Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev. č. 2014/05395

Písomná informácia pre používateľa

Zofaril HCTZ

30 mg/12,5 mg

filmom obalené tablety

zofenopril/hydrochlorotiazid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Zofaril HCTZ a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Zofaril HCTZ

3. Ako užívať Zofaril HCTZ

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Zofaril HCTZ

6 Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Zofaril HCTZ a na čo sa používa

Zofaril HCTZ obsahuje vápenatú soľ zofenoprilu a hydrochlorotiazid ako liečivá.

• Vápenatá soľ zofenoprilu je kardiovaskulárny liek, ktorý patrí do skupiny liekov znižujúcich krvný tlak nazývaných inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítory).

• Hydrochlorotiazid je diuretikum, ktoré pôsobí zvyšovaním tvorby moču.

Zofaril HCTZ sa používa na liečbu mierneho až stredne vysokého krvného tlaku (hypertenzie), ktorý nie je adekvátne kontrolovaný užívaním zofenoprilu samého.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Zofaril HCTZ

Neužívajte Zofaril HCTZ ak:

• ste viac ako tri mesiace tehotná (je tiež lepšie neužívať Zofaril HCTZ v skorom štádiu tehotenstva – pozri časť Tehotenstvo a dojčenie a plodnosť)

• ste alergický (precitlivený) na zofenopril alebo hydrochlorotiazid alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku ( pozri časť 6 „Čo Zofaril HCTZ obsahuje“ a koniec časti 2 „Zofaril HCTZ obsahuje laktózu“)

• ste alergický (precitlivený) na iné deriváty sulfonamidov (ako je hydrochlorotiazid, ktorý je derivátom sulfonamidov)

• ste mali predchádzajúcu alergickú reakciu na iný ACE inhibítor ako je kaptopril alebo enalapril

• ste mali v minulosti v súvislosti s liečbou ACE inhibítorom ťažký opuch a svrbenie na tvári, nose a v hrdle (angioneurotický edém), alebo ak trpíte vrodeným/idiopatickým angioneurotickým edémom (rýchly opuch kože, tkanív, tráviaceho traktu a iných orgánov)

• trpíte ťažkými ochoreniami pečene alebo obličiek

• trpíte zúžením artérií (ciev) privádzajúcich krv k obličkám

• máte cukrovku alebo poruchu funkcie obličiek a užívate liek na zníženie krvného tlaku obsahujúci aliskirén

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Zofaril HCTZ, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika ak:

• máte problémy s pečeňou alebo obličkami

• máte vysoký krvný tlak, ktorý je spôsobený problémom s obličkami alebo zúžením cievy vedúcej do obličiek (renovaskulárna hypertenzia)

• podstúpili ste v minulosti transplantáciu obličky

• ste liečený dialýzou

• ste liečený LDL aferézou (procedúrou podobnou dialýze obličky, ktorá očisťuje krv od škodlivého cholesterolu)

• máte abnormálne vysokú hladinu hormónu aldosterónu v krvi (primárny aldosteronizmus)

• máte zúženú srdcovú chlopňu (aortálna stenóza) alebo zhrubnutú srdcovú stenu (hypertrofická kardiomyopatia)

• trpíte alebo ste trpeli psoriázou (kožné ochorenie charakterizované ružovými kožnými šupinkami)

• podstupujete desenzibilizáciu („alergické injekcie“) na uštipnutie hmyzom

• máte lupus erytematosus (choroba imunitného systému, obranného systému vášho tela)

• máte sklon k nízkej hladine draslíka najmä ak máte syndrómom predĺženého QT intervalu (druh abnormality EKG) alebo užívate digitalis (liek na podporu srdcovej pumpy)

• máte cukrovku (diabetes)

• máte angínu pektoris alebo ochorenie postihujúce mozog, nakoľko nízky krvný tlak môže viesť ku srdcovej alebo mozgovej cievnej príhode

• ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, ktoré sa používajú na liečbu vysokého tlaku krvi:

- blokátor receptorov angiotenzínu II (ARB) (tiež známe ako sartany - napríklad valsartan, telmisartan, irbesartan), najmä ak máte problémy s obličkami súvisiace s cukrovkou.

- aliskirén

Lekár vám môže pravidelne kontrolovať funkciu obličiek, krvný tlak a množstvo elektrolytov (napríklad draslíka) v krvi.

Pozri tiež informácie v časti „Neužívajte Zofaril HCTZ“.

Hydrochlorotiazid v Zofarile HCTZ môže spôsobiť, že vaša pokožka bude precitlivená na slnečné žiarenie alebo umelé UV žiarenie. Prestaňte užívať Zofaril HCTZ a oznámte vášmu lekárovi, že máte vyrážku, svrbiace škvrny alebo citlivú kožu počas užívania (pozri tiež časť 4).

Antidopingový test: Zofaril HCTZ môže spôsobiť pozitívny antidopingový test.

• Váš krvný tlak sa môže po Zofarile HCTZ veľmi znížiť, najmä po prvej dávke (je to viac pravdepodobné, ak užívate alebo ste užívali diuretiká, ste dehydratovaný alebo na diéte s nízkym príjmom soli, ste chorý alebo máte hnačku). Ak sa to stane, okamžite kontaktujte lekára a ľahnite si na chrbát (pozri tiež časť 4).

Ak máte podstúpiť operáciu, oznámte anestéziológovipred anestéziou, že užívate Zofaril HCTZ. Pomôže mu to pri kontrole vášho krvného tlaku a pulzu počas operácie.

Musíte oznámiť lekárovi, ak si myslíte, že ste (alebo by ste mohla byť) tehotná. Zofaril HCTZ sa neodporúča v skorej fáze tehotenstva a nesmie sa užívať po treťom mesiaci tehotenstva, pretože môže spôsobiť ťažké postihnutie vášho dieťaťa ak bol užívaný v tomto štádiu tehotenstva (pozri časť Tehotenstvo a dojčenie a plodnosť).

Deti a dospievajúci

Nepodávajte tento liek deťom a dospievajúcim mladším 18 rokov, pretože nie je preukázaná dostatočná bezpečnosť.

Iné lieky a Zofaril HCTZ

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, najmä ak užívate:

• lieky, ktoré zvyšujú hladinu draslíka v krvi (napr. trimetoprim, náhrady draslíka, draslík šetriace diuretiká ako je spironolakton, triamteren, amilorid), náhrady soli s obsahom draslíka

• iné lieky, ktoré ovplyvňujú hladiny chemických látok v krvi (adrenokortikotropný hormón – ACTH- používaný na stimuláciu tvorby niektorých hormónov v tele, injekcie amfotericínu B, karbenoxolón, laxatíva)

• lítium (používané na liečbu porúch nálady)

• anestetiká

• narkotiká (napr. morfín)

• antipsychotické lieky (používané na liečbu schizofrénie a podobných ochorení)

• tricyklické antidepresíva, napr. amitryptilín, klomipramín

• iné lieky na vysoký krvný tlak a vazodilatátory (vrátane betablokátorov, alfablokátorov a diuretík, ako je hydrochlorotiazid, furosemid, torasemid)

Lekár vám možno bude musieť zmeniť dávku a/alebo urobiť iné opatrenia:

Ak užívate blokátor receptorov angiotentínu II (ARB) alebo aliskirén (pozri tiež informácie v častiach „Neužívajte Zofaril HCTZ“ a „Upozornenia a opatrenia“).

• nitroglycerín a iné nitráty používané na bolesť v hrudi (angína)

• antacidá vrátane cimetidínu (používané na pálenie záhy a vredy žalúdka)

• cyklosporín (používaný po transplantácii) a iné imunosupresíva (lieky potláčajúce imunitný obranný systém vášho tela)

• lieky na dnu (napr. probenecid, sulfinpyrazón, allopurinol)

• inzulín alebo orálne antidiabetiká

• cytostatiká (lieky na rakovinové ochorenie alebo choroby imunitného systému)

• kortikosteroidy (lieky proti zápalu)

• prokaínamid (liek na kontrolu nepravidelného srdcového rytmu)

• nesteroidné protizápalové lieky (NSAID ako je acylpyrín alebo ibuprofén)

• sympatomimetické lieky (lieky pôsobiace na nervový systém vrátane liekov na astmu alebo sennú nádchu a presorické amíny, napr. adrenalín)

• vápenaté soli

• digitalis (pomáha srdcovej pumpe)

• cholestyramín a cholestipolové živice (používané na znižovanie cholesterolu)

• lieky na relaxáciu svalov (napr. tubokurarín)

• amantadín (antivirotikum)

Zofaril HCTZ a jedlo, nápoje a alkohol

Zofaril HCTZ sa môže užívať s jedlom alebo na lačný žalúdok, ale vždy sa má zapiť vodou. Na uľahčenie prehĺtania môžete rozlomiť tabletu na dve časti a prehltnúť jednu po druhej.

Alkohol zvyšuje hypotenzný (krvný tlak znižujúci) účinok Zofarilu HCTZ, opýtajte sa lekára na pokyny ohľadne pitia alkoholu pri užívaní tohto lieku.

Tehotenstvo a dojčenie a plodnosť

Tehotenstvo

Ak ste tehotná, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Lekár vám zvyčajne odporučí prestať užívať Zofaril HCTZ predtým, ako otehotniete alebo hneď, ako sa dozviete, že ste tehotná a navrhne vám užívať iný liek namiesto Zofarilu HCTZ.

Zofaril HCTZ sa neodporúča v skorom štádiu tehotenstva a nesmiete ho užívať, ak ste viac ako tri mesiace tehotná, pretože môže vážne poškodiť vaše dieťa ak je užívaný po treťom mesiaci tehotenstva.

Dojčenie

Oznámte vášmu lekárovi, že dojčíte alebo začínate dojčiť. Zofaril HCTZ sa neodporúča dojčiacim ženám, váš lekár môže zmeniť vašu liečbu ak si želáte dojčiť, najmä ak je vaše dieťa novorodenec alebo sa narodilo predčasne.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Tento liek môže spôsobiť závraty alebo únavu. Ak sa to stane, neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje.

Zofaril HCTZ obsahuje laktózu

Tento liek obsahuje laktózu (mliečny cukor)– ak viete, že neznášate niektoré cukry, poraďte sa s lekárom pred začatím užívania tohto lieku.

3. Ako užívať Zofaril HCTZ

Vždy užívajte tento liekpresne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára.

Odporúčaná dávka Zofarilu HCTZ je 1 tableta denne.

Zofaril HCTZ sa môže užívať s jedlom alebo na lačný žalúdok. Tabletu je najlepšie zapiť vodou.

Použitie u detí a dospievajúcich

Tento liek sa neodporúča na použitie u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.

Ak ste starší ako 65 rokov a trpíte poruchou funkcie obličiek, Zofaril HCTZ nemusí byť pre vás vhodný (pozri tiež časť 2 –„ Upozornenia a opatrenia“).

Ak užijete viac Zofarilu HCTZ, ako máte

Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet, navštívte okamžite vášho lekára alebo najbližšiu nemocnicu (ak je to možné, zoberte so sebou zvyšné tablety, krabičku alebo túto príbalovú informáciu).

Najčastejšie príznaky predávkovania sú nízky krvný tlak s mdlobami (hypotenzia), veľmi pomalá činnosť srdca (bradykardia), zmeny v krvných chemických látkach (elektrolytoch), porucha funkcie obličiek, nadmerné močenie s následnou dehydratáciou, nevoľnosť a spavosť, kŕče svalov, porucha srdcového rytmu (najmä ak užívate tiež digitalis alebo lieky na problémy so srdcovým rytmom).

Ak zabudnete užiť Zofaril HCTZ

Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete. Pokiaľ je už takmer čas na užitie vašej ďalšej dávky, vynechajte zabudnutú dávku a užite nasledujúcu dávku podľa normálnej dávkovacej schémy vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Zofaril HCTZ

Vždy sa poraďte s lekárom pred skončením užívania Zofarilu HCTZ.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Nasledujúce vedľajšie účinky boli hlásené z klinických štúdií so Zofarilom HCTZ:

Časté vedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 z 10 pacientov):

• závraty

• bolesť hlavy

• kašeľ

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 zo 100 pacientov):

• infekcia

• zápal priedušiek (bronchitída)

• bolesť v hrdle

• zvýšenie hladín v krvi: cholesterolu a/alebo iných lipidov, zvýšenie glukózy, draslíka, močovej kyseliny, kreatinínu a pečeňových enzýmov

• zníženie draslíka v krvi

• nespavosť

• spavosť, mdloby, tuhnutie svalov (hypertónia)

• angína pektoris, srdcový záchvat, fibrilácia predsiení, búšenie srdca (palpitácia)

• sčervenanie, nízky krvný tlak, vysoký krvný tlak

• nevoľnosť, zlé trávenie, zápal žalúdka (gastritída), zápal ďasien, sucho v ústach, bolesť žalúdka

• rýchlo nastupujúci opuch najmä pier, tváre, očných viečok, jazyka, podnebia, hlasiviek, s možným náhlym zhoršením dýchania (angioneurotický edém). Ak máte niektorý z týchto príznakov, to znamená že máte ťažkú alergiu na Zofaril HCTZ. Potrebujete rýchlu lekársku pomoc alebo môžete potrebovať hospitalizáciu.

• kožná choroba charakterizovaná ružovými šupinkami (psoriáza), akné, suchá koža, svrbenie, pupence

• bolesť chrbta

• zvýšenie močenia (polyúria)

• celková slabosť (asténia), príznaky podobné chrípke, periférne opuchy (zvyčajne okolo členkov)

• impotencia

Nasledujúce vedľajšie účinky neboli hlásené z klinických štúdií s Zofarilom HCTZ, ale boli hlásené pri liečbe zofenoprilom a /alebo iným ACE inhibítorom, takže sa môžu vyskytnúť aj pri liečbe Zofarilom HCTZ:

• únava, výrazný pokles krvného tlaku na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky so závratmi, zhoršením zraku, mdlobami, nízky krvný tlak pri státí

• bolesť na hrudi, bolesť svalov a/alebo kŕče

• zhoršenie vedomia, náhle závraty, náhle zhoršenie videnia alebo slabosť a /alebo strata citlivosti na dotyk na jednej strane tela (prechodný záchvat ischémie alebo mŕtvica)

• zníženie funkcie obličiek, zmeny v dennom objeme moču, prítomnosť proteínov v moči (proteinúria)

• vracanie, hnačka, zápcha

• alergická kožná reakcia s olupovaním, sčervenaním a tvorbou pľuzgierov (toxická epidermálna nekrolýza), zhoršenie psoriázy, vypadávanie vlasov (alopécia)

• zvýšené potenie

• zmeny nálady, depresie, poruchy spánku

• zmenené pocity na koži ako je pálenie, pichanie alebo štípanie (parestézia)

• poruchy rovnováhy, zmätenosť, zvonenie v ušiach (tinnitus), zmeny chuti, rozmazané videnie

• ťažkosti s dýchaním, zúženie dýchacích ciest v pľúcach (bronchospazmus), sinusitída, upchatý nos alebo výtok z nosa (rinitída), zápal jazyka (glositída)

• zožltnutie kože (žltačka), zápal pečene alebo pankreasu (hepatitída, pankreatitída), upchatie čreva (ileus)

• zmeny v krvných testoch ako je počet červených krviniek, bielych krviniek alebo doštičiek alebo redukcia všetkých typov krvných buniek (pancytopénia): kontaktujte vášho lekára ak zistíte, že sa vám ľahko tvoria modriny alebo u vás vznikla nevysvetliteľná bolesť hrdla alebo horúčka.

• zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi, močoviny v krvi

• chudokrvnosť (anémia) spôsobená rozpadom červených krviniek (hemolytická anémia), ktorá môže vzniknúť ak trpíte nedostatkom enzýmu glukózo-6-fosfát dehydrogenázy (G6PD).

Nasledujúce vedľajšie účinky neboli hlásené z klinických štúdií so Zofarilom HCTZ ale boli hlásené pri liečbe hydrochlorotiazidom, takže sa môžu vyskytnúť aj pri liečbe Zofarilom HCTZ:

• znížená tvorba nových krvných buniek v kostnej dreni (zlyhanie kostnej drene)

• horúčka, celková alergická reakcia tela (anafylaktická reakcia)

• zmenené hladiny telesných tekutín (dehydratácia) a chemických látok v krvi (elektrolytov), dna, cukrovka, metabolická alkalóza

• apatia, nervozita, nepokoj

• kŕče, znížená hladina vedomia, kóma, paréza (ochrnutie)

• žlté videnie (xantopsia), zhoršenie krátkozrakosti, zníženie tvorby sĺz

• pocit krútenia hlavy (vertigo)

• poruchy srdcového rytmu (arytmie), zmeny v EKG (elektrokardiograme)

• tvorba krvných zrazenín v žilách (trombóza) a embólia, obehový kolaps (šok)

• problémy s dýchaním (respiračný dystres), zápal pľúc (pneumónia), tvorba väzivového (fibrózneho) tkaniva v pľúcach (intersticiálne pľúcne ochorenie), hromadenie tekutiny v pľúcach (pľúcny edém)

• smäd, strata chuti do jedla (anorexia), strata črevnej pasáže (paralytický ileus), nadmerná tvorba plynu v žalúdku, zápal slinných žliaz (sialoadenitída), zvýšenie amyláz (enzýmov podžalúdkovej žľazy) v krvi (hyperamylazémia), zápal žlčníka (cholecystitída)

• fialové škvrny na koži (purpura), zvýšená citlivosť kože na slnečné žiarenie, vyrážka (najmä na tvári) a/alebo červené škvrny ktoré sa môžu olupovať (kožný lupus erytematosus), zápal krvných ciev s následným odumretím tkaniva (nekrotizujúca vaskulitída)

• akútne zlyhanie obličiek (so zníženou produkciou moču a tvorbou a hromadením tekutiny v tele), zápal spojovacieho tkaniva v obličkách (intersticiálna nefritída), cukor v moči.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Zofaril HCTZ

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte tento liek pri teplote do 30 °C v pôvodnom obale.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Zofaril HCTZ obsahuje

Liečivá sú vápenatá soľ zofenoprilu 30 mg a hydrochlorotiazid 12,5 mg.

Ďalšie zložky sú nasledujúce:

Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy, kukuričný škrob, hypromelóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát.

Obal tablety: Opadry Pink 02B24436, hypromelóza, oxid titaničitý (E171), makrogol 400, makrogol 6000, oxid železitý červený (E172)

(pozri koniec časti 2 - Zofaril HCTZ obsahuje laktózu).

Ako vyzerá Zofaril HCTZ a obsah balenia

Zofaril HCTZ sú tablety pastelovo červenej farby okrúhle mierne obojstranne vypuklé, filmom obalené, s deliacou ryhou na jednej strane.

Zofaril HCTZ je dostupný v baleniach 14, 28, 30, 50, 56, 90 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Menarini International Operations Luxembourg S.A.,

1, Avenue de la Gare

1611 Luxemburg

Luxembursko

Výrobca:

A.MENARINI Manufacturing Logistics and Services Srl

Campo di Pile

L´Aquila

Taliansko

Menarini Von Heyden GmbH

Leipziger Strasse 7-13

01097 – Drážďany

Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko: Zofenil Plus

Bulharsko: Zofen Plus

Dánsko: Zofenil Plus

Estónsko: Zofistar HCT

Fínsko: Zofenil Comp

Francúzsko: Zofenilduo

Nemecko: Zofenil Plus

Grécko: Zofepril-Plus

Írsko: Zofenil Plus

Taliansko: Zozide

Island: Zofenil Comp

Lotyšsko: Zofistar Plus

Litva: Zofistar Plus

Poľsko: Zofenil Plus

Luxembursko: Zofenil Plus

Nórsko: Zofenil Comp

Portugalsko: Zofenil Plus

Rumunsko: Zomen Plus 30 mg/12,5 mg comprimate filmate

Slovenská republika: Zofaril HCTZ

Slovinsko: Tenzopril HCT

Španielsko: Zofenil Diu

Holandsko: Zofil HCTZ

Veľká Británia: Zozide

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v máji 2015.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č. 2014/05395

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Zofaril HCTZ

30 mg/12,5 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 28,7 mg zofenoprilu ako 30 mg vápenatej soli zofenoprilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 56,20 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Pastelovo červené okrúhle mierne bikonvexné filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba ľahkej až stredne ťažkej esenciálnej hypertenzie.

Fixná kombinácia dávok je indikovaná pre pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný zofenoprilom samotným.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Všeobecne

Zofaril HCTZ sa užíva jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla.

Pred prechodom na fixnú kombináciu dávok sa odporúča titrácia dávky jednotlivých liečiv (zofenoprilu a hydrochlorotiazidu).

Ak je to klinicky vhodné, je možné zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu.

Pre ľahšie prehĺtanie sa tableta môže rozdeliť na dve časti a prehltnúť jednu po druhej v predpísanom čase.

Dospelí (vo veku od 18 do 65 rokov)

Pacienti bez deplécie objemu alebo solí

Zvyčajná účinná dávka je jedna tableta jedenkrát denne.

Pacienti so suspektnou depléciou objemu alebo solí

Užívanie Zofarilu HCTZ sa neodporúča.

Starší ľudia (nad 65 rokov)

Pokiaľ majú starší ľudia normálne hodnoty klírensu kreatinínu, nie je potrebná úprava dávky.

Starším ľuďom so zníženým klírensom kreatinínu (menej ako 45 ml /min) sa neodporúča liečba Zofarilom HCTZ.

Klírens kreatinínu sa môže stanoviť zo sérového kreatinínu podľa Cockroftovho-Gaultovho vzorca:

[(140 – vek) x hmotnosť (kg)]

CrCl (ml/min) =

72 x kreatinín v sére (mg/dl)

Uvedená metóda je vypracovaná pre stanovenie klírensu kreatinínu u mužov. Na zistenie klírensu kreatinínu u žien sa výsledná hodnota vynásobí faktorom 0,85.

Pediatrická populácia (mladší ako 18 rokov)

Bezpečné používanie Zofarilu HCTZ a jeho účinnosť sa u detí a dospievajúcich doteraz nestanovila, preto sa jeho použitie neodporúča.

Pacienti s renálnou insuficienciou a dialyzovaní pacienti

U hypertenzných pacientov s mierne porušenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu > 45 ml /min) sa môže zachovať rovnaký aplikačný režim (rovnaká dávka jedenkrát denne) ako u pacientov s normálnmi renálnymi funkciami.

Pacientom so stredne závažným alebo ťažkým poškodením (klírens kreatinínu < 45 ml/min) sa použitie Zofarilu HCTZ neodporúča (pozri časť 4.4).

Pre pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je Zofaril HCTZ kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Pre dialyzovaných hypertenznýchpacientov sa použitie Zofarilu HCTZ neodporúča.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U hypertenzných pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, u ktorých sa dosiahol výsledok s dávkou 30 mg zofenoprilu samotného, sa môže použiť rovnaká dávkovacia schéma ako pre pacientov s normálnou funkciou pečene.

U pacientov s ťažkou poruchou pečene je terapia Zofarilom HCTZ kontraindikovaná.

4.3 Kontraindikácie

4. druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

5. precitlivenosť na zofenopril alebo iné ACE inhibítory.

6. precitlivenosť na hydrochlorotiazid alebo iné deriváty sulfónamidu.

7. precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

8. angioneurotický edém v anamnéze v spojení s terapiou inými ACE inhibítormi.

9. vrodený alebo idiopatický angioneurotický edém.

10. ťažká porucha funkcie pečene.

11. ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

- bilaterálna stenóza renálnych artérií alebo unilaterálna stenóza artérie solitárnej obličky.

- súbežné používanie Zofarilu HCTZs liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

ZOFENOPRIL

Hypotenzia:

Rovnako ako iné ACE inhibítory, aj Zofaril HCTZ môže vyvolať výrazný pokles krvného tlaku, zvlášť po prvej dávke, hoci symptomatická hypotenzia sa u nekomplikovaných hypertenzných pacientov vyskytuje vzácne.

Pravdepodobnejší je výskyt u pacientov so zníženým objemom a zníženými elektrolytmi dôsledkom diuretickej terapie, diéty so zníženým obsahom solí, dialýzy, hnačky alebo vracania alebo s ťažkou na reníne závislou hypertenziou (pozri časti 4.5 a 4.8).

Symptomatická hypotenzia bola popísaná u pacientov so zlyhaním srdca spojeným s renálnou insuficienciou, ale aj bez nej. Vyššia pravdepodobnosť vzniku je u pacientov s ťažším stupňom zlyhania srdca, ktorí sú liečení vysokými dávkami kľučkových diuretík, u pacientov s hyponatriémiou alebo s funkčným poškodením obličiek. Terapia by sa mala u týchto pacientov začínať pod dôsledným dohľadom lekára, preferuje sa hospitalizácia, aplikáciou nízkych dávok a starostlivou titráciou dávky.

Na začiatku liečby Zofarilom HCTZ by sa mala diuretická terapia dočasne prerušiť, pokiaľ je to možné. Platí to najmä u pacientov s diagnózou angína pektoris alebo cerebrovaskulárnymi ochoreniami, u ktorých príliš výrazné zníženie krvného tlaku môže spôsobiť infarkt myokardu alebo cerebrovaskulárnu príhodu.

Pokiaľ by vznikla hypotenzia, pacienta treba uložiť na lôžko. Potrebné môže byť doplnenie objemu i.v. aplikáciou fyziologického roztoku. Vznik hypotenzie po iniciálnej dávke nevylučuje starostlivé titrovanie dávky pri správnom manažmente terapie.

Pacienti s renovaskulárnou hypertenziou

Pacienti s renovaskulárnou hypertenziou, s už existujúcou bilaterálnou stenózou renálnych artérií alebo s arteriálnou stenózou solitárnej obličky sú pri terapii ACE inhibítormi vystavení zvýšenému riziku vzniku závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie. Aplikácia diuretík môže k tomuto stavu prispievať. Strata renálnych funkcií môže nastať už s malými zmenami hladín sérového kreatinínu najmä u pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie. Títo pacienti majú byť hospitalizovaní a dôsledne monitorovaní včítane monitorovania renálnych funkcií, terapiu treba začať nízkymi dávkami a dávky starostlivo titrovať.

Pacienti s renálnou insuficienciou

Počas terapie je nutné dôsledné monitorovanie renálnych funkcií. V súvislosti s liečbou ACE inhibítormi je popísané renálne zlyhanie hlavne u pacientov so závažným zlyhaním srdca alebo u pacientov s ochoreniami obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie. U niektorých pacientov, ktorí nemajú zjavné už existujúce ochorenie obličiek, sa zvýšila močovina v krvi a koncentrácia kreatinínu, hlavne počas súbežnej terapie diuretikami. V takýchto prípadoch môže byť potrebné znížiť dávku jednotlivých liečiv. V prvých týždňoch terapie sa odporúča dôsledné monitorovanie renálnych funkcií.

Dialyzovaní pacienti

Pokiaľ sa pri dialýze pacientov liečených ACE inhibítormi používajú vysoko priepustné polyakrylnitrilové membrány (napr. AN 69), je pravdepodobné, že niekoľko minút po začiatku hemodialýzy vznikne anafylaktoidná reakcia s takými prejavmi ako opuch tváre, sčervenanie, hypotenzia a dyspnoe. U týchto pacientov sa odporúča použiť alternatívne membrány alebo alternatívne antihypertenzíva.

Účinnosť a bezpečnosť zofenoprilu u pacientov s infarktom myokardu, ktorí sú súčasne liečení hemodialýzou, nie je známa, preto sa jeho použitie u týchto pacientov neodporúča.

Pacienti liečení LDL aferézou

U pacientov liečených ACE inhibítormi, ktorým sa aplikuje LDL aferéza s dextransulfátom, môže vzniknúť anafylaktoidná reakcia podobne ako u pacientov na hemodialýze s vysoko priepustnými membránami (pozri vyššie). Tejto skupine pacientov sa preto odporúča terapia antihypertenzívami z iných skupín.

Anafylaktoidná reakcia počas desenzibilizácie alebo po poštípaní hmyzom

Veľmi zriedkavo môže u pacientov liečených ACE inhibítormi počas desenzibilizácie (napr. jedom hmyzu) alebo po uštipnutí hmyzom vzniknúť život ohrozujúca anafylaktoidná reakcia. Tejto reakcii sa dá predísť dočasným prerušením terapie ACE inhibítormi pred každou desenzibilizáciou. Preto treba pacientov podstupujúcich takúto desenzibilizáciu a liečených ACE inhibítormi dôsledne sledovať.

Transplantácia obličky

Doposiaľ nie sú skúsenosti s aplikáciou lieku Zofaril HCTZ pacientom, ktorým bola v krátkom intervale pred plánovanou liečbou transplantovaná oblička, preto sa použitie u týchto pacientov neodporúča.

Primárny aldosteronizmus

Vzhľadom na to, že pacienti s primárnym aldosteronizmom neodpovedajú na terapiu antihypertenzívami, ktoré inhibujú renínový-angiotenzínový systém, neodporúča sa terapia zofenoprilom.

Angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi sa môže vyskytnúť angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu, najčastejšie v prvých týždňoch terapie. V zriedkavých prípadoch sa však môže vyvinúť závažný angioedém po dlhodobej terapii inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Pokiaľ by sa vyskytol takýto prípad, je nutné ihneď prerušiť liečbu a použiť liečivo z inej skupiny antihypertenzív.

Angioedém jazyka, hlasiviek alebo hrtana môže byť fatálny. Pri jeho vzniku je preto nutné poskytnúť prvú pomoc - okamžite podať subkutánne roztok adrenalínu 1:1000 (0,3 až 0,5 ml), alebo pomaly intravenózne aplikovať adrenalín 1 mg/ml (nariedený podľa inštrukcií), súčasne dôsledne monitorovať EKG a krvný tlak. Pacienta treba hospitalizovať a pozorovať najmenej 12 až 24 hodín, nesmie byť prepustený, kým úplne nevymiznú všetky symptómy,

V prípade opuchu iba jazyka bez respiračného dystresu pacient môže vyžadovať pozorovanie, keďže antihistaminiká a kortikosteroidy nemusia byť dostatočné.

ACE inhibítory spôsobujú angioedém častejšie u pacientov čiernej pleti.

Pacienti s anamnézou angioedému bez vzťahu ku liečbe ACE inhibítormi môžu byť vo vyššom riziku vzniku angioedému pri liečbe ACE inhibítorom (pozri časť 4.3 Kontraindikácie).

Kašeľ

Počas terapie ACE inhibítorom môže vzniknúť suchý neproduktívny kašeľ, ktorý vymizne po ukončení liečby. ACE inhibítorom indukovaný kašeľ je treba vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze kašľa.

Porucha funkcie pečene

Zriedkavo je liečba ACE inhibítormi spojená so syndrómom, ktorý začína ako cholestatická žltačka a progreduje do fulminantnej hepatickej nekrózy a (niekedy) smrti. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti liečení ACE inhibítormi, u ktorých vznikne žltačka alebo výrazné zvýšenie pečeňových enzýmov, musia prerušiť liečbu ACE inhibítorom a podstúpiť adekvátne liečebné opatrenia.

Hyperkaliémia

Počas liečby ACE inhibítormi môže vzniknúť hyperkaliémia. Tento účinok je zvyčajne oslabený vplyvom draslík šetriacich tiazidových diuretík. Pacienti s rizikom vzniku hyperkaliémie zahŕňajú tých s renálnou insuficienciou, diabetes mellitus alebo súčasne liečených draslík šetriacimi diuretikami, náhradami draslíka alebo náhradami soli s obsahom draslíka, alebo pacientov liečených inými liečivami spojenými so zvýšením draslíka v sére (napr. heparínom). Pokiaľ je súčasná liečba uvedenými liečivami potrebná, je nutné pravidelne monitorovať hladinu draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Chirurgické zákroky/anestézia

ACE inhibítory môžu počas väčšieho chirurgického zákroku alebo anestézie vyvolať hypotenziu až hypotenzný šok, pretože môžu blokovať tvorbu angiotenzínu II následne po kompenzačnom uvoľnení renínu. Pokiaľ nie je možné prerušiť terapiu ACE inhibítormi, je nutné dôsledne monitorovať intravaskulárny a plazmatický objem.

Aortálna a mitrálna stenóza/Hypertrofická kardiomyopatia

U pacientov so stenózou mitrálnej chlopne a s obštrukciou výtoku z ľavej komory je pri aplikácii ACE inhibítorov potrebná opatrnosť a ukončenie liečby v prípade kardiogénneho šoku a hemodynamicky významnej obštrukcii.

Neutropénia/Agranulocytóza

Neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia boli opísané u pacientov liečených ACE inhibítormi. Predpokladá sa, že riziko vzniku neutropénie koreluje s dávkou a typom liečiva a závisí od klinického stavu pacienta. U nekomplikovaných pacientov sa vyskytuje veľmi zriedkavo. Môže sa vyskytnúť u pacientov s určitým stupňom renálneho poškodenia, hlavne vtedy, keď je spojené s kolagénovými vaskulárnymi ochoreniami, ako je napríklad systémový lupus erytematosus, sklerodermia a počas imunosupresívnej liečby, terapie allopurinolom alebo prokainamidom alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov. U niektorých z týchto pacientov sa rozvinie ťažká infekcia, ktorá neodpovedá na intenzívnu liečbu antibiotikami.

Ak je zofenopril podaný takýmto pacientom, odporúča sa vyšetriť počet bielych krviniek a diferenciálny krvný obraz pred začatím liečby, každé dva týždne počas prvých troch mesiacov liečby zofenoprilom a pravidelne potom. Pacienti musia byť poučení o nutnosti hlásiť akýkoľvek príznak infekcie (t.j. bolesť hrdla, horúčku), kedy je potrebné stanoviť diferenciálny biely krvný obraz. Ak je diagnostikovaná alebo je podozrenie na neutropéniu (menej neutrofilov ako 1000/mm³), liečba zofenoprilom a ostatná súčasná liečba sa musia ukončiť (pozri časť 4.5). Neutropénia je reverzibilná po prerušení liečby ACE inhibítorom.

Psoriáza

Použitie ACE inhibítorov u pacientov so psoriázou si vyžaduje opatrnosť.

Proteinúria

Proteinúria sa môže vyskytnúť najmä u pacientov s už existujúcim funkčným poškodením obličiek alebo pri aplikácii relatívne vysokých dávok ACE inhibítorov. U pacientov s predchádzajúcim ochorením obličiek je nutné stanoviť proteíny v moči (v prvom rannom moči) pred začatím liečby a potom periodicky.

Diabetickí pacienti

U diabetických pacientov liečených orálnymi antidiabetikami alebo inzulínom sa musí dôsledne monitorovať glykémia počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom (pozri časť 4.5).

Lítium

Vo všeobecnosti sa kombinácia lítia a Zofarilu HCTZ neodporúča (pozri časť 4.5).

Rasa, farba pleti:

Ako aj iné inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, zofenopril môže byť menej účinný a má vyššie riziko vzniku angioedému u pacientov čiernej pleti.

Gravidita

Liečba ACE inhibítormi sa nesmie začínať počas gravidity. Ak nie je liečba ACE inhibítorom považovaná za nevyhnutnú, u pacientok, ktoré plánujú otehotnieť, sa má liečba zmeniť na iné antihypertenzívum s potvrdeným bezpečnostným profilom v gravidite. Ak je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna terapia (pozri časti 4.3 a 4.6).

HYDROCHLOROTIAZID

Porucha funkcie obličiek

Tiazidy môžu u pacientov s chorobami obličiek zvýšiť azotémiu. Kumulatívny účinok tohto liečiva môže vzniknúť u pacientov s poruchou funkciou obličiek. Ak sa stáva zjavným progresívna porucha funkcie obličiek, indikované zvýšením non-proteínového dusíka, je nevyhnutné prehodnotenie terapie a uváženie prerušenia diuretickej liečby.

Porucha funkcie pečene

Tiazidy sa majú s opatrnosťou používať u pacientov s poruchou funkciou pečene alebo progresívnym ochorením pečene, pretože malé zmeny tekutín a rovnováhy elektrolytov môžu vyvolať hepatálnu kómu.

Metabolické a endokrinné účinky

Liečba tiazidom môže zhoršiť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávky inzulínu alebo perorálnych antidiabetík (pozri časť 4.5). Počas liečby tiazidom sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.

Liečba tiazidovými diuretikami bola spojená so zvýšením cholesterolu a triglyceridov. Tiazidová terapia môže u niektorých pacientov vyvolať hyperurikémiu a/alebo dnu.

Nerovnováha elektrolytov

U každého pacienta liečeného diuretikami sa majú v stanovených intervaloch vyšetrovať sérové elektrolyty.

Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu spôsobiť nerovnováhu tekutín a elektrolytov (hypokaliémia, hyponatriémia, hypochloremická alkalóza). Varovnými signálmi sú sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, spavosť, nepokoj, bolesť alebo kŕče svalov, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia, gastrointestinálne poruchy ako nevoľnosť alebo vracanie. Aj keď sa pri užívaní tiazidov môže rozvinúť hypokaliémia, súčasné užívanie zofenoprilu ju môže redukovať. Riziko hypokaliémie je najvyššie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov so zvýšenou diurézou, u pacientov s neadekvátnym orálnym príjmom elektrolytov a pacientov súčasne liečených kortikosteroidmi alebo ACTH (pozri časť 4.5).

Dilučná hyponatriémia môže vzniknúť u edematóznych pacientov v horúcom počasí. Deficit chloridov je vo všeobecnosti mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.

Tiazidy môžu znížiť exkréciu vápnika močom a môžu spôsobiť intermitentné a mierne zvýšenie sérového vápnika bez prítomnosti poruchy metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže byť prejavom skrytého hyperparatyreoidizmu. Liečbu tiazidmi treba prerušiť pred testom funkcie paratyreoidey.

Tiazidy boli spojené so zvýšením exkrécie horčíka močom, ktoré môže vyústiť do hypomagneziémie.

Lupus erytematosus

Pri liečbe tiazidmi bola opísaná exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erytematosus.

Antidopingový test: hydrochlorotiazid, liečivo Zofarilu HCTZ, môže spôsobiť pozitívny analytický výsledok antidopingového testu.

Iné

Reakcie precitlivenosti môžu nastať u pacientov s alebo bez alergie alebo bronchiálnej astmy v anamnéze.

S tiazidovými diuretikami boli hlásené prípady fotosenzitivity (pozri časť 4.8). Ak počas liečby vznikne fotosenzitívna reakcia, liečbu treba ukončiť. Ak sa opätovné začatie liečby diuretikom považuje za nevyhnutné, odporúča sa chrániť exponované plochy pred slnkom alebo umelým UVA žiarením.

KOMBINÁCIA ZOFENOPRILU A HYDROCHLOROTIAZIDU

Okrem uvedených upozornení, ktoré sa vzťahujú na liečbu jednotlivými liečivami, môžu byť pozorované nasledujúce:

Gravidita:

Zofaril HCTZ sa neodporúča v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.6).

Pacienti s renálnou insuficienciou:

Vzhľadom na účinok zofenoprilu a hydrochlorotiazidu u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, Zofaril HCTZ sa nesmie podávať pacientom so stredne ťažkou až ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 45 ml/min).

Riziko hypokaliémie:

Kombinácia ACE inhibítora a tiazidového diuretika nevylučuje vznik hypokaliémie. Mala by sa pravidelne kontrolovať hladina draslíka v sére.

Galaktózová intolerancia, laktázový deficit lapónskeho typu, glukózo-galaktózová malabsorpcia:

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so vzácnou dedičnou intoleranciou galaktózy, deficitom laktázy lapónskeho typu alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

ZOFENOPRIL

Neodporúčané kombinácie

Diuretiká šetriace draslík alebo náhrady draslíka: ACE inhibítory znižujú straty draslíka indukované diuretikami. Diuretiká šetriace draslík ako spironolaktón, triamteren alebo amilorid, náhrady draslíka alebo substituenty solí, ktoré obsahujú draslík, môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Ak je nutná súbežná liečba kvôli dokázanej hypokaliémii, musí sa aplikovať opatrne, s častými kontrolami hladiny draslíka v sére a EKG (pozri časť4.4).

ACE inhibítory, blokátory receptoru angiotenzínu II alebo aliskirénu: Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Kombinácie vyžadujúce opatrnosť

Diuretiká (tiazidy alebo kľučkové diuretiká):predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže spôsobiť zníženie objemu a riziko hypotenzie na počiatku liečby zofenoprilom (pozri časť 4.4).

Hypotenzný účinok sa môže oslabiť prerušením liečby diuretikami, zvýšením objemu alebo príjmom soli alebo začatím liečby nízkymi dávkami zofenoprilu.

Anestetiká:ACE inhibítory môžu zosilniť hypotenzný účinok niektorých anestetík.

Narkotiká/tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/barbituráty:môže sa vyvinúť posturálna hypotenzia.

Iné antihypertenzíva (ß-blokátory , α-blokátory, kalciové antagonisty):môžu mať aditívny alebo zosilňujúci hypotenzný účinok. Nitroglycerín alebo iné nitráty alebo iné vazodilatátory sa musia používať s opatrnosťou.

Cimetidín: môže zvýšiť riziko hypotenzného účinku.

Cyklosporín: pri súbežnej aplikácii s ACE inhibítormi sa zvyšuje riziko renálnej dysfunkcie.

Alopurinol, cytostatiká, imunosupresívne liečivá, prokaínamid:pri súbežnej aplikácii ACE inhibítorov sa zvyšuje riziko reakcií precitlivenosti. Zo skúseností s aplikáciou s inými ACE inhibítormi vyplýva aj zvýšené riziko leukopénie.

Antidiabetiká: zriedkavo môžu ACE inhibítory potenciovať účinok inzulínu a orálnych diabetík ako sulfonylurey na zníženie hladinu glukózy v krvi.

Hemodialýza s použitím vysoko priepustných dialyzačných membrán:zvýšené riziko anafylaktoidných reakcií pri súčasnej aplikácii ACE inhibítorov.

Sympatomimetiká:môžu redukovať antihypertenzný účinok ACE inhibítorov. Pacienti musia byť starostlivo monitorovaní pre potvrdenie želaného účinku.

Antacidá:znižujú biologickú dostupnosť ACE inhibítorov.

Potrava:môže znižovať rýchlosť, ale nie rozsah absorpcie liečiva.

Zlato

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory boli po injekčnom podaní zlata (napríklad aurotiomalát sodný) častejšie hlásené nitritoidné reakcie (príznaky vazodilatácie vrátane sčervenania, nevoľnosti, závratov a hypotenzie, ktoré môžu byť veľmi silné).

Ďalšie informácie

CYP enzýmy: priame klinické údaje o interakcii zofenoprilu s inými liečivami, ktoré sa metabolizujú CYP enzýmami, nie sú dostupné. V in vitrometabolických štúdiách sa však nedokázal potenciál zofenoprilu k interakciám s liečivami, ktoré sa metabolizujú CYP enzýmami.

HYDROCHLOROTIAZID

Súčasné použitie, ktoré vyžaduje opatrnosť

Cholestyramín a cholestipolové živice:absorpcia hydrochlorotiazidu je znížená v prítomnosti aniónových živíc. Jednotlivé dávky cholestyramínu alebo cholestipolových živíc viažu hydrochlorotiazid a redukujú jeho absorpciu v gastrointestinálnom trakte o 85 % a 43 % v uvedenom poradí.

Sulfonamidové diuretiká sa môžu podávať najmenej jednu hodinu pred alebo štyri hodiny po týchto liečivách.

Kortikosteroidy, ACTH, amfotericín B (parenterálne), karbenoxolón, stimulačné laxatíva: pri súčasnom podaní s hydrochlorotiazidom sa môže zosilniť deplécia elektrolytov, najmä hypokaliémia.

Soli vápnika:pri súčasnej liečbe tiazidovými diuretikami sa môže zníženou exkréciou zvýšiť hladina vápnika v sére.

Srdcové glykozidy:tiazidy indikujú hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu a zvyšujú tak pravdepodobnosť vzniku digitálisom indukovanej srdcovej arytmie.

Lieky asociované s torsades de pointes: kvôli riziku hypokaliémie je nevyhnutná opatrnosť pri súčasnom podávaní hydrochlorotiazidu s liekmi asociovanými s torsades de pointes, t.j. niektorými antiarytmikami, antipsychotikami a inými liečivami, známymi indukciou torsades de pointes.

Presorické amíny (napr. adrenalín): možné zníženie odpovede na presorické amíny ale nie dostatočné na zabránenie ich používania s hydrochlorotiazidom.

Kostrovo-svalové relaxanciá nedepolarizujúce (napr. tubokurarín):pri súčasnom užívaní s hydrochlorotiazidom je možné zvýšenie odpovede na svalové relaxanciá.

Amantadín:tiazid môže zvýšiť riziko nežiaducich účinkov amantadínu.

Liečivá na dnu (probenecid, sulfinpyrazón, allopurinol):hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére, preto môže byť potrebné upraviť dávku liekov na dnu. Môže byť nevyhnutné zvýšiť dávku probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné užívanie tiazidových diuretík môže zvýšiť incidenciu hypersenzitivity na allopurinol.

Ďalšie informácie

Interakcie s laboratórnym testom: vďaka ich účinku na metabolizmus vápnika môžu tiazidy interferovať s testom funkcie paratyreoidey.

KOMBINÁCIA ZOFENOPRIL/HYDROCHLOROTIAZID

Okrem interakcií pri použití monokomponentov boli pozorované nasledujúce:

Kombinácia, ktorá nie je odporúčaná

Lítium: súčasné užívanie tiazidových diuretík môže zvýšiť riziko toxicity lítia a zvýšiť už zvýšené riziko toxicity lítia ACE inhibítormi.

Preto sa neodporúča súčasné podávanie Zofarilu HCTZ a lítia a starostlivé monitorovanie hladín lítia v sére, ak je táto kombinovaná liečba nevyhnutná.

Klinická chémia: tiazidy môžu znížiť sérový PBI (proteínom viazaný jód) bez príznakov poruchy štítnej žľazy.

Kombinácia, ktorá vyžaduje opatrnosť

Nesteroidné protizápalové lieky (vrátane acetylsalicylovej kyseliny ≥ 3 g/deň): nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) môžu znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov a diuretík. Ďalej bol opísaný aditívny účinok NSAID a ACE inhibítorov na zvýšenie hladiny draslíka v sére pri čom môže byť znížená funkcia obličiek. Tento účinok je v podstate reverzibilný a vzniká najmä u pacientov s poškodenou funkciou obličiek. Zriedkavo sa môže vyskytnúť akútne zlyhanie obličiek, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek ako sú starší pacienti alebo dehydratovaní.

Alkohol: zvyšuje hypotenzný účinok ACE inhibítorov a hydrochlorotiazidu.

Trimetoprim: súčasné podávanie ACE inhibítorov a tiazidov s trimetoprimom zvyšuje riziko hyperkaliémie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Zofenopril a HCTZ

Vzhľadom na účinky jednotlivých liečiv v tejto kombinácii sa používanie Zofarilu HCTZ neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie Zofarilu HCTZ je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3. a 4.4).

Zofenopril

Podávanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je kontraindikované v druhom a treťom trimestri gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické sledovania rizika teratogénneho účinku ACE inhibítorov v prvom trimestri gravidity neboli presvedčivé avšak malé zvýšenie rizika sa nedá vylúčiť. Ak sa terapia ACE inhibítorom nepovažuje za nevyhnutnú, pacientkam plánujúcim graviditu sa musí liečba zmeniť na antihypertenzívum, ktoré má potvrdený bezpečnostný profil pri užívaní v gravidite. Ak bola gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítorom sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, začať terapia alternatívnym antihypertenzívom.

Expozícia ACE inhibítorom počas druhého a tretieho trimestra pôsobí fetotoxicky (znižuje funkciu obličiek, oligohydramnion, oneskorenú osifikáciu lebky) a má toxický účinok na novorodenca (poškodenie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia), (pozri časť 5.3). Ak bol plod exponovaný ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola ultrazvukom funkcie obličiek a lebky. Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory majú byť dôsledne monitorované kvôli výskytu hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

Skúsenosti s použitím hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas tretieho trimestra, sú obmedzené. Štúdie na zvieratách neboli realizované.

Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu jeho užívanie v druhom a treťom trimestri gravidity môže poškodiť feto-placentárnu perfúziu a spôsobiť u plodu a novorodenca prejavy podobné ikteru, poruchy elektrolytovej rovnováhy a trombocytopéniu.

Hydrochlorotiazid sa nesmie používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii kvôli riziku zníženia objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzii bez benefitu pre prebiehajúce ochorenie.

Hydrochlorotiazid sa nesmie používať na liečbu esenciálnej hypertenzie gravidných žien okrem zriedkavých situácií, kedy nie je možné použiť iné liečbu.

Laktácia

Keďže nie sú k dispozícii informácie týkajúce sa použitia Zofarilu HCTZ počas laktácie, Zofaril HCTZ sa v tomto období neodporúča a preferuje sa alternatívna terapia s lepšie potvrdeným bezpečnostným profilom počas laktácie, najmä pri novorodencoch alebo predčasne narodených deťoch.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa v malých množstvách vylučuje do ľudského materského mlieka. Tiazidy, ktoré vo vysokých dávkach spôsobujú intenzívnu diurézu, môžu inhibovať produkciu mlieka. Používanie Zofarilu HCTZ počas laktácie sa neodporúča. Ak sa Zofaril HCTZ používa počas laktácie, majú sa udržiavať najnižšie možné dávky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Doteraz nie sú žiadne štúdie, ktoré by sa zaoberali vplyvom Zofarilu HCTZ na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak pri vykonávaní týchto činností treba pamätať na to, že občas sa môže vyskytnúť ospalosť, závraty a únava.

V kontrolovanej klinickej štúdii s 597 pacientmi užívajúcimi zofenopril plus hydrochlorotiazid nebola pozorovaná nežiaduca reakcia špecifická pre túto kombináciu. Nežiaduce účinky zodpovedali tým, ktoré boli hlásené v rámci liečby zofenoprilom alebo hydrochlorotiazidom. Incidencia nežiaducich účinkov nekorelovala s vekom alebo pohlavím pacientov.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené všetky nežiaduce účinky, ktoré sa zaznamenali v rámci klinických štúdií s minimálne pravdepodobným príčinným vzťahom so zofenoprilom/hydrochlorotiazidom 30/12,5. Sú uvedené podľa orgánových systémov a častosti výskytu podľa nasledujúceho pravidla:

veľmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), menej časté (1/1000 až <1/100), zriedkavé (1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (≤10 000).

Infekcie a nákazy

Menej časté: infekcia, bronchitída, faryngitída

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté: hypercholesterolémia, hyperglykémia, hyperlipidémia, hypokaliémia, hyperkaliémia, hyperurikémia

Psychické poruchy

Menej časté: insomnia

Poruchy nervového systému

Časté: závraty, bolesti hlavy

Menej časté: somnolencia, synkopa, hypertónia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté: angína pektoris, fibrilácia predsiení, infarkt myokardu, palpitácie

Poruchy ciev

Menej časté: sčervenanie, hypotenzia, hypertenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: kašeľ

Menej časté: dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Menej časté: nauzea, dyspepsia, gastritída, gingivitída, sucho v ústach, bolesť v bruchu

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: angioneurotický edém, psoriáza, akné, suchá koža, pruritus, urtikária

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: bolesť chrbta

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: polyúria

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: asténia, príznaky podobné chrípke, periférny edém

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté: erektilná dysfunkcia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Menej časté: zvýšenie kreatinínu, abnormálne hodnoty testov funkcie pečene

Ďalšia informácia o jednotlivých liečivách:

Nežiaduce účinky známe pri monoterapii jednotlivými liečivami, ktoré môžu vzniknúť pri liečbe Zofarilom HCTZ:

Zofenopril

Najčastejšie nežiaduce účinky typické pre ACE inhibítory, ktoré vznikli u pacientov liečených zofenoprilom, boli nasledujúce:

Poruchy nervového systému

Časté: závraty, bolesť hlavy

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: nauzea, vracanie

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: vyrážka

Zriedkavé: angioedém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: kŕče svalov

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: únava

Menej časté: asténia

Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované v súvislosti s terapiou ACE inhibítormi:

Poruchy krvi a lymfatického systému

U niekoľkých pacientov môže vzniknúť agranulocytóza a pancytopénia.

U pacientov s deficitom glukózo-6-fosfát dehydrogenázy bola hlásená hemolytická anémia.

Endokrinné poruchy

Neznáme: zmenená sekrécia antidiuretického hormónu.

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi zriedkavo: hypoglykémia.

Psychické poruchy

Zriedkavo: depresia, zmeny nálady, poruchy spánku, stav zmätenosti.

Poruchy nervového systému

Občas: parestézia, dysgeúzia, poruchy rovnováhy.

Poruchy oka

Zriedkavo: rozmazané videnie.

Poruchy ucha a labyrintu

Zriedkavo: tinnitus.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Individuálne prípady tachykardie, palpitácie, arytmie, angíny pektoris, infarktu myokardu boli hlásené pri liečbe ACE inhibítormi v súvislosti s hypotenziou.

Poruchy ciev

Po začatí alebo zvýšení terapie sa vyskytla ťažká hypotenzia. Vzniká najmä v určitých rizikových skupinách pacientov (pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). V súvislosti s hypotenziou symptómy ako závraty, pocit slabosti, zhoršené videnie, zriedkavo s poruchami vedomia (synkopa).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavo boli hlásené dyspnoe, sínusitída, rinitída, glositída, bronchitída a bronchospazmus. ACE inhibítory boli u malej časti pacientov spojené so vznikom angioneurotického edému v oblasti tváre a orofaryngeálnych tkanív. V ojedinelých prípadoch angioneurotický edém postihol horné dýchacie cesty a spôsobil ich fatálnu obštrukciu.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Občas: bolesť brucha, hnačka, zápcha, sucho v ústach.

V súvislosti s ACE inhibítormi bola v ojedinelých prípadoch hlásená pankreatitída a ileus.

Veľmi zriedkavo: angioedém tenkého čreva.

Poruchy pečene a žlčových ciest

V spojení s ACE inhibítormi boli hlásené jednotlivé prípady cholestatickej žltačky a hepatitídy.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Môžu vzniknúť občasné alergické a hypersenzitívne reakcie ako pruritus, urtikária, multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, eflorescencie podobné psoriáze, alopécia. Tieto môžu byť spojené s horúčkou, bolesťou svalov, artralgiou, eozinofíliou a/alebo zvýšením titru ANA (antinukleárnych protilátok). Zriedkavo sa môže vyskytnúť hyperhidróza.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Občas môže vzniknúť bolesť svalov.

Poruchy obličiek a močových ciest

Môže vzniknúť alebo sa zhoršiť renálna insuficiencia. Bolo hlásené akútne zlyhanie obličiek (pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). Zriedkavo môžu vzniknúť poruchy močenia.

Poruchy reprodukčných orgánov a prsníkov

Zriedkavo: erektilná dysfunkcia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi zriedkavo: periférny edém a bolesť v hrudníku.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Najmä pri renálnej insuficiencii, ťažkom srdcovom zlyhaní a renovaskulárnej hypertenzii môže vzniknúť zvýšenie urey a kreatinínu v krvi reverzibilné alebo ďalej pokračujúce. U niekoľkých pacientov bolo hlásené zníženie hemoglobínu, hematokritu, počtu krvných doštičiek a bielych buniek. Tiež bolo hlásené zvýšenie hladiny hepatálnych enzýmov a bilirubínu v sére.

Hydrochlorotiazid

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené pri terapii hydrochlorotiazidom samotným:

Poruchy krvi a lymfatického systému

Leukopénia, neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia, aplastická anémia, hemolytická anémia, zlyhanie kostnej drene.

Poruchy imunitného systému

Anafylaktická reakcia.

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexia, dehydratácia, dna, diabetes mellitus, metabolická alkalóza, hyperurikémia, elektrolytová nerovnováha (vrátane hyponatriémie, hypokaliémie, hypomagneziémie, hypochlorémia, hyperkalciémie), hyperglykémia, hyperamylazémia.

Psychické poruchy

Apatia, stav zmätenosti, depresia, nervozita, nepokoj, poruchy spánku.

Poruchy nervového systému

Kŕče, znížená hladina vedomia, kóma, bolesť hlavy, závraty, parestézia, paréza.

Poruchy oka

Xantopsia, rozmazané videnie, myopia (zhoršenie), zníženie tvorby sĺz.

Poruchy uší a labyrintu

Vertigo.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Srdečná arytmia, palpitácie.

Poruchy ciev

Ortostatická hypotenzia, trombóza, embólia, infarkt.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Pneumónia, choroba intersticiálneho tkaniva pľúc, pulmonálny edém.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Sucho v ústach, nauzea, vracanie, žalúdočný dyskomfort, hnačka, zápcha, bolesť brucha, paralytický ileus, nadúvanie, sialoadenitída, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Cholestatická žltačka, cholecystitída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Pruritus, purpura, žihľavka, reakcia fotosenzitivity, vyrážka, kožný lupus erytematosus, nekrotizujúca vaskulitída, toxická epidermálna nekrolýza.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Svalové kŕče, myalgia.

Poruchy obličiek a močových ciest

Poškodenie funkcie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, intersticiálna nefritída, glykozúria.

Poruchy reprodukčných orgánov a prsníkov

Erektilná dysfunkcia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Asténia, pyrexia, únava, smäd.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zmeny na EKG, zvýšený cholesterol a triglyceridy v krvi.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómami predávkovania sú ťažká hypotenzia, šok, stupor, bradykardia, poruchy elektrolytov a renálne zlyhanie.

Liečba je symptomatická a podporná. Po požití nadmernej dávky treba pacienta dôsledne monitorovať, najlepšie na jednotke intenzívnej starostlivosti. Potrebné je často vyšetrovať elektrolyty a kreatinín v sére. Terapeutický prístup závisí od povahy a závažnosti symptómov. Pokiaľ od požitia nadmernej dávky uplynul len krátky čas, môže sa urobiť laváž žalúdka, podať aktívne uhlie a síran sodný na zabránenie absorpcie. Ak už došlo k hypotenzii, pacienta treba uložiť do antišokovej polohy a starostlivo zvážiť aplikáciu objemových expandérov a/alebo terapiu angiotenzínom II. Pri bradykardii alebo rozsiahlej vagovej reakcii je vhodná aplikácia atropínu. Zvažovať sa môže aj použitie kardiostimulátora.

ACE inhibítory sa z cirkulácie dajú odstrániť aj hemodialýzou, treba sa však vyhnúť použitiu vysoko priepustných polyakrylonitrilových membrán.

Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia) a dehydratáciou spôsobenou excesívnou diurézou. Najčastejšími príznakmi sú predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže spôsobiť svalové kŕče a/alebo zhoršenie srdcových arytmií spojených so súčasným užívaním srdcových glykozidov alebo určitých liekov proti arytmii.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory a diuretiká

ATC klasifikácia:C09BA15

Tablety s kombináciou zofenoprilu a hydrochlorotiazidu.

Zofaril HCTZ je fixná kombinácia zofenoprilu, inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a hydrochlorotiazidu, tiazidového diuretika. Obe liečivá majú komplementárny účinok a aditívny antihypertenzný efekt.

Zofenopril je sulfhydrylový ACE inhibítor schopný blokovať enzým, ktorý katalyzuje konverziu angiotenzínu I na vasokonstrikčný peptid angiotenzín II, čo vedie ku zníženiu vazopresorickej aktivity a redukcii sekrécie aldosterónu. Toto zníženie môže viesť ku zvýšeniu koncentrácie sérového draslíka súčasne so stratami vápnika a tekutín. Zastavenie negatívneho spätného vplyvu angiotenzínu II na sekréciu renínu vyústi do zvýšenia aktivity plazmatického renínu.

Predpokladá sa, že mechanizmus, ktorým zofenopril znižuje krvný tlak je primárne supresia renín-angiotenzínového-aldosterónového systému. ACE je identický s kininázou II, enzýmom, ktorý degraduje bradykinín, peptid potentný vazodilatátor, ktorý zrejme hrá úlohu v terapeutickom účinku ACE inhibítorov.

Hydrochlorotiazid je diuretikum a antihypertenzívum. Pôsobí v distálnom renálnom tubule elektrolytovou reabsorpciou. Hydrochlorotiazid zvyšuje exkréciu sodíka a chlóru v približne ekvivalentných množstvách. Natriuréza môže byť sprevádzaná úbytkom draslíka a bikarbonátu. Pravdepodobne blokádou renín-angiotenzínového-aldosterónového systému pôsobí zofenopril proti stratám draslíka spojeným s týmto diuretikom. S hydrochlorotiazidom diuréza začína do dvoch hodín, dosahuje pík do 4 hodín a trvá 6 – 12 hodín.

Ďalšie informácie:

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súčasné podávanie zofenoprilu a hydrochlorotiazidu má malý alebo žiadny účinok na biodostupnosť obidvoch liečiv. Kombinovaná tableta je bioekvivalentná súčasnému samostatnému podávaniu jednotlivých liečiv.

ZOFENOPRIL

Zofenopril je prekurzor, účinná zložka je zofenoprilát, ktorý neobsahuje sulfhydrylové skupiny. Zofenoprilát vzniká v organizme hydrolýzou z tioesterov.

Absorpcia

Zofenopril sa po perorálnej aplikácii rýchlo a úplne absorbuje a prakticky úplne konverguje na účinný zofenoprilát, ktorého vrcholová hladina v krvi sa dosiahne po 1,5 hodine. Kinetika po jednej dávke je lineárna v rozsahu dávok 10 – 80 mg zofenoprilu a nedochádza k jeho akumulácii ani po dávkach 15 – 60 mg počas 3 týždňov. Prítomnosť potravy v gastrointestinálnom trakte znižuje rýchlosť, ale nie rozsah absorpcie, AUC zofenoprilátu je prakticky identická po najedení alebo na lačno.

Distribúcia

Približne 88 % cirkulujúcej rádioaktivity meranej ex-vivopo aplikácii rádioaktivitou značenej dávky zofenoprilu sa viaže na plazmatické proteíny, rovnovážny distribučný objem je 96 litrov.

Biotransformácia

Po aplikácii rádioaktívne označeného zofenoprilu sa u ľudí identifikovalo v moči osem metabolitov, ktoré tvorili 76 % rádioaktivity v moči. Hlavný metabolit zofenoprilát (22 %) sa potom metabolizoval rôznymi metabolickými cestami vrátane glukuronidovej konjugácie (17 %), cyklizácie a glukuronidovej konjugácie (13 %), cysteínovej konjugácie (9 %), a S-metylácie tiolovej skupiny (8 %). Polčas zofenoprilátu je po perorálnej aplikácii 5,5 hodiny a celkový telesný klírens je 1300 ml /min.

Eliminácia

Rádioaktívne označený zofenoprilátaplikovaný intravenózne sa vylučoval močom (76 %) a stolicou (16 %), kým po perorálnom podaní rádioaktívne označeného zofenoprilu sa 69 % rádioaktivity vylúčilo močom a 26 % stolicou. Z uvedeného vyplýva, že existujú dve eliminačné cesty (obličkami a pečeňou). Polčas zofenoprilu je 5,5 hodiny a jeho celkový telesný klírens je 1300 ml/min po orálnom podaní.

Farmakokinetika u starších pacientov

Pokiaľ majú títo pacienti normálne renálne funkcie, nie je potrebné upravovať dávku.

Farmakokinetika u pacientov s renálnou dysfunkciou

Z kľúčových farmakokinetických parametrov zofenoprilátumeraných po perorálnom podaní rádioaktívne označeného zofenoprilu vyplýva, že pacienti s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 45 a < 90 ml /min) eliminujú zofenopril z organizmu rovnakou rýchlosťou ako pacienti s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu >90 ml /min).

U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (7 – 44 ml /min) sa rýchlosť eliminácie znižuje až na 50 %.

Pacienti v koncovom štádiu renálneho ochorenia, na hemodialýze a peritoneálnej dialýze majú eliminačnú rýchlosť zníženú až na 25 % normálnej eliminačnej rýchlosti.

Farmakokinetika u hepatálnej dysfunkcie

Hodnota C_maxa T_maxje u pacientov s miernou až stredne ťažkou hepatálnou dysfunkciou po aplikácii jednej dávky rádioaktívne označeného zofenoprilu podobná ako u pacientov s normálnymi funkciami. Avšak hodnota AUC u pacientov s cirhózou mala dvojnásobnú hodnotu v porovnaní s normálnymi pacientmi, čo indikuje, že pacientom s miernou až stredne ťažkou hepatálnou dysfunkciou sa má aplikovať polovičná iniciálna dávka v porovnaní s pacientmi, ktorí majú normálne hepatálne funkcie.

Vzhľadom na to, že nie sú žiadne farmakokinetické údaje o zofenoprile a zofenopriláteu pacientov s ťažkou hepatálnou dysfunkciou, terapia zofenoprilom je u týchto pacientov kontraindikovaná.

HYDROCHLOROTIAZID

Absorpcia

Hydrochlorotiazid je dobre absorbovaný (65-75 %) po orálnom podaní. Plazmatické koncentrácie sú lineárne závislé na podanej dávke. Absorpcia hydrochlorotiazidu závisí od doby intestinálneho tranzitu, je vyššia keď intestinálny tranzit je pomalší napr. pri podaní s jedlom. Plazmatické hladiny pretrvávajú najmenej 24 hodín, plazmatický polčas bol pozorovaný medzi 5,6 a 14,8 hodinou a pík plazmatickej hladiny bol dosiahnutý medzi 1 a 5 hodinou po podaní.

Distribúcia

Tiazidy sú široko distribuované v telesných tekutinách a extenzívne sa viažu na plazmatické proteíny (92 %), najmä na albumín, substituované molekuly sú najvyššie viazané. Tohto výsledkom je nižší renálny klírens a predĺžená aktivita. Nebola nájdená súvislosť medzi plazmatickými hladinami hydrochlorotiazidu a stupňom redukcie krvného tlaku.

Eliminácia

Hydrochlorotiazid je eliminovaný primárne obličkami. Väčšina tiazidu sa vylučuje močom v nezmenenej podobe a viac ako 95 % hydrochlorotiazidu sa nachádza v moči v nezmenenej forme počas 3-6 hodín po perorálnom podaní. U pacientov s ochorením obličiek je plazmatická koncentrácia hydrochlorotiazidu zvýšená a eliminačný polčas je predĺžený. Hydrochlorotiazid prestupuje placentárnou bariérou ale nie hematoencefalickou bariérou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Fixná kombinácia zofenopril/hydrochlorotiazid na základe akútnej toxicity, toxicity po opakovanej dávke a genotoxických štúdií neodhalila špeciálne riziko použitia u ľudí.

Reprodukčná toxicita tejto kombinácie bola študovaná na potkanoch a králikoch a zofenopril ani hydrochlorotiazid sa neukázali ako teratogény. Avšak u gravidných potkanov a králikov táto kombinácia výrazne zvýšila maternálnu toxicitu indukovanú zofenoprilom samým.

S kombináciou zofenopril/hydrochlorotiazid neboli uskutočnené štúdie karcinogenity.

Štúdie karcinogenity uskutočnené na myšiach a potkanoch so zofenoprilom samým neposkytli dôkaz o karcinogenite.

Predklinické dáta o hydrochlorotiazide neodhalili špeciálne riziko pre ľudí, na základe konvenčných štúdií bezpečnosti, farmakológie, toxicity po opakovanej dávke, genotoxicity a karcinogenity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy, kukuričný škrob, hypromelóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát

Obal:Opadry Pink 02B24436, hypromelóza, oxid titaničitý (E171), makrogol 400, makrogol 6000, oxid železitý červený (E172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30º C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister PVDC potiahnutý PVC/hliníkovou fóliou. Balenia 14, 28, 30, 50, 56, 90, 100 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom.

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Menarini International Operations Luxembourg S.A.,

1, Avenue de la Gare

1611 Luxemburg

Luxembursko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0233/13-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE /DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 31.5.2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2015