Písomná informácia pre používateľa

Zoledronic acid Fair-Med 5 mg/100ml infúzny roztok

Kyselina zoledrónová

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako vám podajú tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete

1. Čo je Zoledronic acid Fair-Med a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám podajú Zoledronic acid Fair-Med

3. Ako sa podáva Zoledronic acid Fair-Med

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Zoledronic acid Fair-Med

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Zoledronic acid Fair-Med a na čo sa používa

Zoledronic acid Fair-Med obsahuje liečivo kyselinu zoledrónovú. Patrí do skupiny liekov označovaných ako bisfosfonáty a používa sa na liečbu žien po menopauze a dospelých mužov s osteoporózou alebo osteoporózou vyvolanou liečbou steroidmi, a Pagetovej choroby kostí u dospelých.

Osteoporóza

Osteoporóza je ochorenie, pri ktorom rednú a oslabujú sa kosti a ktoré je časté u žien po menopauze, ale ktoré sa môže vyskytnúť aj u mužov. V menopauze vaječníky ženy prestávajú tvoriť ženský hormón estrogén, ktorý pomáha udržiavať kosti zdravé. Po menopauze dochádza k úbytku kostnej hmoty, kosti sú slabšie a ľahšie sa lámu. Osteoporóza môže vzniknúť aj u mužov a žien pri dlhodobom používaní steroidov, ktoré môžu ovplyvniť pevnosť kostí. Mnohí pacienti s osteoporózou nepociťujú nijaké príznaky, ale aj tak im hrozí riziko zlomeniny, pretože osteoporóza kosti oslabila. Znížené hladiny pohlavných hormónov v krvnom obehu, najmä estrogénov, ktoré vznikli premenou androgénov, tiež zohrávajú úlohu pri pozvoľnejšej strate kostnej hmoty pozorovanej u mužov. U žien aj u mužov Zoledronic acid Fair-Med kosti spevňuje, preto je menšia pravdepodobnosť, že sa zlomia. Zoledronic acid Fair-Med sa používa aj u pacientov, ktorí si nedávno zlomili krčok stehnovej kosti pri ľahkom úraze, napríklad pri páde, a preto je u nich riziko ďalších zlomenín kostí.

Pagetova choroba kostí

Je normálne, že stará kosť zaniká a nahrádza ju nová kostná hmota. Tento proces sa nazýva prestavba kostí. Pri Pagetovej chorobe je prestavba kostí príliš rýchla a nová kosť sa tvorí neusporiadane, čo spôsobuje, že je slabšia ako normálne. Ak sa ochorenie nelieči, kosti sa môžu deformovať, bolieť a lámať sa. Účinkom Zoledronic acid Fair-Med sa proces prestavby kostí vracia do normálu, zabezpečuje sa tvorba normálnej kosti, čím sa obnovuje pevnosť kostí.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám podajú Zoledronic acid Fair-Med

Dôsledne dodržujte všetky pokyny, ktoré vám dá pred podaním lieku Zoledronic acid Fair-Med váš lekár, lekárnik alebo zdravotná sestra.

Zoledronic acid Fair-Med sa vám nesmie podať:

• ak ste alergický na kyselinu zoledrónovú, iné bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak máte hypokalciémiu (znamená to, že hladiny vápnika vo vašej krvi sú príliš nízke).

• ak máte závažné ťažkosti s obličkami.

• ak ste tehotná.

• ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako vám podajú Zoledronic acid Fair-Med, obráťte sa na svojho lekára:

• ak dostávate liečbu infúznym roztokom 4 mg/100 ml kyseliny zoledrónovej alebo infúznym koncentrátom 4 mg/5 ml kyseliny zoledrónovej, ktorý obsahuje to isté liečivo ako Zoledronic acid Fair-Med a používa sa u dospelých pacientov s určitými typmi rakoviny na zabránenie komplikácií s kosťami alebo na zníženie množstva vápnika.

• ak máte alebo ste mali ťažkosti s obličkami.

• ak nemôžete denne užívať výživové doplnky obsahujúce vápnik.

• ak vám chirurgicky odstránili z krku niektoré alebo všetky prištítne telieska.

• ak vám odstránili časť tenkého čreva.

Skôr ako sa začne vaša liečba liekom Zoledronic acid Fair-Med, povedzte svojmu lekárovi, ak máte (alebo ste mali v minulosti) bolesti, opuch alebo tŕpnutie ďasien, čeľuste alebo oboch, ak máte pocit ťažkej čeľuste, alebo ak vám vypadol zub. Skôr ako vám ošetria zuby alebo podstúpite chirurgický zákrok v ústnej dutine, povedzte svojmu zubnému lekárovi, že sa liečite liekom Zoledronic acid Fair-Med.

Kontrolné vyšetrenie

Lekár vám má vyšetriť krv, aby skontroloval funkciu vašich obličiek (hladinu kreatinínu) pred každou dávkou lieku Zoledronic acid Fair-Med. Je dôležité, aby ste podľa pokynov lekára vypili najmenej 2 poháre tekutín (napríklad vody) počas niekoľkých hodín pred podaním lieku Zoledronic acid Fair-Med.

Deti a dospievajúci

Zoledronic acid Fair-Med sa neodporúča podávať ľuďom mladším ako 18 rokov. Použitie lieku Zoledronic acid Fair-Med u detí a dospievajúcich sa neskúmalo.

Iné lieky a Zoledronic acid Fair-Med

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre.

Je zvlášť dôležité, aby váš lekár vedel o všetkých liekoch, ktoré užívate, najmä ak užívate akékoľvek lieky, o ktorých je známe, že poškodzujú obličky (napríklad aminoglykozidy), alebo diuretiká (tablety na odvodnenie), ktoré môžu vyvolať stratu vody.

Tehotenstvo a dojčenie

Nesmiete dostať Zoledronic acid Fair-Med, ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť.

Poraďte sa so svojím lekárom, lekárnikom alebo zdravotnou sestrou predtým, ako začnete používať tento liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Zoledronic acid Fair-Med nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak počas používania lieku Zoledronic acid Fair-Med pocítite závraty, neveďte vozidlá a neobsluhujte stroje, kým sa nebudete cítiť lepšie.

Zoledronic acid Fair-Med obsahuje sodíka.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na infúziu, to znamená, že je v podstate bez sodíka.

3. Ako sa podáva Zoledronic acid Fair-Med

Dôsledne dodržujte všetky pokyny, ktoré vám dal váš lekár alebo zdravotná sestra. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo zdravotnej sestry.

Osteoporóza

Zvyčajná dávka je 5 mg a podá vám ju ako jednu infúziu do žily raz za rok váš lekár alebo zdravotná sestra. Podanie infúzie bude trvať najmenej 15 minút.

Ak ste si nedávno zlomili kŕčok stehnovej kosti, odporúča sa podať Zoledronic acid Fair-Med dva alebo viac týždňov po operácii, pri ktorej vám ošetrili zlomeninu.

Je dôležité, aby ste podľa pokynov vášho lekára užívali výživové doplnky obsahujúce vápnik a vitamín D (napríklad tablety).

Pri osteoporóze trvá účinok lieku Zoledronic acid Fair-Med jeden rok. Váš lekár vám oznámi, kedy máte prísť na podanie ďalšej dávky.

Pagetova choroba

Zvyčajná dávka je 5 mg, ktorú vám podá ako začiatočnú infúziu do žily váš lekár alebo zdravotná sestra. Podanie infúzie bude trvať najmenej 15 minút. Zoledronic acid Fair-Med môže účinkovať dlhšie než jeden rok a váš lekár vám oznámi, či liečbu znova potrebujete.

Váš lekár vám možno poradí, aby ste užívali výživové doplnky obsahujúce vápnik a vitamín D (napríklad tablety) najmenej prvých desať dní po podaní lieku Zoledronic acid Fair-Med. Je dôležité, aby ste dôsledne dodržiavali jeho rady, aby vám hladina vápnika v krvi príliš neklesla v období po infúzii. Váš lekár vám povie o príznakoch, ktoré sa spájajú s hypokalciémiou.

Zoledronic acid Fair-Med a jedlo a nápoje

Dbajte na to, aby ste vypili dostatočné množstvo tekutín (najmenej jeden alebo dva poháre) pred podaním lieku Zoledronic acid Fair-Med a po ňom, tak ako vám to odporučil lekár. Pomôže to zabrániť odvodneniu. V deň, keď vám podajú Zoledronic acid Fair-Med, môžete jesť ako zvyčajne. Je to zvlášť dôležité u pacientov, ktorí užívajú diuretiká (lieky na odvodnenie) a u starších pacientov.

Ak ste vynechali dávku lieku Zoledronic acid Fair-Med

Čo najskôr sa spojte s vaším lekárom alebo nemocnicou, aby ste si dohodli ďalšiu návštevu.

Pred ukončením liečby liekom Zoledronic acid Fair-Med

Ak zvažujete ukončenie liečby liekom Zoledronic acid Fair-Med, príďte na najbližšiu dohodnutú návštevu a porozprávajte sa o tom so svojím lekárom. Lekár vám poradí a rozhodne, ako dlho by ste sa mali liečiť liekom Zoledronic acid Fair-Med.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Vedľajšie účinky spojené s prvou infúziou sú veľmi časté (vyskytujú sa u viac ako 30% pacientov), ale sú menej časté po ďalších infúziách. Väčšina vedľajších účinkov, napríklad horúčka a zimnica, bolesť svalov alebo kĺbov a bolesť hlavy, sa vyskytne počas prvých troch dní po podaní dávky lieku Zoledronic acid Fair-Med. Príznaky bývajú zvyčajne mierne až stredne závažné a ustúpia do troch dní. Váš lekár vám môže odporučiť slabší liek proti bolesti, napríklad ibuprofén alebo paracetamol na zmiernenie týchto vedľajších účinkov. Pravdepodobnosť výskytu týchto vedľajších účinkov pri ďalších dávkach Zoledronic acid Fair-Med klesá.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné

Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí)

Nepravidelný srdcový rytmus (fibrilácia predsiení) sa pozoroval u pacientok, ktoré dostávali Zoledronic acid Fair-Med na liečbu osteoporózy po menopauze. V súčasnosti nie je jasné, či tento nepravidelný srdcový rytmus vyvoláva Zoledronic acid Fair-Med, ale ak sa u vás objavia takéto prejavy po podaní Zoledronic acid Fair-Med, povedzte o tom svojmu lekárovi.

V mieste podania infúzie sa môže vyskytnúť opuch a/alebo bolesť.

Menej časté (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí)

Kožné reakcie, napríklad sčervenanie.

Opuch, sčervenanie, bolesť a svrbenie očí alebo citlivosť očí na svetlo.

Neznáme (častosť nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

Bolesť v ústach, zuboch a čeľusti, opuch alebo boľavé miesta v ústach, strata citlivosti alebo pocit ťažoby v čeľusti, alebo uvoľnenie zuba. Môžu to byť príznaky poškodenia čeľustnej kosti (osteonekróza). Ak sa u vás objavia takéto príznaky, ihneď o tom povedzte vášmu zubnému lekárovi.

Môžu sa vyskytnúť poruchy funkcie obličiek (napríklad znížená tvorba moču). Lekár vám má vyšetriť krv, aby skontroloval funkciu vašich obličiek pred každou dávkou lieku Zoledronic acid Fair-Med. Je dôležité, aby ste podľa pokynov lekára vypili najmenej 2 poháre tekutín (napríklad vody) počas niekoľkých hodín pred podaním lieku Zoledronic acid Fair-Med.

Ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z vyššie uvedených vedľajších účinkov, okamžite sa spojte so svojím lekárom.

Zoledronic acid Fair-Med môže vyvolať aj ďalšie vedľajšie účinky

Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí)

Horúčka

Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí)

Bolesť hlavy, závraty, nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesť svalov, bolesť kostí a/alebo kĺbov, bolesť v chrbte, ramenách alebo nohách, príznaky podobné chrípke (napríklad únava, zimnica, bolesť kĺbov a svalov), zimnica, pocit únavy a ľahostajnosti, slabosť, bolesť, pocit choroby.

U pacientov s Pagetovou chorobou boli hlásené prejavy spôsobené nízkou hladinou vápnika v krvi, napríklad svalové kŕče, strata citlivosti alebo pocit mravčenia, najmä v oblasti okolo úst

Menej časté (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí)

Chrípka, infekcie horných dýchacích ciest, pokles počtu červených krviniek, strata chuti do jedenia, nespavosť, ospalosť, ktorá sa môže spájať so zhoršenou pozornosťou a bdelosťou, pocit mravčenia alebo znížená citlivosť, mimoriadna únava, chvenie, dočasná strata vedomia, infekcia alebo podráždenie alebo zápal očí spojený s bolestivosťou a sčervenaním, pocit závratu, zvýšený krvný tlak, nával tepla, kašeľ, dýchavičnosť, žalúdočná nevoľnosť, bolesť brucha, zápcha, suchosť v ústach, pálenie záhy, kožné vyrážky, nadmerné potenie, svrbenie, sčervenanie kože, bolesť šije, stuhnutosť svalov, kostí a/alebo kĺbov, opuch kĺbov, svalové kŕče, bolesť v pleciach, bolesť hrudných svalov a hrudníka, zápal kĺbov, svalová slabosť, neobvyklé výsledky testov funkcie obličiek, časté močenie, opuch rúk, členkov a chodidiel, smäd, bolesť zubov, poruchy vnímania chuti.

Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí)

Zriedkavo sa môže vyskytnúť nezvyčajná zlomenina stehnovej kosti, hlavne u pacientov, ktorí dostávajú dlhodobú liečbu osteoporózy. Ak sa u vás objaví bolesť, slabosť alebo nepríjemný pocit v stehne, bedre alebo v slabine, spojte sa so svojím lekárom, pretože to môže byť včasný príznak možnej zlomeniny stehnovej kosti.

Neznáme (častosť nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

Závažné alergické reakcie vrátane závratov a ťažkostí s dýchaním, opuch najmä tváre a hrdla, pokles krvného tlaku, odvodnenie následkom prejavov po podaní lieku, napríklad horúčky, vracania a hnačky.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Zoledronic acid Fair-Med

Váš lekár, lekárnik alebo zdravotná sestra vedia, ako správne uchovávať Zoledronic acid Fair-Med.

• Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí..

• Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a liekovke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v v danom mesiaci.

• Neotvorená liekovka nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Po otvorení fľaše sa má liek okamžite použiť, aby sa zabránilo mikrobiálnej kontaminácii. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania. Schladený roztok nechajte pred podaním zohriať na izbovú teplotu.

• Nelikvidujte lieky odpadovou vodou. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Zoledronic acid Fair-Med obsahuje

• Liečivo je kyselina zoledrónová.

Každá injekčná liekovka so 100 ml roztoku obsahuje 5 mg kyseliny zoledrónovej (ako monohydrát).

Každý 1 ml roztoku obsahuje 0,05 mg bezvodej kyseliny zoledrónovej (ako monohydrát).

• Ďalšie zložky sú manitol (E421), trinátriumcitrát (E331) a voda na injekciu.

Ako vyzerá Zoledronic acid Fair-Med a obsah balenia

Zoledronic acid Fair-Med je číry a bezfarebný roztok

Dodáva sa ako 100 ml roztok balený v priehľadných sklenených injekčných liekovkách s vnútornou vrstvou z oxidu kremičitého typu I, uzavretých brómobutylovou gumenou zátkou typu I a utesnených hliníkovým snímateľným viečkom.

5 mg/100 ml infúzny roztok lieku Zoledronic acid Fair-Med sa dodáva v:

1 injekčnej liekovke,

4 injekčných liekovkách,

10 injekčných liekovkách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Fair-Med Healthcare GmbH

Planckstrasse 13

22765 Hamburg

Nemecko

Výrobca

Agila Specialties Polska Sp. z o.o.

Daniszewska 10

03-230 Varšava

Poľsko

Sanochemia Pharmazeutika AG

Landeggerstrasse 7

2491 Neufeld an der Leitha

Rakúsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Holandsko Zoledroninezuur Fair-Med, 5mg/100ml oplossing voor infusie

Rakúsko Zoledronsäure Fair-Med 5mg/100ml Infusionslösung

Belgicko Zoledroninezuur Fair-Med 5 mg/100 ml oplossing voor infusie

Nemecko Zoledronsäure Fair-Med Healthcare 5mg/100ml Infusionslösung

Dánsko Zoledronic acid Fair-Med

Španielsko Ácido zoledrónico Fair-Med 5 mg/100ml solución para perfusión EFG

Fínsko Zoledronic acid Fair-Med 5mg/100ml infuusioneste liuos

Francúzsko Acide zolédronique Fair-Med 5 mg/100 ml, solution pour perfusion

Maďarsko Zoledronsav Fair-Med 5 mg/100ml oldatos infúzió

Taliansko Acido zoledronico Fair-Med

Malta Zoledronic acid Fair-Med 5mg/100ml solution for infusion

Portugalsko Ácido Zoledrónico Fair-Med

Slovinsko Zoledronsyra Fair-Med 5mg/100ml Infusionsvätska, lösning

Slovenská republika Zoledronic acid Fair-Med 5 mg/100ml infúzny roztok

Veľká Británia Zoledronic acid Fair-Med 5mg/100ml solution for infusion

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 07/2014.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Informácia pre zdravotníckych pracovníkov:

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov (pozri časť 3):

Ako pripraviť a podať Zoledronic acid Fair-Med

- Zoledronic acid Fair-Med 5 mg/100ml infúzny roztok je pripravený na použitie.

Len na jednorazové použitie. Nespotrebovaný roztok sa má zlikvidovať. Má sa použiť len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc. Zoledronic acid Fair-Med sa nesmie miešať alebo podať intravenózne so žiadnym iným liekom a musí sa podať konštantnou rýchlosťou cez osobitnú infúznu súpravu s odvzdušnením. Infúzia nesmie trvať menej ako 15 minút. Zoledronic acid Fair-Med nesmie prísť do styku so žiadnymi roztokmi obsahujúcimi vápnik. Ak je roztok schladený, nechajte ho pred podaním zohriať na izbovú teplotu. Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy. Infúzia sa musí podať v súlade so štandardnou medicínskou praxou.

Ako uchovávať Zoledronic acid Fair-Med

• Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a liekovke po EXP.

• Neotvorená liekovke nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Po otvorení fľaše sa má liek okamžite použiť, aby sa zabránilo mikrobiálnej kontaminácii. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas použiteľnostia podmienky uchovávania. Schladený roztok nechajte pred podaním zohriať na izbovú teplotu.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Zoledronic acid Fair-Med 5 mg/100ml infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka so 100 ml roztoku obsahuje 5 mg kyseliny zoledrónovej (ako monohydrátu).

Každý ml roztoku obsahuje 0,05 mg bezvodej kyseliny zoledrónovej (ako monohydrátu).

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na infúziu, to znamená, že je v podstate bez sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny roztok

Číry a bezfarebný roztok.

pH: 5,50 – 7,00

osmolalita (Osmol/kg): 0,23 – 0,33

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba osteoporózy

• u postmenopauzálnych žien

• u dospelých mužov

pri zvýšenom riziku zlomenín, vrátane tých s nedávnou zlomeninou krčka stehnovej kosti následkom minimálnej traumy.

Liečba osteoporózy spojenej s dlhodobou systémovou liečbou glukokortikoidmi

• u postmenopauzálnych žien

• u dospelých mužov

u ktorých je zvýšené riziko zlomenín.

Liečba Pagetovej choroby kostí u dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Osteoporóza

Odporúčaná dávka na liečbu postmenopauzálnej osteoporózy, osteoporózy u mužov a na liečbu osteoporózy spojenej s dlhodobou systémovou liečbou glukokortikoidmi je jednorazová intravenózna infúzia 5 mg lieku Zoledronic acid Fair-Med podávaná raz ročne.

Optimálna dĺžka liečby osteoporózy bisfosfonátmi sa nestanovila. Potreba pokračovať v liečbe sa má u jednotlivých pacientov pravidelne prehodnocovať na základe prínosov a možných rizík lieku Zoledronic acid Fair-Med, najmä po 5 alebo viacerých rokoch používania.

U pacientov s nedávnou zlomeninou krčka stehnovej kosti následkom minimálnej traumy sa odporúča podať infúziu lieku Zoledronic acid Fair-Med dva alebo viac týždňov po ošetrení zlomeniny krčka stehnovej kosti (pozri časť 5.1).

Pagetova choroba

Na liečbu Pagetovej choroby majú Zoledronic acid Fair-Med predpisovať len lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou Pagetovej choroby kostí. Odporúčaná dávka je jednorazová intravenózna infúzia 5 mg Zoledronic acid Fair-Med.

Opakovanie liečby Pagetovej choroby: Po iniciálnej liečbe liekom Zoledronic acid Fair-Med sa pri Pagetovej chorobe pozoruje u pacientov s odpoveďou na liečbu obdobie dlhšej remisie. Opakovanie liečby pozostáva z ďalšej intravenóznej infúzie 5 mg lieku Zoledronic acid Fair-Med s intervalom jedného roka alebo dlhším po iniciálnej liečbe u pacientov, u ktorých dôjde k relapsu. Dostupné sú obmedzené údaje o opakovaní liečby Pagetovej choroby kostí (pozri časť 5.1).

Pacienti musia byť dostatočne hydratovaní pred podaním lieku Zoledronic acid Fair-Med. Toto je zvlášť dôležité u starších osôb a u pacientov, ktorí dostávajú diuretickú liečbu.

V súvislosti s podaním lieku Zoledronic acid Fair-Med sa odporúča dostatočný prívod vápnika a vitamínu D. Okrem toho sa u pacientov s Pagetovou chorobou naliehavo odporúča zabezpečiť dostatočnú suplementáciu vápnika, zodpovedajúcu najmenej 500 mg elementárneho vápnika dvakrát denne, počas najmenej 10 dní po podaní lieku Zoledronic acid Fair-Med (pozri časť 4.4).

U pacientov s nedávnou zlomeninou krčka stehnovej kosti následkom minimálnej traumy sa odporúča podať perorálne alebo intramuskulárne saturačnú dávku 50 000 až 125 000 IU vitamínu D pred prvou infúziou lieku Zoledronic acid Fair-Med.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Zoledronic acid Fair-Med je kontraindikovaná u pacientov s klírensom kreatinínu < 35 ml/min (pozri časti 4.3 a 4.4).

Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s klírensom kreatinínu ≥ 35 ml/min.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 5.2).

Starší ľudia (≥ 65 rokov)

Úprava dávky nie je potrebná, pretože biologická dostupnosť, distribúcia a eliminácia boli podobné u starších pacientov a u mladších osôb.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Zoledronic acid Fair-Med u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Intravenózne podanie.

Zoledronic acid Fair-Med (5 mg v 100 ml infúzneho roztoku pripraveného na použitie) sa podáva cez infúznu súpravu s odvzdušnením konštantnou rýchlosťou. Infúzia nesmie trvať menej ako 15 minút. Informácie o infúzii lieku Zoledronic acid Fair-Med, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo, na akékoľvek bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Pacienti s hypokalciémiou (pozri časť 4.4).

• Závažná porucha funkcie obličiek s klírensom kreatinínu < 35 ml/min (pozri časť 4.4).

• Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Funkcia obličiek

Použitie lieku Zoledronic acid Fair-Med u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 35 ml/min) je kontraindikované pre zvýšené riziko zlyhania obličiek u tejto skupiny.

Po podaní lieku Zoledronic acid Fair-Med sa pozorovalo poškodenie funkcie obličiek (pozri časť 4.8), najmä u pacientov s už prítomnou dysfunkciou obličiek alebo inými rizikami vrátane pokročilého veku, súbežného podania nefrotoxických liekov, súbežnej diuretickej liečby (pozri časť 4.5) alebo dehydratácie, ku ktorej došlo po podaní lieku Zoledronic acid Fair-Med. Porucha funkcie obličiek sa pozorovala u pacientov po jednorazovom podaní. Zlyhanie obličiek vyžadujúce dialýzu alebo končiace sa smrťou sa zriedka vyskytlo u pacientov so základným poškodením funkcie obličiek alebo s ktorýmkoľvek z rizikových faktorov opísaných vyššie.

Je potrebné vziať do úvahy nasledujúce bezpečnostné opatrenia, aby sa minimalizovalo riziko nežiaducich reakcií týkajúcich sa obličiek:

• Klírens kreatinínu sa má vypočítať na základe aktuálnej telesnej hmotnosti pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca pred každou dávkou lieku Zoledronic acid Fair-Med.

• Prechodné zvýšenie kreatinínu v sére môže byť väčšie u pacientov so základným poškodením funkcie obličiek.

• Monitorovanie kreatinínu v sére sa má zvážiť u rizikových pacientov.

• Zoledronic acid Fair-Med sa má používať opatrne pri súbežnom použití s inými liekmi, ktoré môžu ovplyvniť funkciu obličiek (pozri časť 4.5).

• Pacientov, najmä starších pacientov a tých, ktorí dostávajú diuretickú liečbu, je potrebné pred podaním lieku Zoledronic acid Fair-Med primerane hydratovať.

• Jednorazová dávka lieku Zoledronic acid Fair-Med nemá byť väčšia ako 5 mg a podanie infúzie má trvať najmenej 15 minút (pozri časť 4.2).

Hypokalciémia

Prítomná hypokalciémia sa musí liečiť dostatočným prívodom vápnika a vitamínu D pred začatím liečby liekom Zoledronic acid Fair-Med (pozri časť 4.3). Iné poruchy metabolizmu minerálnych látok sa tiež musia účinne liečiť (napr. znížená tvorba parathormónu, intestinálna malabsorpcia vápnika). Lekári majú zvážiť klinické sledovanie týchto pacientov.

Pre Pagetovu chorobu kostí je charakteristický zvýšený kostný metabolizmus. V dôsledku rýchleho nástupu účinku kyseliny zoledrónovej na kostný metabolizmus sa môže vyvinúť prechodná hypokalciémia, niekedy symptomatická, ktorá zvyčajne dosahuje maximum počas prvých 10 dní po infúzii lieku Zoledronic acid Fair-Med (pozri časť 4.8).

V súvislosti s podaním lieku Zoledronic acid Fair-Med sa odporúča dostatočný prívod vápnika a vitamínu D. Okrem toho sa u pacientov s Pagetovou chorobou naliehavo odporúča zabezpečiť dostatočnú suplementáciu vápnika, zodpovedajúcu najmenej 500 mg elementárneho vápnika dvakrát denne, počas najmenej 10 dní po podaní lieku Zoledronic acid Fair-Med (pozri časť 4.2).

Pacientov je potrebné informovať o symptómoch hypokalciémie a primerane klinicky sledovať počas rizikového obdobia. U pacientov s Pagetovou chorobou sa pred infúziou lieku Zoledronic acid Fair-Med odporúča stanoviť vápnik v sére.

U pacientov liečených bisfosfonátmi vrátane lieku Zoledronic acid Fair-Med bola zriedkavo hlásená silná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov, príležitostne znemožňujúca pohyblivosť (pozri časť 4.8).

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste sa zaznamenala prevažne u pacientov s malignitami, ktorí dostávali režimy liečby zahŕňajúce bisfosfonáty vrátane kyseliny zoledrónovej. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela s dentálnymi zákrokmi, ako je extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy. Prehliadka chrupu s náležitými preventívnymi dentálnymi zákrokmi sa má zvážiť pred liečbou bisfosfonátmi u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi (napr. malignitou, chemoterapiou, kortikosteroidmi, nedostatočnou hygienou ústnej dutiny). Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyvarovať invazívnych dentálnych zákrokov. Dentálny chirurgický zákrok môže zhoršiť stav pacientov, u ktorých počas liečby bisfosfonátom vznikne osteonekróza čeľuste. Nie sú dostupné údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú dentálne zákroky. Klinický úsudok ošetrujúceho lekára založený na vyhodnotení individuálneho pomeru prínosu a rizika má byť určujúci pri plánovaní liečby každého pacienta.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Všeobecné

Incidenciu symptómov po dávke lieku Zoledronic acid Fair-Med, ktoré sa vyskytujú počas prvých troch dní po podaní, možno znížiť podaním paracetamolu alebo ibuprofénu krátko po podaní lieku Zoledronic acid Fair-Med.

Zoledronic acid Fair-Med obsahuje tú istú látku, ktorá sa nachádza v 4 mg/100 ml infúzneho roztoku kyseliny zoledrónovej alebo v 4 mg/5 ml infúzneho koncentrátu kyseliny zoledrónovej, a pacient, ktorý je liečený pomocou 4 mg/100 ml infúzneho roztoku kyseliny zoledrónovej alebo 4 mg/5 ml infúzneho koncentrátu kyseliny zoledrónovej, nemá byť liečený pomocou lieku Zoledronic acid Fair-Med.

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie interakcií s inými liekmi sa nevykonali. Kyselina zoledrónová sa systémovo nemetabolizuje a neovplyvňuje ľudské enzýmy cytochrómu P450 in vitro(pozri časť 5.2). Kyselina zoledrónová sa neviaže vo veľkej miere na bielkoviny plazmy (viaže sa približne 43-55 %) a preto sú nepravdepodobné interakcie následkom vytesnenia liečiv s vysokou väzbou na bielkoviny.

Kyselina zoledrónová sa eliminuje vylučovaním obličkami. Opatrnosť je potrebná, keď sa Zoledronic acid Fair-Med podáva spolu s liekmi, ktoré môžu významne ovplyvniť funkciu obličiek (napr. aminoglykozidy alebo diuretiká, ktoré môžu spôsobiť dehydratáciu) (pozri časť 4.4).

U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa môže zvýšiť systémová expozícia súbežne podávanými liekmi ktoré sa vylučujú primárne obličkami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Zoledronic acid Fair-Med je kontraindikovaná počas gravidity (pozri časť 4.3). Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Štúdie s kyselinou zoledrónovou na zvieratách preukázali toxické účinky na reprodukciu vrátane malformácií (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Laktácia

Zoledronic acid Fair-Med je kontraindikovaná počas laktácie (pozri časť 4.3). Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do materského mlieka u ľudí.

Ženy v reprodukčnom veku

Použitie Zoledronic acid Fair-Med sa neodporúča u žien v reprodukčnom veku.

Fertilita

Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu parentálnej generácie a F1 sa hodnotili u potkanov. Prejavili sa vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť s inhibíciou mobilizácie kostrového vápnika vyvolanou touto látkou, ktorá viedla k hypokalciémii v období okolo pôrodu, čo je účinok bisfosfonátov ako skupiny, dystokii a predčasnému ukončeniu štúdie. Tieto výsledky tak znemožnili určenie jednoznačného účinku lieku Zoledronic acid Fair-Med na fertilitu u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Zoledronic acid Fair-Med nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nežiaduce reakcie, napr. závraty, môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, hoci klinické štúdie tohto účinku sa s liekom Zoledronic acid Fair-Med nevykonali.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Celkový percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce reakcie, bol 44,7 % po prvej, 16,7 % po druhej a 10,2 % po tretej infúzii. Incidencia jednotlivých nežiaducich reakcií po prvej infúzii bola: horúčka (17,1 %), myalgia (7,8 %), symptómy podobné chrípke (6,7 %), artralgia (4,8 %) a bolesť hlavy (5,1 %). Incidencia týchto reakcií sa výrazne znižovala pri ďalších každoročných dávkach lieku Zoledronic acid Fair-Med. Väčšina týchto reakcií sa vyskytla počas prvých troch dní po podaní lieku Zoledronic acid Fair-Med. Väčšina týchto reakcií bola mierna až stredne závažná a zmizla do troch dní od ich nástupu. Percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce reakcie, bol nižší v menšej klinickej študii (19,5 % po prvej, 10,4 % po druhej a 10,7 % po tretej infúzii), v ktorom sa použila profylaxia proti nežiaducim reakciám.

V klinickom skúšaní HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (pozri časť 5.1) celková incidencia fibrilácie predsiení bola 2,5 % (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali Zoledronic acid Fair-Med, a 1,9 % (75 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Výskyt fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti bol zvýšený u pacientok, ktoré dostávali Zoledronic acid Fair-Med (1,3 %) (51 z 3 862) v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali placebo (0,6 %) (22 z 3 852). Mechanizmus, ktorý spôsobuje toto zvýšenie incidencie fibrilácie predsiení, nie je známy. V klinických skúšaniach pri osteoporóze (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) boli súhrnné incidencie fibrilácie predsiení porovnateľné pri lieku Zoledronic acid Fair-Med (2,6 %) a placebe (2,1 %). Súhrnné incidencie fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti boli 1,3 % pri lieku Zoledronic acid Fair-Med a 0,8 % pri placebe.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie v Tabuľke 1 sú zatriedené podľa orgánových systémov MedDRA a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy	Menej časté	Chrípka, nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému	Menej časté	Anémia
Poruchy imunitného systému	Neznáme**	Reakcie z precitlivenosti vrátane zriedkavých prípadov bronchokonstrikcie, urtikárie a angioedému a veľmi zriedkavých prípadov anafylaktickej reakcie/šoku
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté Menej časté	Hypokalciémia* Anorexia, znížená chuť do jedenia
Psychické poruchy	Menej časté	Nespavosť
Poruchy nervového systému	Časté Menej časté	Bolesť hlavy, závraty Letargia, parestézie, somnolencia, tremor, synkopa, dysgeúzia
Poruchy oka	Časté Menej časté Zriedkavé Neznáme**	Hyperémia očí Konjunktivitída, bolesť očí Uveitída, episkleritída, iritída Skleritída a zápal orbity
Poruchy ucha a labyrintu	Menej časté	Vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté Menej časté	Fibrilácia predsiení Palpitácie
Poruchy ciev	Menej časté Neznáme**	Hypertenzia, návaly tepla Hypotenzia (niektorí z pacientov mali základné rizikové faktory)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Menej časté	Kašeľ, dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté Menej časté	Nauzea, vracanie, hnačka Dyspepsia, bolesť v hornej časti brucha, bolesť brucha, gastroezofágová refluxová choroba, zápcha, suchosť v ústach, ezofagitída, bolesť zubov, gastritída#
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	Exantém, hyperhidróza, svrbenie, erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté Menej časté Zriedkavé Neznáme**	Myalgia, artralgia, bolesť kostí, bolesť chrbta, bolesť končatín Bolesť šije, stuhnutosť svalstva a kostry, opuch kĺbov, svalové kŕče, bolesť pliec, bolesť svalov a kostí hrudníka, bolesť svalstva a kostry, stuhnutosť kĺbov, artritída, svalová slabosť Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti† (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty) Osteonekróza čeľuste (pozri časti 4.4 a 4.8 Skupinové účinky)
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej časté Neznáme**	Zvýšená hladina kreatinínu v krvi, polakizúria, proteinúria Poškodenie funkcie obličiek. Zriedkavé prípady zlyhania obličiek vyžadujúce dialýzu a zriedkavé prípady končiace sa smrťou sa zaznamenali u pacientov s už prítomnou dysfunkciou obličiek alebo inými rizikovými faktormi, napr. pokročilým vekom, pri súbežnom podávaní nefrotoxických liekov, súbežnej diuretickej liečbe alebo pri dehydratácii v období po infúzii (pozri časti 4.4 a 4.8 Skupinové účinky)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Časté Menej časté Neznáme**	Horúčka Príznaky podobné chrípke, zimnica, únava, asténia, bolesť, celková nevoľnosť, reakcia v mieste podania infúzie Periférny edém, smäd, reakcia akútnej fázy, nekardiálna bolesť v hrudníku Sekundárna dehydratácia pri symptómoch po podaní, napr. po horúčke, vracaní a hnačke
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté Menej časté	Zvýšenie C-reaktívneho proteínu Zníženie vápnika v krvi

# Pozorované u pacientov súbežne užívajúcich glukokortikoidy.

* Časté iba pri Pagetovej chorobe.

** Založené na hláseniach po uvedení na trh. Frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov.

† Zistené pri používaní po uvedení lieku na trh.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Skupinové účinky:

Poškodenie funkcie obličiek

Kyselina zoledrónová sa spájala s poškodením funkcie obličiek, ktoré sa prejavilo ako zhoršenie funkcie obličiek (t.j. zvýšenie kreatinínu v sére) a v zriedkavých prípadoch ako akútne zlyhanie obličiek. Poškodenie funkcie obličiek sa pozorovala po podaní kyseliny zoledrónovej najmä u pacientov s už prítomnou dysfunkciou obličiek alebo s ďalšími rizikovými faktormi (napr. pokročilým vekom, u onkologických pacientov s chemoterapiou, pri súčasnom užívaní nefrotoxických liekov, pri súbežnej diuretickej liečbe, pri ťažkej dehydratácii), z ktorých väčšina dostávala dávku 4 mg každé 3-4 týždne, ale pozorovala sa u pacientov po jednorazovom podaní.

V klinických skúšaniach pri osteoporóze bola zmena klírensu kreatinínu (stanovený každý rok pred podaním dávky) a incidencia zlyhania a zhoršenia funkcie obličiek porovnateľná počas troch rokov v skupinách liečených liekom Zoledronic acid Fair-Med aj placebom. Prechodné zvýšenie kreatinínu v sére sa pozorovalo počas 10 dní u 1,8 % pacientok liečených liekom Zoledronic acid Fair-Med oproti 0,8 % pacientok, ktoré dostali placebo.

Hypokalciémia

V klinických skúšaniach pri osteoporóze približne 0,2 % pacientok malo zreteľný pokles hladiny vápnika v sére (menej než 1,87 mmol/l) po podaní lieku Zoledronic acid Fair-Med. Nepozorovali sa prípady symptomatickej hypokalciémie.

V klinických skúšaniach pri Pagetovej chorobe sa symptomatická hypokalciémia pozorovala u približne 1 % pacientov a u všetkých sa upravila.

Podľa laboratórnych hodnotení došlo k prechodnému asymptomatickému poklesu hladín vápnika pod rozmedzie normálnych referenčných hodnôt (menej ako 2,10 mmol/l) u 2,3 % pacientok liečených liekom Zoledronic acid Fair-Med v jednom veľkom klinickom skúšaní v porovnaní s 21 % pacientov liečených liekom Zoledronic acid Fair-Med v klinických skúšaniach pri Pagetovej chorobe. Frekvencia hypokalciémie bola oveľa nižšia po ďalších infúziách.

Všetky pacientky v klinickom skúšaní pri postmenopauzálnej osteoporóze, pacienti v klinickom skúšaní prevencie klinických zlomenín po zlomenine krčka stehnovej kosti a v klinických skúšaniach pri Pagetovej chorobe dostávali dostatočnú suplementáciu vitamínu D a vápnika (pozri tiež časť 4.2). V klinickom skúšaní prevencie klinických zlomenín po nedávnej zlomenine krčka stehnovej kosti sa hladiny vitamínu D bežne nestanovovali, ale väčšina pacientov dostala saturačnú dávku vitamínu D pred podaním lieku Zoledronic acid Fair-Med (pozri časť 4.2).

Miestne reakcie

V jednom veľkom klinickom skúšaní boli hlásené po podaní kyseliny zoledrónovej miestne reakcie v mieste podania infúzie (0,7 %), napr. sčervenenie, opuch a/alebo bolesť.

Osteonekróza čeľuste

Prevažne u pacientov s malignitami liečených bisfosfonátmi vrátane kyseliny zoledrónovej sa menej často zaznamenali prípady osteonekrózy (najmä čeľuste). Mnohí z týchto pacientov mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týka pacientov s malignitami po extrakcii zubov alebo iných dentálnych chirurgických zákrokoch. Osteonekróza čeľuste má viaceré dobre zdokumentované rizikové faktory vrátane diagnózy malignity, súčasne podanej liečby (napr. chemoterapie, rádioterapie, kortikosteroidov) a sprievodných ochorení (napr. anémie, koagulopatie, infekcie, už prítomného ochorenia zubov). Hoci sa nestanovila príčinná súvislosť, je vhodné vyvarovať sa dentálnych chirurgických zákrokov, pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavenia (pozri časť 4.4). V jednom veľkom klinickom skúšaní so 7 736 pacientkami bola osteonekróza čeľuste hlásená u jednej pacientky liečenej Zoledronic acid Fair-Med a u jednej pacientky, ktorá dostávala placebo. V obidvoch prípadoch sa stav upravil.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvomnárodného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním sú obmedzené. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky, je potrebné starostlivo sledovať. V prípade predávkovania, ktoré má za následok klinicky významnú hypokalciémiu, možno dosiahnuť zvrat perorálnou suplementáciou vápnika a/alebo intravenóznou infúziou glukonanu vápenatého.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu ochorení kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08

Mechanizmus účinku

Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov obsahujúcich dusík a účinkuje primárne na kosti. Je to inhibítor resorpcie kostí sprostredkovanej osteoklastami.

Farmakodynamické účinky

Selektívny účinok bisfosfonátov na kosť je založený na ich vysokej afinite k mineralizovanej kosti.

Hlavným molekulárnym cieľom kyseliny zoledrónovej v osteoklaste je enzým farnezylpyrofosfátsyntáza. Dlhé trvanie účinku kyseliny zoledrónovej možno pripísať jej vysokej väzbovej afinite k aktívnemu miestu farnezylpyrofosfátsyntázy (FPP) a jej silnej väzbovej afinite ku kostnému minerálu.

Liečba liekom Zoledronic acid Fair-Med prudko znížila rýchlosť kostného metabolizmu zo zvýšenej postmenopauzálnej hladiny na dolnú hranicu markerov resorpcie pozorovanú na 7. deň a markerov tvorby kosti v 12. týždni. Potom sa kostné markery ustálili v predmenopauzálnom rozmedzí hodnôt. Pri opakovanom každoročnom podávaní nedošlo k progresívnemu zníženiu markerov kostného obratu.

Klinická účinnosť v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy (PFT)

Účinnosť a bezpečnosť Zoledronic acid Fair-Med 5 mg raz ročne počas 3 po sebe nasledujúcich rokov sa preukázali u postmenopauzálnych žien (7 736 žien vo veku 65–89 rokov), ktoré mali buď: T-skóre minerálnej denzity kostí (BMD) krčka stehnovej kosti ≤ –1,5 a najmenej dve malé alebo jednu stredne ťažkú existujúcu zlomeninu stavca; alebo T-skóre BMD krčka stehnovej kosti ≤ –2,5, s preukázanou existujúcou zlomeninou stavca alebo bez nej. 85 % pacientok nedostalo predtým žiadny bisfosfonát. Ženy, u ktorých sa hodnotila incidencia zlomenín stavcov, nedostávali súbežnú liečbu osteoporózy, ktorá bola povolená u žien, ktoré sa zúčastnili na vyhodnotení zlomenín krčka stehnovej kosti a všetkých klinických zlomenín. Súbežná liečba osteoporózy pozostávala z kalcitonínu, raloxifénu, tamoxifénu, hormonálnej substitučnej liečby a tibolónu, ale vylúčené boli iné bisfosfonáty. Všetky ženy dostávali denne suplementy s 1 000 až 1 500 mg elementárneho vápnika a 400 až 1 200 IU vitamínu D denne.

Účinok na morfometrické zlomeniny stavcov

Zoledronic acid Fair-Med významne znížil incidenciu jednej alebo viacerých nových zlomenín stavcov počas troch rokov, a to už po prvom roku (pozri Tabuľku 2).

Tabuľka 2 Zhrnutie účinnosti pri zlomeninách stavcov po 12, 24 a 36 mesiacoch

Výsledok	Kyselina zoledrónová (%)	Placebo (%)	Absolútne zníženie incidencie zlomenín % (IS)	Relatívne zníženie incidencie zlomenín % (IS)
Najmenej jedna nová zlomenina stavca (0-1 rok)	1,5	3,7	2,2 (1,4, 3,1)	60 (43, 72)**
Najmenej jedna nová zlomenina stavca (0-2 roky)	2,2	7,7	5,5 (4,4, 6,6)	71 (62, 78)**
Najmenej jedna nová zlomenina stavca (0-3 roky)	3,3	10,9	7,6 (6,3, 9,0)	70 (62, 76)**
**p < 0,0001

U pacientov vo veku 75 rokov a starších liečených liekom Zoledronic acid Fair-Med sa znížilo riziko zlomenín stavcov o 60 % v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (p<0,0001).

Účinok na zlomeniny krčka stehnovej kosti

Pri lieku Zoledronic acid Fair-Med sa preukázal účinok pretrvávajúci počas 3 rokov, ktorý viedol k zníženiu rizika zlomenín krčka stehnovej kosti o 41 % (95 % IS, 17 % až 58 %). Výskyt zlomenín krčka stehnovej kosti bol 1,44 % u pacientok liečených liekom Zoledronic acid Fair-Med v porovnaní s 2,49 % u pacientok, ktoré dostávali placebo. Riziko sa znížilo o 51 % u pacientok, ktoré v minulosti nedostávali bisfosfonáty, a o 42 % u žien, ktoré mali povolenú súbežnú liečbu osteoporózy.

Účinok na všetky klinické zlomeniny

Všetky klinické zlomeniny boli dokázané rádiograficky a/alebo klinicky. Zhrnutie výsledkov sa uvádza v Tabuľke 3.

Tabuľka 3 Porovnania incidencie kľúčových klinických ukazovateľov zlomenín medzi druhmi liečby počas 3 rokov

Výsledok	Kyselina zoledrónová (N=3 875) výskyt udalostí (%)	Placebo (N=3 861) výskyt udalostí (%)	Absolútne zníženie výskytu zlomenín % (IS)	Relatívne zníženie rizika incidencie zlomenín % (IS)
Akákoľvek klinická zlomenina (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0; 5,8)	33 (23, 42)**
Klinická zlomenina stavca (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5; 2,7)	77 (63, 86)**
Zlomenina inej kosti ako stavca (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4; 4,0)	25 (13, 36)*
*hodnota p<0,001, **hodnota p<0,0001 (1) Okrem zlomenín prstov a kostí tváre (2) Vrátane klinických zlomenín hrudníka a klinických zlomenín lumbálnych stavcov

Účinok na minerálnu denzitu kostí (BMD)

Zoledronic acid Fair-Med významne zvýšila BMD v lumbálnej chrbtici, bedrovom kĺbe a distálnej vretennej kosti v porovnaní s liečbou placebom vo všetkých sledovaných časoch (6, 12, 24 a 36 mesiacov). V porovnaní s placebom liečba Zoledronic acid Fair-Med za 3 roky viedla k zvýšeniu BMD v lumbálnej chrbtici o 6,7 %, v celom bedrovom kĺbe o 6,0 %, v krčku stehnovej kosti o 5,1 % a v distálnej vretennej kosti o 3,2 %.

Histológia kostí

Biopsie kosti z bedrového hrebeňa sa získali 1 rok po podaní tretej ročnej dávky od 152 postmenopauzálnych pacientok s osteoporózou, ktoré dostávali Zoledronic acid Fair-Med (N=82) alebo placebo (N=70). Histomorfometrická analýza ukázala zníženie kostného obratu o 63 %. U pacientok liečených liekom Zoledronic acid Fair-Med sa nezistila osteomalácia, fibróza kostnej drene ani tvorba vláknitej kosti. Značenie tetracyklínom bolo detekovateľné vo všetkých 82 biopsiách získaných od pacientok liečených liekom Zoledronic acid Fair-Med, okrem jednej. Analýza pomocou mikropočítačovej tomografie (μCT) ukázala zvýšený objem trabekulárnej kosti a zachovanie stavby trabekulárnej kosti u pacientok liečených Zoledronic acid Fair-Med v porovnaní s placebom.

Markery kostného metabolizmu

V pravidelných intervaloch počas klinickej štúdie sa hodnotila alkalická fosfatáza špecifická pre kosť (BSAP), N-koncový propeptid kolagénu typu I v sére (P1NP) a beta-C-telopeptidy v sére (b-CTx) v podsúboroch s počtom od 517 do 1 246 pacientok. Liečba Zoledronic acid Fair-Med v dávke 5 mg raz ročne významne znížil BSAP o 30 % oproti východiskovej hodnote po 12 mesiacoch a pokles pretrval na 28 % pod východiskovou hodnotou po 36 mesiacoch. P1NP sa významne znížil o 61 % oproti východiskovej hodnote po 12 mesiacoch a pokles pretrval na 52 % pod východiskovou hodnotou po 36 mesiacoch. B-CTx sa významne znížili o 61 % oproti východiskovej hodnote po 12 mesiacoch a pokles pretrval na 55 % pod východiskovou hodnotou po 36 mesiacoch. Počas celého tohto obdobia markery kostného obratu na konci každého roka boli v predmenopauzálnom rozmedzí. Opakované podávanie neviedlo k ďalšiemu zníženiu markerov kostného obratu.

Účinok na telesnú výšku

V trojročnej klinickej štúdii sa pri osteoporóze každoročne merala výška v stoji pomocou výškomeru. V skupine s liekom Zoledronic acid Fair-Med bola strata telesnej výšky približne o 2,5 mm menšia v porovnaní s placebom (95 % IS: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Počet dní nespôsobilosti

Zoledronic acid Fair-Med významne znížil priemerný počet dní obmedzenej aktivity o 17,9 dní a pokoja na lôžku pre bolesť chrbta o 11,3 dní v porovnaní s placebom a významne znížil priemerný počet dní obmedzenej aktivity o 2,9 dní a pokoja na lôžku pre zlomeniny o 0,5 dňa v porovnaní s placebom (všetky p<0,01).

Klinická účinnosť v liečbe osteoporózy u pacientov so zvýšeným rizikom zlomenín po nedávnej zlomenine krčka stehnovej kosti (RFT)

Incidencia klinických zlomenín vrátane zlomenín stavcov, zlomenín iných kostí ako stavcov a zlomenín krčka stehnovej kosti sa vyhodnotila u 2 127 mužov a žien vo veku 50-95 rokov (priemerný vek 74,5 rokov) s nedávnou (počas uplynulých 90 dní) zlomeninou krčka stehnovej kosti následkom minimálnej traumy, ktorí boli sledovaní v priemere 2 roky počas podávania skúšaného lieku. Približne 42 % pacientov malo T-skóre BMD krčka stehnovej kosti nižšie ako -2,5 a približne 45 % pacientov malo T-skóre BMD krčka stehnovej kosti vyššie ako -2,5. Zoledronic acid Fair-Med sa podávala raz za rok, kým najmenej 211 pacientov z populácie v klinickom skúšaní potvrdilo klinické zlomeniny. Hladiny vitamínu D sa bežne nestanovovali, ale väčšina pacientov dostala 2 týždne pred infúziou saturačnú dávku vitamínu D (50 000 až 125 000 IU perorálne alebo intramuskulárne). Všetci účastníci dostávali suplementáciu 1 000 až 1 500 mg elementárneho vápnika a 800 až 1 200 IU vitamínu D denne. 95 % pacientov dostalo infúziu dva alebo viac týždňov po ošetrení zlomeniny krčka stehnovej kosti a medián času podania infúzie bol približne šesť týždňov po ošetrení zlomeniny krčka stehnovej kosti. Primárna premenná účinnosti bola incidencia klinických zlomenín počas trvania klinickej štúdie.

Účinok na všetky klinické zlomeniny

Incidencie kľúčových klinických ukazovateľov zlomenín uvádza Tabuľka 4.

Tabuľka 4 Porovnania incidencie kľúčových klinických ukazovateľov zlomenín medzi druhmi liečby

Výsledok	Kyselina zoledrónová (N=1 065) výskyt udalostí (%)	Placebo (N=1 062) výskyt udalostí (%)	Absolútne zníženie výskytu zlomenín % (IS)	Relatívne zníženie rizika incidencie zlomenín % (IS)
Akákoľvek klinická zlomenina (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3; 8,3)	35 (16, 50)**
Klinická zlomenina stavca (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5; 3,7)	46 (8, 68)*
Zlomenina inej kosti ako stavca (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3; 5,9)	27 (2, 45)*
*hodnota p<0,05, **hodnota p<0,01 (1) Okrem zlomenín prstov a kostí tváre (2) Vrátane klinických zlomenín hrudníka a klinických zlomenín lumbálnych stavcov

Klinická študia nebola navrhnutá na stanovenie významných rozdielov v počte zlomenín krčka stehnovej kosti, ale pozorovala sa tendencia k zníženiu nových zlomenín krčka stehnovej kosti.

Mortalita zo všetkých príčin bola 10 % (101 pacientov) v skupine liečenej liekom Zoledronic acid Fair-Med v porovnaní s 13 % (141 pacientov) v skupine placeba. Zodpovedá to zníženiu rizika mortality zo všetkých príčin o 28 % (p=0,01).

Incidencia spomaleného hojenia zlomeniny krčka stehnovej kosti bola porovnateľná pri lieku Zoledronic acid Fair-Med (34 [3,2 %]) a placebe (29 [2,7 %]).

Účinok na minerálnu denzitu kosti (BMD)

V klinickej štúdii HORIZON-RFT liečba liekom Zoledronic acid Fair-Med významne zvýšila BMD celého bedrového kĺbu a krčka stehnovej kosti oproti liečbe placebom v každom čase. Liečba liekom Zoledronic acid Fair-Med viedla v porovnaní s placebom počas 24 mesiacov k zvýšeniu BMD o 5,4 % v celom bedrovom kĺbe a o 4,3 % v krčku stehnovej kosti.

Klinická účinnosť u mužov

V klinickej štúdii HORIZON-RFT bolo do štúdie randomizovaných 508 mužov a u 185 pacientov sa stanovila BMD po 24 mesiacoch. V porovnaní s účinkami pozorovanými u postmenopauzálnych žien v klinickej štúdii HORIZON-PFT sa po 24 mesiacoch u pacientov liečených liekom Zoledronic acid Fair-Med pozorovalo podobné významné zvýšenie BMD v celom bedrovom kĺbe o 3,6 %. Klinická štúdia nebola určená na preukázanie poklesu klinických zlomenín u mužov; incidencia klinických zlomenín bola 7,5 % u mužov liečených liekom Zoledronic acid Fair-Med oproti 8,7 % pri placebe.

V ďalšej klinickej štúdii u mužov (štúdia CZOL446M2308) bola infúzia lieku Zoledronic acid Fair-Med raz za rok noninferiórna alendronátu raz týždenne vzhľadom na percentuálnu zmenu BMD v lumbálnej chrbtici v 24. mesiaci oproti východiskovej hodnote.

Klinická účinnosť pri osteoporóze spojenej s dlhodobou systémovou liečbou glukokortikoidmi

Účinnosť a bezpečnosť lieku Zoledronic acid Fair-Med v liečbe a prevencii osteoporózy spojenej s dlhodobou systémovou liečbou glukokortikoidmi sa hodnotila v randomizovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom, stratifikovanom klinickej štúdii kontrolovanej účinným liekom u 833 mužov a žien vo veku 18-85 rokov (priemerný vek u mužov 56,4 rokov; u žien 53,5 rokov), ktorí dostávali perorálne > 7,5 mg/deň prednizónu (alebo ekvivalent). Pacienti boli stratifikovaní podľa dĺžky používania glukokortikoidov pred randomizáciou (≤ 3 mesiace oproti > 3 mesiace). Klinické skúšanie trvalo jeden rok. Pacienti boli randomizovaní buď na podanie jednorazovej infúzie lieku Zoledronic acid Fair-Med 5 mg, alebo na perorálnu liečbu risedronátom 5 mg denne počas jedného roka. Všetci účastníci dostávali denne suplementy 1 000 mg elementárneho vápnika a 400 až 1 000 IU vitamínu D. Účinnosť sa preukázala, ak sa noninferiorita oproti risedronátu následne prejavila v percentuálnej zmene BMD v lumbálnej chrbtici po 12 mesiacoch oproti východiskovým hodnotám v subpopuláciách prevencie aj liečby. Väčšina pacientov naďalej dostávala glukokortikoidy počas jedného roka trvania klinického skúšania.

Účinok na minerálnu denzitu kostí (BMD)

Zvýšenie BMD bolo významne väčšie v skupine liečenej liekom Zoledronic acid Fair-Med v lumbálnej chrbtici a v krčku stehnovej kosti po 12 mesiacoch v porovnaní s risedronátom (všetky p<0,03). V subpopulácii pacientov, ktorí dostávali glukokortikoidy pred randomizáciou dlhšie ako 3 mesiace, Zoledronic acid Fair-Med zvýšila BMD lumbálnej chrbtice o 4,06 % oproti 2,71 % pri risedronáte (priemerný rozdiel: 1,36 %; p<0,001). V subpopulácii pacientov, ktorí dostávali glukokortikoidy pred randomizáciou 3 mesiace alebo kratšie, Zoledronic acid Fair-Med zvýšila BMD lumbálnej chrbtice o 2,60 % oproti 0,64 % pri risedronáte (priemerný rozdiel: 1,96 %; p<0,001). Klinická štúdia nebolo zamerané na preukázanie poklesu počtu klinických zlomenín v porovnaní s risedronátom. Incidencia zlomenín bola 8 u pacientov liečených liekom Zoledronic acid Fair-Med oproti 7 u pacientov liečených risedronátom (p=0,8055).

Klinická účinnosť v liečbe Pagetovej choroby kostí

Zoledronic acid Fair-Med sa sledovala u pacientov a pacientok vo veku nad 30 rokov s primárne ľahkou až stredne ťažkou Pagetovou chorobou kostí (v čase zaradenia do klinickej štúdie bol medián ich hladiny alkalickej fosfatázy v sére 2,6–3,0-násobkom hornej hranice vekovo špecifického normálneho referenčného rozmedzia), potvrdenou rádiografickými dôkazmi.

Účinnosť jednej infúzie 5 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s dennými dávkami 30 mg risedronátu počas 2 mesiacov sa preukázala v dvoch porovnávacích klinických skúšaniach trvajúcich 6 mesiacov. Po 6 mesiacoch sa pri lieku Zoledronic acid Fair-Med preukázala odpoveď na liečbu 96 % (169/176) a podiel normalizácie sérovej alkalickej fosfatázy (SAP) 89 % (156/176) v porovnaní so 74 % (127/171) a 58 % (99/171) pri risedronáte (všetky p<0,001).

Pri spojení výsledkov sa pozoroval podobný pokles skóre intenzity bolesti a rušenia bolesťou po 6 mesiacoch oproti východiskovým hodnotám pri lieku Zoledronic acid Fair-Med a risedronáte.

Pacienti s odpoveďou na liečbu na konci základnej klinickej štúdie trvajúcej 6 mesiacov boli vhodní pre zaradenie do dlhšieho obdobia následného sledovania. Zo 153 pacientov liečených Zoledronic acid Fair-Med a 115 pacientov liečených risedronátom, ktorí sa zúčastnili predĺženej observačnej klinickej študie trvajúcej v priemere 3,8 rokov od podania, bol podiel pacientov, ktorí ukončili predĺžené observačné obdobie pre nutnosť opakovania liečby (klinické posúdenie), vyšší pri risedronáte (48 pacientov, alebo 41,7 %) v porovnaní s kyselinou zoledrónovou (11 pacientov, alebo 7,2 %). Priemerný čas do ukončenia predĺženého observačného obdobia pre nutnosť opakovania liečby Pagetovej choroby od iniciálnej dávky bol dlhší pri kyseline zoledrónovej (7,7 rokov) ako pri risedronáte (5,1 rokov).

Šiesti pacienti, u ktorých sa dosiahla terapeutická odpoveď 6 mesiacov po podaní lieku Zoledronic acid Fair-Med a neskôr u nich došlo k relapsu choroby počas dlhšieho obdobia následného sledovania, boli opakovane liečení liekom Zoledronic acid Fair-Med po priemernom čase 6,5 rokov od iniciálnej liečby do opakovania liečby. Piati zo 6 pacientov mali SAP v rozmedzí normálnych hodnôt po 6 mesiacoch (posledné pozorovanie prenesené, LOCF).

Histológia kosti sa vyhodnotila u 7 pacientov s Pagetovou chorobou 6 mesiacov po liečbe 5 mg kyseliny zoledrónovej. Výsledky biopsie kosti ukázali kosť normálnej kvality bez dôkazu zhoršenej prestavby kosti a bez dôkazu porúch mineralizácie. Tieto výsledky boli v súlade s normalizáciou kostného obratu dokázanou biochemickými markermi.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii pre referenčný liek obsahujúci kyselinu zoledrónovú vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie pre Pagetovu chorobu kostí, osteoporózu u postmenopauzálnych žien pri zvýšenom riziku zlomenín, osteoporózu u mužov pri zvýšenom riziku zlomenín a pre prevenciu klinických zlomenín po zlomenine krčka stehnovej kosti u mužov a žien (pre informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri jednorazových a opakovaných infúziách trvajúcich 5 a 15 minút, ktorými sa podalo 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledrónovej 64 pacientom, sa zistili nasledujúce farmakokinetické údaje, ktoré nezáviseli od dávky.

Distribúcia

Po začatí infúzie kyseliny zoledrónovej sa plazmatické koncentrácie liečiva rýchlo zvýšili a dosiahli maximum na konci podania infúzie, po ktorom nasledoval rýchly pokles na < 10 % maxima po 4 hodinách a < 1 % maxima po 24 hodinách, s následným dlhým obdobím veľmi nízkych koncentrácií nepresahujúcich 0,1 % maximálnych hladín.

Eliminácia

Intravenózne podaná kyselina zoledrónová sa eliminuje trojfázovým procesom: rýchle dvojfázové vymiznutie zo systémového obehu s polčasmi t_½a0,24 a t_½b1,87 hodiny, po ktorých nasleduje dlhá eliminačná fáza s konečným polčasom eliminácie t_½γ146 hodín. Po opakovanom podávaní každých 28 dní nedošlo k akumulácii liečiva v plazme. Fázy včasnej distribúcie (α a β s hodnotami t½ uvedenými vyššie) pravdepodobne predstavujú rýchle vychytávanie do kosti a vylučovanie obličkami.

Kyselina zoledrónová sa nemetabolizuje a vylučuje sa nezmenená obličkami. Počas prvých 24 hodín sa v moči nájde 39 ± 16 % podanej dávky, zatiaľ čo zvyšok sa v zásade viaže na tkanivo kostí. Toto vychytávanie do kosti je spoločné pre všetky bisfosfonáty a pravdepodobne je dôsledkom štruktúrnej analógie s pyrofosfátom. Tak ako aj pri iných bisfosfonátoch je retenčný čas kyseliny zoledrónovej v kostiach veľmi dlhý. Z kostného tkaniva sa veľmi pomaly uvoľňuje späť do systémového obehu a vylučuje sa obličkami. Celkový telesný klírens je 5,04 ± 2,5 l/hod, a to nezávisle od dávky a bez ovplyvnenia pohlavím, vekom, rasou a telesnou hmotnosťou. Ukázalo sa, že interindividuálne a intraindividuálne odchýlky plazmatického klírensu kyseliny zoledrónovej sú 36 % a 34 %, v uvedenom poradí. Predĺženie infúzie z 5 na 15 minút znížilo koncentráciu kyseliny zoledrónovej na konci infúzie o 30 %, ale neovplyvnilo plochu pod krivkou koncentrácie v plazme oproti času.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Štúdie interakcií kyseliny zoledrónovej s inými liekmi sa nevykonali. Pretože kyselina zoledrónová sa u ľudí nemetabolizuje a zistilo sa, že látka má malú alebo žiadnu schopnosť účinkovať ako priamy a/alebo ireverzibilný inhibítor enzýmov P450 závislý od metabolizmu, nie je pravdepodobné, že kyselina zoledrónová zníži metabolický klírens látok metabolizovaných prostredníctvom enzýmových systémov cytochrómu P450. Kyselina zoledrónová sa neviaže vo veľkej miere na bielkoviny plazmy (viaže sa približne 43-55 %) a väzba nezávisí od koncentrácie. Preto sú nepravdepodobné interakcie následkom vytesnenia liečiv s vysokou väzbou na bielkoviny.

Osobitné skupiny pacientov (pozri časť 4.2)

Porucha funkcie obličiek

Určil sa vzťah medzi obličkovým klírensom kyseliny zoledrónovej a klírensom kreatinínu, pričom obličkový klírens predstavoval 75 ± 33 % klírensu kreatinínu, ktorého priemerná hodnota u 64 sledovaných pacientov bola 84 ± 29 ml/min (rozmedzie 22 až 143 ml/min). Malé pozorované zvýšenia AUC_(0-24hod), približne o 30 % až 40 % pri ľahkom až stredne ťažkom poškodení funkcie obličiek v porovnaní s pacientom s normálnou funkciou obličiek, a skutočnosť, že pri opakovanom podávaní nedochádza k akumulácii liečiva bez ohľadu na funkciu obličiek, naznačujú, že úpravy dávky kyseliny zoledrónovej pri ľahkom (Cl_cr= 50–80 ml/min) a stredne ťažkom poškodení funkcie obličiek po hodnotu klírensu kreatinínu 35 ml/min nie sú potrebné. Použitie Zoledronic acid Fair-Med u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 35 ml/min) je kontraindikované pre zvýšené riziko zlyhania obličiek u tejto skupiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Najvyššia neletálna jednorazová intravenózna dávka bola 10 mg/kg telesnej hmotnosti u myší a 0,6 mg/kg u potkanov. V štúdiách jednorazovej dávky v infúzii podanej počas 15 minút psy dobre znášali bez účinkov na obličky 1,0 mg/kg (6-násobok odporúčanej terapeutickej expozície u ľudí založenej na AUC).

Subchronická a chronická toxicita

V štúdiách intravenóznych infúzií sa stanovila znášanlivosť kyseliny zoledrónovej v obličkách potkanov, ktorým sa podalo 0,6 mg/kg ako 15 minút trvajúca infúzia v 3-dňových intervaloch celkovo šesťkrát (do kumulatívnej dávky, ktorá zodpovedala hladinám AUC predstavujúcim asi 6-násobok terapeutickej expozície u ľudí), zatiaľ čo päť infúzií 0,25 mg/kg trvajúcich 15 minút podaných v intervaloch 2–3 týždňov (kumulatívna dávka, ktorá zodpovedala 7-násobku terapeutickej expozície u ľudí) dobre znášali psy. V štúdiách podania ako intravenózny bolus sa dobre znášané dávky znižovali s predlžujúcim sa trvaním štúdie: počas 4 týždňov dobre znášali potkany 0,2 a psy 0,02 mg/kg denne, ale pri podávaní počas 52 týždňov potkany len 0,01 mg/kg a psy 0,005 mg/kg.

Dlhodobejšie opakované podávanie pri kumulatívnych expozíciách dostatočne prevyšujúcich maximum plánované pre expozíciu u ľudí vyvolalo toxické účinky v iných orgánoch, vrátane gastrointestinálneho traktu a pečene, a v mieste intravenózneho podania. Klinická významnosť týchto nálezov nie je známa. Najčastejší nález v štúdiách opakovaného podávania predstavovalo zväčšovanie primárnej spongiózy v metafýzach dlhých kostí u rastúcich zvierat pri takmer všetkých dávkach, čo je nález, ktorý je v súlade s farmakologickou antiresorpčnou aktivitou zlúčeniny.

Reprodukčná toxicita

Teratologické štúdie sa vykonali na dvoch živočíšnych druhoch, v oboch prípadoch pri subkutánnom podaní. Teratogenita sa pozorovala u potkanov pri dávkach ≥ 0,2 mg/kg a prejavila sa vonkajšími, vnútornými a kostrovými malformáciami. Dystokia sa pozorovala pri najnižšej dávke (0,01 mg/kg telesnej hmotnosti) skúšanej u potkanov. Žiadne teratogénne účinky alebo účinky na embryo/fétus sa nepozorovali u králikov, hoci toxicita pre matky bola výrazná pri 0,1 mg/kg následkom znížených hladín vápnika v sére.

Mutagenita a karcinogénny potenciál

Kyselina zoledrónová nebola mutagénna vo vykonaných testoch mutagenity a testy na karcinogenitu neposkytli žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciále.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E421)

Trinátriumcitrát (E331)

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek nesmie prísť do styku so žiadnymi roztokmi obsahujúcimi vápnik. Zoledronic acid Fair-Med sa nesmie miešať alebo podať intravenózne so žiadnymi inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená liekovka: 3 roky

Po otvorení:

Chemická a fyzikálna stabilita počas použitia bola preukázaná po dobu 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C a 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas použiteľnostia podmienky uchovávaniapred použitím. Pred podaním je potom potrebné schladený roztok nechať postáť pri izbovej teplote.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Dodáva sa ako 100 ml roztok balený v priehľadných sklenených injekčných liekovkách s vnútornou vrstvou z oxidu kremičitého typu I, uzavretých brómobutylovou gumenou zátkou typu I a utesnených hliníkovým snímateľným viečkom.

5 mg/100 ml infúzny roztok lieku Zoledronic acid Fair-Med sa dodáva v:

1 injekčnej liekovke,

4 injekčných liekovkách,

10 injekčných liekovkách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Len na jednorazové použitie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne. Má sa použiť len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc.

Ak je roztok schladený, nechajte ho pred podaním zohriať na izbovú teplotu. Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fair-Med Healthcare GmbH

Planckstrasse 13

22765 Hamburg

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0214/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2014

PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA BEZPEČNÉHO A ÚČINNÉHO POUŽÍVANIA LIEKU

• Plán riadenia rizík (RMP)

Držiteľ rozhodnutia o registrácii vykoná požadované činnosti a zásahy v rámci dohľadu nad liekmi, ktoré sú podrobne opísané v odsúhlasenom RMP predloženom v module 1.8.2 registračnej dokumentácie a v rámci všetkých ďalších aktualizácií plánu riadenia rizík

.

Aktualizovaný RMP je potrené predložiť:

• na žiadosť Európskej agentúry pre lieky,

• vždy v prípade zmeny systému riadenia rizík, predovšetkým v dôsledku získania nových informácií, ktoré môžu viesť k výraznej zmene pomeru prínosu a rizika, alebo v dôsledku dosiahnutia dôležitého medzníka (v rámci dohľadu nad liekmi alebo minimalizácie rizika).

V prípade, že sa dátum predloženia periodicky aktualizovanej správy o bezpečnosti lieku (PSUR) zhoduje s dátumom aktualizácie RMP, môžu sa predložiť súčasne.

• Dodatočné opatrenia na minimalizáciu rizika

Držiteľ rozhodnutia o registrácii (MAH) zabezpečí, aby sa aktualizoval edukačný program zavedený pre schválené indikácie liečby osteoporózy u postmenopauzálnych žien a u mužov pri zvýšenom riziku zlomenín, vrátane tých s nedávnou zlomeninou krčka stehnovej kosti následkom minimálnej traumy, a liečba osteoporózy spojenej s dlhodobou systémovou liečbou glukokortikoidmi u postmenopauzálnych žien a u mužov, u ktorých je zvýšené riziko zlomenín. Edukačný program obsahuje nasledovné:

• Edukačný materiál pre lekára

• Balík informácií pre pacientov

Edukačný materiál pre lekára má obsahovať nasledujúce kľúčové prvky:

• Súhrn charakteristických vlastností lieku

• Karta na pripomenutie s nasledujúcimi kľúčovými údajmi

• Potreba vypočítať klírens kreatinínu na základe aktuálnej telesnej hmotnosti pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca pred každým podaním lieku Zoledronic acid Fair-Med

• Kontraindikácia u pacientov s klírensom kreatinínu < 35 ml/min

• Kontraindikácia použitia počas gravidity a u dojčiacich žien pre potenciálnu teratogenitu

• Potreba zabezpečiť primeranú hydratáciu pacienta, predovšetkým pacientov v pokročilom veku a tých, ktorí dostávajú diuretickú liečbu

• Nutnosť podať infúziu lieku Zoledronic acid Fair-Med pomaly, počas najmenej 15 minút

• Režim podávania raz za rok

• V súvislosti s podaním lieku Zoledronic acid Fair-Med sa odporúča dostatočný prívod vápnika a vitamínu D

• Potreba primeranej fyzickej aktivity, nefajčenia a zdravej výživy

• Balík informácií pre pacientov

Je potrebné poskytnúť Balík informácií pre pacientov, ktorý má obsahovať nasledujúce kľúčové údaje:

• Písomná informácia pre používateľov

• Kontraindikácia u pacientov so závažnými problémami s obličkami

• Kontraindikácia použitia počas gravidity a u dojčiacich žien

• Potreba dostatočnej suplementácie vápnika a vitamínu D, primeranej fyzickej aktivity, nefajčenia a zdravej výživy

• Kľúčové príznaky a prejavy závažných nežiaducich príhod

Kedy vyhľadať ošetrenie u poskytovateľa zdravotnej starostlivosti