgovú príhodu.

HDL cholesterol sa často nazýva „dobrý“ cholesterol, pretože zabraňuje hromadeniu zlého cholesterolu v stenách tepien a chráni pred srdcovými chorobami.

Ďalšou formou tuku v krvi, ktorá môže zvyšovať vaše riziko srdcových chorôb, sú triglyceridy.

Počas užívania tohto lieku dodržiavajte diétu na zníženie cholesterolu.

ZOCOR sa používa ako doplnok k diéte na zníženie cholesterolu, ak máte:

• zvýšenú hladinu cholesterolu vo vašej krvi (primárna hypercholesterolémia) alebo zvýšené hladiny tukov vo vašej krvi (zmiešaná hyperlipidémia),

• dedičné ochorenie (homozygotná familiárna hypercholesterolémia), ktorá zvyšuje hladinu cholesterolu vo vašej krvi. Môžete tiež dostávať ďalšie liečby.

• koronárnu chorobu srdca (KCHS) alebo je u vás veľké riziko KCHS (pretože máte cukrovku, v minulosti ste mali mozgovú príhodu alebo iné cievne ochorenie). ZOCOR môže predĺžiť váš život znížením rizika problémov s ochorením srdca, bez ohľadu na hladinu cholesterolu vo vašej krvi.

U väčšiny ľudí nedochádza k bezprostredným príznakom vysokého cholesterolu. Váš lekár vám môže zmerať cholesterol jednoduchým krvným testom. Pravidelne chodievajte na prehliadky, sledujte svoj cholesterol a porozprávajte sa so svojím lekárom o vašich zámeroch.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete ZOCOR

Neužívajte ZOCOR

• ak ste alergický (precitlivený) na simvastatín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6: Obsah balenia a ďalšie informácie),

• ak máte v súčasnej dobe problémy s pečeňou,

• ak ste tehotná alebo dojčíte,

• ak súbežne užívate liek (lieky) s jedným alebo viac ako jedným z nasledujúcich liečiv:

  • itrakonazol, ketokonazol, posakonazol alebo vorikonazol (používané na liečbu hubových infekcií),

  • erytromycín, klaritromycín alebo telitromycín (používané na liečbu infekcií),

  • inhibítory HIV proteázy ako napr. indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (inhibítory HIV proteázy sa používajú na liečbu infekcií HIV),

  • boceprevir alebo telaprevir (používané na liečbu infekcie vírusom hepatitídy C),

• nefazodón (používaný na liečbu depresie),

• gemfibrozil (používaný na zníženie cholesterolu),

• cyklosporín (používaný u pacientov s transplantovaným orgánom),

• danazol (umelo vyrobený hormón, ktorý sa používa na liečbu endometriózy, čo je ochorenie, pri ktorom sliznica maternice rastie mimo maternice)

• ak užívate alebo ste počas posledných 7 dní užívali alebo ste dostali liek nazývaný kyselina fusidová (používaná na liečbu bakteriálnej infekcie).

Ak si nie ste istý, či je váš liek uvedený vyššie, opýtajte sa svojho lekára.

Upozornenia a opatrenia

Povedzte svojmu lekárovi:

• o všetkých svojich zdravotných problémoch vrátane alergií.

• ak pijete veľké množstvá alkoholu.

• ak ste niekedy mali ochorenie pečene. ZOCOR nemusí byť pre vás vhodný.

• Informujte svojho lekára, ak máte naplánovanú operáciu. Možno bude potrebné, aby ste na krátky čas prestali ZOCOR užívať.

Predtým ako začnete užívať ZOCOR a ak máte akékoľvek príznaky problémov s pečeňou, kým užívate ZOCOR, vám má váš lekár urobiť vyšetrenie krvi. Je to kvôli kontrole, ako dobre pracuje vaša pečeň.

Váš lekár môže tiež chcieť, aby vám urobili vyšetrenia krvi kvôli kontrole, ako dobre pracuje vaša pečeň po tom, ako začnete užívať ZOCOR.

Ak máte cukrovku alebo máte riziko vzniku cukrovky, počas užívania tohto lieku vás bude lekár pozorne sledovať. Riziko vzniku cukrovky je vyššie, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak.

Povedzte svojmu lekárovi, ak máte závažné ochorenie pľúc.

Ak pocítite nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť, ihneď kontaktujte svojho lekára. To preto, že v ojedinelých prípadoch môžu byť svalové problémy závažné vrátane rozpadu svalov ústiaceho do poškodeniaobličiek, a veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia.

Riziko rozpadu svalov je väčšie pri vyšších dávkach ZOCORU, najmä pri dávke 80 mg. Riziko rozpadu svalov je tiež väčšie u niektorých pacientov. Porozprávajte sa so svojim lekárom, ak sa vás týka čokoľvek z nasledovného:

• konzumujete značné množstvá alkoholu,

• máte problémy s obličkami,

• máte problémy so štítnou žľazou,

• máte vek 65 rokov alebo viac,

• ste žena,

• mali ste niekedy svalové problémy počas liečby liekmi znižujúcimi cholesterol nazývanými „statíny“ alebo fibráty,

• máte vy alebo člen najbližšej rodiny dedičnú svalovú poruchu.

Iné lieky a ZOCOR

Je obzvlášť dôležité, aby ste povedali svojmu lekárovi, ak užívate liek (lieky) s niektorým z nasledovných liečiv. Užívanie lieku ZOCOR s ktorýmkoľvek z týchto liekov môže zvýšiť riziko svalových problémov (niektoré z nich už boli vymenované v časti uvedenej vyššie „Neužívajte ZOCOR“):

• cyklosporín (často používaný u pacientov s transplantovaným orgánom),

• danazol (umelo vyrobený hormón, ktorý sa používa na liečbu endometriózy, čo je ochorenie, pri ktorom sliznica maternice rastie mimo maternice),

• lieky s liečivom ako itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol alebo vorikonazol (používané na liečbu hubových infekcií),

• fibráty s liečivom ako gemfibrozil a bezafibrát (používané na zníženie cholesterolu),

• erytromycín, klaritromycín, telitromycín alebo kyselinu fusidovú (používané na liečbu bakteriálnych infekcií). Počas užívania tohto lieku neužívajte kyselinu fusidovú. Pozri tiež časť 4. tejto písomnej informácie pre používateľa.

• inhibítory HIV proteázy ako napr. indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (používané na liečbu AIDS),

• boceprevir alebo telaprevir (používané na liečbu infekcie vírusom hepatitídy C),

• nefazodón (používaný na liečbu depresie),

• amiodarón (používaný na liečbu nepravidelného srdcového rytmu),

• verapamil, diltiazem alebo amlodipín (používané na liečbu vysokého krvného tlaku, bolesti hrudníka spojenej s ochorením srdca alebo iných problémov so srdcom)

• kolchicín (používaný na liečbu dny).

Takisto ako pre lieky uvedené vyššie, ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Obzvlášť oznámte svojmu lekárovi, ak užívate lieky s niektorým z nasledovných liečiv:

• lieky s liečivom na predchádzanie tvorby krvných zrazenín, ako napr. warfarín, fenprokumón alebo acenokumarol (antikoagulanciá),

• fenofibrát (používaný tiež na zníženie cholesterolu),

• kyselinu nikotínovú (používaný tiež na zníženie cholesterolu)

• rifampicín (používaný na liečbu tuberkulózy).

Tiež oznámte svojmu lekárovi, ak užívate kyselinu nikotínovú (niacín) alebo liek obsahujúci kyselinu nikotínovú a máte čínsky pôvod.

To, že užívate ZOCOR, musíte tiež povedať každému lekárovi, ktorý vám predpisuje nový liek.

ZOCOR a jedlo a nápoje

Grapefruitový džús obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré menia spôsob, akým telo spracúva niektoré lieky vrátane ZOCORU. Je potrebné vyhnúť sa konzumácii grapefruitového džúsu.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte ZOCOR, ak ste tehotná, snažíte sa otehotnieť alebo si myslíte, že môžete byť tehotná. Ak otehotniete počas užívania ZOCORU, ihneď ho prestaňte užívať a povedzte to svojmu lekárovi. Neužívajte ZOCOR, ak dojčíte, pretože nie je známe, či tento liek prechádza do materského mlieka.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť ZOCORU sa študovali u 10–17-ročných chlapcov a dievčat, ktorým menštruačný cyklus (menštruácia) začal minimálne pred jedným rokom (pozri časť 3: Ako užívať ZOCOR). ZOCOR sa neštudoval u detí mladších ako 10 rokov. Pre viac informácií sa porozprávajte so svojím lekárom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nepredpokladá sa, že ZOCOR ovplyvní vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Je potrebné však vziať do úvahy, že po užití ZOCORU mali niektorí ľudia závrat.

ZOCOR obsahuje laktózu

Tablety ZOCOR obsahujú cukor nazývaný laktóza (mliečny cukor). Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať ZOCOR

Váš lekár vám určí vhodnú silu tablety v závislosti od vášho stavu, vašej doterajšej liečby a stavu vášho osobného rizika.

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Počas užívania ZOCORU musíte naďalej pokračovať v diéte na zníženie cholesterolu.

Dávkovanie:

Odporúčaná dávka je jedna tableta ZOCOR 10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg užívaná ústami raz denne.

Dospelí:

Zvyčajná počiatočná dávka je 10 mg, 20 mg alebo v niektorých prípadoch 40 mg denne. Lekár vám môže upraviť dávku najskôr po 4 týždňoch na najviac 80 mg denne. Neužívajte viac ako 80 mg denne.

Lekár vám môže predpísať nižšie dávky, zvlášť ak užívate určité vyššie uvedené lieky, alebo ak máte určité problémy s obličkami.

Dávka 80 mg sa odporúča len pre dospelých pacientov s veľmi vysokými hladinami cholesterolu a vysokým rizikom problémov ochorenia srdca, ktorí nedosiahli svoju cieľovú hladinu cholesterolu pri nižších dávkach.

Deti a dospievajúci:

Pre deti a dospievajúcich (vo veku 10 – 17 rokov) je odporúčaná zvyčajná počiatočná dávka 10 mg denne večer. Maximálna odporúčaná dávka je 40 mg denne.

Spôsob a dĺžka podávania:

ZOCOR užívajte večer. Môžete ho užívať s jedlom alebo bez jedla. Pokračujte v užívaní ZOCORU, pokiaľ vám lekár nepovie, aby ste prestali.

Ak vám lekár predpísal ZOCOR spolu s iným liekom na zníženie cholesterolu obsahujúcim akýkoľvek sekvestrant žlčových kyselín (lieky na zníženie cholesterolu), užite ZOCOR najmenej 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po užití sekvestrantu žlčových kyselín.

Ak užijete viac ZOCORu, ako máte

• kontaktujte, prosím, svojho lekára alebo lekárnika.

Ak zabudnete užiť ZOCOR

• neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. V nasledujúci deň užite iba bežné množstvo ZOCORU vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať ZOCOR

• obráťte sa, prosím, na svojho lekára alebo lekárnika, pretože hladina vášho cholesterolu sa môže opäť zvýšiť.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Nasledujúce termíny sa používajú na opísanie, ako často boli vedľajšie účinky hlásené.

• Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 pacientov),

• Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 pacientov),

• Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Boli hlásené nasledujúce zriedkavé závažné vedľajšie účinky.

Ak dôjde k niektorému z týchto závažných vedľajších účinkov, prestaňte užívať liek a okamžite informujte svojho lekára alebo navštívte pohotovostnú ambulanciu v najbližšej nemocnici.

• svalová bolesť, citlivosť, slabosť alebo kŕče. V zriedkavých prípadoch môžu byť tieto svalové problémy závažné, vrátane rozpadu svalov vedúceho k poškodeniu obličiek a veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia.

• alergická reakcia zahŕňajúca:

• • opuch tváre, jazyka a hrdla, ktorý môže spôsobiť ťažkosti pri dýchaní,

  • ťažkú svalovú bolesť zvyčajne v ramenách a bedrách,

  • vyrážku spojenú so slabosťou končatín a krčných svalov,

  • bolesť alebo zápal kĺbov (reumatická polymyalgia),

  • zápal krvných ciev (vaskulitída),

  • nezvyčajnú podliatinu, kožné vyrážky a opuch (dermatomyozitída), žihľavku, citlivosť kože na slnko, horúčku, návaly tepla,

  • dýchavičnosť (dyspnoe) a nevoľnosť,

  • obraz choroby podobný lupusu (vrátane vyrážky, poruchy kĺbov a účinkov na krvinky),

• zápal pečene s nasledujúcimi príznakmi: zožltnutie kože a očí, svrbenie, tmavo sfarbený moč alebo svetlá stolica, pocit únavy alebo slabosti, strata chuti do jedla, zlyhanie pečene (veľmi zriedkavé),

• zápal pankreasu často s ťažkou bolesťou brucha.

Zriedkavo tiež boli hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:

• nízky počet červených krviniek (anémia),

• znížená citlivosť alebo slabosť v ramenách a dolných končatinách,

• bolesť hlavy, pocity mravčenia, závrat,

• poruchy trávenia (bolesť brucha, zápcha, plynatosť, zlé trávenie, hnačka, žalúdočná nevoľnosť, vracanie),

• vyrážka, svrbenie, vypadávanie vlasov,

• slabosť,

• nespavosť (veľmi zriedkavé),

• slabá pamäť (veľmi zriedkavé), strata pamäti, zmätenosť.

Boli tiež hlásené nasledujúce vedľajšie účinky, častosť však nie je možné stanoviť z dostupných údajov (častosť neznáma):

• ťažkosti s dosiahnutím erekcie,

• depresia,

• zápalové ochorenie pľúc spôsobujúce ťažkosti s dýchaním zahŕňajúce pretrvávajúci kašeľ a/alebo dýchavičnosť alebo horúčku,

• problémy so šľachami, niekedy komplikované pretrhnutím šľachy.

Ďalšie možné vedľajšie účinky hlásené pri niektorých statínoch:

• poruchy spánku, vrátane nočných môr,

• sexuálne problémy,

• cukrovka. Je viac pravdepodobná, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak. Lekár vás bude počas užívania tohto lieku sledovať.

Laboratórne hodnoty

Vyskytli sa zvýšenia niektorých laboratórnych krvných testov pečeňovej funkcie a svalového enzýmu (kreatínkinázy).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať ZOCOR

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo ZOCOR obsahuje

Liečivo je simvastatín (10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg).

Ďalšie zložky sú: butylhydroxyanizol (E320), kyselina askorbová (E300), monohydrát kyseliny citrónovej (E330), mikrokryštalická celulóza (E460), predželatínovaný škrob, magnéziumstearát (E572) a monohydrát laktózy. Obal tablety obsahuje hypromelózu (E464), hydroxypropylcelulózu (E463), oxid titaničitý (E171), mastenec (E553b) a červený oxid železitý (E172). ZOCOR 10 mg a ZOCOR 20 mg obsahuje tiež žltý oxid železitý (E172).

Ako ZOCOR vyzerá a obsah balenia

ZOCOR 10 mg je svetlobroskyňová oválna filmom obalená tableta s označením „MSD 735”,

ZOCOR 20 mg je žltohnedá oválna filmom obalená tableta s označením „MSD 740”,

ZOCOR 40 mg je tehlovočervená oválna filmom obalená tableta s označením „MSD 749”,

ZOCOR 80 mg je tehlovočervená filmom obalená tableta tvaru kapsuly s označením „543” na jednej strane a „80”na druhej strane.

Veľkosti balenia: 28, 30, 56, 60, 84, 90 alebo 98 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem

P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem

Holandsko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v júli 2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/02955 - ZIB

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ZOCOR 10 mg

ZOCOR 20 mg

ZOCOR 40 mg

ZOCOR 80 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

ZOCOR 10 mg: každá tableta obsahuje 10 mg simvastatínu.

ZOCOR 20 mg: každá tableta obsahuje 20 mg simvastatínu.

ZOCOR 40 mg: každá tableta obsahuje 40 mg simvastatínu.

ZOCOR 80 mg: každá tableta obsahuje 80 mg simvastatínu.

Pomocná látka so známym účinkom:

ZOCOR 10 mg: každá tableta obsahuje 70,7 mg monohydrátu laktózy.

ZOCOR 20 mg: každá tableta obsahuje 141,5 mg monohydrátu laktózy.

ZOCOR 40 mg: každá tableta obsahuje 283,0 mg monohydrátu laktózy.

ZOCOR 80 mg: každá tableta obsahuje 565,8 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

ZOCOR 10 mg: svetlobroskyňovo sfarbená oválna filmom obalená tableta, na jednej stranes označením „MSD 735“, obsahujúca 10 mg simvastatínu.

ZOCOR 20 mg: žltohnedá oválnafilmom obalená tableta, na jednej strane s označením „MSD 740“, obsahujúca 20 mg simvastatínu.

ZOCOR 40 mg: tehlovočervená oválna filmom obalená tableta, na jednej strane s označením „MSD 749“, obsahujúca 40 mg simvastatínu.

ZOCOR 80 mg: tehlovočervená filmom obalená tableta tvaru kapsuly, s označením „543“ na jednej a „80“ na druhej strane, obsahujúca 80 mg simvastatínu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

Liečba primárnej hypercholesterolémie alebo zmiešanej dyslipidémie ako doplnok k diéte, keď je odpoveď na diétu a iné nefarmakologické opatrenia (napr. cvičenie, redukcia hmotnosti) nedostatočná.

Liečba homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie ako doplnok k diéte a iným liečbam znižujúcim lipidy (napr. LDL aferéze), alebo ak takéto liečby nie sú vhodné.

Kardiovaskulárna prevencia

Redukcia kardiovaskulárnej mortality a morbidity u pacientov s manifestným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo s diabetom mellitus, buď s normálnymi alebo zvýšenými hladinami cholesterolu, ako doplnok ku korekcii iných rizikových faktorov a k inej kardioprotektívnej liečbe (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Rozsah dávkovania je 5 – 80 mg/deň perorálne v jednej dávke večer. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú byť urobené v intervaloch nie kratších ako 4 týždne, do maximálnej dávky 80 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. Dávka 80 mg sa odporúča iba u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli liečebné ciele pri nižších dávkach a ak sa očakáva, že prínos preváži možné riziká (pozri časti 4.4 a 5.1).

Hypercholesterolémia

Pacient má byť nastavený na štandardnú diétu znižujúcu cholesterol a počas liečby ZOCOROM má v tejto diéte pokračovať. Zvyčajná počiatočná dávka je 10 – 20 mg/deň podávaná v jednej dávke večer. U pacientov, u ktorých sa vyžaduje výrazné zníženie LDL-C (viac ako 45 %), sa môže začať s dávkou 20 – 40 mg/deň podávanou v jednej dávke večer. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú sa urobiť tak, ako je uvedené vyššie.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Na základe výsledkov kontrolovanej klinickej štúdie je odporúčaná úvodná dávka ZOCORU 40 mg/deň večer. U týchto pacientov sa má ZOCOR použiť ako doplnok k iným liečbam znižujúcim lipidy (napr. LDL aferéze), alebo ak takéto liečby nie sú k dispozícii.

Kardiovaskulárna prevencia

U pacientov s vysokým rizikom vzniku koronárnej choroby srdca (KCHS, s hyperlipidémiou alebo bez hyperlipidémie) je zvyčajná dávka ZOCORU 20 až 40 mg/deň podávaná v jednej dávke večer. Medikamentózna liečba sa môže začať súbežne s diétou a cvičením. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú sa urobiť tak, ako je uvedené vyššie.

Súbežná liečba

ZOCOR je účinný sám alebo v kombinácii so sekvestrantmi žlčových kyselín. Dávku treba podať buď > 2 hodiny pred alebo > 4 hodiny po podaní sekvestranta žlčových kyselín.

U pacientov, ktorí užívajú ZOCOR súbežne s fibrátmi inými ako gemfibrozil (pozri časť 4.3) alebo fenofibrát, nemá dávka ZOCORU presiahnuť 10 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne so ZOCOROM užívajú amiodarón, amlodipín, verapamil alebo diltiazem, nemá dávka ZOCORU prekročiť 20 mg/deň. (Pozri časti 4.4 a 4.5.)

Dávkovanie pri renálnej insuficiencii

U pacientov so stredne ťažkou renálnou insuficienciou nie je potrebná úprava dávkovania. U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je nutné dávky nad 10 mg/deň starostlivo zvážiť a ak sa považujú za potrebné, podávať ich s opatrnosťou.

Použitie u starších pacientov

Nie je potrebná úprava dávkovania.

Pediatrická populácia (vo veku 10–17 rokov)

U detí a dospievajúcich (chlapci v II. Tannerovom štádiu a vyššie a dievčatá minimálne jeden rok po menarché, vo veku 10 – 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je odporúčaná zvyčajná počiatočná dávka 10 mg raz denne večer. Pred nasadením liečby simvastatínom majú deti a dospievajúci držať štandardnú diétu znižujúcu cholesterol. V tejto diéte sa má počas liečby simvastatínom pokračovať.

Odporúčaný rozsah dávkovania je 10 – 40 mg/deň, maximálna odporúčaná dávka je 40 mg/deň. Dávky majú byť individualizované podľa odporúčaného cieľa liečby, ako sa odporúča v pediatrických liečebných odporúčaniach (pozri časti 4.4 a 5.1). Úpravy sa majú robiť v 4-týždňových alebo dlhších intervaloch.

Skúsenosť so ZOCOROM u predpubertálnych detí je obmedzená.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Aktívne ochorenie pečene alebo nevysvetlené pretrvávajúce zvýšenia transamináz v sére.

• Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

• Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (látky zvyšujúce AUC približne 5-násobne alebo viac) (napr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycín, klaritromycín, telitromycín a nefazodón) (pozri časti 4.4 a 4.5).

• Súbežné podávanie gemfibrozilu, cyklosporínu alebo danazolu (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myopatia/rabdomyolýza

Simvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, spôsobuje niekedy myopatiu prejavujúcu sa svalovou bolesťou, citlivosťou alebo slabosťou so zvýšením kreatínkinázy (CK) na viac ako 10‑násobok hornej hranice normy (HHN). Myopatia môže mať niekedy formu rabdomyolýzy so sekundárnym akútnym renálnym zlyhaním v dôsledku myoglobinúrie alebo bez neho a veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia. Riziko myopatie je zvýšené pri vysokých hladinách inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme.

Tak ako pri ostatných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, riziko myopatie/rabdomyolýzy závisí od dávky. Z databázy klinických skúšaní, kde bolo ZOCOROM liečených 41 413 pacientov a z toho 24 747 pacientov (približne 60 %) bolo zaradených do štúdií s mediánom sledovania počas minimálne 4 rokov vyplýva, že incidencia myopatie bola približne 0,03 % pri dávke 20 mg/deň, 0,08 % pri dávke 40 mg/deň a 0,61 % pri dávke 80 mg/deň. V týchto skúšaniach boli pacienti starostlivo monitorovaní a z ich liečby boli vylúčené niektoré interagujúce lieky.

V klinickom skúšaní, v ktorom boli pacienti s anamnézou infarktu myokardu liečení ZOCOROM 80 mg/deň (medián sledovania 6,7 rokov), bola incidencia myopatie približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov s dávkou 20 mg/deň. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roka liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roka liečby bola približne 0,1 %. (Pozri časti 4.8 a 5.1.)

Riziko myopatie je väčšie u pacientov užívajúcich 80 mg simvastatínu v porovnaní s ostatnými liečbami, ktorých základom je statín s podobnou účinnosťou na zníženie hladiny LDL-C. 80-mg dávka ZOCORU sa má preto použiť len u pacientov so závažnou hypercholesterolémiou a u pacientov s vysokým rizikom pre vznik kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli svoje terapeutické ciele pri nižších dávkach a ak sa očakáva, že prínosy prevážia nad možnými rizikami. U pacientov užívajúcich 80 mg simvastatínu, u ktorých je potrebné použiť liečivo spôsobujúce interakciu, sa má použiť nižšia dávka simvastatínu alebo alternatívny režim, ktorého základom je statín s menším potenciálom pre liekové interakcie (pozri nižšie Opatrenia na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciamia časti 4.2, 4.3 a 4.5).

Meranie kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo ak je prítomná akákoľvek alternatívna možná príčina zvýšenia CK, pretože to sťažuje interpretáciu hodnoty. Ak sú východiskové hladiny CK signifikantne zvýšené (> 5‑násobok HHN), hladiny majú byť znovu zmerané po 5 až 7 dňoch, aby sa výsledky potvrdili.

Pred liečbou

Všetci pacienti, u ktorých sa začína liečba simvastatínom alebo u ktorých sa dávka simvastatínu zvýšila, musia byť oboznámení s rizikom myopatie a upozornení, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik rabdomyolýzy. Kvôli stanoveniu základnej referenčnej hodnoty sa má hladina CK merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:

• starší pacienti (vek ≥ 65 rokov),

• ženské pohlavie,

• porucha funkcie obličiek,

• nekontrolovaná hypotyreóza,

• dedičné muskulárne poruchy v osobnej alebo rodinnej anamnéze,

• muskulárna toxicita pri statíne alebo fibráte v anamnéze,

• závislosť od alkoholu.

V takýchto situáciách je nutné zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické sledovanie. Ak mal pacient v minulosti poruchu svalstva pri liečbe fibrátom alebo statínom, liečba iným liečivom tejto skupiny sa môže začať jedine s opatrnosťou. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (viac ako 5‑násobok HHN), liečba sa nesmie začať.

Počas liečby

Ak sa počas liečby statínom vyskytne u pacienta svalová bolesť, slabosť alebo kŕče, je potrebné merať hladiny CK. Ak sú namerané hladiny pri absencii namáhavého cvičenia významne zvýšené (viac ako 5‑násobok HHN), liečba sa má ukončiť. Ak sú svalové symptómy ťažké a spôsobujú každodenný diskomfort, a to aj v prípade, keď sú hladiny CK nižšie ako je 5‑násobok HHN, treba zvážiť prerušenie liečby. Ak je podozrenie na myopatiu z akéhokoľvek iného dôvodu, liečba sa má prerušiť.

Ak symptómy pominú a hladiny CK sa vrátia do normálu, potom je možné uvažovať o znovuzačatí liečby týmto statínom alebo o začatí liečby alternatívnym statínom v najnižšej dávke a pri dôkladnom sledovaní.

U pacientov nastavených na dávku 80 mg sa pozorovala vyššia miera myopatie (pozri časť 5.1). Odporúčajú sa pravidelné merania CK, keďže môžu pomôcť identifikovať subklinické prípady myopatie. Neexistuje však záruka, že takýmto sledovaním sa predíde myopatii.

Liečba simvastatínom sa má dočasne vysadiť niekoľko dní pred väčšou plánovanou operáciou a v prípade vážnejšieho stavu vyžadujúceho lekársku alebo chirurgickú starostlivosť.

Opatrenia na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciami (pozri tiež časť 4.5)

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je signifikantne zvýšené pri súbežnom užívaní simvastatínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín,inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodón), ako aj gemfibrozilom, cyklosporínom a danazolom. Použitie týchto liekov je kontraindikované(pozri časť 4.3).

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je tiež zvýšené pri súbežnom užívaníamiodarónu, amlodipínu, verapamilu alebo diltiazemu s určitými dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy môže byť zvýšené pri súbežnom podávaní kyseliny fusidovej so statínmi (pozri časť 4.5).

Čo sa týka inhibítorov CYP3A4, použitie simvastatínu súbežne s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak sa liečbe so silnými inhibítormi CYP3A4 (látky zvyšujúce AUC približne 5-násobne alebo viac) nie je možné vyhnúť, počas trvania tejto liečby musí byť liečba simvastatínom prerušená (a má sa zvážiť použitie alternatívneho statínu). Okrem toho je treba venovať zvýšenú opatrnosť pri kombinovaní simvastatínu s niektorými menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, verapamilom a diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.5). Má sa vyhnúť súbežnej konzumácii grapefruitového džúsu a simvastatínu.

Užívanie simvastatínu s gemfibrozilom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Pre zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy dávka simvastatínu nesmie prekročiť 10 mg denne u pacientov, ktorí užívajú simvastatín s inými fibrátmi, okrem fenofibrátu. (Pozri časti 4.2 a 4.5.) Pri predpisovaní fenofibrátu so simvastatínom je potrebná opatrnosť, pretože každé z liečiv môže spôsobiť myopatiu, keď sa podáva samostatne.

Simvastatín sa nesmie podávať súbežne s kyselinou fusidovou. U pacientov užívajúcich túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov) (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých je použitie systémovej kyseliny fusidovej považované za nevyhnutné, má byť počas liečby kyselinou fusidovou liečba statínom prerušená. Pacient má byť poučený, aby vyhľadal lekársku pomoc hneď, ako sa u neho vyskytnú príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti. Liečba statínom môže začať sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej. Vo výnimočných prípadoch, kedy je potrebná dlhodobá liečba systémovou kyselinou fusidovou, napr. pri liečbe ťažkých infekcií, má byť súbežné podávanie ZOCORU a kyseliny fusidovej posúdené individuálne pod starostlivým lekárskym dohľadom.

Kombinovanému použitiu simvastatínu v dávkach vyšších ako 20 mg denne s amiodarónom, amlodipínom, verapamilom alebo diltiazemom sa treba vyhnúť (pozri časti 4.2 a 4.5).

U pacientov užívajúcich iné lieky, ktoré sa označujú ako lieky so stredne silným inhibičným účinkom na CYP3A4, súbežne so simvastatínom, najmä vyššími dávkami simvastatínu, sa môže vyskytovať zvýšené riziko myopatie. Pri súbežnom podaní simvastatínu so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (látky zvyšujúce AUC približne 2-5-násobne) môže byť potrebná úprava dávky simvastatínu.. Pre určité stredne silné inhibítory CYP3A4, napr. diltiazem, sa odporúča maximálna dávka 20 mg simvastatínu (pozri časť 4.2).

So súbežným podávaním inhibítorov HMG-CoA reduktázy a kyseliny nikotínovej v dávkach upravujúcich lipidy (≥1 g/deň), pričom jedno aj druhé liečivomôže spôsobovať myopatiu, keď sa podáva samostatne, boli spojené zriedkavé prípady myopatie/rabdomyolýzy.

Lekári zvažujúci kombinovanú liečbu simvastatínom a kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovúmajú starostlivo zvážiť potenciálne prínosy a riziká a majú u pacientov starostlivo sledovať akékoľvek znaky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, obzvlášť počas prvých mesiacov liečby a pri zvýšení dávky jedného z liekov.

V predbežnej analýze prebiehajúcej štúdie zameranej na klinické výsledky identifikoval nezávislý výbor pre bezpečnosť vyššiu incidenciu myopatie u čínskych pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg a kyselinu nikotínovú/laropiprant 2 000 mg/40 mg, ako sa očakávalo. Preto je pri liečbe čínskych pacientov simvastatínom (obzvlášť dávkami 40 mg alebo vyššími) podávaným spolu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú potrebná opatrnosť. Pretože riziko myopatie so statínmi súvisí s dávkou, u čínskych pacientov sa neodporúča použitie simvastatínu 80 mg s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú. Nie je známe, či je zvýšené riziko myopatie u iných ázijských pacientov liečených simvastatínom podávaným spolu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú.

Účinky na pečeň

V klinických štúdiách došlo u niekoľkých dospelých pacientov, ktorí dostávali simvastatín, k pretrvávajúcemu zvýšeniu sérových transamináz (na viac ako 3‑násobok HHN). Keď bolo podávanie simvastatínu u týchto pacientov prerušené alebo ukončené, hladiny transamináz zvyčajne pomaly klesli na úroveň pred liečbou.

U všetkých pacientov sa odporúča urobiť funkčné pečeňové testy pred začiatkom liečby a následne, keď je to klinicky indikované. Pacientom, u ktorých je titrovaná dávka na 80 mg, sa má urobiť dodatočný test pred titráciou, 3 mesiace po titrácii dávky na 80 mg a následne periodicky (napr. polročne) počas prvého roku liečby. Osobitnú pozornosť treba venovať pacientom, u ktorých došlo k zvýšeniu hladín sérových transamináz. U týchto pacientov sa majú vyšetrenia čo najskôr zopakovať a potom robiť častejšie. Ak hladiny transamináz prejavujú známky progresie, najmä ak vystúpia na trojnásobok HHN a na tejto úrovni pretrvávajú, simvastatín treba vysadiť. Majte na pamäti, že ALT sa môže vyplavovať zo svalu, preto zvyšovanie hladiny ALT s CK môže poukazovať na myopatiu (pozri vyššie Myopatia/rabdomyolýza).

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov užívajúcich statíny vrátane simvastatínu zaznamenané zriedkavé hlásenia fatálneho a nefatálneho hepatálneho zlyhania. Ak sa počas liečby ZOCOROM vyskytne závažné poškodenie pečene s klinickými symptómami a/alebo hyperbilirubinémia alebo žltačka, liečbu ihneď prerušte. Ak sa nezistí iná etiológia, liečbu ZOCOROM znova nezačínajte.

Tento liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu.

Rovnako ako u iných liečiv znižujúcich lipidy, bolo po liečbe simvastatínom hlásené mierne zvýšenie sérových transamináz (menej ako trojnásobok HHN). Tieto zmeny sa objavili čoskoro po začatí liečby simvastatínom, boli často prechodné, neboli sprevádzané žiadnymi príznakmi a nevyžadovali prerušenie liečby.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať úroveň hyperglykémie, pri ktorej je potrebná štandardná diabetická liečba. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby statínmi. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 ‑ 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s miestnymi odporúčaniami.

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní niektorých statínov vrátane simvastatínu, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, chudnutie, horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta objavilo intersticiálne ochorenie pľúc, liečbu statínmi je nutné prerušiť.

Pediatrická populácia (vo veku 10–17 rokov)

Bezpečnosť a účinnosť simvastatínu u pacientov vo veku 10 – 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa hodnotili v kontrolovanej klinickej skúške u dospievajúcich chlapcov v II. Tannerovom štádiu a vyššie a u dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché. Pacienti liečení simvastatínom mali profil nežiaducich účinkov vo všeobecnosti podobný profilu u pacientov liečených placebom. Dávky vyššie ako 40 mg neboli v tejto populácii skúmané.V tejto obmedzenej kontrolovanej štúdii sa nezaznamenal žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo sexuálne dozrievanie u dospievajúcich chlapcov a dievčat, ani vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1). Dospievajúcim ženám sa majú počas liečby simvastatínom odporučiť vhodné antikoncepčné metódy (pozri časti 4.3 a 4.6). U pacientov vo veku < 18 rokov sa účinnosť a bezpečnosť neštudovali počas období liečby s trvaním > 48 týždňov a dlhodobé vplyvy na fyzické, intelektuálne a sexuálne dozrievanie nie sú známe. Simvastatín sa neštudoval u pacientov mladších ako 10 rokov, ani u predpubertálnych detí a dievčat, ktoré ešte nemali menarché.

Pomocná látka

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Farmakodynamické interakcie

Interakcie s liekmi znižujúcimi lipidy, ktoré môžu spôsobiť myopatiu, keď sa podávajú samostatne

Počas súbežného podávania s fibrátmi je zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Okrem toho, existuje farmakokinetická interakcia s gemfibrozilom, ktorá vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám simvastatínu (pozri nižšie Farmakokinetické interakciea časti 4.3 a 4.4). Neexistuje dôkaz o tom, že by riziko myopatie presiahlo súčet individuálnych rizík jednotlivých liečiv, keď sa simvastatín podáva súbežne s fenofibrátom. Pre iné fibráty nie sú k dispozícii adekvátne farmakovigilančné a farmakokinetické údaje. Súbežné podávanie simvastatínu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥1 g/deň) bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Preskripčné odporúčania pre interagujúce látky sú zosumarizované v tabuľke uvedenej nižšie (ďalšie detaily sú uvedené v texte, pozri tiež časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Účinky iných liekov na simvastatín

Interakcie s inhibítormi CYP3A4

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4.Silné inhibítory cytochrómu P450 3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme počas liečby simvastatínom. K týmto inhibítorom patrí itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir a nefazodón. Súbežné podávanie itrakonazolu viedlo k viac ako 10‑násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej (aktívny beta‑hydroxykyselinový metabolit). Telitromycín spôsobil 11‑násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej.

Kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom ako aj s gemfibrozilom, cyklosporínom a danazolom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Ak sa liečbe so silnými inhibítormi CYP3A4 (látky zvyšujúce AUC približne 5-násobne alebo viac) nie je možné vyhnúť, počas trvania tejto liečby musí byť liečba simvastatínom pozastavená (a má sa zvážiť použitie alternatívneho statínu). Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní simvastatínu s niektorými inými menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, verapamilom alebo diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Flukonazol

V súvislosti so súbežným podaním simvastatínu a flukonazolu boli hlásené zriedkavé prípady rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Cyklosporín

Riziko myopatie/rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní cyklosporínu so simvastatínom; preto je užívanie s cyklosporínom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4). Hoci mechanizmus nie je celkom objasnený, ukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje AUC inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Zvýšenie AUC simvastatínu je pravdepodobne z časti následkom inhibície CYP3A4.

Danazol

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní danazolu so simvastatínom; preto je užívanie s danazolom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9‑násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície glukuronidačnej dráhy (pozri časti 4.3 a 4.4). Súbežné podávanie s gemfibrozilom je kontraindikované.

Kyselina fusidová

Pri súbežnom podávaní systémovej kyseliny fusidovej so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Súbežné podávanie tejto kombinácie môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám oboch látok. Mechanizmus tejto interakcie (či je farmakodynamický alebo farmakokinetický, alebo oboje) nie je ešte známy. U pacientov užívajúcich túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov). Ak je liečba kyselinou fusidovou nevyhnutná, liečba simvastatínom má byť prerušená počas liečby kyselinou fusidovou (pozri časť 4.4).

Amiodarón

Pri súbežnom podávaní amiodarónu so simvastatínom je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). V klinickom skúšaní bola myopatia hlásená u 6 % pacientov, ktorí dostávali simvastatín 80 mg a amiodarón. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu amiodarónom nemá preto dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne.

Blokátory kalciového kanála

• Verapamil

Súbežným užívaním verapamilu so simvastatínom 40 mg alebo 80 mg je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie s verapamilom k 2,3‑násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej pravdepodobne čiastočne v dôsledku inhibície CYP3A4. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu verapamilom nemá preto dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne.

• Diltiazem

Súbežným užívaním diltiazemu so simvastatínom 80 mg je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie s diltiazemom 2,7‑násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto dávka simvastatínu nemá prekročiť 20 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu diltiazemom.

• Amlodipín

Pacienti na amlodipíne liečení súbežne simvastatínom mali zvýšené riziko myopatie. Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie amlodipínu 1,6‑násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej. Preto dávka simvastatínu nemá prekročiť 20 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu amlodipínom.

Stredne silné inhibítory CYP3A4

U pacientov užívajúcich iné lieky, ktoré sa označujú ako lieky so stredne silným inhibičným účinkom na CYP3A4, súbežne so simvastatínom, najmä vyššími dávkami simvastatínu, sa môže vyskytovať zvýšené riziko vzniku myopatie (pozri časť 4.4).

Niacín (kyselina nikotínová)

Súbežné podávanie simvastatínu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥1 g/deň) bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdomyolýzy. Vo farmakokinetickej štúdii malo súbežné podanie jednotlivej dávky kyseliny nikotínovej s predĺženým uvoľňovaním 2 g so simvastatínom 20 mg za následok mierne zvýšenie AUC simvastatínu a kyseliny simvastatínovej a C_maxplazmatických koncentrácií kyseliny simvastatínovej.

Grapefruitový džús

Grapefruitový džús inhibuje cytochróm P450 3A4. Súbežné požitie veľkého množstva (viac ako 1 liter denne) grapefruitového džúsu a simvastatínu viedlo k 7‑násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej. Konzumácia 240 ml grapefruitového džúsu ráno a užitie simvastatínu večer viedlo tiež k 1,9‑násobnému zvýšeniu. Preto sa treba konzumácii grapefruitového džúsu počas liečby simvastatínom vyhnúť.

Kolchicín

Pri súbežnom podaní kolchicínu a simvastatínu sa vyskytli hlásenia myopatie a rabdomyolýzy u pacientov s insuficienciou obličiek. Odporúča sa, aby boli pacienti užívajúci takúto kombináciu pozorne klinicky sledovaní.

Rifampicín

Pretože rifampicín je silný induktor CYP3A4, u pacientov podstupujúcich dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečba tuberkulózy) môže dôjsť k strate účinnosti simvastatínu. Vo farmakokinetickej štúdii u zdravých dobrovoľníkov bola plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) pre kyselinu simvastatínovú pri súbežnom podávaní s rifampicínom znížená o 93 %.

Účinky simvastatínu na farmakokinetiku iných liekov

Simvastatín nemá inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa neočakáva, že simvastatín ovplyvní plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných cytochrómom P450 3A4.

Perorálne antikoagulanciá

V dvoch klinických štúdiách, jednej u zdravých dobrovoľníkov a druhej u pacientov s hypercholesterolémiou, simvastatín v dávke 20 – 40 mg/deň mierne potencioval účinok kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas vyjadrený medzinárodným normalizovaným pomerom (International Normalized Ratio, INR) sa zvýšil z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii u dobrovoľníkov a z 2,6 na 3,4 v štúdii u pacientov. Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšenia INR. U pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa má protrombínový čas stanoviť pred začiatkom liečby simvastatínom a potom dostatočne často na začiatku liečby, aby bolo isté, že nedochádza k signifikantnej zmene protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávkovanie simvastatínu zmení alebo preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola liečba simvastatínom spojená s krvácaním alebo so zmenami v protrombínovom čase.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

ZOCOR je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. Žiadne kontrolované klinické skúšania so simvastatínom sa u gravidných žien neuskutočnili. Zriedkavo boli hlásené kongenitálne anomálie po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. V analýze približne 200 prospektívne sledovaných gravidít exponovaných počas prvého trimestra ZOCORU alebo inému blízko príbuznému inhibítoru HMG-CoA reduktázy však bola incidencia kongenitálnych anomálií porovnateľná s incidenciou v bežnej populácii. Tento počet gravidít bol štatisticky dostatočný na vylúčenie 2,5‑násobného alebo väčšieho nárastu kongenitálnych anomálií nad incidenciu v celkovej populácii.

Hoci nie je dokázané, že sa incidencia kongenitálnych anomálií u potomkov pacientok užívajúcich ZOCOR alebo iný blízko príbuzný inhibítor HMG-CoA reduktázy líši od incidencie pozorovanej v celkovej populácii, liečba nastávajúcich matiek ZOCOROM môže u plodu znížiť hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a prerušenie užívania liekov znižujúcich lipidy počas gravidity má zvyčajne len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou. Z tohto dôvodu sa ZOCOR nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo predpokladajú, že sú tehotné. Liečba ZOCOROM sa musí prerušiť počas trvania gravidity, alebo kým sa nepotvrdí, že žena nie je tehotná. (Pozri časti 4.3 a 5.3.)

Laktácia

Nie je známe, či sa simvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Pretože sa do ľudského mlieka vylučuje mnoho liekov a z dôvodu možných vážnych nežiaducich reakcií, ženy užívajúce ZOCOR nesmú svoje deti dojčiť (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ZOCOR nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba však brať do úvahy, že po uvedení lieku na trh bol zriedkavo hlásený závrat.

Frekvencie nasledujúcich nežiaducich udalostí, ktoré boli hlásené počas klinických štúdii a/alebo po uvedení lieku na trh, sú rozdelené na základe stanovenia ich incidencie vo veľkých dlhotrvajúcich placebom kontrolovaných klinických skúšaniach vrátane HPS s 20 536 pacientmi a 4S s 4 444 pacientmi (pozri časť 5.1). V HPS boli zaznamenávané iba závažné nežiaduce udalosti,ako aj myalgia, zvýšené hladiny sérových transamináz a CK. V 4S boli zaznamenávané všetky nižšie uvedené nežiaduce udalosti. Ak bola v týchto skúšaniach incidencia pri simvastatíne nižšia alebo podobná ako pri placebe a podobné spontánne hlásené udalosti boli v primeranom kauzálnom vzťahu, tieto nežiaduce udalosti sú klasifikované ako „zriedkavé“.

V skúšaní HPS (pozri časť 5.1), kde bolo zaradených 20 536 pacientov liečených ZOCOROM 40 mg/deň (n=10 269) alebo placebom (n=10 267) boli bezpečnostné profily porovnateľné medzi pacientmi liečenými ZOCOROM 40 mg a pacientmi užívajúcimi placebo počas priemerného 5‑ročného obdobia trvania štúdie. Počet prerušení liečby v dôsledku nežiaducich účinkov bol porovnateľný (4,8 % u pacientov liečených ZOCOROM 40 mg v porovnaní s 5,1 % u pacientov užívajúcich placebo). Incidencia myopatie u pacientov liečených ZOCOROM 40 mg bola < 0,1 %. Zvýšenie transamináz (> 3‑násobok HHN, potvrdené opakovaným testom) sa vyskytlo u 0,21 % (n=21) pacientov liečených ZOCOROM 40 mg v porovnaní s 0,09 % (n=9) pacientov užívajúcich placebo.

Frekvencie nežiaducich udalostí sú klasifikované nasledovne: veľmi časté (> 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa určiť z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému:

zriedkavé:anémia.

Psychické poruchy:

veľmi zriedkavé: nespavosť.

neznáme: depresia.

Poruchy nervového systému:

zriedkavé:bolesť hlavy, parestézia, závrat, periférna neuropatia,

veľmi zriedkavé: porucha pamäti.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

neznáme: intersticiálne ochorenie pľúc (pozri časť 4.4).

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

zriedkavé: obstipácia, bolesť brucha, flatulencia, dyspepsia, hnačka, nauzea, vracanie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

zriedkavé:hepatitída/žltačka,

veľmi zriedkavé: fatálne a nefatálne zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

zriedkavé: vyrážka, pruritus, alopécia.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

zriedkavé: myopatia* (vrátane myozitídy), rabdomyolýza s akútnym renálnym zlyhaním alebo bez neho (pozri časť 4.4), myalgia, svalové kŕče.

*V klinickom skúšaní sa u pacientov liečených ZOCOROM 80 mg/deň v porovnaní s pacientmi liečenými 20 mg/deň vyskytovala myopatia často (1,0 % oproti 0,02 %) (pozri časti 4.4 a 4.5).

neznáme:tendinopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

neznáme:erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

zriedkavé: asténia.

Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm hypersenzitivity s niektorými z nasledujúcich znakov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatická polymyalgia, dermatomyozitída, vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília, zvýšenie sedimentácie erytrocytov (ESR), artritída a artralgia, urtikária, fotosenzitivita, horúčka, začervenanie, dyspnoe a nepokoj.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

zriedkavé: zvýšenie sérových transamináz (alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, ‑glutamyltranspeptidázy) (pozri časť 4.4 Účinky na pečeň), zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšené sérové hladiny CK (pozri časť 4.4).

Pri statínoch vrátane ZOCORU bolo hlásené zvýšenie HbA1c a sérových hladín glukózy nalačno.

Po uvedení lieku na trh boli v súvislosti s použitím statínov vrátane simvastatínu zriedkavo zaznamenané hlásenia poškodenia kognitívnych funkcií (napr. strata pamäti, zábudlivosť, amnézia, poškodenie pamäti, zmätenosť). Hlásenia nie sú vo všeobecnosti závažné a po ukončení liečby statínmi sú reverzibilné s variabilným časom pre vznik (1 deň až roky) a vymiznutie symptómov (medián 3 týždne).

V súvislosti s niektorými statínmi boli ďalej hlásené nasledujúce nežiaduce udalosti:

• poruchy spánku, vrátane nočných môr,

• sexuálna dysfunkcia,

• diabetes mellitus: frekvencia bude závisieť od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia v anamnéze).

Pediatrická populácia (vo veku 10–17 rokov)

V 48-týždňovej štúdii zahŕňajúcej deti a dospievajúcich (chlapci v II. Tannerovom štádiu a vyššie a dievčatá, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché) vo veku 10 – 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n = 175) bol bezpečnostný a tolerančný profil skupiny liečenej ZOCOROM vo všeobecnosti podobný profilu skupiny liečenej placebom. Dlhodobé vplyvy na fyzické, intelektuálne a sexuálne dozrievanie nie sú známe. V súčasnosti nie sú dostupné dostatočné údaje po jednom roku liečby. (Pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1.)

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národnéhosystému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Doteraz bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. V prípade predávkovania nie je žiadna špecifická liečba. V takomto prípade sa majú vykonať symptomatické a podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor HMG‑CoA reduktázy

ATC kód: C10AA01

Po perorálnom užití je simvastatín, ktorý je inaktívny laktón, hydrolyzovaný v pečeni na príslušnú aktívnu formu β-hydroxykyseliny, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3‑hydroxy–3‑metylglutaryl CoA reduktázu).Tento enzým katalyzuje premenu HMG-CoA na mevalonát, počiatočný a rýchlosť limitujúci krok v biosyntéze cholesterolu.

Zistilo sa, že ZOCOR znižuje ako normálne, tak aj zvýšené koncentrácie LDL-C. LDL je tvorený z veľmi nízkodenzitného proteínu (VLDL) a je katabolizovaný prevažne vysoko afinitným LDL receptorom. Mechanizmus LDL-znižujúceho účinku ZOCORU môže zahŕňať zníženie koncentrácie VLDL-cholesterolu (VLDL-C) aj indukciu LDL receptora, čo vedie k zníženej tvorbe a zvýšenému katabolizmu LDL-C. Počas liečby ZOCOROM značne klesá aj apolipoproteín B. Okrem toho ZOCOR mierne zvyšuje HDL-C a znižuje plazmatické TG. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomerov celkového cholesterolu k HDL-C a LDL-C k HDL-C.

Vysoké riziko vzniku koronárnej choroby srdca (KCHS) alebo existujúca koronárna choroba srdca

V štúdii Heart Protection Study (HPS) sa hodnotili účinky liečby ZOCOROM u 20 536 pacientov (vo veku 40 – 80 rokov) s hyperlipidémiou alebo bez hyperlipidémie a s koronárnou chorobou srdca, inou okluzívnou arteriálnou chorobou alebo s diabetom mellitus. V tejto štúdii 10 269 pacientov užívalo ZOCOR 40 mg/deň a 10 267 pacientov užívalo placebo počas priemerného obdobia 5 rokov. 6 793 pacientov (33 %) malo východiskové hladiny LDL-C pod 116 mg/dl; 5 063 pacientov (25 %) malo hladiny medzi 116 mg/dl a 135 mg/dl; a 8 680 pacientov (42 %) malo hladiny vyššie než 135 mg/dl.

Liečba ZOCOROM 40 mg/deň v porovnaní s placebom signifikantne znížila riziko mortality zo všetkých príčin (1 328 [12,9 %] pacientov liečených simvastatínom oproti 1 507 [14,7 %] pacientom, ktorým bolo podávané placebo; p=0,0003) v dôsledku 18 %-ného zníženia počtu koronárnych úmrtí (587 [5,7 %] oproti 707 [6,9 %]; p=0,0005; absolútne zníženie rizika 1,2 %). Zníženie nevaskulárnych úmrtí nedosiahlo štatistickú významnosť. ZOCOR tiež znížil riziko veľkých koronárnych príhod (kompozitný cieľový ukazovateľ zahŕňajúci nefatálny infarkt myokardu (IM) a smrť v dôsledku KCHS) o 27 % (p < 0,0001). ZOCOR znížil potrebu koronárnych revaskularizačných výkonov (vrátane koronárneho arteriálneho by-passu a perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky) o 30 % (p < 0,0001) a periférnych a iných nekoronárnych revaskularizačných výkonov o 16 % (p=0,006). ZOCOR znížil riziko cievnej mozgovej príhody o 25 % (p < 0,0001) vďaka 30 % zníženiu ischemickej cievnej mozgovej príhody (p < 0,0001). Navyše, v podskupine pacientov s diabetom ZOCOR znížil riziko rozvoja makrovaskulárnych komplikácií vrátane periférnych revaskularizačných výkonov (operácie alebo angioplastiky), amputácií dolnej končatiny a vredov na dolnej končatine o 21 % (p=0,0293). Proporcionálne zníženie počtu príhod bolo podobné v každej skúmanej podskupine pacientov vrátane pacientov bez koronárneho ochorenia, ale s cerebrovaskulárnym ochorením alebo ochorením periférnych artérií, mužov a žien, pacientov vo veku do alebo nad 70 rokov pri zaradení do štúdie, s prítomnou alebo neprítomnou hypertenziou a obzvlášť pacientov s LDL cholesterolom pod 3,0 nmol/l pri zaradení.

V štúdii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) sa hodnotil účinok liečby ZOCOROM na celkovú mortalitu u 4 444 pacientov s KCHS a východiskovým celkovým cholesterolom 212 – 309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l). V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii boli pacienti s angínou pektoris alebo s anamnézou infarktu myokardu (IM) liečení diétou, štandardnou lekárskou opaterou a buď ZOCOROM 20 – 40 mg/deň (n=2 221) alebo placebom (n=2 223) počas mediánu trvania 5,4 roka. ZOCOR znížil riziko smrti o 30 % (absolútne zníženie rizika 3,3 %). Riziko úmrtí v dôsledku KCHS bolo znížené o 42 % (absolútne zníženie rizika 3,5 %). ZOCOR znížil tiež riziko vzniku veľkých koronárnych príhod (úmrtí v dôsledku KCHS plus v nemocnici verifikovaného a tichého nefatálneho IM) o 34 %. Okrem toho ZOCOR významne znížil riziko fatálnych plus nefatálnych cerebrovaskulárnych príhod (cievnej mozgovej príhody a tranzitórnych ischemických atakov) o 28 %. Medzi skupinami nebol štatisticky významný rozdiel v nekardiovaskulárnej mortalite.

Štúdia účinnosti ďalších znížení cholesterolu a homocysteínu (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)) hodnotila účinok liečby ZOCOROM 80 mg oproti 20 mg (medián sledovania 6,7 rokov) na významné cievne príhody (definované ako fatálna KCHS, nefatálny IM, výkon koronárnej revaskularizácie, nefatálna alebo fatálna mozgová príhoda, alebo výkon periférnej revaskularizácie) u 12 064 pacientov s anamnézou infarktu myokardu. V incidencii významných cievnych príhod nebol medzi 2 skupinami signifikantný rozdiel: ZOCOR 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) oproti ZOCOR 80 mg (n = 1 477; 24,5 %), RR 0,94, 95 % IS: 0,88 až 1,01. Absolútny rozdiel v LDL-C medzi dvoma skupinami počas trvania štúdie bol 0,35 ± 0,01 mmol/l. Bezpečnostné profily boli medzi dvoma liečebnými skupinami podobné, okrem toho, že výskyt myopatie bol u pacientov liečených ZOCOROM 80 mg približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov s 20 mg. Približne polovica z týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roku liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roku liečby bola približne 0,1 %.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná hyperlipidémia

V štúdiách porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť simvastatínu 10, 20, 40 a 80 mg denne u pacientov s hypercholesterolémiou, priemerné zníženia LDL-C boli 30, 38, 41, resp. 47 %. V štúdiách pacientov s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou liečených simvastatínom 40 mg a 80 mg, medián znížení triglyceridov bol 28 a 33 % (placebo: 2 %) a priemerné zvýšenia HDL-C boli 13 a 16 % (placebo: 3 %).

Klinické štúdie v pediatrickej populácii (vo veku 10–17 rokov)

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 175 pacientov (99 chlapcov v II. Tannerovom štádiu a vyššie a 76 dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché) vo veku 10 – 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (heFH) randomizovaných na simvastatín alebo placebo na 24 týždňov (základná štúdia). Vstup do štúdie vyžadoval hladinu LDL‑C medzi 160 a 400 mg/dl a minimálne jedného rodiča s hladinou LDL‑C > 189 mg/dl. Dávka simvastatínu (raz denne večer) bola počas prvých 8 týždňov 10 mg, počas druhých 8 týždňov 20 mg a následne 40 mg. V 24-týždňovom predĺžení si 144 pacientov zvolilo pokračovanie v liečbe a dostávali simvastatín 40 mg alebo placebo.

ZOCOR signifikantne znížil plazmatické hladiny LDL‑C, TG a Apo B. Výsledky z predĺženia v 48. týždni boli porovnateľné s výsledkami pozorovanými v základnej štúdii. Po 24 týždňoch liečby bola v skupine so ZOCOROM 40 mg priemerná dosiahnutá hodnota LDL‑C 124,9 mg/dl (rozsah: 64,0 – 289,0 mg/dl) v porovnaní s 207,8 mg/dl (rozsah: 128,0 – 334,0 mg/dl) v skupine s placebom.

Po 24 týždňoch liečby simvastatínom (s dávkami stúpajúcimi z 10, 20 a do 40 mg denne v 8-týždňových intervaloch) ZOCOR znížil priemerné hladiny LDL‑C o 36,8 % (placebo: 1,1 % nárast oproti východiskovej hodnote), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladín TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvýšil priemerné hladiny HDL‑C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlhodobé prínosy ZOCORU na kardiovaskulárne príhody u detí s heFH nie sú známe.

Bezpečnosť a účinnosť dávok nad 40 mg denne sa u detí s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou neštudovala. Dlhodobá účinnosť liečby simvastatínom v detskom veku na zníženie morbidity a mortality v dospelosti nebola stanovená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa in vivorýchlo hydrolyzuje na príslušnú β-hydroxykyselinu, silný inhibítor HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza prebieha najmä v pečeni. Rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi pomalá.

Farmakokinetické vlastnosti sa hodnotili u dospelých. Farmakokinetické údaje u detí a dospievajúcich nie sú k dispozícii.

Absorpcia

U človeka sa simvastatín dobre absorbuje a podlieha rozsiahlemu vychytávaniu pri prvom prechode pečeňou. Vychytávanie v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je primárne miesto účinku aktívnej formy. Zistená dostupnosť β-hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po perorálnej dávke simvastatínu bola menej ako 5 % dávky. Maximálna plazmatická koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosiahne približne 1 – 2 hodiny po podaní simvastatínu. Súbežná konzumácia jedla nemá vplyv na absorpciu.

Farmakokinetika jednotlivých a opakovaných dávok simvastatínu ukázala, že pri opakovaných dávkach nedochádza ku kumulácii lieku.

Distribúcia

Väzba simvastatínu a jeho aktívneho metabolitu na proteíny je > 95 %.

Eliminácia

Simvastatín je substrátom CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5). Hlavné metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú β-hydroxykyselina a štyri ďalšie aktívne metabolity. Po perorálnej dávke rádioaktívneho simvastatínu človeku bolo 13 % rádioaktivity vylúčenej v moči a 60 % v stolici v priebehu 96 hodín. Množstvo izolované v stolici predstavuje ekvivalenty absorbovaného liečiva vylúčeného žlčou ako aj neabsorbované liečivo. Po intravenóznom podaní metabolitu – β-hydroxykyseliny, bol jeho priemerný polčas 1,9 hodiny. V priemere bolo iba 0,3 % i. v. dávky vylúčenej v moči vo forme inhibítorov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe obvyklých štúdií na zvieratách týkajúcich sa farmakodynamiky, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu, nie sú žiadne iné riziká pre pacienta, než aké sa dajú očakávať z farmakologického mechanizmu. Pri maximálne tolerovaných dávkach u potkanov aj králikov simvastatín nespôsobil žiadne fetálne malformácie a nemal žiadne účinky na fertilitu, reprodukčnú funkciu alebo neonatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

butylhydroxyanizol (E320),

kyselina askorbová (E300),

monohydrát kyseliny citrónovej (E330),

mikrokryštalická celulóza (E460),

predželatínovaný škrob,

magnéziumstearát (E572),

monohydrát laktózy.

Obal tablety

hypromelóza (E464),

hydroxypropylcelulóza (E463),

oxid titaničitý (E171),

mastenec (E553b),

červený oxid železitý (E172),

žltý oxid železitý (E172) (ZOCOR 10 mg a ZOCOR 20 mg).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Al blister po 28, 30, 56, 60, 84, 90 alebo 98 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem

P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

ZOCOR 10 mg: 31/0155/92-C/S

ZOCOR 20 mg: 31/0041/13-S

ZOCOR 40 mg: 31/0042/13-S

ZOCOR 80 mg: 31/0043/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12.02.1992

Dátum posledného predĺženia registrácie: 27.12.2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

júl 2014