Písomná informácia pre používateľa

Zoledronic acid Pharmacenter 4 mg/5 ml infúzny koncentrát

kyselina zoledrónová

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Zoledronic acid Pharmacenter a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako dostanete liek Zoledronic acid Pharmacenter

3. Ako používať liek Zoledronic acid Pharmacenter

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať liek Zoledronic acid Pharmacenter

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Zoledronic acidPharmacenter a na čo sa používa

Liečivo v lieku Zoledronic acid Pharmacenterje kyselina zoledrónová, ktorá patrí do skupiny látok nazývanej bisfosfonáty. Kyselina zoledrónová účinkuje tak, že sa viaže na kosť a spomaľuje prestavbu kosti. Používa sa na:

• Predchádzanie komplikácií v kostiach, napr. zlomenín, u dospelých pacientov s metastázami v kostiach (šírením rakoviny z prvotného miesta výskytu do kostí).

• Zníženie množstva vápnika v krvi dospelých pacientov, keď prítomnosť nádoru spôsobí jeho prílišný vzostup. Nádory môžu zrýchliť normálnu prestavbu kostí tak, že sa zvýši uvoľňovanie vápnika z kostí. Tento stav sa označuje ako hyperkalciémia vyvolaná nádorom (TIH).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako dostanete liek Zoledronic acid Pharmacenter

Dôsledne dodržujte všetky pokyny, ktoré vám dal váš lekár.

Váš lekár vám vyšetrí krv pred začatím liečby liekom Zoledronic acid Pharmacentera pravidelne si bude overovať, aká je vaša odpoveď na liečbu.

Nesmiete dostať liek Zoledronic acid Pharmacenter:

• ak ste alergický na kyselinu zoledrónovú, iné bisfosfonáty (skupina látok, do ktorej patrí Zoledronic acid Pharmacenter) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku Zoledronic acid Pharmacenter (uvedených v časti 6),

• ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

• ak máte alebo ste mali ťažkosti s obličkami.

• ak máte alebo ste mali bolesti, opuch alebo zníženú citlivosť čeľuste, pocit ťažoby v čeľusti alebo sa vám uvoľnil zub.

• ak ste na ošetrení zubov alebo máte podstúpiť stomatochirurgický zákrok, povedzte svojmu zubnému lekárovi, že dostávate liek Zoledronic acid Pharmacenter.

Pacienti vo veku 65 rokov a starší

Liek Zoledronic acid Pharmacentermožno podať ľuďom vo veku 65 rokov a starším. Nedokázalo sa, že by boli potrebné osobitné bezpečnostné opatrenia.

Deti a dospievajúci

Použitie lieku Zoledronic acid Pharmacenter sa neodporúča u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov.

Iné lieky a Zoledronic acid Pharmacenter

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi. Je zvlášť dôležité, aby ste povedali svojmu lekárovi, či užívate aj:

• Aminoglykozidy (lieky používané na liečbu závažných infekcií), pretože ich kombinácia s bisfosfonátmi môže spôsobiť, že hladina vápnika v krvi sa príliš zníži.

• Talidomid (liek používaný na liečbu určitého druhu rakoviny krvi, pri ktorom sú postihnuté kosti) alebo akékoľvek iné lieky, ktoré môžu poškodiť obličky.

• Iné lieky, ktoré tiež obsahujú kyselinu zoledrónovú a používajú sa na liečbu osteoporózy a iných, nie nádorových ochorení kostí, alebo akýkoľvek iný bisfosfonát, pretože kombinované účinky týchto liekov používaných súbežne s liekom Zoledronic acid Pharmacenter nie sú známe.

• Antiangiogénne lieky (používané na liečbu rakoviny), pretože kombinácia týchto liekov s kyselinou zoledrónovou môže zvýšiť riziko poškodenia čeľustných kostí (osteonekróza).

Tehotenstvo a dojčenie

Zoledronic acid Pharmacentersa vám nemá podať, keď ste tehotná. Upozornite vášho lekára, ak ste tehotná alebo si myslíte, že môžete byť tehotná alebo plánujete otehotnieť.

Zoledronic acid Pharmacentersa vám nesmie podať, keď dojčíte.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Pri použití kyseliny zoledrónovej sa vyskytli veľmi zriedkavé prípady ospalosti. Preto buďte opatrný pri vedení vozidiel, obsluhe strojov alebo vykonávaní iných činností, ktoré vyžadujú zvýšenú pozornosť.

Zoledronic acid Pharmacenter obsahuje sodík.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej liekovke, t.j. je v podstate “bez obsahu sodíka”.

3. Ako používať liek Zoledronic acid Pharmacenter

• Liek Zoledronic acid Pharmacenter smie podať len zdravotnícky pracovník, ktorý je vyškolený v podávaní bisfosfonátov intravenózne, t.j. cez žilu.

• Lekár vám odporučí, aby ste pred každým podaním pili dosť vody, čo pomôže zabrániť odvodneniu.

• Dôsledne dodržujte všetky ďalšie pokyny, ktoré vám dá váš lekár, zdravotná sestra alebo lekárnik.

Koľko lieku Zoledronic acid Pharmacenter sa podáva

• Zvyčajná jednorazová podávaná dávka je 4 mg kyseliny zoledrónovej.

• Ak máte ťažkosti s obličkami, váš lekár vám podá nižšiu dávku v závislosti od toho, aké závažné sú vaše ťažkosti s obličkami.

Ako často sa podáva Zoledronic acid Pharmacenter

• Ak dostávate liečbu na predchádzanie komplikácií v kostiach spôsobených metastázami v kostiach, dostanete jednu infúziu lieku Zoledronic acid Pharmacenter každé tri až štyri týždne.

• Ak dostávate liečbu na zníženie množstva vápnika v krvi, dostanete za normálnych okolností len jednu infúziu lieku Zoledronic acid Pharmacenter.

Ako sa podáva Zoledronic acid Pharmacenter

• Zoledronic acid Pharmacenter sa podáva do žily ako infúzia, ktorá má trvať najmenej 15 minút, a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.

Pacientom, ktorých hladina vápnika v krvi nie je príliš vysoká, sa predpíšu aj doplnky vápnika a vitamínu D, ktoré majú každý deň užívať.

Ak sa vám podá viac lieku Zoledronic acid Pharmacenter, ako mali

Ak ste dostali vyššie ako odporúčané dávky, váš lekár vás musí starostlivo sledovať. Dôvodom je možný vznik porúch sérových elektrolytov (napr. nenormálne hladiny vápnika, fosforu a horčíka) a/alebo zmeny funkcie obličiek, vrátane závažného poškodenia obličiek. Ak sa vám hladina vápnika príliš zníži, možno sa vám bude musieť podať doplnkový vápnik infúziou.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Najčastejšie vedľajšie účinky sú zvyčajne mierne a pravdepodobne po krátkom čase vymiznú.

Ihneď povedzte lekárovi o ktorýchkoľvek nasledujúcich závažných vedľajších účinkoch:

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

• Závažné poškodenie funkcie obličiek (za normálnych okolností zistí váš lekár prostredníctvom určitých osobitných krvných testov).

• Nízka hladina vápnika v krvi.

Menej časté(môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)

• Bolesť úst, zubov a/alebo čeľuste, opuch alebo bolestivé miesta v ústach, znížená citlivosť alebo pocit ťažoby v čeľusti alebo uvoľnenie zuba. Môžu to byť príznaky poškodenia kosti v čeľusti (osteonekrózy). Ak sa u vás vyskytnú takéto príznaky, okamžite o tom povedzte svojmu lekárovi a zubnému lekárovi.

• Nepravidelný srdcový rytmus (fibrilácia predsiení) sa pozoroval u pacientok, ktoré dostávali kyselinu zoledrónovú proti postmenopauzálnej osteoporóze. V súčasnosti nie je jasné, či kyselina zoledrónová spôsobuje tento nepravidelný srdcový rytmus, ak sa však po podaní kyseliny zoledrónovej u vás vyskytnú takéto prejavy, oznámte to svojmu lekárovi.

• Závažná alergická reakcia: dýchavičnosť, opuch najmä tváre a hrdla.

Čo najskôr ako je možné povedzte lekárovi o nasledujúcich vedľajších účinkoch:

Veľmi časté(môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb)

• Nízka hladina fosfátu v krvi.

Časté(môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

• Bolesť hlavy a syndróm podobný chrípke, ktorý zahŕňa horúčku, únavu, slabosť, ospalosť, zimnicu a bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. Vo väčšine prípadov nie je potrebná osobitná liečba a príznaky zakrátko vymiznú (po niekoľkých hodinách alebo dňoch).

• Žalúdočné a črevné ťažkosti ako nutkanie na vracanie a vracanie, ako aj strata chuti do jedenia.

• Zápal spojoviek.

• Nízky počet červených krviniek (málokrvnosť).

Menej časté(môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)

• Reakcie z precitlivenosti.

• Nízky tlak krvi.

• Bolesť na hrudi.

• Kožné reakcie (sčervenanie a opuch) v mieste podania infúzie, vyrážky, svrbenie.

• Vysoký tlak krvi, dýchavičnosť, závraty, poruchy spánku, pocit bodania alebo strata citlivosti v rukách alebo chodidlách, chvenie sa.

• Nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek.

• Nízke hladiny horčíka a draslíka v krvi. Lekár to bude sledovať a urobí potrebné opatrenia.

• Ospalosť.

• Slzenie očí, citlivosť očí na svetlo.

• Náhly pocit chladu spojený s mdlobou, ochabnutosťou alebo kolapsom.

• Ťažkosti s dýchaním spojené so sipotom alebo kašľom.

• Žihľavka.

Zriedkavé(môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb)

• Pomalý tep srdca.

• Zmätenosť.

• Zriedkavo sa môže vyskytnúť nezvyčajná zlomenina stehennej kosti, hlavne u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečia na osteoporózu. Ak sa u vás objaví bolesť, slabosť alebo nepríjemný pocit v stehne, bedre alebo v slabine, kontaktujte svojho lekára, pretože to môže byť prvotný príznak možnej zlomeniny stehennej kosti.

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb)

• Mdloby spôsobené nízkym tlakom krvi.

• Silná, príležitostne ochromujúca bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov.

• Bolestivé sčervenanie a/alebo opuch oka.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru.To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať liek Zoledronic acid Pharmacenter

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Váš lekár, zdravotná sestra alebo lekárnik vedia, ako správne uchovávať tento liek.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Neotvorená injekčná liekovka nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky uchovávania.

Na podanie pripravený infúzny roztok lieku Zoledronic acid Pharmacenter sa má použiť okamžite, aby sa zabránilo mikrobiálnej kontaminácii. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas a podmienky uchovávania počas používania a má sa uchovávať v chladničke pri teplote 2 až 8 °C.

Celkový čas medzi zriedením, uchovávaním v chladničke a ukončením podávania nesmie presiahnuť 24 hodín.

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola preukázaná počas 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, ak bol zriedený pomocou 100 ml fyziologického roztoku alebo 5 % m/V roztoku glukózy.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Zoledronic acid Pharmacenter obsahuje

Liečivo je kyselina zoledrónová. Každá injekčná liekovka s 5 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej (ako monohydrát, čo zodpovedá 4,264 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej).

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 0,8 mg kyseliny zoledrónovej.

Ďalšie zložky sú: manitol (E421), citrónan sodný (E331), voda na injekcie.

Ako vyzerá Zoledronic acid Pharmacenter a obsah balenia

Zoledronic acid Pharmacentersa dodáva ako čistý a bezfarebný tekutý koncentrát v injekčnej liekovke.

Každé balenie obsahuje injekčnú liekovku s koncentrátom. Zoledronic acid Pharmacentersa dodáva v baleniach, ktoré obsahujú 1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Pharmacenter Slovakia s.r.o., Kremnická 26, 851 01 Bratislava, Slovenská republika

Výrobca

PharmIdea SIA

4 Rupnicu Str., Olaine, 2114, Lotyšsko

a pre prebaľovanie

Carecept Medical GmbH

Bötzingerstrasse 62, 79111 Freiburg, Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Nemecko	Zoledronsäure LOGENEX 4mg/5ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Česká republika	Zoledronic acid Pharmacenter 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok
Francúzsko	Zoledronic acid MCM PHARMA 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion
Grécko	Zolmestat, 4 mg/5 ml, concentrate for solution for infusion
Maďarsko	Zoledronsav Pharmacenter 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
Írsko	Zoledronic acid MCM PHARMA 4 mg/5 ml concentrate for solution for infusion
Slovenská republika	Zoledronic acid Pharmacenter 4 mg/5 ml infúzny koncentrát
Španielsko	Ácido Zoledrónico MCM PHARMA 4mg/5ml, concentrado para solución para perfusion
Veľká Británia	Zoledronic acid MCM PHARMA 4 mg/5 ml concentrate for solution for infusion

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v máji 2014.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Informácia pre zdravotníckych pracovníkov

Ako pripraviť a podať liek Zoledronic acid Pharmacenter

• Na prípravu infúzneho roztoku, ktorý obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej, ďalej zrieďte koncentrát lieku Zoledronic acid Pharmacenter (5,0 ml) pomocou 100 ml infúzneho roztoku, ktorý neobsahuje vápnik alebo iné dvojmocné katióny. Ak je potrebná nižšia dávka lieku Zoledronic acid Pharmacenter, najprv odoberte príslušný objem, ako je to uvedené nižšie, a potom ho ďalej zrieďte 100 ml infúzneho roztoku. Aby sa zabránilo prípadným inkompatibilitám, infúzny roztok použitý na riedenie musí byť buď 0,9 % m/V roztok chloridu sodného, alebo 5 % m/V roztok glukózy.

Nemiešajte infúzny koncentrát lieku Zoledronic acid Pharmacenter s roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napríklad Ringerovým roztokom s laktátom.

Pokyny na prípravu znížených dávok lieku Zoledronic acid Pharmacenter:

Odoberte príslušný objem tekutého koncentrátu nasledovným spôsobom:

- 4,4 ml na dávku 3,5 mg

- 4,1 ml na dávku 3,3 mg

- 3,8 ml na dávku 3,0 mg

Len na jednorazové použitie. Nespotrebovaný roztok sa má zlikvidovať. Má sa použiť len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc. Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy.

• Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok na infúziu použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas a podmienky uchovávania počas používania, čo normálne nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8 °C. Roztok uchovávaný v chladničke má potom pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.

• Roztok obsahujúci kyselinu zoledrónovú sa má podávať osobitnou infúznou súpravou ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca minimálne 15 minút. Stav hydratácie pacientov je nutné zistiť pred aj po podaní lieku Zoledronic acid Pharmacenter, aby sa zabezpečilo, že sú primerane hydratovaní.

• Sledovania s niekoľkými druhmi infúznych súprav z polyvinylchloridu, polyetylénu a polypropylénu neukázali žiadne inkompatibility s liekom Zoledronic acid Pharmacenter.

• Pretože nie sú dostupné údaje o kompatibilite lieku Zoledronic acid Pharmacenter s inými intravenózne podávanými látkami, Zoledronic acid Pharmacenter sa nesmie miešať s inými liekmi/látkami a vždy sa má podávať osobitnou infúznou súpravou.

Ako uchovávať liek Zoledronic acid Pharmacenter

• Uchovávajte liek Zoledronic acid Pharmacenter mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte liek Zoledronic acid Pharmacenter po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.

• Neotvorená injekčná liekovka nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Nariedený infúzny roztok lieku Zoledronic acid Pharmacenter sa má použiť okamžite, aby sa zabránilo jeho mikrobiálnej kontaminácii.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Zoledronic acid Pharmacenter 4 mg/5 ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka s 5 ml koncentrátu obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej (ako monohydrátu, čo zodpovedá 4,264 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej).

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 0,8 mg kyseliny zoledrónovej (ako monohydrát).

Tento liek obsahuje 5,63 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číry a bezfarebný roztok.

Priemerné hodnoty pre pH= 6,0 a pre osmolaritu 300 mOm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• Prevencia príhod súvisiacich so skeletom (patologické zlomeniny, kompresia miechy, rádioterapia alebo chirurgický zákrok na kosti, alebo hyperkalciémia vyvolaná nádorom) u dospelých pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách.

• Liečba dospelých pacientov s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH).

Kyselinu zoledrónovú smú predpisovať a podávať pacientom len zdravotnícki pracovníci, ktorí majú skúsenosti s intravenóznym podávaním bisfosfonátov.

Dávkovanie

Prevencia príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách je 4 mg kyseliny zoledrónovej každé 3 až 4 týždne.

Pacientom sa má perorálne podávať aj doplnok 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D denne.

Pri rozhodovaní o liečbe na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s metastázami v kostiach sa má vziať do úvahy, že účinok liečby sa prejaví za 2-3 mesiace.

Liečba TIH

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka pri hyperkalciémii (vápnik v sére korigovaný podľa albumínu 12,0 mg/dl alebo 3,0 mmol/l) je jednorazová dávka 4 mg kyseliny zoledrónovej.

Poškodenie funkcie obličiek

TIH:

O liečbe liekom Zoledronic acid Pharmacenteru pacientov s TIH, ktorí majú aj ťažké poškodenie funkcie obličiek, sa má uvažovať len po vyhodnotení rizík a prínosov liečby. Z klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 400 μmol/l alebo > 4,5 mg/dl. Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s TIH s kreatinínom v sére < 400 μmol/l alebo < 4,5 mg/dl (pozri časť 4.4).

Prevencia príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách:

Na začiatku liečby liekom Zoledronic acid Pharmacenteru pacientov s mnohopočetným myelómom alebo metastatickými léziami kostí pri solídnych nádoroch sa majú stanoviť kreatinín v sére a klírens kreatinínu (CLcr). CLcr sa vypočíta zo sérového kreatinínu pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca. Použitie lieku Zoledronic acid Pharmacentersa neodporúča u pacientov, ktorí majú pred začatím liečby ťažké poškodenie funkcie obličiek, definované u tejto skupiny pacientov ako CLcr < 30 ml/min. Z klinických skúšaní s liekom Zoledronic acid Pharmacenterboli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 265 μmol/l alebo > 3,0 mg/dl.

U pacientov s metastázami v kostiach, ktorí majú pred začatím liečby mierne až stredne ťažké poškodenie funkcie obličiek, definované u tejto skupiny pacientov ako CLcr 30–60 ml/min, sa odporúčajú znížené dávky kyseliny zoledrónovej (pozri aj časť 4.4):

Východiskový klírens kreatinínu (ml/min)	Odporúčaná dávka kyseliny zoledrónovej*
> 60	4,0 mg kyseliny zoledrónovej
50–60	3,5 mg* kyseliny zoledrónovej
40–49	3,3 mg* kyseliny zoledrónovej
30–39	3,0 mg* kyseliny zoledrónovej

*Dávky sa vypočítali za predpokladu cieľovej AUC 0,66 (mg•hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Očakáva sa, že zníženými dávkami sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek dosiahne rovnaká AUC, aká sa pozoruje u pacientov s klírensom kreatinínu 75 ml/min.

Na začiatku liečby sa má stanoviť kreatinín v sére pred každou dávkou lieku Zoledronic acid Pharmacentera liek sa nemá podať, ak sa zhoršila funkcia obličiek. V klinických skúšaniach sa zhoršenie funkcie obličiek definovalo ako:

• Zvýšenie o 0,5 mg/dl alebo 44 μmol/l u pacientov s normálnou východiskovou hodnotou kreatinínu v sére (< 1,4 mg/dl alebo < 124 μmol/l);

• Zvýšenie o 1,0 mg/dl alebo 88 μmol/l u pacientov s abnormálnou východiskovou hodnotou kreatinínu (> 1,4 mg/dl alebo > 124 μmol/l).

V klinických skúšaniach sa pokračovalo v liečbe kyselinou zoledrónovou, len ak sa hladina kreatinínu vrátila do rozmedzia 10 % nad východiskovou hodnotou (pozri časť 4.4). V liečbe kyselinou zoledrónovou sa má pokračovať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 1 rok až 17 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v častiach 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podania

Intravenózne použitie.

Zoledronic acid Pharmacenter4 mg infúzny koncentrát, ďalej zriedený v 100 ml (pozri časť 6.6), sa má podať ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca nie menej ako 15 minút.

U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúčajú znížené dávky

Kyseliny zoledrónovej (pozri časť „Dávkovanie” vyššie a časť 6.3).

Pokyny na prípravu znížených dávok lieku Zoledronic acid Pharmacenter

Podľa potreby odoberte nasledujúci príslušný objem koncentrátu:

Odobraté množstvo koncentrátu sa musí zriediť 100 ml sterilného 0,9 % m/V roztoku chloridu sodného alebo 5 % m/V roztoku glukózy. Dávka sa musí podať ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca nie menej ako 15 minút.

Koncentrát Zoledronic acid Pharmacentersa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napr. Ringerovým roztokom s laktátom, a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.

Pacienti musia byť trvale dostatočne hydratovaní pred podaním lieku Zoledronic acid Pharmacentera po ňom.

• Precitlivenosť na liečivo, iné bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Dojčenie (pozri časť 4.6)

Všeobecné

Pred podaním lieku Zoledronic acid Pharmacenterje nutné pacientov vyšetriť, aby sa overilo, či sú dostatočne hydratovaní.

U pacientov s rizikom zlyhania srdca je nutné vyvarovať sa nadbytočnej hydratácii.

Po začatí liečby liekom Zoledronic acid Pharmacentersa majú starostlivo sledovať bežné metabolické parametre súvisiace s hyperkalciémiou, ako sú hladiny vápnika, fosfátu a horčíka v sére. Ak vznikne hypokalciémia, hypofosfatémia alebo hypomagneziémia, môže byť potrebná krátkodobá suplementárna liečba. Neliečení pacienti s hyperkalciémiou mávajú spravidla určitý stupeň poruchy funkcie obličiek, preto sa má zvážiť starostlivé sledovanie funkcie obličiek.

Pacienti, ktorí sa liečia liekom Zoledronic acid Pharmacentersa nemajú súbežne liečiť inými liekmi obsahujúcimi kyselinu zoledrónovú alebo akýmkoľvek iným bisfosfonátom, pretože kombinované účinky týchto látok nie sú známe.

Insuficiencia obličiek

Stav pacientov s TIH a preukázaným zhoršením funkcie obličiek je nutné patrične zhodnotiť a zvážiť, či prípadný prínos liečby liekom Zoledronic acid Pharmacenterje väčší ako jej možné riziko.

Pri rozhodovaní o tom, či pacientom s metastázami v kostiach podať preventívnu liečbu proti príhodám súvisiacim so skeletom, treba vziať do úvahy, že účinok liečby nastupuje za 2–3 mesiace.

V súvislosti s kyselinou zoledrónovou sa zaznamenali poruchy funkcie obličiek. Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už existujúce poškodenie funkcie obličiek, viaceré liečebné cykly s liekom Zoledronic acid Pharmacentera iných bisfosfonátov, ako aj použitie iných nefrotoxických liekov. Hoci sa podaním kyseliny zoledrónovej v dávke 4 mg počas 15 minút toto riziko zníži, zhoršenie funkcie obličiek sa napriek tomu môže vyskytnúť. Zhoršenie funkcie obličiek, progresia do zlyhania obličiek a dialýzy boli hlásené u pacientov po začiatočnej dávke alebo jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej. K zvýšeniu kreatinínu v sére dochádza aj u niektorých pacientov pri chronickom podávaní kyseliny zoledrónovej v odporúčaných dávkach na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom, aj keď zriedkavejšie.

Hladiny kreatinínu v sére pacientov sa majú stanoviť pred každou dávkou kyseliny zoledrónovej. Pri začatí liečby pacientom s metastázami v kostiach s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúčajú nižšie dávky kyseliny zoledrónovej. Pacientom, u ktorých sa dokáže zhoršenie funkcie obličiek počas liečby, sa Zoledronic acid Pharmacenternemá podať. Zoledronic acid Pharmacentersa má znovu podať len vtedy, keď sa ich kreatinín v sére vráti do rozmedzia 10 % nad východiskovou hodnotou. Liečba kyselinou zoledrónovou sa má znovu začať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Vzhľadom na prípadný účinok kyseliny zoledrónovej na funkciu obličiek, nedostatok klinických údajov o bezpečnosti u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby (v klinických skúšaniach definované ako kreatinín v sére ≥400 µmol/l alebo ≥4,5 mg/dl u pacientov s TIH a ≥265 µmol/l alebo ≥3,0 mg/dl u pacientov s rakovinou a metastázami v kostiach) a len obmedzené farmakokinetické údaje u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby (klírens kreatinínu < 30 ml/min), použitie lieku Zoledronic acid Pharmacenteru pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa neodporúča.

Insuficiencia pečene

Pretože sú dostupné len obmedzené klinické údaje o pacientoch so závažnou insuficienciou pečene, nemožno dať žiadne osobitné odporúčania pre túto skupinu pacientov.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste sa zaznamenala u pacientov, prevažne u tých s rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kosti, ako je Zoledronic acid Pharmacenter. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela s dentálnymi zákrokmi, ako je extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy.

Prehliadka chrupu s náležitými preventívnymi dentálnymi zákrokmi sa má uvážiť pred liečbou bisfosfonátmi u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi (napr. rakovinou, chemoterapiou, kortikosteroidmi, nedostatočnou hygienou ústnej dutiny).

Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyvarovať invazívnych dentálnych zákrokov. Dentálny chirurgický zákrok môže zhoršiť stav pacientov, u ktorých počas liečby vznikne osteonekróza čeľuste. Nie sú dostupné údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú dentálne zákroky. Klinický úsudok ošetrujúceho lekára založený na vyhodnotení individuálneho pomeru prínosu a rizika má byť určujúci pri plánovaní liečby každého pacienta.

Bolesť svalov a kostí

Po uvedení na trh bola hlásená silná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov, príležitostne znemožňujúca pohyblivosť u pacientov používajúcich kyselinu zoledrónovú. Takéto hlásenia však neboli časté. Čas do nástupu symptómov sa rôznil od jedného dňa do niekoľkých mesiacov od začatia liečby. U väčšiny pacientov sa symptómy zmiernili po skončení liečby. Podsúbor pacientov mal recidívu symptómov, keď sa im znovu podala kyselina zoledrónová alebo iný bisfosfonát.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekčnej liekovke, t.j. je v podstate “bez obsahu sodíka”.

V klinických skúšaniach sa kyselina zoledrónová podávala súbežne s bežne používanými protinádorovými liekmi, diuretikami, antibiotikami a analgetikami bez toho, aby sa vyskytli klinicky zjavné interakcie. Kyselina zoledrónová sa in vitro neviaže vo významnej miere na bielkoviny plazmy a neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2), neuskutočnili sa žiadne formálne klinické interakčné štúdie.

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní bisfosfonátov s aminoglykozidmi, pretože obidve skupiny liečiv môžu mať aditívny účinok, čo má za následok nižšiu hladinu vápnika v sére na dlhšiu dobu, ako sa požaduje.

Pri použití lieku Zoledronic acid Pharmacentersúčasne s inými potenciálne nefrotoxickými liekmi je nutná opatrnosť. Počas liečby sa musí venovať pozornosť aj možnému vzniku hypomagneziémie.

U pacientov s mnohopočetným myelómom sa môže zvýšiť riziko poruchy funkcie obličiek pri použití kyseliny zoledrónovej v kombinácii s talidomidom.

U pacientov súbežne liečených kyselinou zoledrónovou a antiangiogénnymi liekmi boli zaznamenané hlásenia na ONJ.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Reprodukčné štúdie kyseliny zoledrónovej na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Zoledronic acid Pharmacentersa nemá používať počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do ľudského mlieka. Zoledronic acid Pharmacenterje kontraindikovaná u dojčiacich žien (pozri časť 4.3).

Fertilita

Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu rodičov a generácie F1 sa vyhodnotili u potkanov. Výsledkom boli vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť s inhibíciou metabolizácie kostrového vápnika vyvolanou touto látkou, ktorá spôsobila hypokalciémiu v období pôrodu, čo je skupinový účinok bisfosfonátov, dystokiu a predčasné ukončenie štúdie. Tieto výsledky tak znemožnili stanovenie definitívneho účinku kyseliny zoledrónovej na fertilitu ľudí.

Nežiaduce reakcie, ako sú závraty a somnolencia, môžu mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, avšak neboli vykonané žiadne štúdie s týmto účinkom kyseliny zoledrónovej.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Do troch dní od podania kyseliny zoledrónovej bola často hlásená reakcia akútnej fázy so symptómami, ktoré zahŕňali bolesť kostí, horúčku, únavu, bolesť kĺbov, bolesť svalov a zimnicu; tieto symptómy obvykle ustúpia počas niekoľkých dní (pozri opis vybraných nežiaducich reakcií).

Významné identifikované riziká pri kyseline zoledrónovej v schválených indikáciách sú nasledovné:

Poškodenie funkcie obličiek, osteonekróza čeľuste, reakcia akútnej fázy, hypokalciémia, nežiaduce udalosti súvisiace s očami, fibrilácia predsiení, anafylaxia. Frekvencia každého z týchto identifikovaných rizík je uvedená v Tabuľke 1.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v Tabuľke 1 sa súhrnne zaznamenali po prevažne chronickej liečbe 4 mg kyseliny zoledrónovej v klinických skúšaniach a v hláseniach po uvedení lieku na trh:

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pričom frekvencia je určená nasledovne: veľmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), menej časté (1/1 000 až <1/100), zriedkavé (1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému
		Časté:	Anémia
		Menej časté:	Trombocytopénia, leukopénia
		Zriedkavé:	Pancytopénia
Poruchy imunitného systému
		Menej časté:	Reakcie z precitlivenosti
		Zriedkavé:	Angioneurotický edém
Psychické poruchy
		Menej časté:	Úzkosť, poruchy spánku
		Zriedkavé:	Zmätenosť
Poruchy nervového systému
		Časté:	Bolesť hlavy
		Menej časté:	Závraty, parestézie, poruchy chuti, hypoestézia, hyperestézia, tremor, somnolencia
Poruchy oka
		Časté:	Konjunktivitída
		Menej časté:	Neostré videnie, skleritída a zápal orbity
		Veľmi zriedkavé:	Uveitída, episkleritída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
		Menej časté:	Hypertenzia, hypotenzia, fibrilácia predsiení, hypotenzia spôsobujúca synkopu alebo obehový kolaps
		Zriedkavé:	Bradykardia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
		Menej časté:	Dyspnoe, kašeľ, bronchokonstrikcia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
		Časté:	Nauzea, vracanie, anorexia
		Menej časté:	Hnačka, zápcha, bolesť brucha, dyspepsia, stomatitída, suchosť v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva
		Menej časté:	Svrbenie, exantém (vrátane erytematózneho a makulárneho exantému), zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
		Časté:	Bolesť kostí, bolesť svalov, bolesť kĺbov, generalizovaná bolesť
		Menej časté:	Svalové kŕče, osteonekróza čeľuste* Zried
Poruchy obličiek a močových ciest
		Časté:	Zhoršenie funkcie obličiek
		Menej časté:	Akútne zlyhanie obličiek, hematúria, proteinúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
		Časté:	Horúčka, syndróm podobný chrípke (zahŕňajúci únavu, zimnicu, celkový pocit nevoľnosti a návaly tepla)
		Menej časté:	Asténia, periférny edém, reakcie v mieste podania (zahŕňajúce bolesť, podráždenie, opuch a induráciu), bolesť na hrudi, zvýšenie hmotnosti, anafylaktická reakcia/šok, urtikária
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
		Veľmi časté:	Hypofosfatémia
		Časté:	Zvýšenie kreatinínu a močoviny v krvi, hypokalciémia
		Menej časté:	Hypomagneziémia, hypokaliémia
		Zriedkavé:	Hyperkaliémia, hypernatriémia
* Na základe klinických skúšaní s posúdením možných prípadov osteonekrózy čeľuste. Keďže tieto hlásenia sú ovplyvnené mätúcimi faktormi, nie je možné spoľahlivo stanoviť príčinnú súvislosť s expozíciou lieku.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Poškodenie funkcie obličiek

Kyselina zoledrónová sa dávala do súvislosti s hláseniami o dysfunkcii obličiek. V hromadnej analýze údajov o bezpečnosti, získaných z klinických skúšok na prevenciu udalostí týkajúcich sa kostí u pacientov s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť, bola nasledovná frekvencia nežiaducich účinkov spôsobujúcich poškodenie funkcie obličiek, spájaná s užívaním kyseliny zoledrónovej (vedľajšie reakcie): mnohopočetný myelóm (3,2 %), rakovina prostaty (3,1 %), rakovina prsníka (4,3 %), nádory pľúc a iné nádory (3,2 %). Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už prítomné poškodenie funkcie obličiek, viaceré cykly podávania lieku Zoledronic acid Pharmacenteralebo iných bisfosfonátov, ako aj súbežné použitie nefrotoxických liekov alebo podanie infúzie za kratší čas, než sa v súčasnosti odporúča. Zhoršenie funkcie obličiek progredujúce do zlyhania obličiek a dialýzy sa zaznamenalo u pacientov po úvodnej dávke alebo po jedinej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.4).

Osteonekróza čeľuste

Prevažne u pacientov s rakovinou liečených liekmi inhibujúcimi resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová, sa zaznamenali prípady osteonekrózy (primárne čeľuste). Mnohí z týchto pacientov mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týka pacientov s rakovinou po extrakcii zubov alebo iných dentálnych chirurgických zákrokoch. Osteonekróza čeľuste má viaceré zdokumentované rizikové faktory vrátane diagnózy rakoviny, súčasne podanej liečby (napr. chemoterapie, rádioterapie, kortikosteroidov) a sprievodných ochorení (napr. anémie, koagulopatií, infekcie, ochorenia ústnej dutiny). Hoci sa nestanovila príčinná súvislosť, odporúča sa vyvarovať sa dentálnych chirurgických zákrokov, pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavenia (pozri časť 4.4).

Fibrilácia predsiení

V jednom randomizovanom, dvojito zaslepenom, kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 3 roky, v ktorom sa vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť 5 mg kyseliny zoledrónovej podávanej raz ročne oproti placebu v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy (PMO), bola celková incidencia fibrilácie predsiení 2,5 % (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej, a 1,9 % (75 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Výskyt fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti bol 1,3 % (51 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej, a 0,6 % (22 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Nerovnováha pozorovaná v tomto klinickom skúšaní sa nepozorovala v iných skúšaniach s kyselinou zoledrónovou, vrátane skúšaní kyseliny zoledrónovej 4 mg každé 3-4 týždne u onkologických pacientov. Mechanizmus, ktorý spôsobil zvýšenú incidenciu fibrilácie predsiení v tomto jedinom klinickom skúšaní, nie je známy.

Reakcia akútnej fázy

Túto nežiaducu reakciu na liek tvorí zoskupenie symptómov, ku ktorým patrí horúčka, bolesť svalov, bolesť hlavy, bolesť končatín, nauzea, vracanie, hnačka a bolesť kĺbov. Čas ich nástupu je ≤ 3 dni po infúzii kyseliny zoledrónovej a táto reakcia sa tiež označuje ako symptómy „podobné chrípke“ alebo „po podaní“.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (frekvencia zriedkavé):

Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním kyseliny zoledrónovej sú obmedzené. Zaznamenali sa aj omylom podané dávky až do 48 mg kyseliny zoledrónovej. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky (pozri časť 4.2), je potrebné starostlivo sledovať, pretože sa pozorovalo poškodenie funkcie obličiek (vrátane zlyhania obličiek) a abnormality sérových elektrolytov (vrátane vápnika, fosforu a horčíka). Ak vznikne hypokalciémia, majú sa podať infúzie glukonanu vápenatého, ak je to klinicky indikované.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08

Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov a pôsobí primárne na kosti. Je to inhibítor resorpcie kostí, spôsobenej osteoklastami.

Selektívny účinok bisfosfonátov na kosti podmieňuje ich vysoká afinita k mineralizovanej kosti, ale presný mechanizmus na úrovni molekúl, ktorý vedie k inhibícii aktivity osteoklastov, zatiaľ nie je jasný. V dlhodobých štúdiách na zvieratách kyselina zoledrónová tlmí resorpciu kosti bez nepriaznivého ovplyvnenia tvorby, mineralizácie alebo mechanických vlastností kosti.

Kyselina zoledrónová je nielen účinným inhibítorom resorpcie kostí, ale má aj viaceré protinádorové vlastnosti, ktoré by mohli prispievať k jej celkovej účinnosti liečby metastatického ochorenia kostí. V predklinických skúšaniach sa ukázali nasledujúce vlastnosti:

1. - In vivo: inhibícia resorpcie kostí osteoklastami, ktorá mení mikroprostredie kostnej drene a robí ho menej priaznivým pre rast nádorových buniek, antiangiogenetický účinok a analgetický účinok.

2. - In vitro: inhibícia proliferácie osteoblastov, priamy cytostatický a proapoptotický účinok na nádorové bunky, synergický cytostatický účinok s inými protinádorovými liečivami, antiadhezívny a antiinvazívny účinok.

Výsledky klinických skúšaní prevencie príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách

Prvé randomizované, dvojito zaslepené placebom kontrolované klinické skúšanie porovnávalo 4 mg kyseliny zoledrónovej s placebom na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom (SRE) u pacientov s rakovinou prostaty. Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla aspoň jedna SRE, predĺžila medián času do prvej SRE o >5 mesiacov a znížila výskyt príhod pripadajúcich na pacienta za rok - mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 36 % v porovnaní s placebom. Pacienti, ktorí dostávali 4 mg kyseliny zoledrónovej, hlásili menšie stupňovanie bolesti ako pacienti, ktorí dostávali placebo, pričom rozdiel dosiahol štatistickú významnosť v 3., 9., 21., a 24. mesiaci. Menej pacientov liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej utrpelo patologické zlomeniny. Účinky liečby boli menej výrazné u pacientov s blastickými léziami. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 2.

V druhom klinickom skúšaní, do ktorého boli zahrnuté solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty, kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov s SRE, predĺžila medián času do prvej SRE o >2 mesiace a znížila mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 30,7 % v porovnaní s placebom. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 3.

Tabuľka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s rakovinou prostaty liečení hormónmi)
	Akákoľvek SRE (+ TIH)		Zlomeniny*		Rádioterapia kostí
	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Podiel pacientov s SRE (%)	38	49	17	25	26	33
Hodnota p	0,028		0,052		0,119
Medián času do SRE (dni)	488	321	NR	NR	NR	640
Hodnota p	0,009		0,020		0,055
Miera morbidity skeletu	0, 77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
Hodnota p	0,005		0,023		0,060
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	36	-	NA	NA	NA	NA
Hodnota p	0,002		NA		NA

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné