Písomná informácia pre používateľa

Zoledronat STADA

4 mg/5 ml, infúzny koncentrát

kyselina zoledrónová

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Zoledronat STADA a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Zoledronat STADA

3. Ako používať Zoledronat STADA

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Zoledronat STADA

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Zoledronat STADA a na čo sa používa

Liečivo v Zoledronate STADA je kyselina zoledrónová, ktorá patrí do skupiny látok nazývanej bisfosfonáty. Kyselina zoledrónová účinkuje tak, že sa viaže na kosť a spomaľuje prestavbu kosti. Používa sa na:

• Predchádzanie komplikácií v kostiach, napr. zlomenín, u dospelých pacientov s metastázami v kostiach (šírením rakoviny z prvotného miesta výskytu do kostí).

• Zníženie množstva vápnika v krvi dospelých pacientov, keď prítomnosť nádoru spôsobí jeho prílišný vzostup. Nádory môžu zrýchliť normálnu prestavbu kostí tak, že sa zvýši uvoľňovanie vápnika z kostí. Tento stav sa označuje ako hyperkalciémia vyvolaná nádorom (TIH).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako dostanete Zoledronat STADA

Dôsledne dodržujte všetky pokyny, ktoré vám dá váš lekár.

Váš lekár vám vyšetrí krv pred začatím liečby Zoledronatom STADA a pravidelne si bude overovať, aká je vaša odpoveď na liečbu.

NEMÁTE dostať Zoledronat STADA:

• ak dojčíte,

• ak ste alergický na kyselinu zoledrónovú, iné bisfosfonáty (skupina látok, do ktorej patrí Zoledronat STADA) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako vám podajú Zoledronat STADA, obráťte sa na svojho lekára:.

• ak máte alebo ste mali ťažkosti s obličkami.

• ak máte alebo ste mali bolesti, opuch alebo zníženú citlivosť čeľuste, pocit ťažoby v čeľusti alebo sa vám uvoľnil zub.

• ak ste na ošetrení zubov alebo máte podstúpiť stomatochirurgický zákrok, povedzte svojmu zubnému lekárovi, že dostávate Zoledronat STADA.

U pacientov liečených Zoledronatom STADA boli zaznamenané znížené hladiny vápnika v krvi

(hypokalciémia) vedúce niekedy k svalovým kŕčom, suchej pokožke a pocitu pálenia. Popri závažnej

hypokalciémii bol druhotne zaznamenaný nepravidelný tlkot srdca (srdcová arytmia), záchvaty, kŕče

a zášklby (tetania). V niektorých prípadoch môže byť hypokalciémia život ohrozujúca. Ak sa vás

čokoľvek z uvedeného týka, oznámte to ihneď svojmu lekárovi.

Pacienti vo veku 65 rokov a starší

Zolderonat STADA sa môže podávať ľuďom vo veku 65 rokov a starším. Nedokázalo sa, že by

boli potrebné osobitné bezpečnostné opatrenia.

Deti a dospievajúci

Použitie Zoledronatu STADA sa neodporúča u dospievajúcich a detí vo veku do 18 rokov.

Iné lieky a Zoledronat STADA

Ak teraz používate alebo ste v poslednom čase používali, či práve budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi. Je zvlášť dôležité, aby ste povedali svojmu lekárovi, ak užívate aj:

• Aminoglykozidy (lieky používané na liečbu závažných infekcií), pretože ich kombinácia s bisfosfonátmi môže spôsobiť, že hladina vápnika v krvi sa príliš zníži.

• Talidomid (liek používaný na liečbu určitého druhu rakoviny krvi, pri ktorom sú postihnuté kosti) alebo akékoľvek iné lieky, ktoré môžu poškodiť obličky.

• Iné lieky, ktoré tiež obsahujú kyselinu zoledrónovú a používajú sa na liečbu osteoporózy a iných, nie nádorových ochorení kostí, alebo akýkoľvek iný bisfosfonát, pretože kombinované účinky týchto liekov používaných súbežne s Zoledronatom STADA nie sú známe.

• Lieky s antiangiogénnym účinkom (používané na liečbu rakoviny), pretože ich kombinácia

s kyselinou zoledrónovou sa dávala do súvislosti so zvýšeným rizikom osteonekrózy čeľuste.

Tehotenstvo a dojčenie

Zoledronat STADA sa vám nemá podať, keď ste tehotná. Upozornite vášho lekára, ak ste tehotná alebo si myslíte, že môžete byť tehotná.

Zoledronat STADA sa vám nesmie podať, keď dojčíte.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Pri použití kyseliny zoledrónovej sa vyskytli veľmi zriedkavé prípady ospalosti. Preto buďte opatrný pri vedení vozidiel, obsluhe strojov alebo vykonávaní iných činností, ktoré vyžadujú zvýšenú pozornosť.

Zoledronat STADA obsahuje sodík.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. je v podstate “bez obsahu sodíka”.

3. Ako používať Zoledronat STADA

• Zoledronat STADA smie podať len zdravotnícky pracovník, ktorý je vyškolený v podávaní bisfosfonátov intravenózne, t.j. cez žilu.

• Lekár vám odporučí, aby ste pred každým podaním pili dosť vody, čo pomôže zabrániť odvodneniu.

• Dôsledne dodržujte všetky ďalšie pokyny, ktoré vám dá váš lekár, lekárnik alebo zdravotná sestra.

Koľko Zoledronatu STADA sa podáva

• Zvyčajná jednorazová podávaná dávka je 4 mg kyseliny zoledrónovej.

• Ak máte ťažkosti s obličkami, váš lekár vám podá nižšiu dávku v závislosti od toho, aké závažné sú vaše ťažkosti s obličkami.

Ako často sa podáva Zoledronat STADA

• Ak dostávate liečbu na predchádzanie komplikáciám v kostiach spôsobených metastázami v kostiach, dostanete jednu infúziu Zoledronatu STADA každé tri až štyri týždne.

• Ak dostávate liečbu na zníženie množstva vápnika v krvi, dostanete za normálnych okolností len jednu infúziu Zoledronatu STADA.

Ako sa podáva Zoledronat STADA

• Zoledronat STADA sa podáva do žily ako infúzia, ktorá má trvať najmenej 15 minút, a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.

Pacientom, ktorých hladina vápnika v krvi nie je príliš vysoká, sa predpíšu aj doplnky vápnika a vitamínu D, ktoré majú každý deň užívať.

Ak sa vám podá viac Zoledronatu STADA, ako by ste mali dostať

Ak ste dostali vyššie ako odporúčané dávky, váš lekár vás musí starostlivo sledovať. Dôvodom je možný vznik porúch sérových elektrolytov (napr. nenormálne hladiny vápnika, fosforu a horčíka) a/alebo zmeny funkcie obličiek, vrátane závažného poškodenia obličiek. Ak sa vám hladina vápnika príliš zníži, možno sa vám bude musieť podať doplnkový vápnik infúziou.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Najčastejšie vedľajšie účinky sú zvyčajne mierne a pravdepodobne po krátkom čase vymiznú.

Ihneď povedzte lekárovi o ktorýchkoľvek nasledujúcich závažných vedľajších účinkoch:

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• Závažné poškodenie funkcie obličiek (za normálnych okolností zistí váš lekár prostredníctvom určitých osobitných krvných testov).

• Nízka hladina vápnika v krvi.

Menej časté(môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• Bolesť úst, zubov a/alebo čeľuste, opuch alebo bolestivé miesta v ústach, znížená citlivosť alebo pocit ťažoby v čeľusti, alebo uvoľnenie zuba. Môžu to byť príznaky poškodenia kosti v čeľusti (osteonekrózy). Ak sa u vás vyskytnú takéto príznaky, okamžite o tom povedzte svojmu lekárovi a zubnému lekárovi.

• Nepravidelný srdcový rytmus (fibrilácia predsiení) sa pozoroval u pacientok, ktoré dostávali kyselinu zoledrónovú proti postmenopauzálnej osteoporóze. V súčasnosti nie je jasné, či kyselina zoledrónová spôsobuje tento nepravidelný srdcový rytmus, ak sa však po podaní kyseliny zoledrónovej u vás vyskytnú takéto prejavy, oznámte to svojmu lekárovi.

• Závažná alergická reakcia: dýchavičnosť, opuch najmä tváre a hrdla.

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb):

• Ako následok nízkych hodnôt vápnika: nepravidelný tlkot srdca (srdcová arytmia; druhotne pri

hypokalciémii), záchvaty, strnulosť a tetania (druhotne pri hypokalciémii).

Čo najskôr ako je možné, povedzte lekárovi o nasledovných vedľajších účinkoch:

Veľmi časté(môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb):

• Nízka hladina fosfátu v krvi.

Časté(môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• Bolesť hlavy a syndróm podobný chrípke, ktorý zahŕňa horúčku, únavu, slabosť, ospalosť, zimnicu a bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. Vo väčšine prípadov nie je potrebná osobitná liečba a príznaky zakrátko vymiznú (po niekoľkých hodinách alebo dňoch).

• Žalúdočné a črevné ťažkosti ako nutkanie na vracanie a vracanie, ako aj strata chuti do jedenia.

• Zápal spojoviek.

• Nízky počet červených krviniek (málokrvnosť).

Menej časté(môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• Reakcie z precitlivenosti.

• Nízky tlak krvi.

• Bolesť na hrudi.

• Kožné reakcie (sčervenanie a opuch) v mieste podania infúzie, vyrážky, svrbenie.

• Vysoký tlak krvi, dýchavičnosť, závraty, poruchy spánku, pocit bodania alebo strata citlivosti v rukách alebo chodidlách, chvenie sa, hnačka.

• Nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek.

• Nízke hladiny horčíka a draslíka v krvi. Lekár to bude sledovať a urobí potrebné opatrenia.

• Ospalosť.

• Trhanie v oku, citlivosť oka na svetlo.

• Náhly pocit chladu spojený s mdlobou, ochabnutosťou alebo kolapsom.

• Ťažkosti s dýchaním spojené so sipotom alebo kašľom.

• Žihľavka.

Zriedkavé(môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb):

• Pomalý tep srdca.

• Zmätenosť.

• Zriedkavo sa môže vyskytnúť zlomenina stehennej kosti, hlavne u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečia na osteoporózu. Ak sa u vás objaví bolesť, slabosť alebo nepríjemný pocit v stehne, bedre alebo v slabine, kontaktujte svojho lekára, pretože to môže byť prvotný príznak možnej zlomeniny stehennej kosti.

• Intersticiálna choroba pľúc (zápal tkaniva okolo vzduchových mechúrikov v pľúcach).

• Príznaky podobné chrípke vrátane zápalu a opuchu kĺbov.

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb):

• Mdloby následkom nízkeho krvného tlaku.

• Silná, príležitostne ochromujúca bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov.

• Bolestivé sčervenanie a/alebo opuch oka.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvomnárodného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Zoledronat STADA

Váš lekár, lekárnik alebo zdravotná sestra vedia, ako správne uchovávať Zoledronat STADA (pozri časť 6).

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola preukázaná počas 24 hodín pri 25 °C a teplote 2-8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas a podmienky uchovávania počas používania, čo normálne nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8°C. Roztok uchovávaný v chladničke má potom pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Zoledronat STADA obsahuje

Liečivo Zoledronatu STADA je kyselina zoledrónová. Jedna injekčná liekovka s 5 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej (bezvodej). Jeden ml koncentrátu obsahuje kyselinu zoledrónovú (ako monohydrát) zodpovedajúci 0,8 mg kyseliny zoledrónovej (bezvodej).

Ďalšie zložky sú: manitol (E421), dihydrát nátriumcitrátu (E331),voda na injekcie.

Ako vyzerá Zoledronat STADA a obsah balenia

Zoledronat STADA sa dodáva ako tekutý koncentrát v injekčnej liekovke.

Každé balenie obsahuje injekčnú liekovku s koncentrátom. Zoledronat STADA sa dodáva v baleniach obsahujúcich 1 alebo 4 injekčné liekovky. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Číry a bezfarebný roztok.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

Výrobca:

Agila Specialities Polska Sp. z o.o.

ul. Daniszewska 10

03-230 Varšava

Poľsko

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

cell pharm GmbH

pobočka Hannover

Feodor-Lynen-Str. 35

30625 Hannover

Nemecko

cell pharm GmbH (sídlo)

Theodor-Heuss-Str. 52

61118 Bad Vilbel

Nemecko

Sanochemia Pharmazeutika AG

Landeggerstrasse 7

2491 Neufeld an der Leitha

Rakúsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko Zoledronate EG 4mg/5ml concentraat voor oplossing voor infusie

Česká republika Zoledronic acid STADA

Dánsko Zoledronsyre STADA

Holandsko Zoledroninezuur CF 4 mg/5 ml, concentraat voor oplossing voor

intraveneuze infusie

Írsko Zoledronic acid Clonmel 4 mg/5 ml concentrate for solution for infusion

Luxembursko Zoledronate EG 4mg/5ml solution à diluer pour perfusion

Maďarsko Zoledronat STADA 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

Nemecko Zoledronsäure AL 4 mg/5 ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Portugalsko Ácido zoledrónico Ciclum

Slovensko Zoledronat STADA

Švédsko Zoledronsyra STADA

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v januári 2015.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

INFORMÁCIA PRE ZDRAVOTNÍCKYCH PRACOVNÍKOV

Ako pripraviť a podať Zoledronat STADA

• Na prípravu infúzneho roztoku, ktorý obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej, ďalej zrieďte koncentrát Zoledronatu STADA (5,0 ml) pomocou 100 ml infúzneho roztoku, ktorý neobsahuje vápnik alebo iné dvojmocné katióny. Ak je potrebná nižšia dávka Zoledronatu STADA, najprv odoberte príslušný objem, ako je to uvedené nižšie, a potom ho ďalej zrieďte 100 ml infúzneho roztoku. Aby sa zabránilo prípadným inkompatibilitám, infúzny roztok použitý na riedenie musí byť buď 0,9 % m/V roztok chloridu sodného, alebo 5 % m/V roztok glukózy.

Nemiešajte infúzny koncentrát Zoledronatu STADA s roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napríklad Ringerovým roztokom s laktátom.

Pokyny na prípravu znížených dávok Zoledronatu STADA:

Odoberte príslušný objem tekutého koncentrátu nasledovným spôsobom:

- 4,4 ml na dávku 3,5 mg

- 4,1 ml na dávku 3,3 mg

- 3,8 ml na dávku 3,0 mg

• Len na jednorazové použitie. Nespotrebovaný roztok sa má zlikvidovať. Má sa použiť len číry,

nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc. Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické

postupy.

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola preukázaná počas 24 hodín pri 25 °C a teplote 2-8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má nariedený infúzny roztok po zriedenípoužiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas a podmienky uchovávania počas používania, čo normálne nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8 °C. Ak sa uchováva v chladničke, potom musí roztok pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.

• Celkový čas medzi zriedením, uchovávaním v chladničke a ukončením podávania nesmie presiahnuť 24 hodín.

• Roztok obsahujúci kyselinu zoledrónovú sa podáva osobitnou infúznou súpravou ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca 15 minút. Stav hydratácie pacientov je nutné zistiť pred podaním aj po podaní Zoledronatu STADA na zabezpečenie ich adekvátnej hydratácie.

• Štúdie so sklenenými fľašami, ako aj s rôznymi typmi infúznych vakov a infúznych súprav vyrobených z polyvinylchloridu, polyetylénu a polypropylénu (naplnené 0,9 % m/V

roztokom chloridu sodného alebo 5 % m/V roztokom glukózy) nepreukázali inkompatibilitu s kyselinou zoledrónovou.

• Keďže nie sú dostupné údaje o kompatibilite Zoledronatu STADA s inými intravenózne podávanými látkami, Zoledronat STADA sa nesmie miešať s inými liekmi/látkami a vždy sa má podávať osobitnou infúznou súpravou.

Ako uchovávať Zoledronat STADA

• Uchovávajte Zoledronat STADA mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte Zoledronat STADA po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.

• Neotvorené injekčné liekovky nevyžadujú žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Nariedený infúzny roztok Zoledronatu STADA sa má použiť okamžite s cieľom vyhnúť sa mikrobiálnej kontaminácii.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Zoledronat STADA

4 mg/5 ml, infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka s 5 ml koncentrátu obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej (bezvodej).

Jeden ml koncentrátu obsahuje kyselinu zoledrónovú (ako monohydrát) zodpovedajúci 0,8 mg kyseliny zoledrónovej (bezvodej).

Pomocná látka so známym účinkom:

Dihydrát nátriumcitrátu

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na injekčnú liekovku, t.j. je v podstate „bez sodíka“.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číry a bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Prevencia príhod súvisiacich so skeletom (patologické zlomeniny, kompresia miechy,

rádioterapia alebo chirurgický zákrok na kosti, alebo hyperkalciémia vyvolaná nádorom)

u dospelých pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách.

• Liečba dospelých pacientov s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Zoledronat STADA smú predpisovať a podávať pacientom len zdravotnícki pracovníci, ktorí majú skúsenosti s intravenóznym podávaním bisfosfonátov.

Dávkovanie

Prevencia príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách

Dospelí a starší ľudia

Odporúčaná dávka na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri

pokročilých malignitách je 4 mg kyseliny zoledrónovej každé 3 až 4 týždne.

Pacientom sa má perorálne podávať aj doplnok 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D denne.

Pri rozhodovaní o liečbe na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s metastázami

v kostiach sa má vziať do úvahy, že účinok liečby sa prejaví za 2-3 mesiace.

Liečba TIH

Dospelí a starší ľudia

Odporúčaná dávka pri hyperkalciémii (vápnik v sére korigovaný podľa albumínu >12,0 mg/dl alebo

3,0 mmol/l) je jednorazová dávka 4 mg kyseliny zoledrónovej.

Poškodenie funkcie obličiek

TIH:

O liečbe Zoledronatom STADA u pacientov s TIH, ktorí majú aj ťažké poškodenie funkcie obličiek, sa má uvažovať len po vyhodnotení rizík a prospešnosti liečby. Z klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 400 µmol/l alebo > 4,5 mg/dl. Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s TIH s kreatinínom v sére < 400 µmol/l alebo < 4,5 mg/dl (pozri časť 4.4).

Prevencia príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách:

Pri začatí liečby Zoledronatom STADA u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo metastatickými léziami kostí pri solídnych nádoroch sa majú stanoviť kreatinín v sére a klírens kreatinínu (CLcr). CLcr sa vypočíta zo sérového kreatinínu pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca. Použitie Zoledronatu STADA sa neodporúča u pacientov, ktorí majú pred začatím liečby ťažké poškodenie funkcie obličiek, definované u tejto skupiny pacientov ako CLcr < 30 ml/min. Z klinických skúšaní so Zoledronatom STADA boli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 265 µmol/l alebo > 3,0 mg/dl.

U pacientov s metastázami v kostiach, ktorí majú pred začatím liečby mierne až stredne ťažké

poškodenie funkcie obličiek, definované u tejto skupiny pacientov ako CLcr 30–60 ml/min, sa

odporúča nasledovná dávka Zoledronatu STADA (pozri aj časť 4.4):

Východiskový klírens kreatinínu (ml/min) Odporúčaná dávka Zoledronatu STADA *

> 60 4,0 mg kyseliny zoledrónovej

50–60 3,5 mg* kyseliny zoledrónovej

40–49 3,3 mg* kyseliny zoledrónovej

30–39 3,0 mg* kyseliny zoledrónovej

*Dávky sa vypočítali za predpokladu cieľovej AUC 0,66 (mg•hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Očakáva sa, že zníženými dávkami sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek dosiahne rovnaká AUC, aká sa pozoruje u pacientov s klírensom kreatinínu 75 ml/min.

Po začatí liečby sa má stanoviť kreatinín v sére pred každou dávkou Zoledronatu STADA a liek sa nemá podať, ak sa zhoršila funkcia obličiek. V klinických skúšaniach sa zhoršenie funkcie obličiek definovalo ako:

-Zvýšenie o 0,5 mg/dl alebo 44 µmol/l u pacientov s normálnou východiskovou hodnotou kreatinínu v sére (< 1,4 mg/dl alebo < 124 µmol/l);

-Zvýšenie o 1,0 mg/dl alebo 88 µmol/l u pacientov s abnormálnou východiskovou hodnotou

kreatinínu (> 1,4 mg/dl alebo > 124 µmol/l).

V klinických skúšaniach sa pokračovalo v liečbe kyselinou zoledrónovou, len ak sa hladina kreatinínu vrátila do rozmedzia 10% nad východiskovou hodnotou (pozri časť 4.4). V liečbe Zoledronatom STADA sa má pokračovať rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 1 rok až 17 rokov neboli doteraz

stanovené. V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania

na dávkovanie.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Zoledronat STADA 4 mg infúzny koncentrát, ďalej zriedený v 100 ml (pozri časť 6.6), sa má podať ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca nie menej ako 15 minút.

U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúčajú znížené dávky

Zoledronatu STADA (pozri časť „Dávkovanie” vyššie a časť 4.4).

Pokyny na prípravu znížených dávok Zoledronatu STADA

Podľa potreby odoberte nasledovný príslušný objem koncentrátu:

- 4,4 ml na dávku 3,5 mg

- 4,1 ml na dávku 3,3 mg

- 3,8 ml na dávku 3,0 mg

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.Odobraté množstvo koncentrátu sa musí zriediť 100 ml sterilného 0,9 % m/V roztoku chloridu sodného

alebo 5 % m/V roztoku glukózy. Dávka sa musí podať ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca

nie menej ako 15 minút.

Koncentrát Zoledronatu STADA sa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napr. Ringerovým roztokom s laktátom, a má sa podať ako jednorazový

intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.

Pacienti musia byť trvale dostatočne hydratovaní pred podaním Zoledronatu STADA i po ňom.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo, iné bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených

v časti 6.1.

• Dojčenie (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Pred podaním Zoledronatu STADA je nutné pacientov vyšetriť, aby sa overilo, či sú dostatočne hydratovaní.

U pacientov s rizikom zlyhania srdca je nutné vyvarovať sa nadbytočnej hydratácii.

Po začatí liečby Zoledronatom STADA sa majú starostlivo sledovať bežné metabolické parametre súvisiace s hyperkalciémiou, ako sú hladiny vápnika, fosfátu a horčíka v sére. Ak vznikne hypokalciémia, hypofosfatémia alebo hypomagneziémia, môže byť potrebná krátkodobá suplementárna liečba. Neliečení pacienti s hyperkalciémiou mávajú spravidla určitý stupeň poruchy funkcie obličiek, preto sa má zvážiť starostlivé sledovanie funkcie obličiek.

Pacienti, ktorí sa liečia Zoledronatom STADA, sa nemajú súčasne liečiť aj inými liekmi obsahujúcimi kyselinu zoledrónovú alebo akýmkoľvek iným bisfosfonátom, pretože kombinované účinky týchto látok nie sú známe.

Insuficiencia obličiek

Stav pacientov s TIH a preukázaným zhoršením funkcie obličiek je nutné patrične zhodnotiť a zvážiť,

či prípadná prospešnosť liečby Zoledronatom STADA je väčšia ako jej možné riziko.

Pri rozhodovaní o tom, či pacientom s metastázami v kostiach podať preventívnu liečbu proti

príhodám súvisiacim so skeletom, treba vziať do úvahy, že účinok liečby nastupuje za 2–3 mesiace.

V súvislosti s kyselinou zoledrónovou sa zaznamenali poruchy funkcie obličiek. Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už existujúce poškodenie funkcie obličiek, viaceré liečebné cykly kyseliny zoledrónovej a iných bisfosfonátov, ako aj použitie iných nefrotoxických liekov. Hoci sa podaním kyseliny zoledrónovej v dávke 4 mg počas 15 minút toto riziko zníži, zhoršenie funkcie obličiek sa napriek tomu môže vyskytnúť. Zhoršenie funkcie obličiek, progresia do zlyhania obličiek a dialýzy boli hlásené u pacientov po začiatočnej dávke alebo jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej. K zvýšeniu kreatinínu v sére dochádza aj u niektorých pacientov pri chronickom podávaní kyseliny zoledrónovej v odporúčaných dávkach na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom, aj keď zriedkavejšie.

Hladiny kreatinínu v sére pacientov sa majú stanoviť pred každou dávkou Zoledronatu STADA. Pri začatí liečby pacientov s metastázami v kostiach s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúčajú nižšie dávky kyseliny zoledrónovej. Pacientom, u ktorých sa dokáže zhoršenie funkcie obličiek počas liečby, sa Zoledronat STADA nemá podať. Zoledronatm STADA sa má znovu podať len vtedy, keď sa ich kreatinín v sére vráti do rozmedzia 10% nad východiskovou hodnotou. Liečba Zoledronatom STADA sa má znovu začať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Vzhľadom na prípadný účinok kyseliny zoledrónovej na funkciu obličiek, nedostatok klinických

údajov o bezpečnosti u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby (v

klinických skúšaniach definované ako kreatinín v sére >400 μmol/l alebo >4,5 mg/dl u pacientov s

TIH a >265 μmol/l alebo >3,0 mg/dl u pacientov s rakovinou a metastázami v kostiach) a len

obmedzené farmakokinetické údaje u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek na začiatku

liečby (klírens kreatinínu < 30 ml/min), použitie Zoledronatu STADA u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa neodporúča.

Insuficiencia pečene

Keďže sú dostupné len obmedzené klinické údaje o pacientoch so závažnou insuficienciou pečene,

nemožno dať žiadne osobitné odporúčania pre túto skupinu pacientov.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste (ONJ, osteonecrosis of the jaw) sa zaznamenala u pacientov, prevažne u tých s rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela s dentálnymi zákrokmi, ako je extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy.

Pri hodnotení rizika vzniku ONJ u individuálneho pacienta sa majú vziať do úvahy nasledovné

rizikové faktory:

- Účinnosť bisfosfonátu (vyššie riziko pri vysoko účinných látkach), cesta podania (vyššie riziko

pri parenterálnom podaní) a kumulatívna dávka

- Rakovina, chemoterapia (pozri časť 4.5), rádioterapia, kortikosteroidy, fajčenie

- Choroba zubov v anamnéze, nedostatočná hygiena ústnej dutiny, choroba periodontu, invazívne

dentálne zákroky a nesprávne priliehajúce zubné protézy

Prehliadka chrupu s náležitými preventívnymi dentálnymi zákrokmi sa má uvážiť pred liečbou

bisfosfonátmi u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi.

Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyvarovať invazívnych dentálnych zákrokov.

Dentálny chirurgický zákrok môže zhoršiť stav pacientov, u ktorých počas liečby vznikne

osteonekróza čeľuste. Nie sú dostupné údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom

znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú dentálne zákroky. Klinický úsudok

ošetrujúceho lekára založený na vyhodnotení individuálneho pomeru prospešnosti a rizika má byť

určujúci pri plánovaní liečby každého pacienta.

Bolesť svalov a kostí

Po uvedení na trh bola hlásená silná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov, príležitostne znemožňujúca

pohyblivosť u pacientov používajúcich kyselinu zoledrónovú. Takéto hlásenia však neboli časté. Čas do nástupu symptómov bol rôzny od jedného dňa do niekoľkých mesiacov od začatia liečby. U väčšiny pacientov sa symptómy zmiernili po skončení liečby. Podsúbor pacientov mal recidívu symptómov, keď sa im znovu podala kyselina zoledrónová alebo iný bisfosfonát.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej

kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke

šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až

po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a

u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej

kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s

charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov

liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná

kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú

zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta

zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo

slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej

zlomeniny stehennej kosti.

Hypokalciémia

U pacientov liečených kyselinou zoledrónovou sa zaznamenala hypokalciémia. Popri prípadoch

závažnej hypokalciémie sa sekundárne zaznamenali srdcové arytmie a neurologické nežiaduce

udalosti (vrátane záchvatov, strnulosti a tetanie). Zaznamenali sa prípady závažnej hypokalciémie

vyžadujúcej hospitalizáciu. V niektorých prípadoch sa môže vyskytnúť hypokalciémia ohrozujúca

život (pozri časť 4.8).

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na injekčnú liekovku, t.j. je v podstate „bez sodíka“.

4.5 Liekové a iné interakcie

V klinických skúšaniach sa kyselina zoledrónová podávala súčasne s bežne používanými protinádorovými liekmi, diuretikami, antibiotikami a analgetikami bez toho, aby sa vyskytli klinicky zjavné interakcie. Kyselina zoledrónová sa in vitro neviaže vo významnej miere na bielkoviny plazmy a neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2), neuskutočnili sa však žiadne formálne klinické interakčné štúdie.

Opatrnosť sa odporúča pri súčasnom podávaní bisfosfonátov s aminoglykozidmi, pretože obidve

skupiny liečiv môžu mať aditívny účinok, čo má za následok nižšiu hladinu vápnika v sére na dlhšiu

dobu, ako sa požaduje.

Pri použití kyseliny zoledrónovej súčasne s inými potenciálne nefrotoxickými liekmi je nutná opatrnosť. Počas liečby sa musí venovať pozornosť aj možnému vzniku hypomagneziémie.

U pacientov s mnohopočetným myelómom sa môže zvýšiť riziko poruchy funkcie obličiek pri

intravenóznom podaní kyseliny zoledrónovej v kombinácii s talidomidom.

Opatrnosť sa odporúča pri podávaní kyseliny zoledrónovej súbežne s liekmi s antiangiogénnym

účinkom z dôvodu hlásení o zvýšenej incidencii ONJ u pacientov liečených súbežne týmito liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Štúdie

reprodukčnej toxicity kyseliny zoledrónovej na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť

5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Zoledronat STADA sa nemá používať počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do ľudského mlieka. Zoledronat STADA je kontraindikovaný u dojčiacich žien (pozri časť 4.3).

Fertilita

Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu rodičov a generácie F1 sa vyhodnotili

u potkanov. Výsledkom boli vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá

súvislosť s inhibíciou metabolizácie kostrového vápnika vyvolanou touto látkou, ktorá spôsobila

hypokalciémiu v období pôrodu, čo je skupinový účinok bisfosfonátov, dystokiu a predčasné

ukončenie štúdie. Tieto výsledky tak znemožnili stanovenie definitívneho účinku kyseliny

zoledrónovej na fertilitu ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nežiaduce reakcie, ako sú závrat a somnolencia, môžu mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a

obsluhovať stroje, preto je potrebná opatrnosť, keď sa kyselina zoledrónová použije v čase vedenia vozidla a obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Do troch dní od podania kyseliny zoledrónovej bola často hlásená reakcia akútnej fázy so symptómami, ktoré zahŕňali bolesť kostí, horúčku, únavu, bolesť kĺbov, bolesť svalov, zimnicu aartritídu s následným opuchom kĺbov; tieto symptómy obvykle ustúpia počas niekoľkých dní (pozri opis vybraných nežiaducich reakcií).

Významné identifikované riziká pri kyseline zoledrónovej v schválených indikáciách sú nasledovné:

Poškodenie funkcie obličiek, osteonekróza čeľuste, reakcia akútnej fázy, hypokalciémia, nežiaduce

udalosti súvisiace s očami, fibrilácia predsiení, anafylaxia. Frekvencia každého z týchto

identifikovaných rizík je uvedená v Tabuľke 1.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledovné nežiaduce reakcie uvedené v Tabuľke 1 sa súhrnne zaznamenali po prevažne chronickej

liečbe 4 mg kyseliny zoledrónovej v klinických skúšaniach a v hláseniach po uvedení lieku na trh:

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pričom frekvencia je určená

nasledovne: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až < 1/10), menej časté (>1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (>1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému
		Časté:	Anémia
		Menej časté:	Trombocytopénia, leukopénia
		Zriedkavé:	Pancytopénia
Poruchy imunitného systému
		Menej časté:	Reakcie z precitlivenosti
		Zriedkavé:	Angioneurotický edém
Psychické poruchy
		Menej časté:	Úzkosť, poruchy spánku
		Zriedkavé:	Zmätenosť
Poruchy nervového systému
		Časté:	Bolesť hlavy
		Menej časté:	Závraty, parestézie, poruchy chuti, hypoestézia, hyperestézia, tremor, somnolencia
		Veľmi zriedkavé:	Záchvaty, strnulosť a tetania (sekundárne pri hypokalciémii)
Poruchy oka
		Časté:	Konjunktivitída
		Menej časté:	Neostré videnie, skleritída a zápal orbity
		Veľmi zriedkavé:	Uveitída, episkleritída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
		Menej časté:	Hypertenzia, hypotenzia, fibrilácia predsiení, hypotenzia spôsobujúca synkopu alebo obehový kolaps
		Zriedkavé:	Bradykardia
		Veľmi zriedkavé:	Srdcová arytmia (sekundárne pri hypokalciémii)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
		Menej časté:	Dyspnoe, kašeľ, bronchokonstrikcia
		Zriedkavé:	Intersticiálna choroba pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu
		Časté:	Nauzea, vracanie, anorexia
		Menej časté:	Hnačka, zápcha, bolesť brucha, dyspepsia, stomatitída, suchosť v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva
		Menej časté:	Svrbenie, exantém (vrátane erytematózneho a makulárneho exantému), zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
		Časté:	Bolesť kostí, bolesť svalov, bolesť kĺbov, generalizovaná bolesť
		Menej časté: Zriedkavé:	Svalové kŕče, osteonekróza čeľuste Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (vedľajšie reakcie spôsobené triedou bisfosfonátov)
Poruchy obličiek a močových ciest
		Časté:	Zhoršenie funkcie obličiek
		Menej časté:	Akútne zlyhanie obličiek, hematúria, proteinúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
		Časté:	Horúčka, syndróm podobný chrípke (zahŕňajúci únavu, zimnicu, celkový pocit nevoľnosti a návaly tepla)
		Menej časté:	Asténia, periférny edém, reakcie v mieste podania (zahŕňajúce bolesť, podráždenie, opuch a induráciu), bolesť na hrudi, zvýšenie hmotnosti, anafylaktická reakcia/šok, urtikária
		Zriedkavé:	Artritída a opuch kĺbov ako symptómy reakcie akútnej fázy
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
		Veľmi časté:	Hypofosfatémia
		Časté:	Zvýšenie kreatinínu a močoviny v krvi, hypokalciémia
		Menej časté:	Hypomagneziémia, hypokaliémia
		Zriedkavé:	Hyperkaliémia, hypernatriémia

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Poškodenie funkcie obličiek

Kyselina zoledrónová, sa dávala do súvislosti s hláseniami o dysfunkcii obličiek.V súhrnnej analýze údajov o bezpečnosti kyseliny zoledrónovej v registrovaných skúšaniach prevencie skeletálnych príhod u pacientov s pokročilými malignitami vrátane kostí, bola frekvencia suspektných nežiaducich príhod renálneho poškodenia vo vzťahu ku kyseline zoledrónovej (nežiaduce reakcie) nasledovná: viacnásobný myelóm (3,2%), karcinóm prostaty (3,1%), karcinóm prsníka (4,3%), nádory pľúc a iné solidné nádory (3,2%). Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už prítomné poškodenie funkcie obličiek, viaceré cykly podávania kyseliny zoledrónovej alebo iných bisfosfonátov, ako aj súbežné použitie nefrotoxických liekov alebo podanie infúzie za kratší čas, než sa v súčasnosti odporúča. Zhoršenie funkcie obličiek progredujúce do zlyhania obličiek a dialýzy sa zaznamenalo u pacientov po úvodnej dávke alebo po jedinej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.4).

Osteonekróza čeľuste

Prevažne u pacientov s rakovinou liečených liekmi inhibujúcimi resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová, sa zaznamenali prípady osteonekrózy (primárne čeľuste). Mnohí z týchto pacientov mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týka pacientov s rakovinou po extrakcii zubov alebo iných dentálnych chirurgických zákrokoch. Osteonekróza čeľuste má viaceré

zdokumentované rizikové faktory vrátane diagnózy rakoviny, súčasne podanej liečby (napr. chemoterapie, rádioterapie, kortikosteroidov) a sprievodných ochorení (napr. anémie, koagulopatií,

infekcie, ochorenia ústnej dutiny). Hoci sa nestanovila príčinná súvislosť, odporúča sa vyvarovať sa

dentálnych chirurgických zákrokov, pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavenia (pozri časť 4.4).

Fibrilácia predsiení

V jednom randomizovanom, dvojito zaslepenom, kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 3 roky, v ktorom sa vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť 5 mg kyseliny zoledrónovej podávanej raz ročne oproti placebu v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy (PMO), bola celková incidencia fibrilácie predsiení 2,5 % (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej, a 1,9 % (75 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Výskyt fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti bol 1,3 % (51 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej, a 0,6 % (22 z 3 852)

u pacientok, ktoré dostávali placebo. Nerovnováha pozorovaná v tomto klinickom skúšaní sa

nepozorovala v iných skúšaniach s kyselinou zoledrónovou, vrátane skúšaní kyseliny

zoledrónovej 4 mg každé 3-4 týždne u onkologických pacientov. Mechanizmus, ktorý spôsobil

zvýšenú incidenciu fibrilácie predsiení v tomto jedinom klinickom skúšaní, nie je známy.

Reakcia akútnej fázy

Túto nežiaducu reakciu na liek tvorí zoskupenie symptómov, ku ktorým patrí horúčka, bolesť svalov,

bolesť hlavy, bolesť končatín, nauzea, vracanie, hnačka, bolesť kĺbov a artritída s následným opuchom kĺbov. Čas ich nástupu je ≤ 3 dni po infúzii kyseliny zoledrónovej a táto reakcia sa tiež označuje ako symptómy „podobné chrípke“ alebo „po podaní“.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (frekvencia zriedkavé):

Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na

bisfosfonáty).

Nežiaduce reakcie na liek spojené s hypokalciémiou

Hypokalciémia je závažné riziko identifikované pri používaní kyseliny zoledrónovej v rámci

schválených indikácií. Na základe zhodnotenia prípadov z klinických skúšaní po uvedení lieku na trh

existuje dostatok dôkazov na preukázanie súvislosti medzi liečbou kyselinou zoledrónovou, hlásenými

prípadmi hypokalciémie a sekundárnym vznikom srdcovej arytmie. Navyše existuje dôkaz o súvislosti

medzi hypokalciémiou a sekundárnymi neurologickými udalosťami hlásenými v týchto prípadoch

vrátane záchvatov, strnulosti a tetanie (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním kyselinou zoledrónovou sú obmedzené. Zaznamenali sa aj omylom podané dávky až do 48 mg kyseliny zoledrónovej. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky (pozri časť 4.2), je potrebné starostlivo sledovať, pretože sa pozorovalo poškodenie funkcie obličiek (vrátane zlyhania obličiek) a poruchy sérových elektrolytov (vrátane vápnika, fosforu

a horčíka). Ak vznikne hypokalciémia, majú sa podať infúzie glukonanu vápenatého, ak je to klinicky

indikované.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu chorôb kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08

Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov a pôsobí primárne na kosti. Je to inhibítor

resorpcie kostí, spôsobenej osteoklastami.

Selektívny účinok bisfosfonátov na kosti podmieňuje ich vysoká afinita k mineralizovanej kosti, ale

presný mechanizmus na úrovni molekúl, ktorý vedie k inhibícii aktivity osteoklastov, zatiaľ nie je

jasný. V dlhodobých štúdiách na zvieratách kyselina zoledrónová tlmí resorpciu kosti bez

nepriaznivého ovplyvnenia tvorby, mineralizácie alebo mechanických vlastností kosti.

Kyselina zoledrónová je nielen účinným inhibítorom resorpcie kostí, ale má aj viaceré protinádorové

vlastnosti, ktoré by mohli prispievať k jej celkovej účinnosti pri liečbe metastatického ochorenia kostí.

V predklinických skúšaniach sa ukázali nasledujúce vlastnosti:

• In vivo: inhibícia resorpcie kostí osteoklastami, ktorá mení mikroprostredie kostnej drene a robí

ho menej priaznivým pre rast nádorových buniek, antiangiogenetický účinok a analgetický

účinok.

• In vitro: inhibícia proliferácie osteoblastov, priamy cytostatický a proapoptotický účinok na

nádorové bunky, synergický cytostatický účinok s inými protinádorovými liečivami,

antiadhezívny a antiinvazívny účinok.

Výsledky klinických skúšaní pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím

kostí pri pokročilých malignitách

Prvé randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie kontrolované placebom porovnávalo 4 mg

kyseliny zoledrónovej s placebom pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom (SRE) u pacientov s

rakovinou prostaty. Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov, u ktorých

sa vyskytla aspoň jedna SRE, predĺžila medián času do prvej SRE o > 5 mesiacov a znížila výskyt

príhod pripadajúcich na pacienta za rok -mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod

ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 36 % v porovnaní s

placebom. Pacienti, ktorí dostávali 4 mg kyseliny zoledrónovej, hlásili menšie stupňovanie bolesti ako

pacienti, ktorí dostávali placebo, pričom rozdiel dosiahol štatistickú významnosť v 3., 9., 21. a

24. mesiaci. Menej pacientov liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej utrpelo patologické zlomeniny.

Účinky liečby boli menej výrazné u pacientov s blastickými léziami. Výsledky účinnosti sú uvedené

v Tabuľke 2.

V druhom klinickom skúšaní, do ktorého boli zahrnuté solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo

prostaty, kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov s SRE, predĺžila

medián času do prvej SRE o > 2 mesiace a znížila mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných

príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 30,7 % v porovnaní s placebom. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 3.

Tabuľka 2:Výsledky účinnosti (pacienti s rakovinou prostaty liečení hormónmi)

	Akákoľvek SRE (+ TIH)		Zlomeniny*		Rádioterapia kostí
	Kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo	Kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo	Kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Podiel pacientov s SRE (%)	38	49	17	25	26	33
Hodnota p	0,028		0,052		0,119
Medián času do SRE (dni)	488	321	NR	NR	NR	640
Hodnota p	0,009		0,020		0,055
Miera morbidity skeletu	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
Hodnota p	0,005		0,023		0,060
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	36	-	NA	NA	NA	NA
Hodnota p	0,002		NA		NA

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti (solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty)
	Akákoľvek SRE (+ TIH)		Zlomeniny*			Rádioterapia kostí
	Kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo	Kyselina zoledrónová 4 mg		Placebo	Kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo
N	257	250	257		250	257	250
Podiel pacientov s SRE (%)	39	48	16		22	29	34
Hodnota p	0,039		0,064			0,173
Medián času do SRE (dni)	236	155	NR		NR	424	307
Hodnota p	0,009		0,020			0,079
Miera morbidity skeletu	1,74	2,71	0,39	0,63		1,24	1,89
Hodnota p	0,012		0,066			0,099
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	30,7	-	NA	NA		NA	NA
Hodnota p	0,003		NA			NA

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné

V treťom randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní fázy III sa porovnávala kyselina zoledrónová 4 mg a pamidronát 90 mg každé 3 až 4 týždne u pacientok s mnohopočetným myelómom alebo rakovinou prsníka a aspoň jednou léziou kosti. Výsledky ukázali, že kyselina zoledrónová v dávke 4 mg vykazuje porovnateľnú účinnosť s 90 mg pamidronátu pri prevencii SRE. Analýza viacpočetných príhod ukázala významné zníženie rizika vzniku SRE o 16 % u pacientok liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 4.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti (pacientky s mnohopočetným myelómom a rakovinou prsníka)
	Akákoľvek SRE (+ TIH)		Zlomeniny*		Rádioterapia kostí
	Kyselina zoledrónová 4 mg	Pam 90 mg	Kyselina zoledrónová 4 mg	Pam 90 mg	Kyselina zoledrónová 4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Podiel pacientok s SRE (%)	48	52	37	39	19	24
Hodnota p	0,198		0,653		0,037
Medián času do SRE (dni)	376	356	NR	714	NR	NR
Hodnota p	0,151		0,672		0,026
Miera morbidity skeletu	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
Hodnota p	0,084		0,614		0,015
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	16	-	NA	NA	NA	NA
Hodnota p	0,030		NA		NA

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné

Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg sa skúmala aj v dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom

skúšaní kontrolovanom placebom u 228 pacientok s preukázanými metastázami do kostí pri rakovine

prsníka, v ktorom sa vyhodnotil účinok 4 mg kyseliny zoledrónovej na pomer výskytu príhod

súvisiacich so skeletom (SRE), vypočítaný ako celkový počet SRE príhod (okrem hyperkalciémie a po

úprave vzhľadom na predchádzajúcu zlomeninu), delený obdobím celkového rizika. Pacientky

dostávali buď 4 mg kyseliny zoledrónovej, alebo placebo každé štyri týždne počas jedného roka.

Pacientky boli rovnomerne rozdelené do skupín liečby kyselinou zoledrónovou a placebom.

Výskyt SRE (príhody/osoba za rok) bol 0,628 pri kyseline zoledrónovej a 1,096 pri placebe. Podiel

pacientok s aspoň jednou SRE (okrem hyperkalciémie) bol 29,8 % v skupine liečenej kyselinou

zoledrónovou oproti 49,6 % v skupine placeba (p=0,003). Medián času do vzniku prvej SRE sa

v ramene liečby kyselinou zoledrónovou na konci klinického skúšania nedosiahol a v porovnaní

s placebom bol významne dlhší (p=0,007). V porovnaní s placebom kyselina zoledrónová v dávke

4 mg znížila riziko SRE o 41% v analýze viacpočetných príhod (pomer rizika=0,59, p=0,019).

V skupine liečenej kyselinou zoledrónovou sa v porovnaní s placebom pozorovalo štatisticky

významné zlepšenie pri hodnotení bolesti (pri použití Brief Pain Inventory, BPI) po 4 týždňoch a v

každom neskoršom čase počas klinického skúšania (Obrázok 1). Hodnotenie bolesti pri kyseline

zoledrónovej bolo trvale pod východiskovou hodnotou a zmiernenie bolesti sprevádzala tendencia k

poklesu analgetického skóre.

Výsledky klinických skúšaní liečby TIH

Klinické skúšania hyperkalciémie vyvolanej nádorom (TIH) ukázali, že pre účinok kyseliny zoledrónovej je charakteristický pokles vápnika v sére a vylučovania vápnika močom. Vo fáze I sa v klinických skúšaniach na zistenie dávky u pacientov s miernou až stredne ťažkou hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) skúšali účinné dávky v rozmedzí približne 1,2–2,5 mg.

Na stanovenie účinkov 4 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s 90 mg pamidronátu sa vo vopred plánovej analýze zlúčili výsledky dvoch pilotných multicentrických skúšaní s pacientmi s TIH. Normalizácia korigovaného vápnika v sére bola rýchlejšia na 4. deň pri 8 mg kyseliny zoledrónovej a na 7. deň pri 4 mg a 8 mg kyseliny zoledrónovej. Pozorovala sa nasledujúca odpoveď na liečbu.

Tabuľka 5: Podiel pacientov s úplnou odpoveďou na liečbu podľa dní v zlúčených klinických skúšaniach TIH

	4. deň	7. deň	10. deň
Kyselina zoledrónová 4 mg (N=86)	45,3 % (p=0,104)	82,6 % (p=0,005)*	88,4 % (p=0,002)*
Kyselina zoledrónová 8 mg (N=90)	55,6 % (p=0,021)*	83,3 % (p=0,010)*	86,7 % (p=0,015)*
Pamidronát 90 mg (N=99)	33,3 %	63,6 %	69,7 %
*Hodnoty p v porovnaní s pamidronátom

Medián času do dosiahnutia normokalciémie bol 4 dni. Medián času do relapsu (opätovné zvýšenie sérového vápnika korigovaného podľa albumínu na 2,9 mmol/l) bol 30 až 40 dní u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou oproti 17 dňom u pacientov liečených 90 mg pamidronátu (hodnoty p: 0,001 pre 4 mg a 0,007 pre 8 mg kyseliny zoledrónovej). Medzi oboma dávkami kyseliny zoledrónovej neboli štatisticky významné rozdiely.

V klinických skúšaniach bolo 69 pacientov s relapsom alebo bez odpovede na začiatočnú liečbu (kyselina zoledrónová 4 mg, 8 mg alebo pamidronát 90 mg) opäť liečených 8 mg kyseliny zoledrónovej. Podiel takýchto pacientov, u ktorých sa dosiahla odpoveď, bol asi 52 %. Pretože títo pacienti boli liečení len dávkou 8 mg, nie sú údaje, ktoré by umožnili porovnanie s dávkou 4 mg kyseliny zoledrónovej.

V klinických skúšaniach s pacientmi s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) bol celkový profil bezpečnosti u všetkých troch skupín liečby (kyselina zoledrónová 4 mg a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný čo do typu a závažnosti.

Pediatrická populácia

Výsledky klinických skúšaní liečby závažnej osteogenesis imperfecta u detí a dospievajúcich vo

veku od 1 do 17 rokov

Účinky liečby intravenózne podávanou kyselinou zoledrónovou u detí a dospievajúcich (vo veku od 1 do 17 rokov) so závažnou osteogenesis imperfecta (typy I, III a IV) sa porovnali s intravenózne

podávaným pamidronátom v jednej medzinárodnej, multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii

so 74 a 76 pacientmi v uvedených skupinách liečby. Liečba v štúdii trvala 12 mesiacov a predchádzalo

jej 4-až 9-týždňové obdobie skríningu, v ktorom sa počas najmenej 2 týždňov užívali doplnky

vitamínu D a elementárneho vápnika. V klinickom programe pacienti vo veku od 1 do < 3 roky

dostávali 0,025 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,35 mg) každé

3 mesiace a pacienti vo veku od 3 do 17 rokov dostávali 0,05 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do

najvyššej jednorazovej dávky 0,83 mg) každé 3 mesiace. Štúdia s extenziou sa vykonala na

preskúmanie dlhodobej celkovej bezpečnosti a bezpečnosti pre obličky pri podávaní kyseliny

zoledrónovej raz za rok alebo dvakrát za rok počas 12 mesiacov liečby v extenzii u detí, ktoré

v základnej štúdii ukončili jeden rok liečby buď kyselinou zoledrónovou, alebo pamidronátom.

Primárnym koncovým ukazovateľom v tejto štúdii bola percentuálna zmena minerálnej denzity kostí

(BMD) v lumbálnej chrbtici po 12 mesiacoch liečby oproti východiskovým hodnotám. Odhadované

účinky liečby na BMD boli podobné, ale usporiadanie klinického skúšania nepostačovalo na

preukázanie noninferiority účinnosti kyseliny zoledrónovej. Najmä účinnosť na incidenciu zlomenín

alebo bolesť sa jednoznačne nepreukázala. Zlomeniny dlhých kostí dolných končatín boli hlásené ako

nežiaduce udalosti u približne 24 % (femur) a 14 % (tíbia) pacientov so závažnou osteogenesis

imperfecta liečených kyselinou zoledrónovou oproti 12 % a 5 % pacientov liečených pamidronátom,

bez ohľadu na typ ochorenia a kauzalitu, ale celková incidencia zlomenín bola porovnateľná

u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou a pamidronátom: 43 % (32/74) oproti 41% (31/76).

Interpretáciu rizika zlomenín komplikuje skutočnosť, že zlomeniny sú ako súčasť priebehu ochorenia

častou udalosťou u pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta.

Typ nežiaducich reakcií, ktoré sa pozorovali u tejto populácie, bol podobný, ako sa predtým

zaznamenal u dospelých s pokročilými malignitami s postihnutím kosti (pozri časť 4.8). Nežiaduce

reakcie usporiadané podľa frekvencie sú uvedené v Tabuľke 6. Použila sa nasledovná zvyčajná klasifikácia: veľmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), menej časté (1/1 000 až <1/100), zriedkavé (1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 6: Nežiaduce reakcie pozorované u detí a dospievajúcich so závažnou osteogenesis imperfecta¹

Poruchy nervového systému
	Časté:	Bolesť hlavy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
	Časté:	Tachykardia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
	Časté:	Nazofaryngitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
	Veľmi časté:	Vracanie, nauzea
	Časté:	Bolesť brucha
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
	Časté:	Bolesť končatín, bolesť kĺbov, bolesť svalov a kostí
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
	Veľmi časté:	Pyrexia, únava
	Časté:	Reakcia akútnej fázy, bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
	Veľmi časté:	Hypokalciémia
	Časté:	Hypofosfatémia

¹ Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa s frekvenciou < 5 % boli medicínsky vyhodnotené a ukázalo sa, že tieto prípady zodpovedajú overenému profilu bezpečnosti kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.8).

U detí a dospievajúcich so závažnou osteogenesis imperfecta sa zdá, že kyselina zoledrónová je v porovnaní s pamidronátom spojená s výraznejším rizikom reakcie akútnej fázy, hypokalciémie a nevysvetlenej tachykardie, ale tieto rozdiely sa znižovali pri následných infúziách.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre kyselinu zoledrónovú s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe hyperkalciémie vyvolanej nádorom a v prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách (pozri časť 4.2 pre informáciu o použití v pediatrickej populácii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri jednorazových a opakovaných infúziách trvajúcich 5 a 15 minút, ktorými sa podalo 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledrónovej 64 pacientom s metastázami v kostiach, sa zistili nasledujúce farmakokinetické údaje, ktoré nezáviseli od dávky.

Po začatí infúzie kyseliny zoledrónovej sa plazmatické koncentrácie kyseliny zoledrónovej rýchlo zvýšili a dosiahli maximum na konci podania infúzie, po ktorom nasledoval rýchly pokles na <10 % maxima po 4 hodinách a <1 % maxima po 24 hodinách, s následným dlhým obdobím veľmi nízkych koncentrácií nepresahujúcich 0,1 % maxima pred druhou infúziou kyseliny zoledrónovej na 28. deň.

Intravenózne podaná kyselina zoledrónová sa eliminuje trojfázovým procesom: rýchle dvojfázové vymiznutie zo systémového obehu s polčasmi t½0,24 a t½1,87 hodiny, po ktorých nasleduje dlhá eliminačná fáza s konečným polčasom eliminácie t½146 hodín. Po opakovanom podávaní každých 28 dní nedošlo k akumulácii kyseliny zoledrónovej v plazme. Kyselina zoledrónová sa nemetabolizuje a vylučuje sa nezmenená obličkami. Počas prvých 24 hodín sa v moči nájde 39 ±16 % podanej dávky, zatiaľ čo zvyšok sa v zásade viaže na tkanivo kostí. Z kostného tkaniva sa veľmi pomaly uvoľňuje späť do systémového obehu a vylučuje sa obličkami. Celkový telesný klírens je 5,04 ±2,5 l/hod, a to nezávisle od dávky a bez ovplyvnenia pohlavím, vekom, rasou a telesnou hmotnosťou. Predĺženie infúzie z 5 na 15 minút znížilo koncentráciu kyseliny zoledrónovej na konci infúzie o 30 %, ale neovplyvnilo plochu pod krivkou koncentrácie oproti času.

Tak ako aj pri iných bisfosfonátoch, variabilita farmakokinetických parametrov kyseliny zoledrónovej medzi pacientmi bola vysoká.

Nie sú dostupné farmakokinetické údaje o kyseline zoledrónovej u pacientov s hyperkalciémiou alebo u pacientov s insuficienciou pečene. Kyselina zoledrónová neinhibuje ľudské enzýmy P450 in vitro, nevykazuje biotransformáciu a v štúdiách na zvieratách sa v stolici našli < 3 % podanej dávky, čo naznačuje, že funkcia pečene nezohráva významnú úlohu vo farmakokinetike kyseliny zoledrónovej.

Pri určení vzťahu medzi obličkovým klírensom kyseliny zoledrónovej a klírensom kreatinínu predstavoval obličkový klírens 75 33 % klírensu kreatinínu, ktorého priemerná hodnota bola 84 29 ml/min (rozmedzie 22–143 ml/min) u 64 sledovaných pacientov s karcinómom. Analýza v tejto skupine ukázala, že u pacienta s klírensom kreatinínu 20 ml/min (ťažké poškodenie funkcie obličiek) alebo 50 ml/min (stredne ťažké poškodenie) bude zodpovedajúci predpokladaný klírens kyseliny zoledrónovej 37 % alebo 72 % hodnoty pacienta, ktorý má klírens kreatinínu 84 ml/min. Sú dostupné len obmedzené farmakokinetické údaje o pacientoch s ťažkou insuficienciou obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min).

Kyselina zoledrónová nemá afinitu ku krvinkám a jej väzba na bielkoviny plazmy je nízka (približne 56 %) a nezávisí od koncentrácie kyseliny zoledrónovej.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrickí pacienti

Obmedzené farmakokinetické údaje u detí so závažnou osteogenesis imperfecta naznačujú, že farmakokinetika kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 3 až 17 rokov je podobná ako u dospelých pri podobnej hladine dávky mg/kg. Vek, telesná hmotnosť, pohlavie a klírens kreatinínu zrejme nemajú žiadny vplyv na systémovú expozíciu kyseline zoledrónovej.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Najvyššia neletálna jednorazová intravenózna dávka bola 10 mg/kg telesnej hmotnosti u myší a 0,6 mg/kg u potkanov.

Subchronická a chronická toxicita

Kyselina zoledrónová sa dobre znášala, keď sa podávala subkutánne potkanom a intravenózne psom v dávkach do 0,02 mg/kg denne počas 4 týždňov. Podávanie 0,001 mg/kg/deň subkutánne potkanom a 0,005 mg/kg intravenózne psom raz za 2–3 dni počas až 52 týždňov sa tiež dobre znášalo.

Najčastejším nálezom v štúdiách pri opakovanom podávaní bolo zväčšenie primárnej trabekulárnej časti kosti v metafýzach dlhých kostí u rastúcich zvierat pri takmer všetkých dávkach, čo bol nález v súlade s farmakologickou antiresorpčnou účinnosťou látky.

Bezpečné rozmedzie dávok vzhľadom na účinky na obličky bolo úzke v štúdiách pri dlhodobom opakovanom parenterálnom podávaní zvieratám, ale kumulatívne hladiny bez nežiaducich príhod v štúdiách pri jednorazovom podaní (1,6 mg/kg) a pri opakovanom podávaní až do jedného mesiaca (0,06–0,6 mg/kg/deň) nenaznačili účinky na obličky pri dávkach ekvivalentných alebo prevyšujúcich najvyššiu plánovanú terapeutickú dávku u ľudí. Dlhodobejšie opakované podávanie v dávkach, ktoré zahrnulo aj najvyššiu plánovanú terapeutickú dávku kyseliny zoledrónovej u ľudí, vyvolalo toxické účinky v iných orgánoch vrátane gastrointestinálneho traktu, pečene, sleziny a pľúc, ako aj v mieste podania intravenóznej injekcie.

Reprodukčná toxicita

Kyselina zoledrónová bola teratogénna u potkanov v subkutánnych dávkach 0,2 mg/kg. Hoci sa u králikov nepozorovala žiadna teratogenita alebo fetotoxicita, zistila sa toxicita pre matky. Dystokia sa pozorovala pri najnižšej skúšanej dávke u potkanov (0,01 mg/kg telesnej hmotnosti).

Mutagenita a karcinogenita

Kyselina zoledrónová nebola mutagénna vo vykonaných testoch mutagenity a testy na karcinogenitu neposkytli žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciáli.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E421)

Dihydrát nátriumcitrátu (E331)

Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Tento liek sa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny,

napr. Ringerovým roztokom s laktátom, a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou

infúznou súpravou.

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov.

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola preukázaná počas 24 hodín pri 25 °C a teplote 2-8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas a podmienky uchovávania počas používania, čo normálne nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8 °C. Roztok uchovávaný v chladničke má potom pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie zriedeného infúzneho roztoku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Zoledronat STADA 4 mg/5 ml infúzny koncentrát sa dodáva ako balenie obsahujúce 1 alebo 4 injekčné liekovky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Injekčná liekovka: 5 ml plastová injekčná liekovka z číreho, bezfarebného cykloalkénového kopolyméru, brombutylová gumová zátka typu I a tesnenie hliníkovo-polypropylénovými odklápacími viečkami.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred podaním sa 5,0 ml koncentrátu z jednej injekčnej liekovky alebo objem koncentrátu odobratý

podľa potreby musí ďalej zriediť 100 ml infúzneho roztoku, ktorý neobsahuje vápnik (0,9 % m/V

roztok chloridu sodného alebo 5 % m/V roztok glukózy).

Ďalšie informácie o manipulácii so Zoledronatom STADA vrátane pokynov na prípravu znížených dávok sú uvedené v časti 4.2.

Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy. Len na jednorazové použitie.

Má sa použiť len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc.

Zdravotníckym pracovníkom sa odporúča, aby nelikvidovali nepoužitý Zoledronat STADA domovým kanalizačným systémom.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

Štúdie so sklenenými fľašami, ako aj s rôznymi typmi infúznych vakov a infúznych súprav vyrobených z polyvinylchloridu, polyetylénu a polypropylénu (naplnené 0,9 % m/V

roztokom chloridu sodného alebo 5 % m/V roztokom glukózy) nepreukázali inkompatibilitu s kyselinou zoledrónovou.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0393/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. augusta 2012.

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2015